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Aspectos Bioqumicos De La Accion Hormonal

La accin de las hormonas a nivel celular comienza con la reunin de sta con su receptor especifico. Las hormonas pueden clasificarse por la ubicacion de su receptor y por la naturaleza de la serial o del segundo mensajero usado para mediar la accion hormonal dentro de la celula. Se han definido cierto nmero de estos segundos mensajeros. Se ha avanzado bastante en la dilucidacion de la forma en que las hormonas trabajan intracelularmente, en particular respecto a la regulacin de la expresin de genes especficos

IMPORTANCIA BIOMEDICA
El diagnostico racional y la terapeutica de una enfermedad dependen de la comprension de su fisiopatologia y de la capacidad para cuantificarla. Los padecimientos del sistema endocrino, causados, por lo general, por produccin excesiva o deficiente de las hormonas son un ejemplo excelente de la aplicacin de principios bsicos a la medicina clinica. Conocer los aspectos generales de la accin hormonal y comprender los efectos fisiologicos y bioqumicos de hormonas individuales permite reconocer los sindromes de enfermedades endocrinas causadas por su desequilibrio y aplicar el tratamiento adecuado. LOS RECEPTORES DE HORMONAS SON FUNDAMENTALES

Los receptores discriminan con precisin


Las hormonas se encuentran en el liquido extracelular en concentraciones muy bajas, por lo general, del orden de a L. esta es una concentracin mucho menor que la de numerosas moleculas de estructura anloga (esteroles, aminocidos, peptidos, proteinas} y otras rnoleculas que circulan en concentraciones del orden de a mol/L. Por tanto, las clulas blanco deben distinguir no slo entre hormonas distintas presentes en cantidades pequeas sino tambin entre una hormona dada y el exceso de a veces otras molculas. Este alto grado de discriminacin se debe a molculas de reconocimiento adheridas a las clulas, que se conocen como receptores. Las hormonas inician sus efectos biolgicos por fijacin a receptores especficos y dado

que cualquier sistema de control eficaz debe proporcionar tambin un medio de detener la respuesta, las acciones inducidas por las hormonas, por lo general, terminan cuando el efector se disocia del receptor. Una clula blanco est definida por su capacidad para fijar de manera selectiva una hormona dada por medio de un receptor, interaccin que a menudo se cuantifica mediante ligandos radiactivos que imitan el enlace de la hormona. Esta interaccin tiene varias caractersticas importantes: 1) la radiactividad no debe alterar la actividad biolgica del ligando; 2) la fijacin debe ser especifica; es decir, desplazable por un agonista o antagonista no marcado; 3) la fijacion debera ser saturable, y 4) ocurrir dentro de los limites de concentracin de la respuesta biologica esperada En los receptores concurren dominios de reconocimiento y acopladores Todos los receptores, sean polipetidos o esteroides, tienen cuando menos dos dominios funcionales. Un dominio de reconocimiento retiene a la hormona y una segunda regin genera una seal que acopla el reconocimiento de la hormona con alguna funcin intracelular. El acoplamiento (transduccin de seal) ocurre en dos vas generales. Las hormonas polipeptdicas y proteinicas y las catecolaminas se unen a receptores localizador en la membrana plasrntica y con ello generan una seal que regula varias funciones intracelulares, a menudo por modificacin de la actividad de una enzima. Los esteroides y las hormonas tiroideas interactuan con receptores iritracelulares y el complejo que se forma proporciona la seal . Ya se conocen las secuencias de aminocidos de estos dos dominios en numerosos receptores para hormonas polipeptidicas. Los receptores de hormonas tiroideas tienen varios dominios funcionales; un sitio fija la hormona, otro se une a regiones especificas del DNA, un tercero activa (o reprime) la transcripcion genica y un cuarto puede especificar un enlace de elevada afinidad por otras proteinas. En ltima instancia, la doble funcion de fjaci6n y acoplamiento definen a un receptor y es el acoplamiento de la fijacion de la hormona a la seal de transduccin, designado como acoplamiento receptor- efector, lo que proporciona el primer paso en la amplificacin de la respuesta hormonal. Este doble propsito sirve tambin para distinguir al receptor de celulas blanco de tas protenas plasmaticas transportadoras que retienen a la hormona pero no generan seales.

