Qumica Farmacutica I

FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS
Veni Maria Andres Felli guiluve@usp.br

1 FCF / USP

Histamina

HISTAMINA

Palavra grega para tecido (histos) 1907 - A histamina foi obtida por sntese pela primeira vez por Windaus e Vogt 1910 Descoberta de sua funo biolgica por Barger e Dale 1 1911 Estudos extensivos mostraram sua importncia em diversos processos fisiolgicos, por Dale e Laidlaw 1927 Isolaram-na em rgos, por Beste e colaboradores 1949 Sintetizado o ismero da histamina, por Jones
2

BIOSSNTESE E CATABOLISMO DA HISTAMINA

- constituinte normal do corpo (1927) - nos tecidos(mastcitos), no sangue (basfilos)

HISTAMINA
Em soluo aquosa:
5

NH2 N
2 1

NH2 N NH

HN
3

Tautmeros da histamina

HISTAMINA
Formas biologicamente ativas em pH fisiolgico
NH3 N NH
+ +

NH3 H3O
+

HN

NH

pKa = 9 , 40

H2O

pKa = 5,80

> 96%

3%

Forma neutra quantidade muito pequena forma de penetrao nas membranas

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
NH3 N NH
+ +

NH3 H3O
+

HN

NH

pKa = 9 , 40

H2O

pKa = 5,80

Monoction- suficiente para atividade agonista

Protonao do anel heterocclico no essencial Anel imidazlico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potncia 6

CONFORMAES EM SOLUO AQUOSA

H
1

NH3

NH3
1

H H H

H H N

N N

H N

trans

1 2

= 0 = 180

1 gauche 2

= 0 = 60

trans preferida em H1 e H2 gauche preferida em H3

7

OS EFEITOS DA HISTAMINA PODEM SER ANTAGONIZADOS POR: Inibidores da biossntese de histamina

Agentes ant-histamnicos, que so antagonistas competitivos da histamina

FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS H1 Frmacos que diminuem ou abolem as principais aes da histamina no corpo, pela competio com receptores H1da histamina. Eles no inibem a produo de histamina.
Receptor H1 Acoplado a protena G. Protena com 487 aa. Localizao No msculo liso dos brnquios, intestino e tero. Efeito broncoconstrio e edema
9

LOCALIZAO DOS RECEPTORES DA HISTAMINA

H1 e H2 = ps-sinptico H3 = pr-sinptico

10

INTERAO HISTAMINA- RECEPTOR HIPTESE (1969) A histamina atrada para o receptor H1 por: Forte interao eletrosttica com nitrognio Dipolos reciprocamente invertidos na ligao peptdica do receptor e o carbono(C+) nitrognio (N-)
11

INTERAO HISTAMINA RECEPTOR HIPTESE (1976) Atrao eletrosttica da cadeia lateral e o sitio I Ponte de H entre o N3 do anel imidazlico e o stio 2 Ponte de H entre o N1 do anel imidazlico e o stio III

12

RECEPTOR H1 DA HISTAMINA Muitos receptores H1 de histamina operam atravs do sistema de segundos mensageiros: -inositol trifosfato -diacilglicerol
Artigo de Reviso Histamina, receptores y antagonistas Jos Montes Montes, Jos Flores Flores, Henrique Alfonso Barrn . Revista Medica del Hospital General de Mexico, vol. 68, n.3,p. 104-109, 2005
http://www.medigraphic.com/ / www.medigraphic.com
13

RECEPTOR H1. A interao da histamina com o receptor H1 estimula a fosfolipase C (PLC) que catalisa os fosfolipdeos das membranas para obter os 2 mensageiros: inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). Estes mensageiros ativam a cascata da proteina quinase C e a mobilizao do clcio intracelular, permitindo que se ativem microtbulos e microfilamentos do citoplasma para transportar grnulos com diferentes molculas em seu interior.

14

RECEPTOR H1

15

UTILIDADE DOS ANTI-HISTAMNICOS H1 teis e eficazes no tratamento de respostas alrgicas e inflamatrias, mediadas pela histamina, como rinite, urticria e alergia a alimentos.

16

1 - INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINA

Broncodilatador em asma quelina, cromolin, nedocromil
cromolin sdico

quelina

Conjuntivite alrgica lodoxamida e pemirolast

nedocromil sdico

lodoxamida

pemirolast potssico

Inibem a liberao de histamina, mas no bloqueiam seus efeitos nos receptores

17

2 - ANTI-HISTAMNICOS H1

Usados no tratamento de respostas alrgicas onde histamina liberada em virtude da ativao celular por processos de hipersensibilidade.

