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Dr. Germn M. Vergel Rivera Lic. Mara Josefa Tas Martnez Dr. Ernesto Groning Roque

d
La Habana, 2009

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Vergel Rivera Germn M. Farmacologa en el proceso de atencin en Enfermera / Germn M. Vergel Rivera, Mara Josefa Tas Martnez, Ernesto Groning Roque. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas, 2009. X ., 442 p. : il., tab.

Incluye bibliografa al final de los captulos

QV 39 1. FARMACOLOGA CLNICA 2. ATENCIN DE ENFERMERA 3. LIBROS DE TEXTO I. Tas Martnez, Mara Josefa II. Groning Roque, Ernesto

Edicin: Lic. Yudexy S. Pacheco Prez Diseocubierta: Ac. Luciano Ortelio Snchez Nez Diseo interior: Manuel Izquierdo Castaeda Emplane: Amarelis Gonzlez La O y Maria Pacheco Gola Fotgrafo: Hctor Sanabria Horta Realizador: Juan Gabriel Vega Alduncin

ISBN 978-959-212-361-8

Germn M. Vergel Rivera, Mara Josefa Tas Martnez y Ernesto Groning Roque, 2008 Sobre la presente edicin, Editorial Ciencias Mdicas, 2009

Editorial Ciencias Mdicas


Calle 23, No. 117 entre N y O, edificio Soto, Vedado,

Ciudad de La Habana, CP 10400, Cuba. Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Telfonos: 832 5338 y 838 3375

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Autores
Dr. Germn M. Vergel Rivera Especialista de II Grado en Farmacologa. Mster en Ciencias. Profesor Titular de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Enrique Cabrera. Autor principal. Lic. Mara J. Tas Martnez Licenciada en Enfermera. Mster en Farmacia Clnica. Asistente de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Julio Trigo Lpez. Autora principal. Dr. Ernesto Groning Roque Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Titular de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Miguel Enrquez. Autor principal. Dr. Blas Yamir Betancourt Rodrguez Especialista de II Grado en Farmacologa. Investigador del Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa. Dra. Neylim Blanco Hernndez Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor de Farmacologa. Policnico Universitario Mrtires de Calabazar. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Enrique Cabrera. Dra. Roxana Borroto Regalado Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Finlay- Albarrn. Dra. Dulce Mara Calvo Barbado Especialista de II Grado en Farmacologa. Asistente de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Salvador Allende. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiologa. Dra. Mara Aida Cruz Barrios Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Miguel Enrquez. Mster en Farmacoepidemiologa. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiologa. Dr. Jos Luis Domnguez Caballero Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Auxiliar. Facultad de Ciencias Mdicas FinlayAlbarrn. Diplomado en Farmacoepidemiologa. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa. Dra. Ariana Fernndez Garca Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar. Mster en Economa de la Salud. ISCM de la Habana. Dr. Juan Antonio Furones Mourelle Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Auxiliar de Farmacologa. Escuela Nacional de Salud Pblica. Mster en Farmacoepidemiologa. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiologa. Dra. Marlene Garca Orihuela Especialista de II Grado en Farmacologa. Especialista de II Grado en Geriatra. Profesora Auxiliar. Investigador Auxiliar. Mster en Longevidad Satisfactoria. Facultad de Ciencias Mdicas Gral. Calixto Garca Iiguez. Dra. Mayra Levy Rodrguez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. ISCM de La Habana. Laboratorios Bag, S.A. Dra. Mara del Carmen Martnez Torres Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Salvador Allende. Dra. Caridad Pea Fleites Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas 10 de Octubre. ISCM-H, Cuba. Dra. Mara de los Angeles Pea Machado Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Julio Trigo Lpez. Mster en Enfermedades Infecciosas. Instituto Finlay: Centro de Investigacin y Produccin de vacunas. Dra. Nuvia Prez Cruz Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Salvador Allende.

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Lic. Mara Luisa Sosa Hernndez Licenciada en Enfermera. Asistente. Facultad de Ciencias Mdicas Gral. Calixto Garca Iiguez. Hosp. Comandante Manual Fajardo. Dra. Nancy Yod Ferral Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas 10 de Octubre. ISCM-H, Cuba.

Dra. Alicia Zapata Martnez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesora Auxiliar de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Enrique Cabrera. Dr. Luis Enrique Salazar Domnguez Especialista de II Grado en Farmacologa. Profesor Auxiliar. Facultad de Ciencias Mdicas Dr. Enrique Cabrera. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiologa.

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Prefacio
La elaboracin de este libro tiene como finalidad ofrecer un texto bsico apropiado, acorde con los objetivos de enseanza y los programas de estudios para la formacin de enfermeros o enfermeras. Adems, ofrece una oportunidad para que aquellos que han terminado sus estudios de pregrado puedan actualizarse sobre los avances recientes en Farmacologa y as adquirir los principios bsicos necesarios para el manejo de medicamentos en la prctica cotidiana. Consta de 28 captulos; en los 5 primeros se desarrollan los temas de generalidades de la Farmacologa. En los captulos siguientes se explican las caractersticas farmacolgicas de los medicamentos usados en enfermedades producidas por agentes biolgicos, que pueden afectar al hombre; frmacos empleados en el tratamiento del dolor y en enfermedades que afectan los diferentes aparatos y sistemas del organismo. Como aspecto novedoso, al final de cada uno de estos captulos se destacan aquellos elementos de los medicamentos, a tener en cuenta en el Proceso de Atencin en Enfermera. Los autores confan en que este libro de texto de Farmacologa sea de gran utilidad a estudiantes y profesionales que, por vocacin, se dedican al cuidado, atencin y administracin de medicamentos a personas enfermas. Ellos dirn si el esfuerzo realizado ha logrado este propsito.

Colectivo de autores

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Contenido
Parte I. Farmacologa general Captulo 1. Generalidades. Farmacologa y el Proceso de atencin en enfermera (PAE) / 1 Captulo 2. La administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas/ 5 Captulo 3. Farmacodinamia y farmacocintica/ 20 Captulo 4. Farmacologa del sistema nervioso autnomo y mediadores qumicos/ 31 Captulo 5. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas/ 52 Parte II. Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos Captulo 6. Generalidades de antimicrobianos. Antibacterianos/ 89 Captulo 7. Antimicrobianos en enfermedades producidas por micobacterias: tuberculosis y lepra/ 115 Captulo 8. Frmacos antivirales y SIDA/ 129 Captulo 9. Frmacos antimicticos/ 146 Captulo 10. Frmacos antiparasitarios/ 160 Parte III. Frmacos para el tratamiento del dolor Captulo 11. Farmacologa del dolor/ 179 Parte IV. Frmacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Captulo 12. Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca / 193 Captulo 13. Frmacos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial / 213 Captulo 14. Frmacos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho / 229 Captulo 15. Frmacos hipolipemiantes / 247 Captulo 16. Frmacos antiarrtmicos / 258 Parte V. Frmacos para el tratamiento de enfermedades de la sangre y trastornos de la coagulacin Captulo 17. Antianmicos. Factores de crecimiento hematopoyticos / 267 Captulo 18. Frmacos en la teraputica de enfermedades tromboemblicas/ 275 Parte VI. Frmacos que actan en el aparato respiratorio Captulo 19. Frmacos antiasmticos / 285 Captulo 20. Antitusgenos, mucolticos y expectorantes / 300 Parte VII. Frmacos que actan en el tracto gastrointestinal Captulo 21. Frmacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la secrecin de cido clorhdrico y los trastornos de la motilidad del aparato digestivo/ 303 Parte VIII. Frmacos que actan en el sistema endocrino Captulo 22. Hormonas y frmacos que modifican sus acciones/ 321 Parte IX. Frmacos que actan en el sistema nervioso Captulo 23. Psicofrmacos / 351 Captulo 24. Frmacos empleados en la enfermedad de Parkinson / 376 Captulo 25. Frmacos para el tratamiento de los desrdenes convulsivos / 385 Captulo 26. Anestsicos generales/ 399 Parte X. Otros temas Captulo 27. Vacunas/ 409 Captulo 28. Citostticos/ 432 ndice alfabtico / 443

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Generalidades. Farmacologa y el Proceso de Atencin en Enfermera (PAE)

Parte I

Farmacologa general

Captulo 1

Generalidades. Farmacologa y el Proceso de Atencin en Enfermera (PAE)


Lic. Mara Luisa Sosa Hernndez

Aspectos histricos de la farmacologa


El uso de remedios para curar o aliviar las enfermedades es tan antiguo como la humanidad, el hombre ha tratado de mitigar el dolor desde la Edad de Piedra con el empleo de plantas o sustancias de origen animal, unido a ritos mgicos, que tenan un componente psicolgico fuerte. Las escrituras ms antiguas se encontraron en Mesopotamia, en tablillas de arcilla. En Egipto, la informacin se acumulaba en papiros y monumentos. En 1974 fue descubierta la biblioteca del Palacio Real de Elba, con 20 000 tablillas con informacin de los tratamientos y medicamentos usados en la poca. En la historia, hubo grandes hombres que influyeron en el desarrollo posterior de la Medicina, como Asclepio o Esculapio, dios de la Medicina griega, e Imhotep, de la egipcia. Hipcrates de Cos, en Grecia (460-307 a.n.e.), fue contemporneo con Pericles, Empdocles, Scrates y Platn, a los que se les atribuye una vasta obra de 53 libros llamados Corpus Hipocraticum. Se considera que Hipcrates liber la medicina de la mstica, basndose en una teraputica racional. El trmino preparaciones galnicas se debe a la influencia de Galeno, mdico de gladiadores que vivi entre 129-200 n.e. En 1498 se public en Italia el primer libro europeo que legislaba la preparacin de frmacos. En los

siglos XVII y XVIII ocurrieron otros acontecimientos notables que determinaron el desarrollo de la especialidad, como fue el inicio de estudios toxicolgicos. El desarrollo del campo de la Qumica en el siglo XIX, permiti un rpido ascenso en la investigacin de la Farmacologa. Basada en la investigacin y apoyada en el desarrollo tecnolgico y cientfico, la Farmacologa experiment un gran desarrollo en el siglo XX, donde surgieron muchos frmacos. El mundo farmacoteraputico futuro se ver sin dudas revolucionado por la ingeniera gentica y la biotecnologa.

Conceptos bsicos
Farmacologa. Procede de las voces griegas: farmacon, que significa frmaco, medicina o veneno y logos, que significa estudio o tratado. La farmacologa es la ciencia que estudia las propiedades de las drogas o compuestos qumicos que tienen accin sobre la materia viva, relacionada con la medicina y otras ciencias. En su sentido ms amplio, comprende el conocimiento de la historia, origen, propiedades fsicas y qumicas, la presentacin, los efectos bioqumicos y fisiolgicos, los mecanismos de accin, la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin, as como el uso teraputico y de otra ndole de los frmacos. Frmaco o medicamento. Todo agente qumico destinado al uso humano o animal. La Organizacin Mundial de la Salud define el frmaco a toda sustancia

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Farmacologa general

que puede utilizarse para la curacin, diagnstico, prevencin o alivio de enfermedades en el hombre y otros animales. A los frmacos usualmente se les reconoce por 3 nombres: 1. De patente o nombre comercial registrado: es el que le da el fabricante, un compuesto puede ser manufacturado por distintas compaas farmacuticas, con numerosas y diferentes marcas registradas o nombres comerciales. 2. El oficial, genrico o DCI (denominacin comn internacional): es el nombre que recibe en las publicaciones oficiales, por lo general, se lo asigna la compaa o persona que lo inventa. 3. Nombre qumico: es una descripcin de sus constituyentes qumicos y suelen ser difciles de recordar. Actualmente crece la tendencia de usar los nombres genricos, pues evita confusin entre productos similares de diferentes compaas farmacuticas. La utilizacin de los medicamentos no est exenta de riesgos para la salud y es necesario alcanzar conocimientos para minimizarlos y evitar iatrogenias e inclusive la muerte. La farmacologa abarca diversos campos, dentro de ellos debemos destacar la toxicologa y la farmacovigilancia, dada su relacin con los efectos nocivos de los frmacos Toxicologa. Estudia los efectos nocivos que aparecen consecutivos a la utilizacin teraputica de las drogas. Tambin se ocupa del estudio de los venenos o sustancias capaces de destruir la vida o daar la salud a partir de su origen, caractersticas qumicas y toxicidad, a nivel de diferentes rganos. Farmacovigilancia. Es el conjunto de las actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso agudo y crnico de los tratamientos farmacolgicos en poblaciones o en subgrupos de stas. Por lo tanto, comprende el estudio de todos los efectos, deseables o indeseables, pero en la prctica se tiende a fijar la atencin en los indeseables porque desde la antigedad se conoce que todo frmaco es potencialmente un txico.

para el personal de enfermera, una de las mayores responsabilidades que asume en su interaccin con el paciente, ya que es una tarea permanente la administracin de los medicamentos indicados por el mdico, por lo que es fundamental conocer la naturaleza y el origen de los frmacos, su mecanismo de accin, las reacciones adversas, precauciones e interacciones medicamentosas, su dosificacin, su forma de presentacin, y vas de administracin. Es tambin parte de su responsabilidad educar al paciente y familia sobre el consumo racional de medicamentos y combatir la automedicacin. Histricamente se han empleado diversos medicamentos para tratar enfermedades, pero en los ltimos aos ha aumentado de manera considerable su variedad en el mercado farmacutico. Los enfermeros y enfermeras tienen el deber de mantenerse actualizados al respecto. En nuestro pas, a partir del ao 2003, se confeccion, por el Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiologa, el Formulario Nacional de Medicamentos que incluye los frmacos contenidos en nuestro cuadro bsico de medicamentos. Todos los aspectos antes mencionados hacen imprescindible la necesidad de articular esta funcin dentro del Proceso de Atencin en Enfermera (PAE) al sistematizar la atencin global del paciente, estableciendo pautas programadas para impedir errores, ya que en l se combinan todos los cuidados de un nico sistema que coordina la actuacin profesional.

