Farmacologa Pre Clnica: En esta antes de ensayar cualquier medicamento en el hombre debe existir un adecuado y amplio estudio farmacologico

en animales de experimentacin, que brinde la informacin farmacodinamica, farmacocinetica y toxicologa necesaria y suficiente para decidir el paso a la etapa clnica con un relativo margen de seguridad. Toxicologa Preclinica: Puede ser: Aguda, subaguda, o crnica: realiza estudios en varias especies pero no en roedores. Especial: realiza tests teratogenicos, tests mutagenicos y tests carcinogenicos.

Aspectos ticos de los ensayos clnicos Los criterios ticos son indispensables dentro de todo ensayo clnico. Los participantes deben estar informados y dar su consentimiento informado cuando son incluidos dentro de un ensayo. Los pacientes deben estar advertidos de los eventuales riesgos de una forma exhaustiva. Los ensayos clnicos deben pasar por un comit de tica. Este comit verificar el inters cientfico y mdico del estudio, la relacin riesgo/beneficio, la conformidad con las buenas prcticas metodolgicas sobre todo a las que conciernen al promotor y al investigador principal del estudio y la presencia de un seguro que permita indemnizar a los participantes en el estudio en caso de dao. Las relaciones financieras entre los investigadores y los promotores del estudio, cuando existan deben ser anunciadas. Los conflictos de intereses deben ser evitados. Ezekiel Emanuel refiere siete requisitos que deben guiar la evaluacin del marco tico de las propuestas de investigaciones clnicas. Estos requisitos especiales se hacen necesarios porque los sujetos de investigacin pasan a ser el medio por el cual se obtiene el conocimiento y en esta condicin, el hombre puede ser explotado al exponerlo al riesgo de ser perjudicado en pos del bien de otros. En este contexto, estos requisitos reducen al mnimo el riesgo de explotacin y les asegura ser tratados con respeto. Estos siete requisitos proporcionan un marco sistemtico y racional para determinan si una investigacin clnica es tica. A su vez, stos han sido elaborados para guiar el desarrollo y la ejecucin de los protocolos y su revisin. Los requisitos han sido elaborados para ser universales, sin limitaciones a una situacin en particular, un pas o un grupo de investigacin. Valor La investigacin clnica debe tener valor (importancia social, cientfica o clnica), es decir, que sus resultados deben tener la probabilidad de promover mejoras en la salud, el bienestar o el conocimiento de la poblacin. La razn

por la cual una investigacin clnica debe tener valor est en dos puntos: el uso responsable de recursos limitados (dinero, espacio y tiempo), esto de la mano del concepto de equidad, y evitar la explotacin (la exposicin de personas a riesgos y daos potenciales sin obtener resultados valiosos). El requisito de que la investigacin clnica sea valiosa asegura a los sujetos de investigacin que no sern expuestos a riesgos sin la probabilidad de algn beneficio personal o social. Validez cientfica En este caso, la mala ciencia no es tica. Un estudio con sujetos humanos que ha sido mal diseado (y por lo tanto no puede producir observaciones reproducibles, o sea, hechos cientficos) no es tico. Su metodologa debe ser vlida y prcticamente realizable, teniendo un objetivo cientfico claro, estar diseada usando principios, mtodos y prcticas de efecto seguro aceptados, tener poder suficiente para probar definitivamente el objetivo, un plan de anlisis de datos verosmil y poder llevarse a cabo. La bsqueda de validez cientfica se basa tambin en los dos principios: utilizacin de recursos limitados y evitar la explotacin. Sin validez sera desperdiciar recursos y no se podra generar ningn conocimiento, producir algn beneficio o justificar la exposicin de las personas a riesgos o daos. Seleccin equitativa del sujeto Este requisito tiene cuatro facetas: El requisito de la seleccin equitativa del sujeto se sustenta en el principio de la equidad distributiva (los beneficios y las cargas de la vida social deben ser distribuidos equitativamente). As todos deben poder recibir los beneficios obtenidos en la investigacin, especialmente, aquellos que corrieron el riesgo, y los riesgos a su vez no deben caer solo en grupos vulnerables. Proporcin favorable de riesgo-beneficio Tomando en cuenta que el grado de riesgo-beneficio es incierto, siendo mayor la incertidumbre en las primeras etapas, a una investigacin clnica se le pide que: 1. Los riesgos potenciales a los sujetos individuales se minimizan. 2. Los beneficios potenciales a los sujetos individuales o a la sociedad se maximizan. 3. Los beneficios potenciales son proporcionales o exceden a los riesgos asumidos. A su vez, todos los riesgos potenciales son sostenidos por los sujetos individuales, pudiendo recibir beneficios potenciales, mientras que los beneficios principales son recibidos por toda la sociedad. Por tal razn es vlido tomar en cuenta los riesgos y beneficios potenciales para los sujetos, y los riesgos para los sujetos comparados con los beneficios de la sociedad. A pesar de carecer de frmulas que permitan determinar la proporcionalidad del riesgo-beneficio, las evaluaciones de los riesgos y beneficios de la