18

PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAO
IgE

contato com antgeno

1. Produo de anticorpos (IgE) 2. Ligao do anticorpo ao receptor de alta afinidade (FcR)

FcR mastcito 1. Reintroduo do antgeno 2. Ligao cruzada do anticorpo

1. Ativao do mastcito 2. Liberao de mediadores

19

LIBERAO DE NEUROTRANSMISSORES

mastcito

20

HISTRIA DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

21

ANTI-HISTAMNICO H1 IDEAL Absoro no afetada por alimentos Sem interaes medicamentosas Ligao especfica e persistente Elevada afinidade pelo receptor H1

PRINCPIO ATIVO DE ELEVADA EFICCIA SEM EFEITOS SECUNDRIOS INDESEJVEIS

22

PROPRIEDADES ADICIONAIS DESEJVEIS NOS ANTI-HISTAMNICOS H1

Propriedades antiinflamatrias Reduo da congesto nasal

23

PRIMEIRA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1

Ar
1

Ar2

cadeia intermediria

R1 R2

X = O forte ao s edativa N mais ativos e mais txicos CH menos ativos e menos txicos cadeia intermediria = CH2 CH2 Ar1 e Ar2 = aromtico ou heteroaromtico R1 e R 2
= alquila

Forma trans mais ativa

Interao com receptores: -histamnicos -colinergicos, dopaminrgicos, 24 serotoninrgicos

DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
Ar CH2 X Y N N CH3 CH3
tripelenamina
OCH3

CH2 N N N CH3 CH3

Sedao comum

N protonvel Cloridrato
S

CH2 N N CH3
N CH2 N N CH3 CH3

CH2 N N N CH3

CH3

fenbenzamina

mepiramina ou pirilamina

metapirileno

CH3
25

DERIVADOS DA ETANOLAMINA
R2 R1 C O X CH3 N CH3

CH O

CH3 CH3

Difenidramina

Sedao,efeito anticolinrgico, t 1/2 curta

CH3 Cl CH O N CH3

difenidramina

Maior atividade antimuscarnica, efeito sedativo pronunciado

1. Descongestionante, em associao 2. Profilaxia e tratamento de N Anti-histamnico, Antiserotoninrgico vertigem, nusea ou vmito da cinetose Anticolinrgico carbinoxamina 3. Adjuvante no tratamento da Uso no resfriado 26 Naldecon insnia comum

ALQUILAMINAS
N N CH3 CH3

t 1/2 longa < efeito no SNC S > R afinidade H1 Feniraminas -molculas quirais - dextro mais ativo 2X - p-halognio 20X

N N

CH3 CH3

R
N CH3

feniramina

N CH3

N N

CH3 CH3

dexclorfeniramina Polaramine
Cl clorfeniramina

Em resfriados

(clorfenamina)

Br bromofeniramina 27

Decongex

PIPERAZINAS ANTI-HISTAMNICAS

N R2

R1

hidroxizina

Prurizin

Atividade anticolinrgica e anti-histaminrgica significantes

Anti-histamnico (prurido) Sedativo, ansioltico Antivertigem - Dois N protonveis (cloridrato e pamoato) - Lento incio de ao e durao de 28 ao prolongada

ANTI-HISTAMNICOS DERIVADOS DA FENOTIAZINA

Y X cadeia intermediria N R1 R2

Ligao dos dois anis arlicos atravs de um tomo de enxfre

ANIS NO SO PLANARES X = C, CH, N etc Y = CH2, S, O, NH, CH2O CH2CH2, CH=CH e tc cadeia intermediria = 2 C
N CH 3 CH 3 CH 3

S N

R 1 e R 2 = CH3 ou anel de 5 membros (_ ) mais que ( + )

-

prom e tazina hipnt ico Fenergan s e dat ivo

-Pronunciado efeito sedativo -Longa durao de ao

29

ANTI-HISTAMNICOS DERIVADOS DA FENOTIAZINA Abaixa ao (cont.)

Bioisosterismo Serotoninrgica

serotoninrgica

N
OCH 3 N CH 3 ciproe ptadina e fe ito an ticolin rgico anore xia n e rvos a caque xia

N CH3 azatidina
Conjuntivite alrgica, rinite, angioedema, prurido e urticria Considerada um anti-histamnico sedante, tem moderado efeito : anti-histamnico, anticolirgico, sedativo (antiserotonina) e sem efeito emtico 30

Antagoniza receptor da serotonina (anorexia, enxaqueca) Antagonisa H1 central (sedao)

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1

Embora com estrutura qumica bem variada, podem ser considerados como homlogos ou congneres dos de 1 gerao Menos efeitos adversos Menos efeitos sedativos devido a natureza anfotrica, penetrando menos no SNC Ao mais longa (12 a 24 horas)
Cl

O H N N

COOH

Metablito da hidroxizina

Cetrizin
ce tirizina longa d ura o d e a o alta s e le tividade para H 1
31

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.)

N COOCH2CH3

Cl

loratidina Claritin 2 a gerao de tricclicos no sedante

Ao broncodilatadora suave Longa durao de ao Pouco ou nenhum efeito no SNC

COOH
CH3 CH3 CH3

difenilpiralina + terfenadina

N ebastina O Ebastel

alta seletividade para H1

- Cadeia lateral confere ao prolongada e baixa atividade estimulante central sobre os receptores H1 32 -Metablito COOH mais ativo

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.)