Los receptores son protenas

El receptor para acetilcolina, que fue facil de purificar, dado que existe en cantidad relativamente grande en el organo electrico de la anguila Torpedo californica, es uno de los primeros receptores estudiados en forma detallada. Este receptor est constituido por cuatro subunidades en la configuracion alfa2, beta, gamma y delta. Las dos subunidades alfa retienen a la acetilcolina; la tecnica de mutagnesis dirigida a un sitio se ha usado para mostrar cuales regiones de esta subunidad intervienen en la forrnacion del conducto inico transmembrana, que realiza la funcion principal del receptor de acetilcolina. Otros receptores se encuentran en las clulas cantidades y pequeas y por ello se dificulta su purificacion y caracterizacin por tecnicas clasicas. Las tecnicas del DNA recombinante permiten la obtencin de cantidades adecuadas de material para estos estudios y los han convertido en un area activa de investigacin. El receptor para insulina es un heterotetrmero (alfa2beta2) enlazado por mltiples puentes disulfuro, cuya subunidad extramembranal retiene a la insulina y la subunidad beta, expandida en la membrana, transduce la seal, quiz con ayuda del componente tirosina cinasa de la porci6n citoplasmica det heterotetrmero. En general, los receptores para el factor de crecimiento semejante a insulina 1 (IGF-1, del ingls, insulin like growth factor), e1 factor de crecimiento epid6rmico (EGF, del inglks. Epidermal growth factor) y las lipoproteinas de baja densidad (LDL), son semejantes al receptor pasa insulina. Los receptores para hormonas polipeptdicas que transducen seales por alteracin de la velocidad de produccin de AMP ciclico se caracterizan por la presencia de siete dominios que se expanden en el espesor de la membrana plasmtica. Una comparacion de varios receptores para hormonas esteroideas con los receptores para la hormona tiroidea revel una notable conservacin de la secuencia de aminocidos en las regiones, en particular los dominios de enlace con el DNA. Esto condujo al punto de vista de que los receptores del tipo csteroide/tiroide constituyen una superfamilia grande. Muchos miembros relacionados con esta familia no tienen ligando conocido, de aqu que se nombran receptores hurfanos. Estos receptores tienen varios dominios funcionales. El receptor de glucocorticoides es un ejemplo adecuado (figura 48-6). Esta moltcula tiene varios dominios funcionales: 1) una region fjjadora de hormona en la porcion carboxilo terminal; 2) una region adyacente de enlace con DNA; 3) al menos las regiones de activacion de la transcripcion genica; 4) al menos dos regiones responsables de la traslocaci6n del receptor desde el citoplasma al ncleo, y 5) una regin que enlaza proteina de golpe de calor en ausencia de ligando.

LAS HORMONAS MANERAS

PUEDEN

CLASIFICARSE

DE

DIFERENTES

Las hormonas pueden clasificarse de acuerdo a composicin qumica, solubilidad, ubicacin de sus receptores y naturaleza de la seal usada para mediar su accin dentro de la celula, en el cuadro 44-1 e ilustra una clasificacin basada en las dos ultimas caractersticas generales de cada grupo. Las hormonas del grupo I son lipoflicas y, con excepcion de Y se derivan del colesterol. Despus de su secrecion, estas hormonas se unen a las proteinas transportadoras, proceso que esquiva al problema de la solubilidad en tanto que prolonga su vida media plasmatica. La hormona libre atraviesa con facilidad la membrana plasmatica de todas las celulas y encuentra receptores en el citosol o en el ncleo de las clulas blanco. Se asume que el complejo ligando-receptor es el mensajero intracelular en este grupo.

Cuadro 44-1. Clasificacion de hormonas a partir de su mecanismo de accion


Grupo I. Hormonas que se fijan a receptores intracelulares

Androgenos Calcitriol (1,25 [OH]2 D3) Estrogenos Glucocorticoides Mineralocorticoides Progestinas cido retinoico Hormoas tiroideas (T3 T4) Grupo II. Hormonas que se fijan a receptores localizados en la superficie celular A. El segundo mensajero es cAMP: Catecolaminas 2 adrenrgicas Hormonas adrenocorticotrpica(ACTH) Angiotensina II Hormona antidiurtica (ADH) Calcitonina Glucagn Lipotropina (LPH) Hormona luteinizante (LH) Hormona estimuladora de melanocitos (MSH) Hormona paratiroidea (PTH) Gonadotropina corinica humana (hCG) Hormona liberadora de corticotropina(CRH) Hormona estimulante de los folculos (FSH) Somatostatina Hormona estimuladora de tiroides (TSH) B. El segundo mensajero es cGMP Factor nutriurtico auricular (ANF) Oxido ntrico (ON) C. El segundo mensajero es calcio o fosfatidilinostido o ambos) Acetilcolina (muscarnico) Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) Catecolaminas 1 adrenrgicas Oxitocina Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Angiotensina II Sustancia P Colecistocinina Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Gastrina Hormona antidiurtica (ADH, vasopresina) D. El segundo es una cinasa o la cascada de fosfatasa Somatomamotropina corinica (CS) Factor de crecimiento similar a insulina (IGF-I, IGF II) Eritropoyetina (EPO) Factor de crecimiento epidrmico (EFG) Factor nervioso de crecimiento (NGF) Factor de crecimiento fibroblastico (FGF) Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Hormona del crecimiento (GH) Prolactina (PRL) Insulina