investigacin son juicios que pueden implicar normas explcitas basadas en un delineado sistemtico, sobre la base de datos existentes, de los tipos potenciales de riesgo y beneficio, su probabilidad de ocurrir y sus consecuencias a largo plazo. Se debe poner especial cuidado respecto a la cercana a la explotacin cuando los riesgos potenciales de los sujetos individuales superan el potencial de beneficio a la sociedad, sobre todo en la primera fase de la experimentacin donde no se espera ningn beneficio para el individuo. Los individuos no sopesan esta situacin por lo general, pero los responsables de las polticas habitualmente si lo hacen. Al respecto no existe un marco determinado sobre como se deben balancear esta situacin. Los principios insertos en este requisito son los de beneficencia y nomaleficencia. Esta ltima sostiene que no se debe causar dao a una persona, por lo que se deben minimizar los riesgos de la investigacin. El principio de beneficencia se refiere a la obligacin moral de actuar en beneficio de otros, en este caso maximizando los beneficios de la investigacin para los sujetos involucrados y la sociedad. Asegurando que los beneficios excedan los riesgos se evita la explotacin. Evaluacin independiente Dado que los investigadores tienen potencial de conflicto de mltiples intereses, pueden involuntariamente distorsionar sus juicios sobre el diseo y la realizacin de la investigacin, al anlisis de los datos y su adherencia a los requisitos ticos. Todo esto se puede minimizar por medio de una evaluacin independiente realizada por peritos independientes al estudio, y con autoridad para aprobar, enmendar o cancelar la investigacin. Otra razn para hacer una evaluacin independiente es la responsabilidad social. As se vela por el cumplimiento de los requisitos ticos de un estudio o investigacin, garantizando a la sociedad que las personas inscritas para los ensayos sern tratadas ticamente y no solo como medios. Consentimiento informado Su objetivo es que los sujetos que participan en investigaciones clnicas lo hagan cuando esta sea compatible con sus valores, intereses y preferencias. El consentimiento informado tiene los siguientes requisitos: la provisin de informacin sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios y las alternativas a la investigacin y de su propia situacin clnica, y la toma de una decisin libre no forzada sobre si participar o no. Con todo esto los sujetos pueden tomar decisiones racionales y libres. El consentimiento informado atiende a la necesidad del respeto por las personas y a sus decisiones autnomas. Las personas tienen un valor intrnseco debido a su capacidad de elegir, modificar y proseguir su propio plan de vida. El consentimiento informado respeta entonces a la persona y a su autonoma.

Respeto a los sujetos inscritos Los individuos deben ser respetados durante todo el desarrollo de la investigacin, no solo hasta firmar el consentimiento informando. Este respeto implica cinco actividades: 1. Permitir al sujeto cambiar de opinin y a retirarse sin sancin. 2. Se debe respetar la privacidad del sujeto, administrando la informacin acerca de l recopilada de forma confidencial. 3. Si durante la investigacin se obtiene nuevos datos sobre riesgos o beneficios de las intervenciones realizadas, se debe comunicar a los sujetos inscritos 4. Debe informarse a los sujetos sobre los conocimientos cientficos obtenidos como resultado de la investigacin. 5. Se debe ir evaluando a medida que avanza el estudio el bienestar de los sujetos, para pesquisar la aparicin de reacciones adversas, para poder prestarles un tratamiento adecuado y oportuno, y retirarlo de la investigacin si fuese necesario.

