OXIDO NITRICO

Educacin continuada Estrategia UCIS

Cathrine Rojas C. Md
Pediatra Neonatloga Asesora Cientfica para Recin Nacidos Salud Total EPS_S

DEFINICION
Gas hidrofbico, que cruza las membranas sin requerir de receptores Reacciona con metaloporfirinas y hemoglobina. Vida media muy corta in vivo. Post Inhalacin: 1. Pierde en el aire Exhalado 2. Une a la Hb, Metahemoglobina 3. Reacciona con el O2, Dixido Ntrico

Desde 1980 - Factor relajante del endotelio 1992 Molcula del ao, relajante vascular, premio novel

PRODUCCION DE OXIDO NITRICO L Arginina Sintetasas (Neural, inducible, endotelial) L Citrulina GTP GMPc Guanilatociclasa Vasodilatacin
4.

1.

3.
2.

xido Ntrico
clula de msculo liso.

OXIDO NITRICO: FISIOLOGIA

GTP GC ON cGMP
ON

clula Endotelial

Luz ON
Hb-ON

N02 N03

Ca2+
L-arginine N0S L-arginine Relajacin

NeoReviews Vol.6 No.6 J une 2005 e269

Esquema fisiolgico del mecanismo de accin del ONI. (Grfico tomado de Neoreviews 2005, Vol 6N6 e269).

Post administracin inhalada, pasa al msculo liso vascular. En el espacio intravascular, se une a la hemoglobina forma nitrosilhemoglobina (ONHb) es oxidada a metahemoglobina con produccin de nitratos. Este mecanismo evita la hipotensin sistmica.

Fisiologia
La resistencia vascular pulmonar La presin arterial pulmonar Postcarga ventricular derecha
El xido Ntrico Reduce el Shunt Intrapulmonar

Rossaint, NEJM,1993
Pa02/Fi02

30 20

Cambio en %

10 0 10

IPS* PAP*

En presencia de falla biventricular, incrementa el flujo pulmonar y la presin de Final de distole facilita edema pulmonar

20 30

.(Grfico tomado de Rossaint, NEJM, 1993).

El Ntrico xido Disminuye la PAP sin Afectar la PAM

Kinsella, Pediatr Res,1994 Kinsella, Pediatr Res,1994

Fisiopatologa de la HPPN

100 80 Cambio en % 60 40 20
0 30 60

PAM

AD VD

AI VI

PAP

ap
ON 20 PPM
90 120 150 180

A PO2 60 Pre ductal Sat 95% Mano

Derecha

A
DAP
P O2 40 Post ductal Sat 80%

Tiempo (min)

Pie

. (Grfico tomado de Kinsella, Pediatr Res, 1994).

Oxygenated blood Deoxygenated blood

Pulmones Capilares pulmonares Venas pulmonares (oxygenated blood)

Arteria pulmonar (oxygenated blood)

Ductus arteriosus
Foramen ovale

Inferior vena cava

Right side of heart Portal vein

Left side of heart Umbilical vein Umbilical arteries

Aorta Descending aorta

Liver Ductus venosus

Deoxygenated blood Placenta

Blood returning from systemic venous system

CIRCULACION FETAL
Sangre oxigenada
Auricula derecha

vena umbilical
Vena cava Inferior

Conducto Arancio

Agujero de Botal

A.

Ductus arterioso Izquierda y V. I. Circulacin Sistmica Aorta

PLACENTA

Arterias umbilicales

Indicacin teraputica

Manejo de HTP
Total

Meta-anlisis de estudios de ONI

Neil. Sem in Perinatology1997

RR: 0.71

(0.57,0.87)

Wessel

RR: 1

Incidencia de muerte o ECMO 35% RR (0,65) IC 95% 0,55 -0,76 NNT 5

(0.46,2.15)

Roberts
(0.34,0.92)

RR: 0.56

NiNOS
( 0.56, 0.91)

RR: 0.71

0.1

10 1 Riesgo Relativo de muerte o requerimiento de ECMO 0.2

Oxygenation index Oxygenation index

Indice Oxigenacin 9,6 Ptes Tto vs no Tto (IC del 95% 12,5-6,68) PaO2 45,5 mm/hg (IC 95% 34,7 -56,3)

110 110 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0

20 ppm 20 ppm 8 ppm 8 ppm

a los 30 a 60 minutos de iniciado el tratamiento. Manejo cortocircuito derecha a izq.