Relacin de la farmacologa con el Proceso de Atencin en Enfermera (PAE)


El Proceso de atencin en enfermera constituye la estrategia de actuacin del enfermero o enfermera y se basa en la aplicacin del mtodo cientfico. Consiste en una serie de acciones sealadas, pensadas para cumplir el objetivo de la enfermera: brindarle al paciente un cuidado total y proporcionarle, con calidad la asistencia de enfermera que la situacin exija para llevarlo de nuevo al estado de bienestar y en esto tiene gran importancia la administracin de medicamentos, por ser una funcin de enfermera que depende de las indicaciones o prescripciones del mdico, porque el enfermero o enfermera necesitar habilidades que se desglosan en 3 etapas. Es necesario aclarar que el proceso funciona como un todo integrado, en el cual las etapas se interrelacionan y son independientes y recurrentes (Fig. 1.1).

Importancia de la farmacologa en enfermera


La farmacologa es una de las disciplinas relacionadas con la prctica de la enfermera. La utilizacin y aplicacin de la teraputica medicamentosa constituye

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Generalidades. Farmacologa y el Proceso de Atencin en Enfermera (PAE)

Antecedentes farmacolgicos Uso de frmacos anteriores. Medicamentos que toma habitualmente bajo indicacin mdica. Automedicacin. Qu frmacos ha usado y por qu. Conocimiento sobre el tratamiento, si lo interioriza o no. Historia de alergia o efectos adversos de medicamentos utilizados. Dificultades asociadas en algn sistema. Ejemplo: digestivo (deglucin, eliminacin). Perfil de medicacin Si conoce el tratamiento actual, precauciones, reacciones adversas que pueden aparecer. Cmo debe administrrselo: dosis o cantidad, vas de administracin, horarios.
Fig. 1.1. En este crculo se representa el Proceso de Atencin de Enfermera. Iniciando, desde el crculo central: I Valoracin, con los antecedentes farmacolgicos y el perfil de medicacin; II Intervencin, con el plan de cuidados, administracin de medicamentos y educacin sanitaria y la etapa III Evaluacin, con el resultado de la teraputica medicamentosa, efectos adversos de los medicamentos, recomendaciones y modificaciones del plan de accin.

Necesidades humanas afectadas Se identifican las necesidades que tiene dificultad, como por ejemplo: alimento (si tiene anorexia), eliminacin (si tiene vmitos, diarreas, orina poco), dolor (tipo, caractersticas, intensidad, alivio). Despus que estos pasos se hayan completado, el enfermero o enfermera ser capaz de hacer un diagnstico de enfermera, relacionado con el consumo de medicamentos, teniendo en cuenta las necesidades afectadas que pueden ser, por ejemplo: Manejo inefectivo del rgimen teraputico personal. Dficit de conocimiento. Negacin ineficaz. Incumplimiento del tratamiento medicamentoso. Los diagnsticos para cada paciente varan segn las necesidades afectadas, el estado y evolucin del mismo.

Valoracin
Etapa de recogida de informacin sobre el paciente, la familia y la comunidad, que permita disponer de un perfil de medicacin o mapa objetivo sobre los antecedentes medicamentosos y actuales del paciente, con el objetivo de identificar las necesidades, problemas, preocupaciones o respuestas humanas, para brindar una atencin de enfermera con calidad. Los datos se recogen de forma sistemtica, utilizando la entrevista, la exploracin fsica, los resultados de laboratorio, historia clnica y otros. Tal valoracin requiere el uso de los sentidos de la visin, audicin, tacto y olfato, as como las tcnicas y habilidades apropiadas del enfermero. Es necesario crear una buena comunicacin para lograr empata, respeto, aceptacin, profesionalidad y saber escuchar, siendo flexibles, la adaptacin de cada situacin para obtener informacin esencial. El interrogatorio comprende:

Intervencin
Planificacin: consiste en la utilizacin de habilidades para escoger la ruta de accin ptima con la finalidad de resolver el problema. Se establecen los pasos a seguir para el cuidado del paciente, a travs del plan de cuidados, que sirve de gua para cada uno de los problemas o diagnsticos relacionados con la administracin de medicamentos, comprende los aspectos como:

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Farmacologa general

Verificar la indicacin mdica. Asegurarse de la va de administracin. Comprobar la dosis indicada y la dosificacin del frmaco. Revisar la fecha de vencimiento, caducidad (lote). Clculo de la dosis (si se requiere de alguna conversin). Preparacin y manipulacin correcta del medicamento. Evaluar el sitio o regin de administracin del medicamento. Ejecucin: requiere un conocimiento pleno de los estados de valoracin y planificacin. En el acto de cumplir una prescripcin mdica, consiste en: Administrar el medicamento segn la va seleccionada aplicando las medidas de asepsia y antisepsia. Anotar en historia clnica todo lo ocurrido. Educacin sanitaria: consiste en orientar o sealar al paciente y familia acerca del tratamiento o medicamentos a usar, teniendo en cuenta: Tipo de medicamento, su color, caractersticas. Dosificacin del medicamento. Dosis que debe usar. Horario en que debe administrarse. Precauciones en cuanto al sitio de administracin. Conservacin del medicamento. Ejemplo se guarda en fro o frasco color mbar. Explicar los posibles efectos o reacciones adversas. No administrar ningn medicamento sin indicacin mdica.

Evaluacin
Se trata de determinar la actividad del plan y alterarlo segn sea necesario. Incluye aspectos como: Evaluar o comprobar los efectos teraputicos del medicamento. Detectar aparicin de reacciones adversas. Hacer alguna recomendacin o variacin del plan de accin si fuera necesario.

Bibliografa
Cleveland, L., D.S. Aschenbrenner, S.J. Venable y J.A.P. Yansen (1999): Nursing Management in Drug Therapy. Lippincott, Philadelphia, 1114 pp. Hardman, J.G., L.E. Limbird y A. Goodman Gilman, eds. (2001): Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica [traducido del ingls]. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana, Mxico, 10 ma. Ed., (2003), tomo 1, 1070 pp. Iyer, P.W., B.J. Taptich y D. Bernocchi-Losey (1997). Proceso y Diagnstico de Enfermera. McGraw-Hill Interamericana, Philadelphia. 3ra. Ed., pp. 38-44. Levy Rodrguez, M. (2002): Farmacologa. Su historia y desarrollo. En Farmacologa General (Morn-Levy, comps.), Editorial Ciencias Mdicas, Ciudad de la Habana, Cuba, pp. 1-18. McKenry, L.M. y E. Salerno (2001): Mosbys Pharmacology in Nursing. Mosby, Missouri, 1324 pp. Pradillo Garca, P. (2003): Farmacologa en Enfermera. Editorial Difusin Avances de Enfermera, Madrid, 534pp. Smeltzer, S.C. y B.G. Bare (1996): Enfermera Mdicoquirrgica; de Brunner y Suddarth [traducido del ingls]. McGraw-Hill Interamericana, Mexico, 8va. Ed., (1998), Vol.I, pp. 26-36.

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Administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas

Captulo 2

Administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas


Dra. Mara de los ngeles Pea Machado El profesional de enfermera ocupa gran parte de su jornada laboral en la administracin de medicamentos, para ello, en la valoracin debe explorar el sitio de administracin adecuado y las dificultades que pueda presentar el paciente; en la intervencin debe verificar la indicacin, hacer conversiones si fuera necesario para el clculo de la dosis, planificar un horario aceptable, realizar la dilucin y preparacin del frmaco, para finalmente poder ejecutar la accin de forma ptima. Como parte de la educacin al paciente en muchas ocasiones debe orientarlo para que el mismo consuma correctamente en su hogar los frmacos indicados por el mdico. El presente captulo se referir a los conceptos esenciales para garantizar que la administracin de medicamentos cumpla su cometido al lograr los objetivos teraputicos que se persiguen de los tratamientos farmacolgicos. Es muy importante que el medicamento indicado sea el adecuado, pero no vale de nada si no se administra correctamente. Se tratarn adems algunos elementos necesarios para situaciones especiales que se presentan al personal de enfermera en relacin con este tema. En el sector farmacutico el trmino medicamento tambin se define como una o varias sustancias, simples o compuestas, preparadas para su uso medicinal, tanto si proceden del reino mineral, vegetal o animal, como si se trata de productos sintticos, dispuestos en envases, despus de haber pasado por manipulaciones galnicas o industriales, controles adecuados, inscriptos en los registros farmacuticos y autorizados para ser dispensado al pblico. Para que el principio activo de un medicamento pueda ser administrado a un paciente en la dosis y por el tiempo necesario debe preparase una formulacin o forma farmacutica; estas de acuerdo a su aspecto fsico pueden ser slidas, semislidas, liquidas o gaseosas, contienen adems otras sustancias auxiliares, tambin llamados vehculos, excipientes o aditivos, los cuales no poseen actividad teraputica pero tienen diversas funciones como: Modificar los caracteres organolpticos (color, sabor y olor). Estabilizar el medicamento, evitando su deterioro a corto plazo. Facilitar la llegada del medicamento al sitio de absorcin. Algunas formas farmacuticas se preparan siguiendo las instrucciones descritas en las farmacopeas y se les denomina galnicas; otras se elaboran en la industria farmacutica, por lo que reciben el nombre de formas industriales. Existen formas farmacuticas de preparacin extempornea que consisten en una parte slida y otra lquida que deben mezclarse y, debido a su escasa estabilidad, administrarse dentro de un lapso de tiempo determinado. Ejemplo: penicilina cristalina. Otra variante son las asociaciones a dosis fijas, donde una formulacin contiene 2 o ms principios activos, su uso solo se recomienda cuando su eficacia supera

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Farmacologa general

la administracin de los mismos por separado. Ejemplo: cotrimoxazol, levodopa-carbidopa. Los medicamentos, aunque se hayan preparado en formulaciones como se vio anteriormente, pueden sufrir descomposicin por la humedad (higroscpicos), el calor (termolbiles), la luz solar (fotosensibles), o evaporarse (voltiles). Tambin pueden contaminarse por microorganismos, algunos constituyen verdaderos medios de cultivo, un ejemplo de ello son los frascos de seroalbmina, plasma, hidrolizado de protenas o soluciones de aminocidos no deben administrarse despus de 4 h de perforado y los de dextrosa despus de 12 h. Para evitar su contaminacin se guardan en envases bien tapados; hay 2 tipos de envases: el interior (est en contacto con el medicamento) y el exterior (contiene al envase interior). Estos identifican el medicamento por su nombre y el lote, nmero de serie que identifica el conjunto de envases finales (llenos y hermticamente sellados), provenientes de un volumen mayor del producto medicamentoso, preparado y distribuido homogneamente en una sola seccin de trabajo. Adems, en ellos se indica la fecha de vencimiento, de expiracin o de caducidad, que es el tiempo de vida til de un medicamento a partir de su fecha de fabricacin, siempre que se mantengan las condiciones de almacenamiento recomendadas, es decir, se especifica el mes y ao lmite hasta los que se puede usar. Esta fecha es vlida mientras el producto est almacenado en su frasco o estuche original sin abrir, una vez abierto el envase el frmaco debe consumirse en un corto plazo. Al rebasar la fecha de vencimiento, el medicamento puede deteriorarse, cambiar su potencia o provocar efectos secundarios, ej. las tetraciclinas provocan el sndrome de Fanconi. A veces, el deterioro se puede reconocer a simple vista, pero lamentablemente no siempre es as; puede manifestarse por el cambio de su aspecto: color, olor, aparicin de manchas, fraccionamiento, precipitados, etc. Como se mencion anteriormente, los medicamentos pueden alterarse por la exposicin a la luz, un exceso de calor, de fro o de humedad, por ello en los envases tambin aparecen las condiciones que se requieren para su conservacin y almacenamiento.