Epinastina Talerc

. HCl

Rinite alrgica Urticria Eczemas Dermatite Asma brquica

1. Inibe liberao: histamina substncia de reao lenta de anafilaxia 2. Inibe captao de clcio dos mastcitos 3. Antagonista sore outros mediadores, como leucotienos C4, fator ativador de plaquetas e serotonina 4. Praticamente destituda de efeito anticolinrgico
33

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.)

fexofenadina Allegra

Rinite alrgica Urticria Metablito ativo da terfenadina No sedante FDA, 1996

34

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 (cont.) mequitazina Primazone Duplo mecanismo de ao: 1. Antagoniza os receptores histamnicos H1 perifricos 2. Inibe a liberao dos mediadores da alergia ao nvel dos mastcitos rupatadina Rupafin 1.Inibidor seletivo dos receptores H1 2.Inibidor dos receptores do fator ativador das plaquetas (FAP) 3. Ao prolongada
35

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 Efeitos antialrgicos Ao antagonista perifrica e seletiva em H1 Sem sedao Menor efeito anticolinrgico Afinidade diminuda por receptores adrenrgicos e serotoninrgicos Limitado efeito no SNC (no penetram significativamente pela barreira hematoenceflica devido sua natureza anfotrica) Muitos com atividade antialrgica separada da atividade anti-histamnica, o que no bem entendido

36

ANTI-HISTAMNICOS H1 TPICOS

Mastcitos (clulas produtoras de histamina) em concentrao alta na conjuntiva Histamina importante na resposta alrgica ocular Uso coceira nos olhos,congesto da conjuntiva,eritema Caractersticas dos compostos: - pKa adequado (em pH=7,4) - solubilidade adequada para uso tpico ocular - solubilidade em gua (menor irritao)
37

ANTI-HISTAMNICOS H1 TPICOS( rinite, conjuntivite)

O C N CH3 CH3 alopatadina anti histamnico tricclico longa ao incio de ao rpido seletivo para H1 COOH perda de atividade muscarnica limitada penetrao
N N N O emedastina em conjuntivite seletivo H1 CH3
Cl azelastina Azelast rinite alrgica (spray nasal) asma e alergia (sistmica)

CH3 N C N COOH

COOH
F levocabastina Livostin seletivo H 1 em alergia s azonal, conjuntivite pequena absoro
O N N CH3

- Anti-histamnico potente e seletivo - Uso oftlmico e naseofarngeo

S

N CH3

N CH3 cetotifeno seletivo H1 em conjuntivite (tpico) em rinite, alergia, asma (sistmico) 38

Anti-histamnica e antialrgica

QUESTES 1. Porque a desloratadina o nico anti-histamnico H1 aprovado pela FDA para o tratamento da rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial?

39

1. Porque a desloratadina o nico anti-histamnico H1 aprovado pela FDA para o tratamento da rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial? A desloratadina, um metabolito ativo da loratadina que tem ao bloqueadora H1. Como composto histamnico de 2a gerao, a desloratadina penetra com dificuldade no SNC e, consequentemente, no provoca sedao. Deste modo, o tratamento da rinite alrgica em pilotos de aviao comercial com anti-histaminicos de 2 gerao no tem efeitos adversos como sonolncia, ao contrrio dos histamnicos de 1 gerao (ex:difenidramina).

40

2. Frmacos anti-histamnicos Dimenidrato Ciproeptadina Cimetidina Fexofenadina; Ranitidina Nizatidina; Prometazina Hidroxizina Difenidramina Loratadina, Cetirizina Doxilamina 2.1 - Dos frmacos acima indicados quais os que possuem efeitos antimuscarinicos? 2.2 - Dos frmacos acima indicados quais os que inibem a desgranulao mastocitria?

41

2.1 - Dos frmacos acima indicados quais os que possuem efeitos antimuscarinicos? Anti-histamnicos H1 de 1 gerao: Dimedrinato Prometazina Difenidramina Ciproeptadina Hidroxizina 2.2 - Dos frmacos acima indicados quais os que inibem a desgranulao mastocitria? Anti-histamcos H1 de 1 e 2 gerao.
42

DEGRANULAO

DEGRANULAO

43

3. Porque razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado? Causadores de arritmias graves.

4. A clemastina, o dimenidrato e a doxilamina so os frmacos que tm uma ao anticolinrgica mais marcada. 5. A buclizina, a clemastina e o dimetindeno so os frmacos que tm ao anestsica local.

44

6. Os anti-histamnicos H1 esto indicados na profilaxia e tratamento das reaes alrgicas (rinite alrgica sazonal),febre do fenos e outras rinites alrgicas, conjuntivites alrgicas, dermatites atpicas, reaces alrgicas a medicamentos e a meios de contraste utilizados para fins diagnsticos e picada de insectos, na urticria idioptica crnica, no tratamento das nuseas, vmitos e/ou vertigens causados pelo enjo de movimento, no tratamento das vertigens relacionadas com doenas que afetam o sistema vestibular (Sndrome de Meniere) e na estimulao do apetite (atuando como bloqueadores dos receptores da 5-HT). 7. O uso de anti-histamnicos contra-indicado em situaes em que o efeito anticolinrgico prejudicial (glaucoma de ngulo fechado, hipertrofia da prstata) e epilepsia.
45