CUADRO 44-2 Caractersticas generales de las clases de hormonas

El segundo grupo principal consiste en hormonas hidrosolubles que se unen a la membrana plasrntica de la clula blanco. Las hormonas que se fijan a la superficie GRUPO I TIPOS SOLUBILIDAD PROTEINAS TRANSPORTADORAS VIDA MEDIA PLASMATICA RECEPTOR Esteroides, yodotironinas, calcitrol, retinoides Lipfilos Si Larga (horas a das) Intracelular Complejo receptor hormona GRUPO II Polipeptidos, protenas, glucoproteinas, catecolaminas Hidrfilos No Corta (minutos) Membrana plasmtica cAMP, cGMP, Ca2*, metabolitos de complejos fosfonositidos, cascadas de cinasa

MEDIADOR

celular se comunican con los procesos metablicos intracelulares a travs de molculas intermediarias, llamadas segundos mensajeros (la hormona misma es el primer rnensajero), que se generan como consecuencia de la interaccion entre ligando y receptor. El concepto del segundo mensajero surgi de la observacion de Sutherland de que la adrenalina se une a la membrana plasrntica de los eritrocitos de pichon e incrementa el cAMP intracelular. A esto siguio una serie de experimentos en los cuales se encontr que el cAMP media los efectos metablicos de numerosas hormonas. Las hormonas que es utilizan este mecanismo se muestran en el grupo 1I.A del cuadro 44-1. Hasta la fecha una hormona, factor natriurtico auricular (ANF, del ingls, alrial natriuretic factor), usa cGMP como segundo mensajero, pero otras hormonas probablemente se adicionarn al grupo 1I.B. Varias hormonas, muchas de las cuales previamente se pens que afectaban al cAMP, al parecer usan calcio o metabolitos fosfoinostidos (o ambos) como seal intracelular. stas se muestran en el grupo 1I.C. Para el grupo 1I.D el mensajero intracelular es una protena de la cascada de la cinasa fosfatasa. Varias de las cuales estn identificadas y una hormona dada puede utilizar mas de una cascada de cinasa. Unas cuantas hormonas encajan dentro de mas de una categoria y las adscripciones cambian con cada informacin nueva.

MECANISMO DE ACCION HORMONAL


La respuesta de un organismo a la administracin de una hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: funcin, mecanismo de accin, y el efecto biolgico. 1. La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona respecto a la regulacin metablica o a los cambios metablicos que produce. 2. El mecanismo de accin se refiere a como una hormona interacta con un receptor especfico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarn al efecto biolgico. 3. El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un rgano o accin enzimtica. Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos de tejidos que se encuentran distantes de las glndulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrgenos participan en la diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis (vg. cncer de prstata) (10). El sistema endocrino tambin regula el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los cambios cclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la disminucin o supresin de la inmunidad mediada por clulas, para evitar que los espermatozoides, y el embrin pre-implantacional sean reconocidos como extraos (11), y de esta manera favorecer la fertilizacin y la implantacin respectivamente. Mecanismo de accin para hormonas con receptores de membrana. Las hormonas con receptores de membrana actan produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas segundo mensajeros. Un segundo mensajero es una sustancia cuya concentracin aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su funcin es la de llevar la seal hormonal al interior de la clula, con la finalidad de traducirla en accin biolgica. Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP cclico, el in calcio, el in calcio unido a la calmodulina, el cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol.

Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su vez van a actuar sobre porciones especficas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la accin hormonal.

AMP cclico El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmtica. Esta enzima convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones Mg2+. La concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de AMPc en 5-AMP. El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa est compuesta de dos subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena kinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena kinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por la unin del AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa. La protena kinasa activa (subunidad cataltica) fosforila protenas especficas denominadas: 1. Protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB) 2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM). La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias especficas del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripcin del gen. Tanto la CREB como el CREM pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna homologa entre s. Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripcin de los genes. En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema regula la sntesis proteica a nivel de la transcripcin y la translacin de los cidos nucleicos. Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la activacin del AMPc.

GMP cclico El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la protena kinasa G que a su vez fosforila protenas. La hormona atrial natriurtica y el xido ntrico actan a travs de la activacin del GMPc.

FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulacin de la concentracin intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas: 1. 2. 3. 4. 5. Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc Fosfodiesterasa IV: Especfico para AMPc Fosfodiesterasa V: Especfico para GMPc.