Situaciones especiales Si el paciente va a consumir el medicamento en su hogar, la enfermera debe: Ayudarlo a planificar un horario aceptable para que cumpla con el tratamiento. Si es anciano, verificar que puede leer las instrucciones o escribrselas con letras grandes y legibles. En pacientes que tienen enfermedades como la artritis o el parkinson, asegurarse de si puede o no abrir el envase para poder cumplir lo que le han prescrito, pero si el envase no ofrece seguridad y permite su apertura sin dificultad, el medicamento debe ubicarse lejos del alcance de los nios. A todos los pacientes se les debe orientar que es un error guardar los medicamentos en la cocina o en el bao, por ser lugares donde suele haber mayor calor y humedad. Recordar que no se deben utilizar medicamentos vencidos, excepto si se emite una orientacin oficial avalada por un grupo de expertos.

Vas de administracin
Cuando existe la necesidad de indicar un tratamiento farmacolgico, debe definirse a travs de cul va se va administrar el medicamento para obtener el efecto deseado, en esta eleccin van a influir varios factores como la edad del paciente, las caractersticas de la enfermedad (si es grave o no y si es aguda o crnica) y las formas farmacuticas disponibles del medicamento. Usualmente, los frmacos se administran al organismo con el propsito de obtener un efecto teraputico local o tpico (en el sitio de aplicacin) o sistmico (en un sitio diferente al de aplicacin); sin embargo, la va usada no siempre define el resultado teraputico, como puede ocurrir en las siguientes situaciones: Al aplicar anestsicos locales por va subcutnea para suturar una herida o la administracin de insulina por la misma va para tratar la diabetes mellitus. Con la administracin rectal de supositorios de glicerina para promover la defecacin o de supositorios de dipirona para tratar la fiebre. El efecto local de los broncodilatadores inhalados, como el salbutamol en los pacientes asmticos y el sistmico del oxgeno o los anestsicos generales inhalados.

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Administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas

En dependencia de la va utilizada para administrar un frmaco, puede modificarse su efecto teraputico como ocurre con la lidocana, que por va tpica y subcutnea se emplea como anestsico local, sin embargo, por va intravenosa puede ser utilizada como antiarrtmico. Las vas de administracin se pueden agrupar en: Entrica: a travs del tubo digestivo. Parenteral: utilizando inyecciones. Inhalatoria: a travs de las vas respiratorias. Cutnea: a travs de la piel, para ejercer su accin tpica. Mucosas: en las mucosas de los orificios naturales, exceptuando los del tubo digestivo. Percutnea: a travs de la piel, para ejercer su accin en otro sitio.

En la mayora de los casos permite la autoadministracin del preparado farmacutico, porque no requiere de tcnicas especiales para su aplicacin. En caso de sobredosis, parte del medicamento que permanezca en el estmago puede eliminarse mediante lavado gstrico. Desventajas: No puede emplearse en caso de urgencia o cuando se requiera un efecto rpido, porque el efecto del medicamento no aparece rpidamente. Algunos medicamentos tienen sabor desagradable o producen irritacin. Debe especificarse la relacin con las comidas, ya que los alimentos pueden modificar, aumentando o disminuyendo, la absorcin de muchos medicamentos. Algunos medicamentos son destruidos por los jugos digestivos o inactivados en su paso a travs de la mucosa intestinal y a travs del hgado (efecto de primer paso). No se puede emplear en caso de personas con vmitos, alteracin de la conciencia, con dificultades en la deglucin o peligro de broncoaspiracin. Para la administracin oral las formas farmacuticas se agrupan en formas orales lquidas y slidas. En la Fig. 2.1, se muestran formas farmacuticas para la va oral. Formas orales lquidas: Solucin Extractos Emulsin Elixir Suspensin Tinturas Jarabe Gotas En las soluciones, las partculas disueltas en el vehculo no se pueden observar, ya que estn mezclados homogneamente.

Va entrica
La entrada del medicamento al organismo se produce a travs del tubo digestivo, esta va incluye la administracin oral o bucal, la sublingual y la rectal.

Administracin oral
Es la forma ms fisiolgica de introducir sustancias medicamentosas en el organismo, se administra por la boca e implica su deglucin. La mayor parte de los frmacos se absorben en el intestino delgado, algunos pueden absorberse en el estmago y en el colon, y en pocos casos la absorcin es escasa o nula, pero se administran porque se persigue un efecto local a nivel del tracto gastrointestinal. Ventajas: Es una tcnica sencilla, cmoda, no dolorosa, segura y econmica.

Fig. 2.1. Formas farmacuticas para la va oral.

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Farmacologa general

Las emulsiones y las suspensiones contienen una fase no disuelta observable de aspecto turbio o lechoso, esa fase es lquida en la emulsin y slida en la suspensin. Si la suspensin es muy densa se le denomina magma o leche y cuando las partculas estn hidratadas se les llama gel. Las suspensiones o emulsiones deben agitarse hasta que tenga un aspecto uniforme, de lo contrario se administrarn dosis insuficientes o excesivas. Un jarabe es una solucin acuosa concentrada ms del 80 % de sacarosa y agua en cantidad suficiente para 100 mL, se utilizan como correctivos del sabor o para mantener en suspensin slidos insolubles. Los extractos son concentrados de principios activos de sustancias naturales, incluyen los elxires y las tinturas. En los primeros, el vehculo del principio activo es hidroalcohlico, generalmente con un 25 % de alcohol edulcorado, para enmascarar el olor y sabor de algunos medicamentos. Las tinturas contienen ms de un 50 % de alcohol. Tambin existen las gotas orales, donde el principio activo est ms concentrado. Los fitoteraputicos o medicamentos herbarios suelen administrase en extractos acuosos como infusiones, cocimientos o decocciones, maceraciones y tinturas. En las infusiones se aade el material vegetal, fundamentalmente las partes blandas como el follaje, previamente lavado al agua hervida, por ejemplo tilo. No sucede lo mismo en las decocciones o cocimientos, a los que se agregan las partes duras del material vegetal, como tallos, cortezas, races y semillas, se hierven en agua por 5 a 10 min, en ambos casos se tapa, se deja refrescar y despus se filtra. Los apifrmacos se preparan teniendo como base la miel o la jalea real. Formas orales slidas: Comprimidos Granulados Cpsulas Liofilizados Polvos Los comprimidos contienen uno o varios principios activos, pueden estar destinados a ser deglutidos, masticados o disueltos lentamente en la boca, con el objetivo de actuar localmente sobre la mucosa o a disolverse previamente en agua efervescente, algunos pueden venir ranurados para ser fraccionados. Las grageas son comprimidos recubiertos con azcar o un polmero para enmascarar el sabor y olor o proteger al principio activo, suelen ser ms fciles de deglutir.

Los comprimidos con cubierta entrica pueden resistir la accin del pH cido de las secreciones del estmago, para pasar al intestino delgado, donde despus de desintegrarse deben absorberse. Las cpsulas pueden ser rgidas o duras, constan de dos medias cpsulas cilndricas que se cierran por encajado de ambas y contienen al principio activo. Las blandas son muy empleadas para la administracin de lquidos oleosos, tienen una cubierta de una sola pieza de diferentes formas, si son redondas se denominan perlas. En la Fig. 2.2, se pueden observar cpsulas y comprimidos para la va oral.

Fig. 2.2. Cpsulas y comprimidos para la va oral.

Los polvos y los granulados se usan para preparar soluciones extemporneas, tienen la desventaja de errores en la dosis; si se mezclan con un lquido y no se disuelven bien, se incrementa el error. Los comprimidos, grageas y cpsulas rgidas pueden ser de liberacin inmediata o retardada cuando contienen sustancias auxiliares que modifican la velocidad o el sitio de liberacin de los principios activos. Tienen la ventaja de que los intervalos de administracin se acortan o prolongan, de acuerdo a las necesidades del paciente. Situaciones especiales La administracin de medicamentos por va oral suele requerir una tcnica especializada ms compleja, si el paciente tiene una fractura de mandbula, sonda nasogstrica o gastrostoma. Los comprimidos con cubierta entrica no deben administrarse con leche o sustancias alcalinizantes porque se pueden desintegrar prematuramente en el estmago y no cumplir el objetivo de que este proceso ocurra en el intestino delgado, donde debe absorberse el principio activo.

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Administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas

Las formulaciones orales de liberacin sostenida no deben fraccionarse porque pierden su actividad farmacolgica. Algunos medicamentos, como las tetraciclinas, se deben administrar 1 h antes o 2 h despus de consumir alimentos, porque de lo contrario se afecta su absorcin. Sin embargo, en otros, los alimentos pueden aumentarla o no modificarla. Los preparados que contienen soluciones hidroalcohlicas se deben evitar si el paciente tiene antecedentes de haber superado una dependencia alcohlica o est en tratamiento con disulfiram. En los pacientes diabticos no es recomendable administrar jarabes. Si la formulacin tiene un sabor desagradable: Deben buscarse alternativas para su enmascaramiento, sobre todo en nios, pero debe verificarse previamente si son compatibles. Se puede orientar al paciente que chupe hielo antes de ingerirlo lo que anestesia las papilas gustativas o enfriar el medicamento, si esto no lo altera. Indicar un enjuague despus de tomar el medicamento o que consuma algo dulce, como miel o un caramelo.

Si el efecto es muy intenso, puede eliminarse el medicamento de la boca. Desventajas: Slo pueden administrarse medicamentos liposolubles para garantizar el efecto deseado, a partir de la absorcin de pocas molculas. Algunas caractersticas fsico-qumicas de los frmacos, como acidez, mal sabor y otras, limitan el nmero de medicamentos que se administran por esta va. Para la administracin sublingual, las formas farmacuticas utilizadas son los comprimidos, las gotas y los aerosoles.

Administracin rectal
Por esta va se coloca el medicamento en el interior del recto. Se emplea con el objetivo de ejercer accin local, como es el caso de los anestsicos, o producir efectos sistmicos despus del proceso de absorcin, por ejemplo medicamentos antipirticos; pero tambin es empleada para provocar por va refleja la evacuacin del colon, una muestra de ello son los supositorios de glicerina. Es una va por la que adems se administran productos para hacer estudios radiolgicos contrastados. La absorcin es rpida, ya que en esta zona existe una rica vascularizacin, aunque no es tan regular ni completa como en la va oral, debido a que la superficie de absorcin es ms reducida y puede afectarse la disolucin de las formulaciones slidas. A esto se suma que las heces presentes en el recto tambin dificultan el proceso de absorcin y si el paciente no retiene el medicamento o si el medicamento provoca la defecacin, esta se interrumpe. Por otro lado, los microorganismos presentes pueden producir la degradacin local del frmaco. El hecho de que las venas hemorroidales inferiores drenen hacia la vena cava inferior hace que se evite parcialmente el efecto del primer paso heptico. Ventajas: La absorcin es ms rpida que por va oral, especialmente para las preparaciones lquidas. No es dolorosa. Puede emplearse en situaciones en que la va oral no se pueda utilizar, como es el caso de medicamentos que se destruyen en el estmago y/ o intestino, casos en que este rgano est lesionado (gastritis, lceras), en pacientes con vmitos o inconsciencia.

