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Diurticos - Goodman & Gilman

sexta-feira, 6 de abril de 2012 19:40

Kahio Kuntz Medicina UFSC 10.1

Anatomia e Fisiologia Princpios da Ao Diurtica Inibidores da Anidrase Carbnica Inibidores do Simporte de Na+-K+-2Cl- (DIURTICOS DE ALA) Inibem a atividade do simportador de Sdio-Potssio e Cloreto no ascendente espesso da ala de Henle, sendo por isso denominados diurticos de ala. Eles atuam predominantemente no ramo ascendente espessos, sendo altamente eficazes. Normalmente cerca de 25% da carga filtrada de Na+ so reabsorvidos pelo ramo ascendente espesso Os segmentos do nfron aps o ramo ascendente espesso no tem a capacidade de reabsoro para recuperar o fluxo de produtos rejeitados que saem do ramo espesso. Mecanismo de ao local Atuao primria no ramo ascendente espesso (percebe-se no TCD que esses diurticos aumentam a liberao de solutos para fora da ala de Henle). No nfron que no est sobre a ao desse diurtico, h a hiperpolarizao da membrana luminal (passagem livre de K+) e despolarizao da membrana basolateral (passagem de Cl-), resultando em uma DDP transepitelial de cerca de 10mV. Essa DDP fornece uma importante fora propulsora para o fluxo para celular de ctions como o Na+, o Ca2+ e o Mg2+. Evidncias sugerem que os diurticos de ala fixam-se ao local de ligao do Cl(Hannafin et al, 1983) localizados no domnio transmembrana do simportador. Efeitos sobre a excreo urinria Em virtude do bloqueio do simportador Na+-K+-2Cl-, os diurticos de ala aumentam acentuadamente a excreo urinria de Na+ e Cl-. Tambm resultam em notveis aumentos na excreo de Ca2+ e Mg2+. Alguns ainda, derivados da sulfonamida, tm fraca atividade inibidora da anidrase carbnica, levando a uma perda tambm de HCO3- e fosfato. Todos os diurticos de ala aumentam a excreo urinria de K+ e de cido titulvel (H+) - mecansmo discutido na seo de inibidores do canal de Na+. Ao bloquearem a reabsoro ativa de NaCl no ramo ascendente espesso, os inibidores do simporte de Na+-K+-Cl2- interferem em uma etapa crtica do mecanismo que produz um interstcio medular hipertnico (retroalimentao tbuloglomerular ou RTG). Por conseguinte, est bloqueada a capacidade de concentrar a urina. Como o ramo ascendente espesso tambm faz parte do segmento diluidor, h comprometimento acentuado tambm da capacidade de excreo de uma urina diluda durante a diurese aquosa. Efeitos sobre a hemodinmica renal Bloqueiam a RTG ao inibir o transporte de sal na mcula densa, de modo que a ltima no pode mais detectar as concentraes de NaCl no lquido tubular. Por conseguinte, ao contrrio dos inibidores da anidrase carbnica, os diurticos de ala no diminuem a TFG ao ativar a RTG. So poderosos estimuladores da liberao de renina (devido interferncia no transporte de NaCl pela mcula densa). Se ocorrer depleo do volume tambm h ativao reflexa do sistema nervoso simptico do mecanismo barorreceptor intrarenal.
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intrarenal. Outras aes: Podem causar efeitos vasculares diretos. A furosemida em particular induz aumento agudo da capacitncia venosa sistmica, diminuindo a presso de enchimento do ventrculo esquerdo. Absoro e Eliminao Ligam-se muito s protenas plasmticas, mas entram no nfron por meio do sistema de transporte de cidos orgnicos do tbulo proximal. A furosemida possui disponibilidade na via oral de 60%, porm ela varia de 10 a 100%. No caso da bumetanida e da torsemida a biodisponibilidade oral confiavelmente alta. Os pacientes com insuficincia cardaca apresentam menor nmero de hospitalizaes e melhor qualidade de vida com a torsemida do que com a furosemida, talvez devido absoro mais confivel. IMPORTANTE: medida que a concentrao desses diurticos declina no lmen, os nfrons comeam a reabsorver o Na+ avidamente, o que frequentemente anula o efeito global do diurtico sobre o Na+ corporal total. Esse fenmeno de "reteno de Na+ ps-diurtico" pode ser superado mediante restrio do aporte diettico de Na+ ou com a administrao mais frequente do diurtico de ala. Tempo de meia vida Cerca de 1,5h para a furosemida, 0,8h para a Bumetanida, 1h para o cido etacrnico e 3,5h para a torsemida. Ou seja, possui uma meia vida sempre menor que 3,5h. Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicaes e interaes medicamentosas So raros os efeitos adversos e a maioria decorre de anormalidades do equilbrio hidreletroltico. Hiponatrimia; depleo do volume extracelular; hipotenso; reduo da TFG; colapso circulatrio; episdios tromboemblicos; encefalopatia heptica (pacientes com hepatopatia) H aumento na excreo de K+ e H+. Se a ingesto diettica de K+ no for suficiente pode levar a hipopotassemias (risco de arritmiais) Aumento da excreo de Mg2+ (hipomagnesemia - fator de risco para arritmias) e hipocalcemia (resultando raramente em tetanias). Evidncias sugerem que deveriam ser evitados diurticos de ala em mulheres ps-menopausa com osteopenia, nas quais a excreo aumentada de Ca2+ pode ter efeitos deletrios sobre metabolismo dos ossos. Comprometimento auditivo (habitualmente reversveis). O cido etacrnico parece induzir ototoxicidade com mais frequncia, sendo apenas administrado a pacientes que no toleram outros diurticos de ala. Mudana do perfil lipdico (aumento do LDL e Triglicerdeos), diminuio do HDL. Contra-indicaes: 1- Depleo grave de volume e de Na+ 2- Hipersensibilidade s sulfonamidas (para derivados desse composto) 3- Anria (que no responde a uma dose teste do diurtico de ala). Interaes medicamentosas: Antibiticos (alguns) Aminoglicosdios (sinergismo da ototoxicidade por ambos) Anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e
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Anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificao do desequilbrio eletroltico) Anticoagulantes (aumento da atividade anticoagulante) Digitlicos (aumento das arritmias) Ltio (aumento dos neis plasmticos) AINE (reduo da resposta diurtica e toxicidade do salicilato quando altas doses desse).