-4 -4

0 0

4 4

8 8

12 12

16 16

20 20

24 24

26 26

Time (hours) Time (hours)

de

OI at baseline and during 24 hours of low-dose NO inhalation in newborn infants with severe PPHN, OI at baseline and during 24 hours of low-dose NO inhalation in newborn infants with severe PPHN, (From Kinsella JP. Neish SR. Ivy DD. Et al: Clinical responses to prolonged treatment of persistent (From Kinsella JP. Neish SR. Ivy DD. Et al: Clinical responses to prolonged treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn with low doses of inhaled nitric oxide. J Pediatr 123:103-108. pulmonary hypertension of the newborn with low doses of inhaled nitric oxide. J Pediatr 123:103-108. 1993; with permission. 1993; with permission.

Efecto Microselectivo
Seguimiento neurolgico sin deterioro
.

Efecto del ONI sobre el Indice de Oxigenacin. (Grfico tomado de J Pediatr 123: 103-108).

IO:

PMVA x Fi02 x 100 PaO2

INDICACIONES RESPIRATORIAS NEONATALES DEL ONI EN RNAT O CERCANOS AL TERMINO.

El uso del ONI se debe contemplar en el manejo de la falla respiratoria hipoxmica neonatal severa, (con IO mayor de 25) con o sin evidencia de hipertensin pulmonar, y secundaria a patologas como aspiracin de meconio, neumona neonatal, asfixia perinatal, o dficit de surfactante primario o secundario

INDICACIONES RESPIRATORIAS NEONATALES DEL ONI EN RNAT O CERCANOS AL TERMINO

Seleccin de pacientes
Falla respiratoria aguda Ventilacin Mecnica SDRA: SURFACTANTE
Mejoria Mejoria No mejoria. No mejoria.

VMC + Extubacion

Terapias Alternativas.

Muerte Inminente ECMO.

Ventilacion Alta Frecuencia.

Mejoria. Mejoria.

ONI
No Mejoria. No Mejoria.

VAF>VMC> Extub

ECMO

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI Criterios de inclusin.

1.RNAT o cercanos al trmino EG > 34 semanas. 2.Peso al nacer mayor de 2000 grs. 3.Insuficiencia respiratoria hipoxmica severa con FiO2 de 100%, PaO2postductal de 55 mm Hg o menos IO >25 luego de reclutamiento alveolar efectivo (Ventilacin de Alta Frecuencia Oscilatoria -VAFO

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI

Criterios de inclusin.
4. Ecocardiograma previo (Graduar HTP, descartar cardiopata congnita asociada, determinar Desempeo del VI. 5. Estabilidad hemodinmica, PA Media > 45mm/Hg (Inotrpicos expansores plasmticos. 6.Rx de Torax, descartar Neumotorax 7. Control de gases arteriales y niveles de metahemoglobina basales. 8.Se mantendran registros cada horarios de Fio2 y (ppm) de ONI, as como tambin se llevar un registro del seguimiento de niveles de metahemoglobina.

INDICACIONES RESPIRATORIAS PARA EL USO DEL ONI Criterios de inclusin. 9.Se debe realizar ecografia transfontanelar antes, y despus de la participacin en el protocolo. 10. Hematocrito entre 45-60%. 11. Terapia convencional agresiva que incluya: Induccin de alcalosis con PH cercano a 7.45 y uso de surfactante en caso de estar indicado por la patologa de base, y especialmente utilizacin de modalidades alternas de ventilacin como la ventilacin de alta frecuencia.

ESQUEMA DE MANEJO.
La dosis Inicial es de 20 ppm (20 partes de ON /milln de partes del gas inhalado por el paciente). La dosis mxima ser siempre de 20 ppm. Dosis superiores aumentan el riesgo de efectos secundarios sin mayor mejora en la oxigenacin.
Clark NEJM,2000 Clark NEJM,2000

Resumen de la Dosis de ONI

80 40
ONI PPM 20

10 0
0 12 24 36 48 Time (hrs) 72 96

Respuesta al tratamiento
Precoz (60 min) Mejora PaO2 > 60mm/hg
Buen Respondedor A las 4 horas, disminuir 10% de la dosis cada hora, hasta 5ppm 5 PPm se mantiene 72 -96 hras Realizacin de Ecocardiograma de control Disminuir 1 -2 PPm , por 12 horas ms Intentar suspender, con FIO2 < 60, Efecto rebote requerimiento de aumento FIO2 sup al 15% - 12 a 24 horas ms de terapia , aumento PPm Mal Respondedor a las 2 hras post inicio, la PaO2 postductal no aumenta 20%, se disminuye la dosis a 10, 5, 3, 1 PPm cada 10 minutos hasta suspender, no retrazar ms de 4 hras el retiro

Duracin, 2-8 das, promedio de 5 das.

