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Diuréticos - Goodman & Gilman (como PDF)

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Diuréticos - Goodman & Gilman

sexta-feira, 6 de abril de 2012 19:40

Kahio Kuntz Medicina UFSC 10.1

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Anatomia e Fisiologia Princípios da Ação Diurética Inibidores da Anidrase Carbônica Inibidores do Simporte de Na+-K+-2Cl- (DIURÉTICOS DE ALÇA) ○ Inibem a atividade do simportador de Sódio-Potássio e Cloreto no ascendente espesso da alça de Henle, sendo por isso denominados diuréticos de alça. ○ Eles atuam predominantemente no ramo ascendente espessos, sendo altamente eficazes. → Normalmente cerca de 25% da carga filtrada de Na+ são reabsorvidos pelo ramo ascendente espesso → Os segmentos do néfron após o ramo ascendente espesso não tem a capacidade de reabsorção para recuperar o fluxo de produtos rejeitados que saem do ramo espesso. ○ Mecanismo de ação local  Atuação primária no ramo ascendente espesso (percebe-se no TCD que esses diuréticos aumentam a liberação de solutos para fora da alça de Henle).  No néfron que não está sobre a ação desse diurético, há a hiperpolarização da membrana luminal (passagem livre de K+) e despolarização da membrana basolateral (passagem de Cl-), resultando em uma DDP transepitelial de cerca de 10mV. Essa DDP fornece uma importante força propulsora para o fluxo para celular de cátions como o Na+, o Ca2+ e o Mg2+.  Evidências sugerem que os diuréticos de alça fixam-se ao local de ligação do Cl(Hannafin et al, 1983) localizados no domínio transmembrana do simportador. ○ Efeitos sobre a excreção urinária  Em virtude do bloqueio do simportador Na+-K+-2Cl-, os diuréticos de alça aumentam acentuadamente a excreção urinária de Na+ e Cl-. Também resultam em notáveis aumentos na excreção de Ca2+ e Mg2+.  Alguns ainda, derivados da sulfonamida, têm fraca atividade inibidora da anidrase carbônica, levando a uma perda também de HCO3- e fosfato.  Todos os diuréticos de alça aumentam a excreção urinária de K+ e de ácido titulável (H+) - mecansmo discutido na seção de inibidores do canal de Na+.  Ao bloquearem a reabsorção ativa de NaCl no ramo ascendente espesso, os inibidores do simporte de Na+-K+-Cl2- interferem em uma etapa crítica do mecanismo que produz um interstício medular hipertônico (retroalimentação túbuloglomerular ou RTG). □ Por conseguinte, está bloqueada a capacidade de concentrar a urina. □ Como o ramo ascendente espesso também faz parte do segmento diluidor, há comprometimento acentuado também da capacidade de excreção de uma urina diluída durante a diurese aquosa. ○ Efeitos sobre a hemodinâmica renal  Bloqueiam a RTG ao inibir o transporte de sal na mácula densa, de modo que a última não pode mais detectar as concentrações de NaCl no líquido tubular.  Por conseguinte, ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça não diminuem a TFG ao ativar a RTG.  São poderosos estimuladores da liberação de renina (devido à interferência no transporte de NaCl pela mácula densa). Se ocorrer depleção do volume também há ativação reflexa do sistema nervoso simpático do mecanismo barorreceptor intrarenal.
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intrarenal. ○ Outras ações:  Podem causar efeitos vasculares diretos. A furosemida em particular induz aumento agudo da capacitância venosa sistêmica, diminuindo a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. ○ Absorção e Eliminação  Ligam-se muito às proteínas plasmáticas, mas entram no néfron por meio do sistema de transporte de ácidos orgânicos do túbulo proximal.  A furosemida possui disponibilidade na via oral de 60%, porém ela varia de 10 a 100%. No caso da bumetanida e da torsemida a biodisponibilidade oral é confiavelmente alta. Os pacientes com insuficiência cardíaca apresentam menor número de hospitalizações e melhor qualidade de vida com a torsemida do que com a furosemida, talvez devido à absorção mais confiável. IMPORTANTE:  À medida que a concentração desses diuréticos declina no lúmen, os néfrons começam a reabsorver o Na+ avidamente, o que frequentemente anula o efeito global do diurético sobre o Na+ corporal total.  Esse fenômeno de "retenção de Na+ pós-diurético" pode ser superado mediante restrição do aporte dietético de Na+ ou com a administração mais frequente do diurético de alça. ○ Tempo de meia vida  Cerca de 1,5h para a furosemida, 0,8h para a Bumetanida, 1h para o ácido etacrínico e 3,5h para a torsemida. Ou seja, possui uma meia vida sempre menor que 3,5h. ○ Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas  São raros os efeitos adversos e a maioria decorre de anormalidades do equilíbrio hidreletrolítico. □ Hiponatrimia; depleção do volume extracelular; hipotensão; redução da TFG; colapso circulatório; episódios tromboembólicos; encefalopatia hepática (pacientes com hepatopatia) □ Há aumento na excreção de K+ e H+. Se a ingestão dietética de K+ não for suficiente pode levar a hipopotassemias (risco de arritmiais) □ Aumento da excreção de Mg2+ (hipomagnesemia - fator de risco para arritmias) e hipocalcemia (resultando raramente em tetanias).  Evidências sugerem que deveriam ser evitados diuréticos de alça em mulheres pós-menopausa com osteopenia, nas quais a excreção aumentada de Ca2+ pode ter efeitos deletérios sobre metabolismo dos ossos. □ Comprometimento auditivo (habitualmente reversíveis). O ácido etacrínico parece induzir ototoxicidade com mais frequência, sendo apenas administrado a pacientes que não toleram outros diuréticos de alça. □ Mudança do perfil lipídico (aumento do LDL e Triglicerídeos), diminuição do HDL.  Contra-indicações: 1- Depleção grave de volume e de Na+ 2- Hipersensibilidade às sulfonamidas (para derivados desse composto) 3- Anúria (que não responde a uma dose teste do diurético de alça).  Interações medicamentosas: □ Antibióticos (alguns)  Aminoglicosídios (sinergismo da ototoxicidade por ambos) Anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e
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 Anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do desequilíbrio eletrolítico) □ □ □ □ Anticoagulantes (aumento da atividade anticoagulante) Digitálicos (aumento das arritmias) Lítio (aumento dos níeis plasmáticos) AINE (redução da resposta diurética e toxicidade do salicilato quando altas doses desse).