Tiazdicos: aumentam muito a diurese, resultando em diurese profunda. Usos teraputicos: 1- Principal uso para tratamento do edema pulmonar agudo. 2- So largamente utilizados para tratamento da ICC, quando se deseja uma reduo do volume de lquido extracelular para minimizar a congesto venosa e pulmonar. Reduzem significativamente a taxa de mortalidade e o risco de agravamento da IC, bem como melhora a capacidade de exerccios. 3- Hipertenso: No foi demonstrada uma reduo de morbidade e mortalidade com inibidores do simporte Na+-K+-2Cl-, apenas com inibidores de Simporte Na+-Cl-. Todavia, os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- parecem reduzir a presso arterial to efetivamente quanto os inibidores do simporte de Na+-Cl-, ocasionando menores perturbaes nos perfis lipdios. As meias-vidas de eliminao curta dos diurticos de ala os tornam menos teis para tratar a hipertenso que os diurticos de tipo tiazdico. Inibidores do Simporte Na+-Cl- (Diurticos Tiazdicos) A expresso diurticos tiazdicos normalmente utilizada como referncia a todos os membros da classe de inibidores do simporte de Na+-Cl-, mesmo que alguns sejam semelhantes aos tiazdicos mas no sejam do grupo de tiazidas. Aumenta a excreo de Na-Cl, independentemente da Anidrase carbnica. Mecanismo e local de ao Os diurticos tiazdicos inibem o transporte de NaCl no TCD, que expressa locais de ligao dos tiazdicos e o local primrio de ao desses. H uma bomba de Na+ na membrana basolateral que gera um gradiente eletroqumico para o Na+. Essa energia livre utilizada pelo simportador de Na+-Clna membrana luminal, sendo que ele desloca o Cl- contra seu gradiente eletroqumico. Posteriormente, esse Cl- sair passivamente da membrana basolateral atravs de um canal Cl-. Efeitos sobre a excreo urinrias Particulares - Aumentam a excreo de Na+ e de Cl-, porm so apenas Moderadamente eficazes (tendo em vista que cerca de 90% do sdio foi reabsorvido antes que o TCD fosse alcanado). - Diminuem a excreo de Ca2+ quando administrados de forma crnica ("inibio do transportador faz com que diminuem os nveis intracelulares de sdio. Isso leva a ativao do transportador de clcio para fora e de sdio para dentro da clula). - No est envolvido na gerao de um interstcio medular hipertnico, no alterando portanto a capacidade do rim de concentrar a urina. - Em geral no afetam o Fluxo sanguneo renal. - No alteram a RTG Semelhantes aos diurticos de ala
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Semelhantes aos diurticos de ala - Aumentam a excreo de K+ e H+. - Agudamente aumentam a excreo de cido rico, mas cronicamente a reduzem. Absoro e Eliminao - H ampla faixa de meia vida nessa classe de frmacos. - As sulfonamidas so cidos orgnicos que so secretadas no tbulo proximal pela via secretor dos cidos orgnicos. Certos frmacos podem atenuar a resposta diurtica aos tiazdicos ao competir pelo transporte no tbulo proximal. Frmaco Clorotiazida Triclormetiazida Hidroclorotiazida Potncia Relativa Disponibilidade Oral 0,1 25 1 Dados inconclusivos 70% Cerca de 100% Meia vida 2,3 a 7,3h 2,5h 3 a 3,9h