Por ejemplo, las fosfodiesterasas III, IV y V se encuentran en el tejido cavernoso del pene, y regulan la ereccin. El sildenafil (viagra) acta inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la ereccin del pene (12).

CALCIO En la dcada de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos endocrinos, particularmente en el acoplamiento estmulo-secrecin. El calcio acta como segundo mensajero al incrementarse como fraccin libre intracitoplasmtica o al unirse a la calmodulina. En este modelo, la hormona especfica se une a un receptor en el lado externo de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional en la membrana que directamente estimular la apertura o la constitucin de los canales de calcio que favorecern el influjo de calcio. Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad de activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el ncleo, fosforilndolo y activando a la protena ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE) (13,14).

La protena kinasa nuclear dependiente de calcio-calmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripcin inducida por calcio (14,15) en sistemas endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipotlamo y pituitaria (14,16). El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin formando un puente de los grnulos de secrecin con la membrana plasmtica desarrollando el acoplamiento estmulo-secrecin. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin de los compartimentos celulares, tales como el retculo endoplsmico y la mitocondria. Este proceso puede ser desarrollado por accin de un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su vez procede de la hidrlisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato. El calcio intracelular puede participar en los procesos de exocitosis para la secrecin hormonal, o activar sistemas enzimticos que participan en la formacin de otros mensajeros. FOSFOINOSITOLES El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolpidos de membrana intervienen como reguladores de la accin hormonal aparece en la dcada de los ochenta. Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato) se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasmtica. De todos estos, el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato es el que interviene despus que la hormona se une a su receptor. Segn el modelo, la hidrlisis de este fosfolpido por accin de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el cido graso: Acido araquidnico. El ITP acta movilizando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar una protena kinasa C (PKC) o liberar cido araquidnico. La activacin de una protena kinasa C por accin de la DAG, induce la fosforilacin de protenas que favorecen la respuesta biolgica u hormonal. El DAG por accin de una lipasa dependiente de calcio puede liberar cido araquidnico de la posicin 1 del DAG. El cido araquidnico puede activar la formacin de GTP a GMP cclico, o ser metabolizada por la enzima lipo-oxigenasa para producir hidroxiperxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclo-oxigenasa para producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de estos metabolitos actan como segundo mensajeros. Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as, la insulina, la angiotensina II y las hormonas hipotalmicas actan a travs de la protena kinasa C, el EGF a travs de la va de la lipo-oxigenasa, la serotonina a travs de la va de la

ciclo-oxigenasa; la hormona atrial natriurtica activa el sistema guanilato ciclasaGMPc.

Mecanismo de accin para hormonas con receptores intracelulares A diferencia de las hormonas peptdicas, que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la clula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipoflica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmtica. Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las clulas del organismo, slo aquellas clulas que contienen receptores especficos para ellas respondern al estmulo hormonal. Los esteroides son transportados en el torrente sanguneo en forma libre o ligados a protenas sricas, como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de corticosteroides (CBG), y la albmina. En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan por difusin, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formacin de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la clula por difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una concentracin intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmticos vayan disminuyendo. La razn de esta diferencia se explica por la presencia en el ncleo de las clulas efectoras de una protena de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor. El receptor se ubica dentro del ncleo, y la unin del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias especficas en el DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reaccin, a su vez induce cambios en la expresin de los genes que finalmente genera la sntesis de protena y la respuesta celular. La asociacin de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiolgico, ms an, los tejidos que carecen del receptor, no respondern al estmulo hormonal. Este es el caso del testculo femenizante donde el testculo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona, no se produce la accin de esta hormona. El receptor de andrgenos pertenece a una familia de protenas que actan como reguladores de la transcripcin de genes por ligazn a secuencias especficas del DNA (17). Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y cido retinoico. La existencia de esta gran familia de protenas nucleares sugiere que la accin de los esteroides en el genoma puede representar

un mecanismo de control de la transcripcin especfico que es utilizado por la clula para diferentes propsitos adems de mediar la respuesta hormonal. Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categoras: Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, cido retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del DNA. Grupo II, que comprende a los receptores para andrgenos, progestgenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5 del DNA. La secuencia de bases en la mitad 3 del DNA parece importante pues la alteracin de 1 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno en un elemento de respuesta del grupo II. La mayora de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del ncleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensin translocarse del citoplasma al ncleo despus de haberse ligado a la hormona. La activacin de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la protena cuya codificacin ha sido desreprimida. En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes por su interaccin con secuencias especficas de genes en el DNA. Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta, y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripcin, seguido por la sntesis proteica durante la translacin, y en esta forma producir los efectos fisiolgicos .