Administracin sublingual
Consiste en la colocacin del medicamento debajo de la lengua, donde debe mantenerse el mayor tiempo posible sin tragar saliva hasta su absorcin, no debe deglutirse para obtener el efecto deseado. Al ser esta un rea muy vascularizada, se produce una buena absorcin de los medicamentos muy liposolubles; por otra parte, el sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior, por lo que se evita la biotransformacin inicial que reduce la biodisponibilidad de algunos frmacos cuando stos se administran por va oral (efecto del primer paso). Se utiliza para administrar nitroglicerina en pacientes con angina y para los remedios homeopticos, estos ltimos forman parte de la medicina tradicional o complementaria y se preparan a partir de sustancias de origen animal o vegetal, a altsimas diluciones. Ventajas: Es una tcnica sencilla, cmoda, no dolorosa. Permite la autoadministracin del medicamento. El efecto es ms rpido que por va oral.

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Farmacologa general

Desventajas: La absorcin es irregular e incompleta. No es cmoda como la va oral. En casos de fisura anal o hemorroides inflamadas, se dificulta o impide el empleo de esta va. En pacientes con diarreas no se puede emplear. Las formas farmacuticas disponibles para la va rectal son los supositorios, las pomadas y los enemas. Los supositorios son preparados de forma slida, en forma de huso o de bala constituida por una base fusible a la temperatura natural del cuerpo que contiene los principios activos. En la Fig. 2.3 se muestran supositorios para la va rectal.

Va parenteral
Este trmino incluye todas las vas de administracin que requieran una inyeccin o canalizacin para introducir el frmaco en el organismo, atravesando una o ms capas de la piel. Existen varias categoras principales de inyeccin parenteral, las de empleo ms comn: intravenosa o endovenosa, intramuscular, subcutnea o hipodrmica e intradrmica y otras de uso en situaciones especiales: intratecal, epidural, intraarterial, intraarticular, intraperitoneal, intrasea. En la tabla 2.1, se presentan los tipos de agujas ms empleadas en la administracin de los tratamientos parenterales.
Tabla 2.1. Tipos de agujas ms empleadas en la administracin de los tratamientos parenterales. Va Intradrmica Subcutnea Intramuscular Intravenosa Aguja de carga Longitud 95-16 mm 16-22 mm 25-75 mm 25-75 mm 40-75 mm Calibre 25-26 G (05 mm) 24-27 G (06 mm) 19-23 G (08 mm) 16-21 G (09 mm) 14-16 G (1 mm) Bisel Corto Medio Medio Largo Medio

Fig. 2.3. Supositorios para la va rectal.

Las pomadas son formulaciones semislidas que contienen el principio activo en una base apropiada; suelen utilizarse en la mucosa anal, en patologas como las hemorroides y fisuras anales. Los enemas son soluciones o dispersiones que pueden contener o no frmacos, si lo contienen el objetivo es retener por un tiempo el medicamento en el recto, lo cual no es necesario si estn destinados a lograr la evacuacin intestinal. Situaciones especiales Un supositorio blando se adhiere al envoltorio y es ms difcil de introducir en el recto, para aumentar la consistencia del medicamento podemos colocarlo unos minutos en el fro. Aunque los supositorios no deben fraccionarse; en caso de que haya que administrar medio supositorio, hay que hacerlo en sentido longitudinal, de esta forma la cantidad de principio queda ms uniformemente distribuida.

El calibre se refiere al dimetro de la aguja y viene medido en "nmeros G": a mayor calibre, menor "nmero G". La longitud variar segn el nmero de capas de tejido a atravesar: a mayor nmero de capas, mayor longitud de la aguja. Su eleccin tambin estar condicionada por el tipo de paciente a tratar: adultos, lactantes, escolares, adultos con poca masa muscular, etc. El bisel habla del ngulo de la punta de la aguja, que es el que va a determinar el tipo de corte que se producir en el momento en el que se atraviese la piel o la mucosa. El bisel puede ser largo (la aguja es ms puntiaguda), medio o corto (la aguja es menos puntiaguda, con un ngulo de 45). Las formas farmacuticas destinadas a estas vas reciben el nombre de inyectables y se envasan en recipientes que tienen diferentes capacidades como ampolletas, bulbos y frascos de suero. En la Fig. 2.4, se pueden observar formas farmacuticas para la va parenteral. Ventajas: Es la forma ms precisa de administracin de medicamentos, ya que permite conocer con exactitud la cantidad de medicamento administrada.

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Su administracin no depende de la conciencia o juicio del paciente. Es muy til cuando la va oral no puede emplearse o cuando se trata de principios activos que no se absorben por esta va. Desventajas: Es invasiva, por lo que puede provocar ciertos riesgos al establecer una va de comunicacin con el exterior. Es costosa, ya que requiere adems del medicamento de: antisptico, jeringuillas, agujas, gasas o algodn, guantes y, si la va es la intravenosa, se aadirn el equipo de perfusin, el torniquete y los sistemas de fijacin. Todo el material debe ser desechable y aqul que precise estar estril debe de venir envasado adecuadamente. Requiere de una jeringuilla, una aguja, un personal para su aplicacin y de condiciones aspticas que garanticen la seguridad del paciente. Es dolorosa.

Situaciones especiales Siempre se deben leer las instrucciones para saber cmo se debe realizar la mezcla, la cantidad de disolvente que se precisa, si se puede desechar o no parte de ste, cul es su composicin, etc. Antes de introducir la aguja en los envases multidosis, es importante desinfectar el tapn adecuadamente. Si el paciente debe recibir inyecciones parenterales repetidas, establezca un plan de rotacin del sitio de administracin. Nunca debe desecharse directamente el material usado en la va parenteral, agujas, vidrios rotos, etc., que puedan lastimar o pinchar, deben colocarse en un recipiente de paredes rgidas. En la Fig. 2.5, se muestra una representacin esquemtica de algunas variantes de administracin parenteral y sus diferencias.

Fig. 2.4. Formas farmacuticas para la va parenteral.

Fig. 2.5. Representacin esquemtica de algunas variantes de administracin parenteral y sus diferencias.

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Administracin intravenosa
Por esta va el medicamento se introduce directamente en la circulacin eliminando de esta forma el paso de absorcin, por lo que permite, de forma rpida, obtener altos niveles del medicamento en sangre y la hacen de eleccin en casos de urgencia. Los sitios de inyeccin intravenosa, en orden de preferencia, incluyen a las venas de la cara dorsal de las manos, la fosa antecubital de la mueca, de la cara ventral del antebrazo, la subclavia, la yugular externa e interna y las venas superficiales de las piernas y pies, aunque en estos ltimos el riesgo de tromboflebitis y embolismo es mayor, por lo que solo se usarn cuando otros sitios no pueden ser empleados. En lactantes, las del cuero cabelludo, en el neonato la umbilical. El sitio debe alternarse si los tratamientos son a largo plazo y evitarse los puntos situados sobre las articulaciones. Ventajas: Es el mtodo ms rpido para introducir un medicamento en la circulacin, lo que permite obtener un inicio de accin inmediato. La entrada del medicamento puede controlarse, se puede suspender su administracin si aparecen efectos indeseables. La dosificacin es precisa, garantiza niveles sanguneos constante del frmaco. Pueden administrarse grandes volmenes a velocidad constante. Es til para medicamentos que son muy dolorosos, irritantes o de absorcin errtica por la va intramuscular (ejemplo: diazepam). Desventajas: La administracin muy rpida puede conllevar a la aparicin de efectos indeseables, que en muchos casos suelen ser graves o mortales, debido a las altas concentraciones que se alcanzan en el plasma y en tejido y el hecho de que una vez inyectado el medicamento no puede retirarse de la circulacin. Si se produce extravasacin de lquidos irritantes en tejidos extravasculares, pueden aparecer efectos indeseables como inflamacin, dolor, necrosis. Puede producirse fiebre por pirgenos. Se pueden producir incompatibilidades si se mezclan varios productos. No se puede emplear soluciones oleosas o suspensiones. La entrada accidental de aire puede provocar un embolismo.

Los preparados para esta va se pueden administrar de 3 formas: infusin continua, infusin intermitente o inyeccin directa intravenosa (bolo intravenoso). El objetivo en la infusin continua es mantener una concentracin plasmtica constante, puede hacerse mediante goteo o empleando una bomba de infusin. La infusin intermitente se emplea en el caso de frmacos inestables en solucin o cuando los niveles sricos o los tisulares del frmaco no se alcanzan de modo adecuado si se administra infusin continua. El objetivo del bolo intravenoso es obtener rpidamente el nivel requerido del frmaco en plasma; siempre que sea posible debe utilizarse una vena distinta de la que se est administrando una infusin y salvo excepciones debe administrarse muy lentamente. La infusin continua implica menos manipulacin que la intermitente y provoca menos irritacin que la inyeccin directa intravenosa. Si el paciente debe recibir ms de un medicamento, le evita el dolor por punciones venosas repetidas de sitios de inyeccin intravenosa, sin embargo, si se mezclan medicamentos, surgen incompatibilidades por lo que es recomendable emplear un solo frmaco por cada recipiente, tampoco es conveniente para tratamientos a largo plazo. Situaciones especiales El recipiente de una solucin para administrar por va intravenosa debe tener visible los datos referentes al momento de su preparacin, sus componentes (nombre comercial y concentracin y nombre del paciente). La aminofilina en bolo intravenoso debe administrarse muy lentamente en un tiempo no menor de 20 min, para lograrlo es recomendable dividir el volumen total a pasar entre el tiempo requerido, de esta forma se obtiene el volumen que debe pasarse por minuto. Los citostticos o frmacos antineoplsicos, como el fluoracilo, son medicamentos muy irritantes, por lo que deben tomarse todas las medidas para evitar la extravasacin de frmacos, ya que pueden producir necrosis tisular intravenosa. Cuando se administra este u otro medicamento txico, se recomienda tirar del mbolo varias veces durante la inyeccin para llenar la jeringuilla con la sangre, lo que contribuye a diluir el frmaco y por otra parte confirma el emplazamiento correcto de la aguja.

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Para pasar medicamentos por esta va, se debe seleccionar, de preferencia, una vena que no sea tortuosa, est inflamada o endurecida. Se deben escoger venas grandes si la solucin es muy cida o muy alcalina o hipertnica o la perfusin es a pasar muy rpido, para las soluciones muy viscosas requieren adems de una aguja o un catter de gran calibre. Si la paciente ha sufrido una mastectoma radical, nunca utilice las venas del lado intervenido. En recin nacidos, la vena umbilical se debe utilizar por 3 das como mximo, habitualmente se introduce un catter muy fino por va epicutnea, que llega a la cava superior; no suelen usarse la subclavia, por peligro de hemorragia pulmonar y la yugular interna se hace difcil por las caractersticas anatmicas. En pacientes adultos graves, en los que se recomienda un abordaje venoso profundo, generalmente suele usarse la vena yugular y la subclavia.

Los sitios de inyeccin que se emplean con mayor frecuencia son los msculos glteos, el dorsoglteo y ventroglteo, el msculo vasto externo en la cara lateral del muslo y el deltoides del brazo. En los recin nacidos y nios muy pequeos, se prefiere para la inyeccin el msculo recto femoral y el vasto lateral. En la Fig. 2.6 se pueden observar los sitios de administracin intramuscular. Ventajas: La absorcin es ms rpida que por va subcutnea. Pueden administrarse soluciones acuosas u oleosas, emulsiones o suspensiones y sustancias ms irritantes. Permite volmenes mayores de medicamentos (1 a 10 mL) que por va subcutnea. Desventajas: Aunque se pueden inyectar de 1 a 10 mL, volmenes superiores a los 5 mL pueden producir dolor por distensin. Puede producirse embolismo si se inyecta accidentalmente una solucin oleosa o una suspensin en una vena o arteria. La inyeccin de sustancias irritantes pudiese producir escaras o abscesos locales. La inyeccin en el nervio citico puede conducir a parlisis y atrofia de los msculos en el miembro inferior.

Administracin intramuscular
Consiste en la inyeccin de un medicamento en el tejido muscular, donde existe una perfusin vascular abundante que facilita la absorcin rpida de los frmacos.

Fig. 2.6. Sitios de administracin intramuscular.