9 a 56% (depende da dose) Cerca de 1,5h

Bendroflumetiazida 10

Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes, interaes medicamentosas - Raramente tem distrbios do SNC, gastrintestinais, hematolgicos e dermatolgicos - A incidncia de disfuno ertil maior com os inibidores do simporte de Na+-Cl- do que com outros anti-hipertensivos. - Efeitos adversos mais graves esto relacionados a anormalidades do equilbrio hidreletroltico: depleo do volume, hipotenso, hipopotassemia, hiponatria, hipocloremia, alcolose metablica, hipomagnesemia, hipercalemia e hiperuricemia. - Os diurticos tiazdicos tambm diminuem a tolerncia glicose, e o diabetes melitus latente pode revelar-se durante a terapia - Alm de contribuir para hiperglicemia, a hipopotassemia por tiazdicos compromete o efeito hipertensivo e a proteo cardiovascular proporcionada pelos tiazdicos em pacientes hipertensos - NO SE DEVE PORM TER MEDO DE INDICAR!! - Outros: pode diminuir efeitos de anticoagulantes, agentes uricosricos, insulina; pode aumentar: anestsicos, diazxido, diurticos de ala, ltio, digitlicos, vitamina D. - Uma interao medicamentosa potencialmente fatal a que envolve os diurticos tiazdicos com a quinidina (antiarrtimico). O prolongamento do intervalo QR pela quinidina pode levar ao desenvolvimento de taquicardia ventricular polimrfica, devido atividade deflagrada originada de ps-despolarizaes. Usos teraputicos: - Edema associado cardiopatia (ICC), doena heptica (cirrose heptica) e renal (sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, glomerulonefrite aguda). - Com as possveis excees da metolazona e da indapamida, os diurticos tiazdicos so na maioria ineficazes quando a TFG menor que 30 a 40mL/min. - So econmicos, to eficazes quanto outras classes de anti-hipertensivos e bem tolerados. - Possuem efeitos aditivos ou sinrgicos com outros anti-hipertensivos. - Como a gravidade dos efeitos adversos dos tiazdicos aumenta progressivamente com doses maiores do que as doses anti-hipertensivas de eficcia mxima, devemse prescrever apenas doses baixas para a hipertenso. - o melhor tratamento inicial para a hipertenso sem complicaes (ALLHAT, 2002; Chobanian et al, 2003). Inibidores dos canais de Na+ do epitlio renal (diurticos poupadores de K+) Tanto o triantereno, quanto a amilorida produzem pequeno aumentos na excreo de NaCl e em geral so utilizados pelas suas propriedades anticaliurticas, com o objetivo de
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e em geral so utilizados pelas suas propriedades anticaliurticas, com o objetivo de compensar os efeitos de outros diurticos que aumentam a excreo de K+. Juntamente com a espironolactona so classificados como poupadores de K+. Mecanismo e local de ao - Provavelmente possuem mecanismos de ao semelhantes. - A amilorida atua no Tbulo distal terminal e no ducto coletor, os quais possuem canais de sdio epiteliais que proporcionam a entrada de sdio na clula ao longo do gradiente eletroqumico criado pela bomba de Na+ basolateral. - Como h uma permeabilidade maior na membrana luminal para o Na+, essa ficar mais despolarizada, sendo que a basolateral no. Isso cria uma DDP negativa no lmen. - O uso de outras classes de diurticos (como os de ala, inibidores da anidrase carbnica e tiazdicos) aumentam o aporte de Na+ na parte terminal do tbulo distal e no ducto coletor, situao associada a aumento da excreo de K+ e H+. - provvel que isso aumente a despolarizao da membrana luminal (mais sdio passando), aumentando a DDP e facilite a sada de potssio. - Outros mecanismos podem contribuir, sendo que a ativao do eixo reninaangiotensina-aldosterona por diurticos tambm contribui para a excreo de K+ e H+. Efeitos sobre a Excreo urinria - O bloqueio de canais de Na+ aumenta apenas ligeiramente a taxa de excreo de Na+ e Cl- (cerca de 2% da carga filtrada) - A atenuao da voltagem negativa, porm diminui as taxas de excreo de K+, H+, Ca2 + e Mg2+ Efeitos sobre a hemodinmica renal - Pouco ou nenhum Absoro e eliminao: Frmaco Amilorida Potncia Relativa Disponibilidade Oral Meia-vida 1 15 a 25% Cerca de 50% Cerca de 21h Cerca de 4,2h