□ Tiazídicos: aumentam muito a diurese, resultando em diurese profunda.  Usos terapêuticos: 1- Principal uso é para tratamento do edema pulmonar agudo. 2- São largamente utilizados para tratamento da ICC, quando se deseja uma redução do volume de líquido extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar.  Reduzem significativamente a taxa de mortalidade e o risco de agravamento da IC, bem como melhora a capacidade de exercícios. 3- Hipertensão:  Não foi demonstrada uma redução de morbidade e mortalidade com inibidores do simporte Na+-K+-2Cl-, apenas com inibidores de Simporte Na+-Cl-. Todavia, os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- parecem reduzir a pressão arterial tão efetivamente quanto os inibidores do simporte de Na+-Cl-, ocasionando menores perturbações nos perfis lipídios.  As meias-vidas de eliminação curta dos diuréticos de alça os tornam menos úteis para tratar a hipertensão que os diuréticos de tipo tiazídico. • Inibidores do Simporte Na+-Cl- (Diuréticos Tiazídicos) ○ A expressão diuréticos tiazídicos normalmente é utilizada como referência a todos os membros da classe de inibidores do simporte de Na+-Cl-, mesmo que alguns sejam semelhantes aos tiazídicos mas não sejam do grupo de tiazidas. ○ Aumenta a excreção de Na-Cl, independentemente da Anidrase carbônica. ○ Mecanismo e local de ação  Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de NaCl no TCD, que expressa locais de ligação dos tiazídicos e é o local primário de ação desses.  Há uma bomba de Na+ na membrana basolateral que gera um gradiente eletroquímico para o Na+. Essa energia livre é utilizada pelo simportador de Na+-Clna membrana luminal, sendo que ele desloca o Cl- contra seu gradiente eletroquímico.  Posteriormente, esse Cl- sairá passivamente da membrana basolateral através de um canal Cl-. ○ Efeitos sobre a excreção urinárias  Particulares - Aumentam a excreção de Na+ e de Cl-, porém são apenas Moderadamente eficazes (tendo em vista que cerca de 90% do sódio foi reabsorvido antes que o TCD fosse alcançado). - Diminuem a excreção de Ca2+ quando administrados de forma crônica ("inibição do transportador faz com que diminuem os níveis intracelulares de sódio. Isso leva a ativação do transportador de cálcio para fora e de sódio para dentro da célula). - Não está envolvido na geração de um interstício medular hipertônico, não alterando portanto a capacidade do rim de concentrar a urina. - Em geral não afetam o Fluxo sanguíneo renal. - Não alteram a RTG  Semelhantes aos diuréticos de alça
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 Semelhantes aos diuréticos de alça - Aumentam a excreção de K+ e H+. - Agudamente aumentam a excreção de ácido úrico, mas cronicamente a reduzem. ○ Absorção e Eliminação - Há ampla faixa de meia vida nessa classe de fármacos. - As sulfonamidas são ácidos orgânicos que são secretadas no túbulo proximal pela via secretor dos ácidos orgânicos. Certos fármacos podem atenuar a resposta diurética aos tiazídicos ao competir pelo transporte no túbulo proximal. Fármaco Clorotiazida Triclormetiazida Hidroclorotiazida Potência Relativa Disponibilidade Oral 0,1 25 1 Dados inconclusivos 70% Cerca de 100% Meia vida 2,3 a 7,3h 2,5h 3 a 3,9h