Estudio de nuevos frmacos Antecedentes Aunque el uso de diversas sustancias qumicas desde el punto de vista teraputico existe desde tiempos remotos de la historia humana, muy pocas de ellas tenan realmente la accin deseada, como no fuera la derivada del efecto placebo originado por el consumo de tales preparados; debe reconocerse, sin embargo, que era bien poco lo que se conoca acerca de la produccin de las enfermedades, as que difcilmente podan establecerse argumentos racionales a favor del uso o no de ciertos qumicos, ni siquiera en el caso de aquellos en los que la eficacia teraputica se demostrara como real (ejemplo: uso de preparados de las hojas de la dedalera o digital). Pese a los mltiples cambios en el pensamiento cientfico que se dieron en el siglo XIX, a finales del mismo y principios del siglo XX la situacin no era muy distinta, excepto por el hecho de que la manufactura de frmacos se convirti en un negocio de gran importancia econmica. Esta importancia se deriv bsicamente de la produccin en masa y del acceso de grupos poblacionales cada vez mayores, apareciendo un mercado regido por las leyes usuales de la oferta y la demanda, un mercado que se hizo cada vez ms exigente con relacin al producto buscado; en otras palabras, se comenz a requerir una mayor eficacia para los frmacos, conjuntamente con una mayor seguridad en su uso. Aun as, solo fue en la segunda mitad del siglo XX, cuando comenzaron a aparecer regulaciones que obligaban a comprobar, tan inequvocamente como

fuera posible, que los frmacos comercializados fueran a la vez eficaces y seguros (al menos lo suficientemente seguros en el contexto de la patologa por tratar). Este tipo de normas tuvo su mayor impulso en la tragedia relacionada con la Talidomida, un calmante suave y muy eficaz, pero muy teratognico, al punto de que se estima que como consecuencia de su uso deben haber ocurrido entre 10.000 y 20.000 nacimientos de bebs con graves deformaciones, las cuales afectaban sobre todo (pero no de manera exclusiva) el desarrollo de los miembros. Aunque esta tragedia dio impulso a mejores mtodos para el estudio de nuevos frmacos, tambin trajo como consecuencia lamentable una considerable renuencia de las compaas farmacuticas al desarrollo de frmacos para nios o embarazadas. As pues, desde la dcada de los sesenta, se fue instituyendo a nivel mundial la obligacin de comprobar tanto la eficacia como la seguridad de las drogas antes de su comercializacin, tal y como se describe posteriormente. Debe destacarse que esta obligacin no ha impedido que el nmero de frmacos en el mercado aumente de manera exponencial, traducido en la aparicin de numerosas alternativas teraputicas con eficacia no siempre bien demostrada. En la actualidad, un ensayo clnico farmacolgico es toda evaluacin experimental de una sustancia o frmaco, a travs de su administracin o aplicacin a seres humanos, orientada a alguno de los siguientes fines: 1. Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos referentes a su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin en el organismo humano. 2. Establecer la eficacia para una indicacin teraputica, profilctica o diagnstica determinada. 3. Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.

Origen de los nuevos frmacos Existen cinco fuentes principales de nuevos frmacos: Diseo racional de molculas Se trata del diseo sobre la base de la comprensin del mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular. Uno de los casos ms notables es el del diseo de las oximas para el tratamiento de la intoxicacin por inhibidores de la colinesterasa, ya que estos agentes se derivaron del conocimiento del sitio de la accin txica, as como del tipo de interaccin qumica que se presentaba en ese caso; en cierta forma, cuando se descubri que los antipsicticos ms eficaces bloqueaban a los receptores D2 y 5HT2A, pudieron disearse agentes que bloquearan tales receptores. Otro ejemplo es el de la obtencin de las estatinas a partir del conocimiento de la molcula del Acetil-coenzima-A. Aunque se trata de la fuente ideal de nuevos frmacos, es tambin una de las menos eficientes, ya que an el conocimiento sobre las bases de la enfermedad humana son incompletos.