En la hernia diafragmtica congnita, el ONI no es en general efectivo para reducir la necesidad de ECMO o la mortalidad

Terapias concomitantes en el manejo de la hipertensin pulmonar persistente neonatal.

Tratamiento Racional de la HPPN
RA LA

RV
Asphyxia Acidosis Aspiration Aerobes

LV

Antibiotics

Dopamine A

Oxygen Alkalosis iNO

Pa

Dobutamine

Respuesta al ONI en combinacin con ventilacin convencional, vs en combinacin con VAF. (Grfico tomado de Kinsella, Clinics in Perinatology, 1998).

Terapias conjuntas con ONI en HPPN

Kinsella, Clinics in Perinatology 1998

%
o f

50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 VAFO VAFO VC+ONI VC+ONI VAFO+ ONI VAFO+ ONI

R e s p o n s e

HDC HDC

SAM SAM

SDR SDR

HPPN HPPN

Efectos secundarios Potenciales

Nitrosilhemoglobina

que se oxida a metahemoglobina + Nitratos Combinacin de NO con el 02 , Dixido Ntrico aumenta permeabilidad alveolar, Disminuye antioxidantes Mnimo flujo inspiratorio 10L/min. Inhibicin de la agregacin y adhesin plaquetaria, Prolongacin T de sangra, efecto potencial aumento de HIC no en dosis de 5 -10ppm

MONITOREO DE METAHEMOGLOBINA Y DIOXIDO NITRICO.

< 5% Niveles seguros 5 10% Disminuir dosis de NO a la Mitad 10% Descontinuar.
%

Niveles de Metahemoglobina con Diferentes Dosis de ONI.

Davidson, Pediatrics,1999 Davidson, Pediatrics,1999

6
M e t a h e m o g l o b i n a

5 4
80 ppm

3 2 1 0
0 10 20 30 40 50 20 ppm 5 ppm 0 ppm

Control inicial a las 4 horas 20ppm Metahb promedio 2,4 4,8

MONITOREO DE DIOXIDO NITRICO. Gas Inspirado, contnuo monitor < 7ppm Seguros >7 ppm Suspender 20ppm Dixido ntrico promedio 0,8 1,2 ppm

mendada de 20 ppm los efectos secundarios son infrecuentes con una metahemoglobina promedio de 2,4 1,8% y un dixido ntrico promedio de 0

SISTEMA DE ADMINISTRACION DEL O.N.I.

Cilindros 500, 800, 1000 ppm, Mezcla con N Gas comprimido a presin 2000 PSI Flujmetro de 0 1 Lt Coloca post cascada Flujo mnimo ventilador 10Lt Medicin de Dixido Ntrico circuito Inspiratorio proximal al tubo

Wall Air

Blender

To Suction

Pre y Patient

N O

Ventilator

Flowmeter Inspiratory Continuous Solenoid

Schematic representation of a ventilator system illustrating the various points at which NO can be introduced. The premixing system (pre) introduces NO into the high-pressure air inlet of the ventilator; circuit (i) or at the Y piece (y). This injection can occur either throughout the ventilatory cycle or electronically coupled to te ventilator so that flow occurs only during the inspiratory phase. The solenoid is an electronically controlled valve that allows flow only during the inspiratory phase. Wall suction is used to scavenge expired NO, which may not be necessary if low No doses are used. (From Imanaka H, Hess D, Kirmse M, et al: Inaccuracies of nitric oxide delivery systems during adult mechanical ventilation. Anesthesiology 86: 676, 1997; with permission

USO DEL SILDENAFIL COMO ALTERNATIVA AL ONI

Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa, acumula GMP c Potencia dosis de NO Dosis 0,3 1 mg/k cada 6 a 12 horas Tab 20, 25, 50mg, susp 2mg/ml

Uso en Pacientes pretrmino En la actualidad no existe evidencia cientfica suficiente para recomendar el uso rutinario de ONI en prematuros con falla respiratoria hipoxmica severa. Su utilizacin excepcional como medicamento compasivo debe ser evaluado para cada caso concreto la dosis recomendada no debera superar las 10 ppm. Por otra parte, la duracin adecuada del tratamiento no se conoce.