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Situaciones especiales Para la va intramuscular se debe seleccionar cuidadosamente el punto de inyeccin, no debe tener lesiones, inflamaciones, vellos o marcas de nacimiento. En pacientes obesos el espesor del tejido adiposo subcutneo de la regin gltea est incrementado y muchas veces, supera la longitud de la aguja, por lo que es recomendable usar otro sitio alternativo de administracin para que la inyeccin no produzca inflamacin. En pacientes con tratamiento anticoagulante, el riesgo de hematomas se incrementa debido a que el msculo es un tejido muy vascularizado. El hierro dextrano o infern, indicado por va i.m. en la anemia ferripriva cuando la teraputica oral no es factible, requiere una tcnica especial (en Z) para administrarlo, que consiste en desplazar lateralmente la piel, de forma que el trayecto de la aguja quede cerrado despus de la inyeccin. Esta tcnica evita que al sacar la aguja, el lquido refluya provocando cambios de la pigmentacin permanentes en la piel. Al administrar medicamentos por va s.c. e i.m., excepto si es heparina porque podra provocar un hematoma, la aguja debe aspirarse antes de inyectar y comprobar si aparece reflujo de sangre para evitar una inyeccin intravenosa accidental. Usualmente, aplicar un masaje ligero contribuye a distribuir el medicamento en un rea mayor, pero est contraindicado para medicamentos irritantes como la cefazolina, el infern o la heparina.

sistmicos como ocurre con la insulina, o la heparina. Tambin se utiliza con el objetivo de obtener efecto local, por ejemplo en la anestesia local. Numerosas vacunas se aplican por esta va. Esta zona tiene la caracterstica de ser rica en grasa y en terminaciones nerviosas libres y poco vascularizada. En general, la velocidad de absorcin de los medicamentos es menor que en la va intramuscular; aunque hay excepciones como el caso de la heparina. Hay formas de modificar la velocidad de absorcin por esta va, por ejemplo puede aumentar si se da masaje o si se aade la enzima hialorunidasa al preparado (degrada la matriz intracelular), se retarda si se aade un vasoconstrictor, como la adrenalina, a un anestsico local. Los principales sitios de inyeccin subcutnea son la cara externa del brazo, el tejido abdominal laxo, la cara anterior del muslo y el rea subescapular de la espalda. En la Fig. 2.7 se muestran los sitios de administracin subcutnea. Ventajas: Permite la administracin de microcristales, suspensiones o "pellets" que forman pequeos depsitos a partir de los cuales se absorbe gradualmente el medicamento por largo perodo de tiempo y as se prolonga su efecto (ejemplo: implantes hormonales que se utilizan como anticonceptivos). Desventajas: Slo permite la administracin de pequeos volmenes (0,5 a 2 mL) para no provocar dolor por distensin. No permite la administracin de sustancias irritantes que puedan producir dolor intenso y destruccin de tejido.

Administracin subcutnea
Por esta va el medicamento es inyectado en el tejido celular subcutneo. Se emplea para provocar efectos

Fig. 2.7. Sitios de administracin subcutnea.

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Administracin intradrmica
Por esta va el frmaco se inyecta en la dermis, inmediatamente por debajo de la epidermis, tras la inyeccin debe aparecer una pequea ampolla o roncha en el sitio de aplicacin. Se utiliza para algunas vacunas en las pruebas de sensibilidad cutnea para el diagnstico de enfermedades alrgicas y en la prueba de Mantoux. Las reas del cuerpo ms empleadas son la parte media anterior del antebrazo y la regin subescapular de la espalda; la cantidad a administrar suele ser muy pequea (no ms de 0,1 mL).

Otras vas de administracin parenteral


Son vas que requieren ms habilidades del personal especializado que las va a aplicar. Intratecal o subaracnoidea. Se usa para producir una accin local sobre las meninges o sobre las races de los nervios raqudeos, alcanzndose ms altas concentraciones en la mdula que en otros sitios del sistema nervioso central, por ejemplo: anestsicos locales para producir anestesia regional, antimicrobianos para el tratamiento de infecciones del sistema nervioso central. Epidural. Se obtiene una concentracin del frmaco menor en la mdula espinal que con la administracin intratecal; algunos anestsicos y analgsicos se administran por esta va. Intraarterial. Esta va suele emplearse cuando se desea localizar el efecto de un frmaco en un rgano determinado; en el hombre se emplea en ocasiones para la administracin de medios diagnsticos, en el tratamiento del cncer para la administracin de medicamentos antineoplsicos.

Intraarticular. No se emplea con frecuencia debido, entre otros factores, al alto riesgo de infeccin al que se asocia; los corticosteroides pueden administrarse por esta va. Intraperitoneal. La cavidad peritoneal tiene una gran superficie de absorcin, esta va no se emplea de rutina por el peligro de crear adherencias o provocar infecciones. Intrasea. Es un acceso vascular de urgencia vital, su utilizacin se basa en el hecho de que la cavidad medular de los huesos largos est ocupado por una rica red de capilares sinusoides que drenan a un gran seno venoso central, que no se colapsa ni siquiera en situacin de paro cardiorrespiratorio, el paso de los frmacos y lquidos a la circulacin general se produce con una rapidez similar a como lo haran por cualquier otra vena perifrica. Est indicada en nios de 6 aos o menos de edad, en los que no se ha podido canalizar va venosa en 90 s o despus de 3 intentos. Constituye una medida temporal mientras no se obtiene otro acceso venoso. En la Fig. 2.8 se puede observar el sitio de administracin intrasea. Las formas farmacuticas para la administracin parenteral se agrupan en: Preparaciones que contienen el principio activo en polvo o liofilizados que deben ser diluidas convenientemente con un lquido apropiado antes de inyectarse o administrarse. Preparaciones inyectables: aquellas en que el principio activo se encuentra ya disuelto, emulsionado o suspendido en agua o en un lquido no acuoso conveniente.

Fig. 2.8. Administracin intrasea.

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Preparaciones inyectables para infusin: soluciones acuosas o emulsiones de aceite en agua, isotnicas con respecto a la sangre. Existen otras variantes aunque su costo es elevado. Las jeringas prellenadas monodosis, que vienen listas para administrar el medicamento y desecharlas despus, y los implantes o pellets, que consisten en pequeos comprimidos que se colocan subcutneamente para garantizar la liberacin del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado.

Va inhalatoria
Por esta va el medicamento se pone en contacto con el tracto respiratorio, para ejercer acciones locales sobre el rbol bronquial o pasar de los alvolos al torrente circulatorio, provocando una respuesta sistmica, favorecida por la amplitud de la superficie del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad y a la buena irrigacin de los pulmones. En las Figs. 2.9 A y B, se muestra la administracin de medicamentos por va inhalatoria.
Fig. 2.9 B. Administracin inhalatoria.

Ventajas: Requiere de dosis pequeas del medicamento debido a que los efectos aparecen rpidamente. En muchos casos permite la autoadministracin. Desventajas: No es posible la dosificacin exacta ya que parte de sta se pierde porque se queda en el aire, se deglute, adems en las porciones altas del rbol respiratorio tambin quedan restos de la misma. La tcnica inadecuada puede traer como consecuencia una disminucin del efecto del medicamento. El alivio rpido de los sntomas en muchos casos estimula el abuso. Pueden producirse efectos indeseables debido a la rpida absorcin de frmacos potentes. Puede producir tos y raramente broncoespasmo por irritacin en trquea y bronquios. En nios y en ancianos no siempre resulta til debido a su dificultad para una correcta tcnica de inhalacin. El paciente debe ser capaz de cooperar a menos que se trate de ventilacin mecnica. Si el nebulizador no se mantiene limpio, constituye una fuente de infeccin. Las formas farmacuticas disponibles para la administracin por va inhalatoria son los aerosoles, que consisten en suspensiones de partculas slidas o lquidas en un gas, donde los ingredientes teraputicos activos estn disueltos o suspendidos. Para su administracin se emplean inhaladores o envases metrados o presurizados, cada pulsacin

Fig. 2.9 A. Administracin inhalataria.

El grado de penetracin del frmaco en el tracto respiratorio depende de la profundidad con que inspire el paciente, el estado congestivo de las mucosas y el tamao de la partcula. Esta va es muy empleada para la aplicacin local de medicamentos, como por ejemplo: el salbutamol, del grupo de los broncodilatadores y la beclometasona, de los antiinflamatorios, para el asma bronquial.

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desprende la dosis precisa (spray), se consideran cmodos y son baratos. Se han desarrollado inhaladores con accesorios como los dispositivos espaciadores, con ellos se logra que mayor cantidad de partculas puedan ser inhaladas, ya que reducen la velocidad del aerosol y por tanto su impacto sobre la orofaringe. Tambin se usan nebulizadores que pueden ser de varios tipos, a veces se acoplan a un compresor de aire elctrico, que permite suministrar el medicamento a travs de una mscara o boquilla; mientras el paciente est respirando normal, no requiere de ninguna destreza especial, pero tiene como inconvenientes: el costo elevado, que necesita de una red elctrica o batera para su funcionamiento y requiere dosis mayores del medicamento para conseguir un efecto equivalente a un inhalador; por ejemplo, el salbutamol puede administrarse con todas las variantes. Situaciones especiales Es importante mantener limpio el plstico de la boquilla del spray, por lo que debe lavarse en agua caliente al menos 2 veces a la semana. Existe una forma de saber si el envase de un inhalador est lleno o vaco, se separa de la boquilla y se sumerge en un recipiente con agua; si se sumerge, est lleno, si flota esta vaco.

Es una tcnica sencilla, que generalmente permite la autoadministracin. Pueden aplicarse altas concentraciones del medicamento en la lesin. Alivio rpido del dolor y el prurito. Menor incidencia de efectos colaterales adversos y reacciones alrgicas que con frmacos sistmicos. Desventajas: Muchas veces resulta incmoda o poco esttica para el paciente. No siempre se alcanzan las concentraciones requeridas del medicamento en las capas profundas de la piel y se precisa de la utilizacin concomitante de otra va para obtenerlas. Si la superficie tratada es extensa o si la piel est lesionada, pueden aparecer efectos indeseables por absorcin cutnea especialmente. En algunos casos puede provocar irritacin local. Los medicamentos pueden manchar la piel, la ropa de vestir o la de cama. Si la superficie a tratar es amplia, la tcnica de aplicacin puede requerir bastante tiempo. Dependiendo de la zona afectada, el enfermo puede tener dificultad para aplicarse l mismo el medicamento. Las formas farmacuticas para la administracin tpica pueden ser lquidas, semislidas y slidas: Formas lquidas: las lociones y los linimentos son preparados en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. Las lociones deben agitarse antes de usarse y se aplican sobre la piel sin friccionar y al evaporarse el solvente deja sobre la misma los principios activos. Los linimentos se aplican mediante friccin. Otras formas lquidas de aplicacin incluyen las tinturas, champ antisptico y aerosoles. Formas semislidas: las pastas son pomadas que contienen una alta proporcin de polvos. Tienden a favorecer la absorcin de secreciones cutneas, por lo que reducen y repelen la humedad. Los ungentos o pomadas son preparados de consistencia blanda intermedia entre las pastas y cremas, untuosas y adherentes a la piel y las mucosas, por lo que proporciona un contacto ms prolongado con la medicacin, pero estn contraindicados en lesiones infestadas, ya que producen una pelcula aislante que favorece el desarrollo de grmenes anaerobios. Las cremas son ms fluidas que las anteriores y por tanto,

Administracin cutnea
Consiste en la aplicacin tpica de medicamentos sobre la piel con el objetivo de obtener un efecto local, a diferencia de la administracin percutnea o transcutnea, que describiremos ms adelante, la que persigue un efecto sistmico por liberacin prolongada del principio activo y a distancia del sitio de aplicacin. La tasa de absorcin de un medicamento por la piel es directamente proporcional a la vascularizacin, el tamao de la superficie de aplicacin y el grado de hidratacin. Tambin influye si el estrato crneo est lesionado o no y se relaciona inversamente con el grosor de la piel en el sitio de aplicacin, lo que depende de la queratinizacin y de la edad del paciente. Con respecto al medicamento, penetran ms fcilmente las sustancias liposolubles y la absorcin es directamente proporcional a la concentracin del principio activo. Ventajas: Permite la aplicacin directa en el sitio afectado.