Estudio de Molculas creadas al azar Aunque pudiera parecer lo contrario, este es uno de los mtodos ms provechosos para la obtencin de frmacos nuevos, sobre todo desde el punto de vista econmico. Con relacin a los grandes costos de la obtencin de un nuevo frmaco, el proceso de sntesis qumica al azar (sumado al de la realizacin de pruebas preliminares de la accin de los compuestos resultantes) resulta sumamente barato. Tamizaje de productos naturales Aunque los primeros agentes farmacolgicos realmente eficaces fueron obtenidos de fuentes naturales (digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc.), el tamizaje de productos naturales fue hasta cierto punto dejado de lado por un tiempo considerable. Sin embargo, esta metodologa ha vuelto a ganar adeptos y se han obtenido molculas que representan verdaderas novedades en campos diversos, como la terapia de las enfermedades neoplsicas (taxol) o el tratamiento de la malaria (artemisininas). Aunque cada vez aumenta el nmero de frmacos de otros orgenes, todava en la actualidad alrededor de un 40% de los nuevos agentes deriva de productos naturales (ms de la mitad de los cuales son plantas). Modificacin de molculas conocidas Este procedimiento en teora debera limitarse al mejoramiento de la eficacia y o seguridad de frmacos ya existentes, pero en realidad se utiliza bsicamente para la obtencin de nuevas molculas que puedan soslayar los derechos de patente de otras que ya hayan ganado cierto espacio en el mercado farmacutico (me too drugs). Biotecnologa Consiste fundamentalmente en el uso de mtodos de clonacin gentica para la obtencin de ciertas molculas peptdicas. Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas molculas evaluadas inicialmente llega a pasar por todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos, aunque esto no garantiza que la misma sea finalmente comercializada, y, si es comercializada, no garantiza su persistencia ulterior en el mercado. Estudios preclnicos Una vez hallada una molcula que pudiera suponer un avance en la teraputica, la siguiente fase consiste en la realizacin de pruebas fsicas y qumicas, bsicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradacin de molculas potencialmente tiles. Usualmente las molculas ms inestables son rpidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican qumicamente para aumentar su estabilidad.

Las molculas ms estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de vista biolgico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales, incluyendo el uso de cultivos celulares, rganos aislados o ensayos en animales de experimentacin entre otros. Estas pruebas biolgicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la eficacia como la seguridad de un nuevo frmaco y pueden llegar a determinar que no se contine con el estudio del mismo. Las pruebas de eficacia no solo implican la observacin del efecto propiamente dicho, sino de un estudio farmacocintico y farmacodinmico tan completo como sea posible. Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinacin global de la toxicidad (aguda, subaguda y crnica), los posibles efectos sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagnesis y/o carcinognesis. En estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el nmero de animales utilizados as como la posible deteccin de respuestas txicas de baja frecuencia. A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase Preclnica del estudio de drogas, puesto que pueden conducir a la prueba del nuevo frmaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clnicas del estudio de drogas.

Cada ensayo clnico tiene un protocolo o plan de accin para llevarlo a cabo. El plan describe lo que se har en el estudio, cmo se har y por qu cada parte del estudio es necesaria. Cada estudio tiene sus propias reglas acerca de quien puede participar. Algunos necesitan voluntarios con una determinada enfermedad. Algunos necesitan personas sanas. Otros solamente solicitan hombres o mujeres. En los Estados Unidos, un comit independiente de mdicos, estadsticos y miembros de la comunidad debe aprobar y supervisar el protocolo. Ellos se aseguran de que los riesgos sean pequeos y que los beneficios potenciales sean de cierto valor.

PROTOCOLOS DE INVESTIGACION Un ensayo clnico requiere la elaboracinprevia de un protocolo que describa detalladamente la propuesta de investigacin. Los apartados bsicos que suelen contener los protocolos son: Informacin general. Contiene la identificacin de la cuestin por ensayar (producto , tcnica, procedimiento), delgrupo de investigadores, los datos del promotor o de cualquier fuente de apoyoeconmico que se disponga para el ensayo,el lugar donde se realizar, la duracinprevista, la fecha, y otros datos de inters. Introduccin. Sita la controversia quedebera resolverse con la ejecucin del ensayo, presenta la justificacin de tal investigacin y la contribucin cientfica quese espera conseguir; as como laracionalidad o factibilidad de su ejecucin. Objetivo principal del ensayo. Aqu seresponde a la pregunta: Qu es lo que seespera resolver o establecer con el ensayo? En este apartado se deben especificarobjetivos secundarios, hasta terciarios, cuando es el caso. Tipo de ensayo, diseo experimental y muestra. En este apartado se indica la fasede investigacin a la quecorresponde, sepresenta el diseo del estudio con unajustificacin explcitade su racionalidad, sedescribe el tamao de la muestra requerida y los estimadores aplicados para suclculo, la constitucin de grupos de tratamiento y su proceso de asignacin, ascomo el procedimiento por seguir ante lasposibles prdidas de sujetos (o pacientes)antes o despus de la constitucin de losgrupos de tratamiento. Seleccin de pacientes/sujetos. Aqu se definen los criterios que se aplicarn para la inclusin exclusin de sujetos sanos opacientes. Este apartado responde a lapregunta: quin va a participar en el ensayo? Intervencin o tratamiento. Se describeen esta parte la intervencin por practicar olos tratamientos objeto de estudio. En casode ensayos teraputicos con frmacos,deber especificarse la formulacinfarmacutica, la dosis, elintervalo y la vade administracin, as como la duracin deltratamiento, los criterios para lamodificacin de pautas posolgicas, lostratamientos concomitantes, a medicacinde rescate (en caso de ineficacia,complicaciones u otras circunstanciasprevisibles), los mecanismos de valoracindel cumplimiento, el mecanismo paraproveerla l paciente, el responsable de