9 a 56% (depende da dose) Cerca de 1,5h

Bendroflumetiazida 10

○ Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, interações medicamentosas - Raramente tem distúrbios do SNC, gastrintestinais, hematológicos e dermatológicos - A incidência de disfunção erétil é maior com os inibidores do simporte de Na+-Cl- do que com outros anti-hipertensivos. - Efeitos adversos mais graves estão relacionados a anormalidades do equilíbrio hidreletrolítico: depleção do volume, hipotensão, hipopotassemia, hiponatria, hipocloremia, alcolose metabólica, hipomagnesemia, hipercalemia e hiperuricemia. - Os diuréticos tiazídicos também diminuem a tolerância à glicose, e o diabetes melitus latente pode revelar-se durante a terapia - Além de contribuir para hiperglicemia, a hipopotassemia por tiazídicos compromete o efeito hipertensivo e a proteção cardiovascular proporcionada pelos tiazídicos em pacientes hipertensos - NÃO SE DEVE PORÉM TER MEDO DE INDICAR!! - Outros: pode diminuir efeitos de anticoagulantes, agentes uricosúricos, insulina; pode aumentar: anestésicos, diazóxido, diuréticos de alça, lítio, digitálicos, vitamina D. - Uma interação medicamentosa potencialmente fatal é a que envolve os diuréticos tiazídicos com a quinidina (antiarrítimico). O prolongamento do intervalo QR pela quinidina pode levar ao desenvolvimento de taquicardia ventricular polimórfica, devido à atividade deflagrada originada de pós-despolarizações. ○ Usos terapêuticos: - Edema associado à cardiopatia (ICC), doença hepática (cirrose hepática) e renal (síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica, glomerulonefrite aguda). - Com as possíveis exceções da metolazona e da indapamida, os diuréticos tiazídicos são na maioria ineficazes quando a TFG é menor que 30 a 40mL/min. - São econômicos, tão eficazes quanto outras classes de anti-hipertensivos e bem tolerados. - Possuem efeitos aditivos ou sinérgicos com outros anti-hipertensivos. - Como a gravidade dos efeitos adversos dos tiazídicos aumenta progressivamente com doses maiores do que as doses anti-hipertensivas de eficácia máxima, devemse prescrever apenas doses baixas para a hipertensão. - É o melhor tratamento inicial para a hipertensão sem complicações (ALLHAT, 2002; Chobanian et al, 2003). • Inibidores dos canais de Na+ do epitélio renal (diuréticos poupadores de K+) ○ Tanto o triantereno, quanto a amilorida produzem pequeno aumentos na excreção de NaCl e em geral são utilizados pelas suas propriedades anticaliuréticas, com o objetivo de
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e em geral são utilizados pelas suas propriedades anticaliuréticas, com o objetivo de compensar os efeitos de outros diuréticos que aumentam a excreção de K+. ○ Juntamente com a espironolactona são classificados como poupadores de K+. ○ Mecanismo e local de ação - Provavelmente possuem mecanismos de ação semelhantes. - A amilorida atua no Túbulo distal terminal e no ducto coletor, os quais possuem canais de sódio epiteliais que proporcionam a entrada de sódio na célula ao longo do gradiente eletroquímico criado pela bomba de Na+ basolateral. - Como há uma permeabilidade maior na membrana luminal para o Na+, essa ficará mais despolarizada, sendo que a basolateral não. Isso cria uma DDP negativa no lúmen. - O uso de outras classes de diuréticos (como os de alça, inibidores da anidrase carbônica e tiazídicos) aumentam o aporte de Na+ na parte terminal do túbulo distal e no ducto coletor, situação associada a aumento da excreção de K+ e H+. - É provável que isso aumente a despolarização da membrana luminal (mais sódio passando), aumentando a DDP e facilite a saída de potássio. - Outros mecanismos podem contribuir, sendo que a ativação do eixo reninaangiotensina-aldosterona por diuréticos também contribui para a excreção de K+ e H+. ○ Efeitos sobre a Excreção urinária - O bloqueio de canais de Na+ aumenta apenas ligeiramente a taxa de excreção de Na+ e Cl- (cerca de 2% da carga filtrada) - A atenuação da voltagem negativa, porém diminui as taxas de excreção de K+, H+, Ca2 + e Mg2+ ○ Efeitos sobre a hemodinâmica renal - Pouco ou nenhum ○ Absorção e eliminação: Fármaco Amilorida Potência Relativa Disponibilidade Oral Meia-vida 1 15 a 25% Cerca de 50% Cerca de 21h Cerca de 4,2h