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Farmacologa general

ms fciles de extender, lubrican y actan como capa protectora. El gel o jaleas tienen aspecto gelatinoso y mayor extensibilidad. Las espumas son una emulsin contenida en un paquete presurizado; cuando la emulsin es expelida del recipiente, el gas propelente se expande y origina la espuma emulsin. Formas slidas: polvos drmicos que estn constituidos por una o varias sustancias finamente divididas y mezcladas de manera homognea, su aplicacin favorece la sequedad de la piel, reduce la humedad y la maceracin. Situaciones especiales Se debe aplicar el medicamento sobre la piel o cuero cabelludo limpios. No requiere guantes a menos que el paciente tenga una enfermedad contagiosa o el enfermero sea alrgico al medicamento. Se debe proteger la intimidad del paciente si la aplicacin es por todo el cuerpo. Para tratar grandes superficies corporales se usan baos medicamentosos, que adems de hidratar, ablandan las costras y escamas, ayudan a eliminar los tejidos daados y dejan una pelcula de medicamento sobre la piel. Cuando se aplican medicamentos para disolver el tejido necrtico o purulento de quemaduras, lceras de decbito, etc., debe evitarse que la sustancia toque el tejido sano, protegindose con una pomada de vaselina.

Administracin por las mucosas


Consiste en la aplicacin directa de medicamentos sobre las mucosas de orificios naturales como la conjuntiva ocular, odo, fosas nasales, la orofaringe, la uretra y la vagina. A diferencia de la piel, las mucosas son tejidos muy irrigados y no cubiertos por queratina, lo que provoca un mayor grado de penetracin de los medicamentos aplicados sobre ellas, que en algunos casos puede causar efectos adversos sistmicos, adems de ser mucho ms sensibles a sustancias irritantes. En la Fig. 2.10, se muestran diferentes vas de administracin de medicamentos por las mucosas. Existen variadas formas farmacuticas para la administracin mucosal: En la conjuntiva ocular se utilizan los colirios, que son soluciones estriles, poco irritantes, que se aplican en forma de gotas directamente en los ojos, no se recomienda instilar ms de 2 gotas en cada aplicacin. Para la mucosa de las fosas nasales y conducto auditivo externo estn disponibles las gotas nasales y ticas, que son soluciones destinadas a aplicar en pequeos volmenes. En la orofaringe se aplican comprimidos, colutorios y gargarismos que se introducen por va oral, pero no se degluten, para que ejerzan una accin local. Para la mucosa uretral se dispone de bujas o candelillas, parecidos a los supositorios pero mucho ms finos.

Fig. 2.10. Administracin de medicamentos por las mucosas.

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Administracin de los medicamentos y sus formas farmacuticas

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En la vagina se utilizan los vulos, las tabletas vaginales, las pomadas, geles y cremas. Los vulos son supositorios de forma ovoidea, se recomienda aplicarlos de noche para obtener una accin ms prolongada.

colocan 2 electrodos sobre la piel que hacen que un frmaco cargado la atraviese a favor de un gradiente elctrico.

Bibliografa
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Administracin percutnea o transcutnea


Consiste en administracin de principios activos a travs de la piel pero con el objetivo de ejercer una accin sistmica, permiten obtener un efecto relativamente constante y prolongado de frmacos de vida media corta. Se aplican diversos medicamentos como los antiinflamatorios, la nitroglicerina para la cardiopata isqumica, los estrgenos en terapia hormonal de reemplazo y nicotina para el abordaje teraputico del tabaquismo. Deben colocarse sobre la piel fina, limpia, no lesionada, ni irritada y desprovista de pelos. Ventajas: Evita el efecto del primer paso. Permite obtener niveles plasmticos estables del frmaco. Se logra un mejor cumplimiento teraputico. Se reducen los efectos indeseables. Permiten el uso adecuado de principios activos de vida media corta. Desventajas: Slo debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con afecciones crnicas, ya que el estado de equilibrio en plasma demora cierto tiempo en alcanzarse, debido a la lenta difusin del principio activo. Slo son tiles para frmacos liposolubles y de pequea masa molecular, para que pueda penetrar a travs de la capa crnea. Los sistemas transdrmicos disponibles para este tipo de administracin son: el parche tipo matricial y reservorio que utilizan membranas microporosas que propician la liberacin continua del frmaco mediante difusin pasiva y la iontoforesis; se

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Farmacologa general

Captulo 3

Farmacodinamia y farmacocintica
Dr. Ernesto Groning Roque Cuando se administra un medicamento al organismo humano, se establecen interacciones que pueden ser de 2 tipos: 1. Las acciones del medicamento sobre el organismo. La farmacodinamia es la rama de la farmacologa que estudia el "efecto" producido por una determinada "concentracin" del medicamento. 2. Las acciones del organismo sobre el medicamento. Despus de administrar una o varias "dosis" de un medicamento, los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin determinan que se alcance una determinada "concentracin" del frmaco en el plasma y/o el/los rgano (s) diana. La farmacocintica es la encargada del estudio de los procesos anteriormente mencionados (Fig. 3.1). en el organismo y que reciben el nombre de receptores. De estos ltimos se puede decir: Los receptores son sitios de unin. Los receptores son sitios de interaccin. Esta interaccin puede realizarse mediante fuerzas intermoleculares, atraccin inica, puentes de hidrgeno, fuerzas de van der Waals, enlaces covalentes; es adems, dinmica y modifica, tanto al medicamento, como al receptor. Como resultado de ella se inducen cambios conformacionales en este ltimo que alteran su actividad, desencadenando una serie de eventos bioqumicos y biofsicos que conducen a un "efecto farmacolgico" (Fig. 3.2).

Fig. 3.1. Interacciones que se establecen entre el organismo y el medicamento.

Farmacodinamia
El efecto de los medicamentos se produce, en la gran mayora de los casos, mediante la unin e interaccin con molculas reguladoras que activan o inhiben procesos que normalmente se llevan a cabo
Fig. 3.2. Representacin esquemtica de la unin e interaccin de los medicamentos con molculas reguladoras en el organismo.

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La mayora de los receptores son de naturaleza proteica, probablemente porque su estructura polipeptdica proporciona la diversidad y especificidad necesarias en cuanto a estructura y a carga elctrica. Los receptores que mejor han sido caracterizados son las protenas reguladoras, que median la accin de seales qumicas endgenas (neurotransmisores, autacoides y hormonas). Estos tipos de receptores han sido denominados receptores fisiolgicos. Otros tipos de protenas que han sido identificadas como receptores para medicamentos incluyen a enzimas, que pueden ser inhibidas o menos comnmente activadas por unin a medicamentos; por ejemplo: la dihidrofolato reductasa, que es el receptor para el metotrexato; protenas de transporte, como la ATPasa Na+/K+ dependiente, que es el receptor para los digitlicos y protenas estructurales como la tubulina, el receptor para la colchicina, una sustancia antiinflamatoria (cuadro 3.1).
Cuadro 3.1. Naturaleza del receptor.

De acuerdo al comportamiento de los medicamentos frente a los receptores, estos se pueden clasificar en 2 grandes grupos (Fig. 3.3).

Fig. 3.3. Caractersticas de los frmacos agonistas y antagonistas.

Los receptores son: Protenas reguladoras Enzimas Protenas de transporte Protenas estructurales

1. Agonistas: son frmacos que se unen a los receptores y como consecuencia de la interaccin que se establece entre ellos, se produce una serie de eventos que conducen a un efecto farmacolgico. 2. Antagonistas: son frmacos que impiden la accin de los agonistas (se unen a los receptores pero no los activan). Afinidad y actividad intrnseca. Se denomina afinidad a la capacidad que tiene un medicamento para unirse a un receptor. La caracterstica que tienen algunos frmacos para, una vez unidas al receptor, provocar cambios de conformacin que producen una cadena de eventos que conducen a un efecto, se denomina actividad intrnseca. Los agonistas poseen afinidad por el receptor y actividad intrnseca. Los antagonistas poseen afinidad por los receptores, los ocupan e impiden de esta manera, la accin de los agonistas (carecen de actividad intrnseca).

Clasificacin general de receptores farmacolgicos:


Adrenrgicos Alfa Beta Dopaminrgicos Alfa 1, Alfa 2 Beta 1, Beta 2 D1, D2, D3, D4

Colinrgicos

Muscarnicos Nicotnicos

M1, M2, M3 Nn , N m

Histaminrgicos Receptores para autacoides Serotoninrgicos Angiotensina Quininas Prostaglandinas

H1, H2 5-HT1,5HT2 AT1 , AT2

Tipos de antagonismo entre medicamentos


El antagonismo en el que la interaccin entre el agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo sitio receptor se denomina antagonismo farmacolgico. Este puede ser competitivo o no competitivo. El antagonismo competitivo puede ser reversible o irreversible. En el antagonismo competitivo reversible, al elevar suficientemente las concentraciones del agonista, se logra desplazar al antagonista de su unin con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto producido por l.

Otros

Purinrgicos Hormonas Opioides Aminocidos Medicamentos

P1, P2 ,,, Gaba, Glicina

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Farmacologa general

En el antagonismo competitivo irreversible, el antagonista forma enlaces covalentes con el receptor. Esto provoca que no pueda desplazarse de su unin con el receptor, aunque se aumente la concentracin del agonista. El antagonismo no competitivo se caracteriza porque el antagonista no ocupa el sitio receptor sino un sitio integrante del mecanismo transductor de seales (Fig. 3.4).

Fig. 3.5. Representacin diagramtica de los antagonismos qumico y fisiolgico. Los signos + y - se refieren, en el antagonismo qumico, a molculas con carga positiva y negativa; en el antagonismo fisiolgico representan acciones farmacolgicas opuestas.

Fig. 3.4. Diferencias entre el antagonismo competitivo reversible, competitivo irreversible y no competitivo.

El antagonismo qumico ocurre entre 2 medicamentos, por neutralizacin de cargas elctricas. Por ejemplo, la heparina cargada electronegativamente es inactivada por el sulfato de protamina, que tiene carga positiva. En el antagonismo fisiolgico los frmacos producen acciones farmacolgicas opuestas, actuando sobre diferentes tipos de receptores. Por ejemplo, durante una crisis de asma se liberan sustancias que interactan con receptores especficos para ellas en el msculo liso bronquial y producen broncoconstriccin. La administracin de adrenalina o salbutamol, actuando sobre receptores Beta 2, producen el efecto opuesto: broncodilatacin (Fig. 3.5). Hasta ahora se ha considerado la interaccin medicamento-receptor en trminos conceptuales. Sin embargo, se deben comprender los mecanismos moleculares mediante los que actan los medicamentos. Esta comprensin es particularmente importante para medicamentos que mimetizan o bloquean la sealizacin producida por neurotransmisores u hormonas. La transduccin de seales a travs de la membrana se realiza mediante los mecanismos moleculares siguientes:

Una sustancia (ligando) liposoluble que atraviesa la membrana plasmtica y se une a una macromolcula intracelular (receptor). El complejo frmaco-receptor se une subsecuentemente al ADN modificando la expresin de genes. La respuesta obtenida es lenta (horas). Un receptor transmembrana (enzimas) por ejemplo: tirosn quinasas reconocen ligandos como insulina y varios factores de crecimiento. Estos se unen al dominio o regin extracelular del receptor y activan el sitio enzimtico en el dominio citoplasmtico, permitiendo la fosforilacin de protenas. Esto trae como consecuencia la modificacin de las propiedades de las protenas o influye en sus interacciones con otras protenas efectoras. Los efectos resultantes de este mecanismo tardan minutos en aparecer. Una protena receptora transmembrana mediante una protena G (llamadas as porque interactan con nucletidos de guanina), transforman las seales de los ligandos en activacin o inhibicin de protenas efectoras (enzimas, canales inicos, protenas contrctiles, protenas de transporte). La respuesta aparece segundos despus de activarse este mecanismo. Receptores localizados en la membrana, acoplados a un canal inico que se abre o cierra (originando cambios en el potencial transmembrana) mediante su unin a un ligando. Mediante este mecanismo

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actan los neurotransmisores que producen efectos en el orden de los milisegundos (Fig. 3.6).

que son eliminados por el organismo, son dinmicos, se superponen e implican adems el paso del frmaco a travs de membranas celulares.