preparar y distribuir los tratamientos y, siprocede, las tcnicas de enmascaramientoy simulacin. Variables de evaluacin. En este apartadose definen las variables principales, lassecundarias y los controles de seguridad. En concordancia con los objetivos, lavariable principal sustenta el criterio de evaluacin y variar segn el tipo de intervencin (por ejemplo: al valorar la eficacia de un frmaco para una indicacin especfica, se requiere establecer los criterios quela definen). Es recomendable explicar por qu tales variables constituyen el medio ms adecuado para evaluar los efectos o los cambios derivados de la intervencin especfica. Tambin es conveniente describir los mtodos y escalas de medida estandarizadas (valoraciones clnicas,pruebas de laboratorio y tests diversos), de modo que la naturaleza mesurable de las variables sea reproducible y de notable validez, a efecto de obtener resultados relevantes, objetivos y vlidos . Si procede, se debe incluir la descripcin de los mtodos de diagnstico complemefltarios el control de calidad de los procedimientos por realizar, el nmero y frecuencia de visitas mdicas y cualquier otro aspecto de inters. Se complementa con la definicin de criterios que pueden justificar la supensin prematura del estudio, o bien, la retirada de un participante en el transcurso de la ejecucin y los criterios para dar por finalizada la supervisin del paciente tras cumplir la etapa experimental. Plan general. Describe la planificacin temporal de actividades y desarrollo experimental del ensayo, desde la seleccin para incluir a los participantes hasta su finalizacin. Asimismo, indica la secuencias de valoracin, el orden de pruebas, etc. (los diagramas son de utilidad para facilitar la comprensin de la propuesta). Anlisis y procesamiento de datos. En este apartado se proponen los clculos pertinentes a las variables y a las pruebas estadsticas que se pretenden utilizar para el anlisis de los resultados. Entre otros aspectos, contempla la descripcin de posibles anlisis intermedios y la aproximacin al anlisis por intencin de tratar. Registro y comunicacin de acontecimientos adveros. Se refiere al sistema que se utilizar para documentar todo aspecto indeseable o adverso que pueda ocurrirle al sujeto o paciente durante el transcurso del ensayo, indistintamente que pueda atribuirse o no al tratamiento objeto de estudio (por ejemplo: formularios especiales tarjeta amarilla, etc.). Consideraciones prcticas. Este apartado incluye la descripcin de aspectos tales como: definicin de responsabilidades de todos los colaboradores en el ensayo; las condiciones de archivo de los datos; las normas para el manejo y disposicin de la medicacin; la identificacin, etiquetado y conservacin de muestras; los suministros disponibles; las condiciones de publicacin y los procedimientos de control respecto al cumplimiento del protocolo. Tambin se

deben describir las medidas operativas para garantizar la confidencialidad de los participantes. Aspectos ticos. Es recomendable hacer nfasis en las consideraciones ticas generales que regirn el desarrollo del ensayo. Debe constar la adhesin prctica a las normativas nacionales cuando existen e internacionales (por ejemplo: la Declaracin de Helsinki con sus enmiendas), la disposicin de acoger la opinin de un Comit independiente que evaluar el protocolo, la intencin de mantener la confidencialidad de la participacin de los sujetos o pacientes; asimismo, una decla- racin confirmatoria de que una negativa inicial a participar voluntariamente o un retiro prematuro, no conlleva menoscabo alguno en la atencin mdica del paciente. Tambin, se describe la informacin que se ofrecer a los posibles participantes, el formulario para el consentimiento informado, las plizas de seguro ante los posibles riesgos, etc., si es pertinente se adjuntarn los documentos relacionados. La consideracin de estas recomendaciones y la relevancia de los contenidos en el momento de presentar un protocolo de investigacin, reflejarn una comprensin y un dominio ptimo de la propuesta por parte del investigador y su equipo de colaboradores .