Triantereno 0,1

○ Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, interações medicamentosas - O efeito adverso mais perigoso é a hiperpotassemia, que é potencialmente fatal ESTES FÁMACOS ESTÃO CONTRA INDICADOS PARA PACIENTES COM HIPERPOTASSEMIA OU RISCO PARA (insuficiência renal). - Os efeitos adversos mais comuns da amilorida são náuseas, vômitos, diarreia e cefaleia - Do triantereno: náuseas, vômitos, cãibras na perna e tonturas. ○ Usos terapêuticos: - Raramente empregados sozinhos no tratamento do edema ou hipertensão. Coadministrados por reduzir a excreção de K+. • Anatagonistas dos receptores de Mineralocorticoides (antagonistas da aldosterona, diuréticos poupadores de K+) ○ Os mineralocorticoides provocam retenção de sal e água e aumentam a excreção de K+ e de H+ por sua ligação com receptores de mineralocorticoides. ○ Espironololactona e eplerenona são antagonistas específicos do receptor de mineralocorticoide. Os diuréticos antagonistas dos MR são os únicos que não precisam ter acesso ao lúmen para induzir diurese.

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○ Mecanismo de Ação: - Normalmente aldosterona entra na célula e liga-se ao MR, sendo o complexo então translocado até o núcleo onde se liga a sequências de DNA e é regulada a produção de múltiplos produtos gênicos denominados proteínas induzidas pela aldosterona (AIP) - De modo geral, pode-se dizer que há aumento da expressão de canais e bombas de Na+, alterações na permeabilidade das junções firmes e aumento da atividade das enzimas nas mitocôndrias envolvidas na síntese de ATP. - Isso leva a um aumento na condutância do Na+ da membrana luminal e a atividade da bomba de sódio basolateral. - Assim, há aumento da voltagem negativa transepitelial do lúmen, aumentando a força propulsora para a secreção de K+ e de H+ no lúmen tubular. ○ Efeitos sobre a excreção urinária: - Quanto mais elevados os níveis de aldosterona endógena, maiores os efeitos dos antagonistas dos MR sobre a excreção urinária. ○ Há alguma afinidade pelos receptores de progesterona e androgênios, exercendo alguns efeitos colaterais como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. ○ Absorção e eliminação: - Eplerona tem boa disponibilidade oral, tendo meia vida de aproximadamente 5h. - Espironolactona tem meia vida de cerca de 1,6h, mas um metabólito seu tem meiavida de 16,5h, prolongando os efeitos biológicos. ○ Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, interações medicamentosas - Hiperpotassemia potencialmente fatal. CONTRAINDICADO NO CASO DE PACIENTES COM HIPERPOTASSEMIA E COM ALTO RISCO DE DESENVOLVÊ-LA - Acidose metabólica em pacientes com cirrose. - Ginecomastia, impotência, diminuição do libido, hirsutismo, engrossamento da voz e irregularidades menstruais. - Letargia, sonolência, ataxia, confusão e cefaleia. ○ Uso terapêutico: - Frequentemente é coadministrado com outros diuréticos no tratamento de edema e hipertensão. - Particularmente útil no tratamento do hiperaldosteronismo primário (adenoma de supra-renal e hiperplasia supra-renal bilateral) e do edema refratário associado ao hiperaldosteronismo secundário (ICC, cirrose hepática, síndrome nefrótica e ascite grave) • Resumo das aplicações Clínicas

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