Triantereno 0,1

Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes, interaes medicamentosas - O efeito adverso mais perigoso a hiperpotassemia, que potencialmente fatal ESTES FMACOS ESTO CONTRA INDICADOS PARA PACIENTES COM HIPERPOTASSEMIA OU RISCO PARA (insuficincia renal). - Os efeitos adversos mais comuns da amilorida so nuseas, vmitos, diarreia e cefaleia - Do triantereno: nuseas, vmitos, cibras na perna e tonturas. Usos teraputicos: - Raramente empregados sozinhos no tratamento do edema ou hipertenso. Coadministrados por reduzir a excreo de K+. Anatagonistas dos receptores de Mineralocorticoides (antagonistas da aldosterona, diurticos poupadores de K+) Os mineralocorticoides provocam reteno de sal e gua e aumentam a excreo de K+ e de H+ por sua ligao com receptores de mineralocorticoides. Espironololactona e eplerenona so antagonistas especficos do receptor de mineralocorticoide. Os diurticos antagonistas dos MR so os nicos que no precisam ter acesso ao lmen para induzir diurese.

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Mecanismo de Ao: - Normalmente aldosterona entra na clula e liga-se ao MR, sendo o complexo ento translocado at o ncleo onde se liga a sequncias de DNA e regulada a produo de mltiplos produtos gnicos denominados protenas induzidas pela aldosterona (AIP) - De modo geral, pode-se dizer que h aumento da expresso de canais e bombas de Na+, alteraes na permeabilidade das junes firmes e aumento da atividade das enzimas nas mitocndrias envolvidas na sntese de ATP. - Isso leva a um aumento na condutncia do Na+ da membrana luminal e a atividade da bomba de sdio basolateral. - Assim, h aumento da voltagem negativa transepitelial do lmen, aumentando a fora propulsora para a secreo de K+ e de H+ no lmen tubular. Efeitos sobre a excreo urinria: - Quanto mais elevados os nveis de aldosterona endgena, maiores os efeitos dos antagonistas dos MR sobre a excreo urinria. H alguma afinidade pelos receptores de progesterona e andrognios, exercendo alguns efeitos colaterais como ginecomastia, impotncia e irregularidades menstruais. Absoro e eliminao: - Eplerona tem boa disponibilidade oral, tendo meia vida de aproximadamente 5h. - Espironolactona tem meia vida de cerca de 1,6h, mas um metablito seu tem meiavida de 16,5h, prolongando os efeitos biolgicos. Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes, interaes medicamentosas - Hiperpotassemia potencialmente fatal. CONTRAINDICADO NO CASO DE PACIENTES COM HIPERPOTASSEMIA E COM ALTO RISCO DE DESENVOLV-LA - Acidose metablica em pacientes com cirrose. - Ginecomastia, impotncia, diminuio do libido, hirsutismo, engrossamento da voz e irregularidades menstruais. - Letargia, sonolncia, ataxia, confuso e cefaleia. Uso teraputico: - Frequentemente coadministrado com outros diurticos no tratamento de edema e hipertenso. - Particularmente til no tratamento do hiperaldosteronismo primrio (adenoma de supra-renal e hiperplasia supra-renal bilateral) e do edema refratrio associado ao hiperaldosteronismo secundrio (ICC, cirrose heptica, sndrome nefrtica e ascite grave) Resumo das aplicaes Clnicas

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