Transporte de frmacos a travs de las membranas celulares


Se define como biotransporte el movimiento de molculas a travs de las membranas celulares y los mecanismos que utiliza se denominan mecanismos de transporte. Estos pueden ser de 2 tipos: pasivos o activos. Procesos pasivos: las molculas de sustancias no inicas atraviesan la membrana por difusin pasiva, siguiendo un gradiente de concentracin que aporta la energa potencial necesaria para que el frmaco atraviese la membrana, dependiendo de su solubilidad en la bicapa lipdica (mientras ms liposoluble sea la sustancia, ms fcilmente atraviesa las membranas). Las sustancias inicas atraviesan la membrana, en dependencia de las diferencias de pH (que a su vez influye en el gradiente electroqumico del in y en el grado de ionizacin de la molcula). En general, los frmacos se comportan como cidos o bases dbiles. Para un cido dbil, la reaccin de ionizacin es:
AH A- + H +

Fig. 3.6. Representacin esquemtica de los mecanismos de transduccin de seales a travs de la membrana.

Como puede apreciarse, un frmaco no crea efectos sino que modula funciones que ya existen en un sistema biolgico. A pesar de que la interaccin con receptores constituye el eslabn principal en la accin de los medicamentos, esta concepcin no es aplicable a ciertos compuestos: anticidos, expansores plasmticos, diurticos osmticos, etc. Se puede entonces concluir en que los efectos de los frmacos pueden ser: Mediados por receptores. No mediados por receptores. El conocimiento de la teora de receptores permite aplicar una teraputica ms racional, ya que posibilita establecer una relacin ms adecuada entre medicamentos administrados y efectos producidos en el organismo.

Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es:


BH+ B + H+

Farmacocintica
Para que un frmaco produzca el efecto deseado, es necesario que alcance una determinada concentracin en el rgano diana (generalmente se asume que la concentracin plasmtica es un reflejo de la concentracin en el rgano diana). Esta concentracin y el tiempo que se mantiene, dependen de la dosis administrada y de los procesos (que son objeto de estudio de la farmacocintica) de: absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Estos procesos reflejan el movimiento de los frmacos desde que ingresan hasta

En los cidos y bases dbiles existe un equilibrio entre la forma no ionizada (B; AH) ms liposoluble y la forma ionizada (BH+; A-) menos liposoluble. La forma ionizada tambin atraviesa la membrana, pero con menor facilidad. Las diferencias osmticas o hidrostticas, a ambos lados de la membrana, son responsables de la difusin de agua a travs de ella. Algunas molculas hidrosolubles pequeas atraviesan la membrana por este mecanismo (si las molculas sobrepasan los 100 o 200 Da no pueden atravesar la membrana). En la mayora de las membranas endoteliales de los capilares (excepto en el SNC) los espacios intercelulares (poros intercelulares) son tan grandes que los frmacos difunden libremente a travs de ellos. Un mecanismo que ha sido relacionado con la absorcin de frmacos es la pinocitosis, que consiste en la formacin y movimiento de vesculas a travs de las

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membranas. No obstante, se ha sealado que carece de significacin desde un punto de vista cuantitativo. Previo a la absorcin, el frmaco necesita estar desintegrado, disuelto y en forma libre. En los procesos activos una macromolcula de membrana ejecuta el transporte del frmaco al interior de la clula, utilizando energa proveniente del metabolismo celular. La absorcin de sustancias, como el calcio, el fluorouracilo y la L-dopa, dependen de transportadores especficos.

Absorcin
La absorcin de un frmaco se define como el paso de un medicamento desde su sitio de administracin hacia la sangre. Generalmente, el medicamento debe llegar al torrente circulatorio antes de alcanzar el rgano diana, excepto cuando se administra con la finalidad de obtener efectos locales. Existe un perodo de latencia entre el momento de la administracin y la aparicin del efecto, que est determinado por la velocidad de absorcin, que depende, a su vez, de la va de administracin. Cuando se utiliza la va intravenosa, la concentracin mxima se obtiene inmediatamente al no haber absorcin por esta va. Cuando la administracin se realiza por va oral o intramuscular, las concentraciones plasmticas mximas son menores y se alcanzan ms lentamente. Factores generales que condicionan la absorcin. La velocidad de disolucin, el pH del medio, la liposolubilidad, la superficie de absorcin, el grado de vascularizacin, el gradiente de concentracin y la va de administracin, son factores que condicionan el paso de los frmacos a travs de las membranas y por lo tanto, condicionan la absorcin. Un frmaco en solucin acuosa se absorbe ms rpidamente que otros en forma slida. Este debe disolverse primero en la biofase acuosa antes de ser absorbido. Cuando los medicamentos son poco solubles en agua, como es el caso de la aspirina, la velocidad de disolucin determina la absorcin (para las formas farmacuticas slidas, el tamao de la partcula influye en la velocidad de disolucin y por lo tanto en la velocidad de absorcin). Para que los medicamentos administrados por va oral sean absorbidos, deben atravesar el epitelio del tracto gastrointestinal, que es de naturaleza lipdica. Por lo tanto, los frmacos no ionizados (liposolubles) se absorben en el estmago y en el intestino a una velocidad proporcional a su coeficiente de particin lpido/agua.

Los frmacos de naturaleza cida, como la aspirina, se hallan fundamentalmente en forma no ionizada (liposoluble) en el pH cido del estmago y se absorben desde aqu (no obstante, la absorcin desde el estmago es lenta debido a que la mucosa es gruesa, el rea de absorcin pequea y recubierta de mucus, por eso, en general, un aumento del vaciamiento gstrico aumenta la absorcin del frmaco). Los de naturaleza bsica como la morfina, se encuentran en forma ionizada (hidrosoluble) y comienzan a absorberse cuando alcanzan el duodeno porque el pH se torna bsico (a pH bsico, los frmacos bsicos se encuentran preferentemente en forma no ionizada, ms liposolubles). La absorcin es proporcional a la superficie de absorcin; mientras mayor sea la superficie de absorcin, mayor ser esta ltima. La circulacin sangunea es la encargada de "extraer" el frmaco desde su sitio de absorcin, por lo tanto, un incremento del flujo sanguneo en esta zona, aumentar la absorcin. El transporte pasivo depende del gradiente de concentracin. Por este motivo los frmacos administrados en soluciones concentradas sern absorbidos ms rpidamente que los administrados en soluciones diluidas. Cada va de administracin tiene sus particularidades y estas afectarn, en mayor o menor medida, el proceso de absorcin. Biodisponibilidad y efecto del primer paso. La biodisponibilidad se define como la fraccin de un frmaco que alcanza la circulacin sistmica despus de ser administrado por cualquier va. Cuando un frmaco se administra por va intravenosa la biodisponibilidad es igual a la unidad. Cuando los frmacos se administran por va oral, la biodisponibilidad se expresa como el porcentaje de la dosis que alcanza la circulacin sistmica. Tras la absorcin intestinal, el frmaco alcanza el hgado (donde puede ser metabolizado en determinada magnitud) antes de pasar a la circulacin sistmica. Los frmacos tambin pueden ser metabolizados a nivel intestinal, previo a alcanzar la circulacin portal. A la inactivacin que puede sufrir un medicamento antes de alcanzar la circulacin sistmica (inactivacin presistmica) se le denomina efecto del primer paso. Como puede apreciarse, la biodisponibilidad de un frmaco administrado por va oral depende de la fraccin de frmaco absorbido y de la magnitud del efecto del primer paso. Aparte de su capacidad metabolizadora, el hgado tiene la posibilidad de excretar el frmaco a travs de

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la bilis (eliminacin). Cuando la capacidad del hgado para metabolizar y/o eliminar un frmaco es elevada (parte del frmaco es inactivado o desviado antes de que alcance la circulacin), la biodisponibilidad ser baja. Por eso, los medicamentos que sufren un importante efecto de primer paso necesitan dosis superiores cuando se utilizan por va oral, en comparacin con otras vas en las cuales el medicamento no pasa por el hgado.

Distribucin
Cuando los frmacos alcanzan la circulacin sistmica, son transportados por la sangre, difunden hacia el lquido extravascular, otros tejidos y retornan a la sangre (Fig. 3.7).

hacia los tejidos. El movimiento del frmaco se mantiene hasta que se alcanza un equilibrio entre este no unido a protenas en el plasma y en los lquidos histolgicos. Los frmacos muy liposolubles se acumulan en el tejido graso, este se comporta como un reservorio y cuando la concentracin plasmtica decae, va difundiendo lentamente el frmaco, desde los tejidos hacia la circulacin, prolongando su efecto. La concentracin que se alcanza en el interior de cada rgano depende de su vascularizacin: en rganos muy vascularizados, como el hgado, el corazn y los riones, se alcanzan concentraciones elevadas; en zonas poco vascularizadas como el tejido celular subcutneo, las concentraciones que se obtienen son ms bajas. Volumen de distribucin. El volumen de distribucin refleja el balance entre la unin del frmaco a los tejidos y la unin a las protenas plasmticas. Asumiendo que el cuerpo se comporta como un compartimiento nico con volumen Vd, en el que los frmacos se distribuyen de forma inmediata y uniforme, el parmetro farmacocintico "volumen de distribucin aparente" (Vd) se calcula dividiendo la cantidad de sustancia administrada entre la concentracin plasmtica en el instante to.
Dosis (mg/kg) D Vd (L/kg) = ----------------------------- = ------Conc. plasmtica (mg/L) Co

Fig. 3.7. Transporte, difusin hacia el lquido extravascular y los tejidos y retorno de los frmacos a la sangre.

El grado de distribucin de un frmaco depende de su liposolubilidad, la ionizacin a pH fisiolgico, la magnitud de la unin a protenas plasmticas e hsticas y el flujo sanguneo regional. En la circulacin sangunea se establece un equilibrio entre el frmaco en forma libre y el frmaco unido a protenas plasmticas y hemates. Mientras mayor sea la proporcin del frmaco unido a protenas plasmticas, menor ser la difusin desde el torrente sanguneo hacia los tejidos, porque solamente la forma libre puede difundir de la sangre hacia los sitios de accin e interactuar con receptores para producir un efecto farmacolgico, llegar a sitios de almacenamiento o sistemas de eliminacin. Al inicio, debido a la inexistencia de frmaco en los tejidos, el gradiente de concentracin se establece en la direccin del plasma

Al volumen de distribucin se le denomina volumen de distribucin aparente porque comnmente los frmacos no se distribuyen en volmenes que tienen una connotacin fisiolgica (plasma, lquido extracelular, etc.) y puede ser definido como el volumen que almacenara todo el frmaco en el organismo, si la concentracin en el compartimiento fuera la misma que en el plasma. Si la unin del frmaco a los tejidos es considerable, la concentracin plasmtica decrece y el volumen de distribucin es mayor. Por el contrario, si la unin a protenas plasmticas es considerable, la concentracin plasmtica es elevada y el volumen de distribucin es menor. La distribucin de un frmaco no es un simple proceso de dilucin en un fluido, sino tambin de secuestro o unin en los tejidos. Los frmacos hidrosolubles, al no penetrar en las clulas, poseen un volumen de distribucin que se

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aproxima a la del volumen del lquido extracelular. Por el contrario, los medicamentos muy liposolubles penetran extensamente en los tejidos y por ese motivo su concentracin plasmtica es baja. Sus volmenes de distribucin, a menudo, exceden la del agua corporal total. Los frmacos que se unen de forma significativa a las protenas plasmticas se encuentran confinados, generalmente en el compartimiento vascular. Algunas enfermedades que alteran la distribucin del agua corporal, la permeabilidad de las membranas, la unin a protenas o en las que se acumulan metabolitos que pueden desplazar a los frmacos de su unin a protenas plasmticas, pueden alterar el volumen de distribucin de los frmacos (cirrosis heptica, uremia, insuficiencia cardiaca congestiva). El valor del volumen de distribucin interviene en el clculo de una dosis de ataque (dosis de un medicamento que se administra para alcanzar una concentracin teraputica en un tiempo breve).
Vd x concentracin deseada Dosis de ataque =
F

Metabolismo o biotransformacin
Solamente pueden excretarse por el rin y, por lo tanto lograr el cese de su actividad biolgica, un reducido grupo de frmacos cuyas molculas son muy pequeas y se filtran libremente por los glomrulos o tienen la caracterstica de ser sustancias muy polares y se mantienen totalmente ionizadas a pH fisiolgico y no son reabsorbidos por los tbulos renales. La mayora de los frmacos tienen un carcter lipoflico (permanecen no ionizados o parcialmente ionizados a pH fisiolgico). En ocasiones se unen adems en alto grado a las protenas plasmticas y todo esto trae como consecuencia que no se filtren fcilmente por los glomrulos o que se reabsorban fcilmente por los tbulos renales. De esto se deduce que muchos frmacos tendran un efecto muy prolongado si el cese de su efecto dependiese slo de la excrecin renal. Mediante el metabolismo, los frmacos se transforman en sustancias ms polares (hidrosolubles) y por lo tanto ms fcilmente de excretar por el rin. Esto se lleva a cabo principalmente en el hgado mediante reacciones qumicas de 2 tipos: De Fase I o no sintticas De Fase II o sintticas Reacciones de Fase I. Mediante reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis los frmacos generalmente se transforman en metabolitos ms polares. A menudo, los metabolitos son inactivos, otras veces su actividad se reduce. Las enzimas que participan en el metabolismo de los frmacos pueden ser de 2 tipos: microsomales o no microsomales. Las enzimas microsomales (por ejemplo, citocromo P 450, glucuronil transferasa) se encuentran en las membranas del retculo endoplsmico liso de clulas del hgado, rin, pulmn y mucosa intestinal. Al aislar estas membranas mediante homogenizacin y fraccionamiento celular, ellas se reconstituyen formando vesculas denominadas microsomas, que conservan la mayora de las funciones morfolgicas y funcionales de las membranas intactas. Ellas catalizan la mayora de las reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y conjugacin con el cido glucurnico. La oxidacin de frmacos a nivel de los microsomas se lleva a cabo mediante un complejo enzimtico constituido por: citocromo P 450, citocromo P 450 reductasa, NADPH y oxgeno molecular. Este complejo enzimtico posee una especificidad muy baja y puede oxidar una gran variedad de frmacos con estructuras qumicas

F= fraccin de biodisponibilidad.

La dosis de ataque se utiliza cuando se desea obtener rpidamente una concentracin en un rango teraputico. Los frmacos no se distribuyen uniformemente en todos los rganos. La barrera hematoenceflica, conformada por clulas capilares endoteliales del cerebro y una capa de clulas gliales (que dan soporte a las clulas nerviosas), al carecer de grandes poros intercelulares limita el paso de sustancias hidrosolubles (penicilina, estreptomicina, dopamina) y solo los frmacos liposolubles son capaces de atravesarla. Sin embargo, la inflamacin de las meninges o el cerebro incrementa la permeabilidad de esta barrera. La membrana placentaria, debido a su naturaleza lipdica, permite el paso de sustancias liposolubles y restringe el de las hidrosolubles. Sin embargo, esta barrera es incompleta (cuando las sustancias hidrosolubles se encuentran en altas concentraciones o por periodos de tiempo prolongados en la circulacin materna, pequeas cantidades pueden pasar a la circulacin fetal). Por este motivo, casi cualquier frmaco administrado a la madre puede afectar al feto o al recin nacido.

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diversas, pero que comparten la propiedad de ser muy liposolubles. La reduccin es una reaccin asociada a la oxidacin. En ella participan enzimas citocromo P 450, actuando en direccin opuesta. La hidrlisis consiste en la ruptura de la molcula de un frmaco, mediante la captacin de una molcula de agua. Las enzimas no microsomales (amidasas, esterasas, conjugasas, flavoproteinoxidasas) se hallan en el citoplasma y mitocondrias de clulas hepticas y de otros tejidos y catalizan algunas oxidaciones y reducciones, muchas reacciones hidrolticas y todas las reacciones de conjugacin, excepto la conjugacin con el cido glucurnico. Reacciones de Fase II. Si los metabolitos que se producen durante las reacciones de fase I son lo suficientemente polares, estos se excretan fcilmente por el rin. Si esto no ocurre, los metabolitos sufren una reaccin llamada de fase II o sinttica, en la que se conjugan con un sustrato endgeno. El principal sitio de conjugacin es el hgado, aunque puede ocurrir tambin en el intestino. A los metabolitos formados a partir de estas reacciones se les dificulta su paso a travs de la membrana, son inactivos y ms polares, por lo que se excretan con mayor facilidad, por el rin o a travs del hgado por la bilis, que los derivados de reacciones no sintticas. Las reacciones de conjugacin ms frecuentes son: Conjugacin con cido glucurnico. Conjugacin con glutatin. Conjugacin con glicina. Conjugacin con sulfato. Acetilacin. Metilacin. Generalmente, la velocidad de biotransformacin es proporcional a la cantidad de frmaco que se encuentre en la sangre. Cuando esto sucede se dice que la biotransformacin sigue una cintica de primer orden. A dosis teraputicas, la mayor parte de los frmacos no saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, la fenitona, la aspirina a dosis elevadas y otros. Cuando esto sucede, pequeos aumentos en la dosis pueden producir incrementos considerables en la concentracin sangunea. Diversos factores pueden producir variaciones en el metabolismo de los frmacos. Estas variaciones pueden producir un incremento o una disminucin en la eliminacin del frmaco.

Factores ms importantes que determinan cambios en el metabolismo: Edad. Factores genticos. Induccin e inhibicin enzimtica. Edad. Los nios (en particular los neonatos) y los ancianos son por lo general ms susceptibles a las acciones farmacolgicas y txicas de los frmacos. Se ha sealado que esto se debe a que los frmacos son metabolizados ms lentamente (en los recin nacidos la capacidad metabolizadora de frmacos alcanza solamente el 30 % y carecen de capacidad para la conjugacin con el cido glucurnico. En el anciano la biotransformacin es ms lenta por disminucin en el flujo sanguneo heptico). Factores genticos. Existen diferencias individuales respecto a la velocidad con que las personas metabolizan los frmacos. Esta variabilidad tiene una fuerte base gentica (los factores genticos tienen influencia sobre los niveles de enzimas metabolizadoras). Existen personas con dficit (determinado genticamente) de seudocolinesterasa que metabolizan muy lentamente la succinilcolina. La acetilacin en el hgado (la actividad de la N-acetiltransferasa) est determinada genticamente por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son ms susceptibles a presentar reacciones adversas por incremento de las concentraciones del frmaco. Estos pacientes deben recibir dosis menores que los acetiladores rpidos o, de ser posible, evitar su uso. La isoniacida, hidralacina, nitrazepam, dapsona, sulfasalacina y otras sulfonamidas, son medicamentos metabolizados por acetilacin. Induccin e inhibicin enzimtica Induccin: algunos frmacos son capaces, tras ser administrados reiteradamente, de inducir la enzima citocromo P 450. Esto puede llevarse a cabo por: Aumento de la velocidad de su sntesis. Disminucin de su velocidad de degradacin. Generalmente la induccin enzimtica produce una disminucin de la accin farmacolgica del medicamento por aumento de su metabolismo. Sin embargo, en ocasiones los frmacos pueden ser transformados en metabolitos activos durante el proceso de biotransformacin y la induccin enzimtica puede entonces incrementar la concentracin de sustancias

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farmacolgicamente activas e incrementar la toxicidad de estas. Dentro de los frmacos que producen induccin enzimtica se encuentran el fenobarbital y otros anticonvulsivantes, los glucocorticoides, la rifampicina y la griseofulvina. La exposicin a contaminantes ambientales (como benzopireno y otros hidrocarburos aromticos policclicos que se encuentran en el humo del tabaco, las carnes asadas al carbn y otros productos de la pirolisis orgnica) pueden inducir enzimas del citocromo P 450 y alterar el metabolismo de algunos frmacos como la teofilina, cuyo metabolismo es acelerado por estas sustancias. Inhibicin: algunos frmacos pueden inhibir la actividad de la enzima citocromo P 450. Una consecuencia de esta inhibicin es el incremento en la concentracin del frmaco y una disminucin en la concentracin de sus metabolitos. Esto produce acciones farmacolgicas demasiado intensas y mayor probabilidad de aparicin de reacciones adversas. Los efectos de la inhibicin enzimtica se manifiestan tras la administracin conjunta de determinados medicamentos por interacciones entre ellos. El conocimiento de las isoformas de la enzima citocromo P 450 ha sido fundamental para la comprensin del mecanismo de la inhibicin. Se ha descubierto que algunos inhibidores son ms selectivos por algunas isoformas que otros. En algunos casos, la inhibicin se produce por competencia entre 2 o ms sustratos por el mismo sitio activo de la enzima. En otras ocasiones puede haber inactivacin irreversible de la enzima. Por ejemplo, la eritromicina inhibe el metabolismo de la carbamazepina con el consiguiente aumento de su concentracin y la aparicin de signos de toxicidad. Entre los frmacos que pueden producir inhibicin enzimtica se encuentran: ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, cimetidina, cloranfenicol, disulfiram, ciprofloxacina. La induccin enzimtica produce efectos clnicos en das o semanas, sin embargo, las consecuencias de la inhibicin enzimtica son usualmente inmediatas.

1. Eliminacin renal (filtracin glomerular, secrecin tubular activa o reabsorcin tubular pasiva). 2. Eliminacin heptica (metabolismo heptico y excrecin por las vas biliares). La contribucin mayor o menor del rin en la eliminacin de un frmaco depende en gran medida de su polaridad. Filtracin glomerular. Es la ruta ms comn de eliminacin renal. El filtrado glomerular contiene solutos de bajo peso molecular (menos de 66 000). Slo el frmaco en forma libre se elimina por filtracin glomerular. Las protenas plasmticas y el frmaco unido a estas, no atraviesan el glomrulo (Fig. 3.7). Secrecin activa. Existen mecanismos para la secrecin de cidos y bases hacia el fluido tubular en las clulas del tbulo proximal. El mecanismo de transporte de cidos excreta fenoles endgenos, sulfatos y glucurnidos, as como frmacos con caractersticas cidas como la penicilina, las sulfonamidas y el probenecid. El mecanismo de transporte de bases orgnicas elimina drogas bsicas como la quinidina y cimetidina. A diferencia de la filtracin glomerular, este mecanismo puede eliminar eficientemente frmacos aunque se encuentren unidos a protenas. Reabsorcin tubular pasiva. El tbulo renal se comporta como una barrera lipdica que separa frmacos a altas concentraciones en la luz tubular y a bajas concentraciones en el lquido intersticial y en el plasma. Por lo tanto, la reabsorcin ocurre por difusin pasiva a travs de un gradiente de concentracin. Para atravesar la membrana del tbulo, el frmaco debe ser liposoluble. La diuresis tiene influencia sobre la reabsorcin tubular (la disminuye) debido a que disminuye el gradiente de concentracin. La fraccin no ionizada de cidos o bases dbiles experimentan una reabsorcin tubular pasiva en los tbulos contorneados proximal y distal. Este proceso es pH dependiente. La alcalinizacin de la orina produce un aumento en la excrecin de cidos dbiles y su acidificacin, incrementa la excrecin de bases dbiles (el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y la reabsorcin disminuye). Excrecin biliar y fecal. Los metabolitos que se forman en el hgado y se excretan por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales. No obstante, lo ms frecuente es que estas sustancias se reabsorban hacia la sangre y luego sean excretadas mediante la orina. Esto es particularmente vlido para los frmacos

Excrecin o eliminacin
Al proceso por el cual un frmaco o un metabolito se eliminan del organismo, sin que se modifique ms su estructura qumica, se le denomina excrecin. La eliminacin de los frmacos o sus metabolitos se realiza fundamentalmente a travs 2 mecanismos:

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que se conjugan con el cido glucurnico (una hidrlisis enzimtica libera el frmaco, que es reabsorbido hacia la circulacin). A este ciclo se le denomina circulacin enteroheptica. Excrecin por otras vas. La saliva, el sudor, las lgrimas y la leche materna carecen de importancia desde un punto de vista cuantitativo, como va de eliminacin de frmacos. Sin embargo, la importancia de la excrecin a travs de la leche materna reside en que los frmacos pueden producir efectos indeseables en el lactante. La mayora de los medicamentos se eliminan mediante una cintica de primer orden (el ndice de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica). La eliminacin puede valorarse mediante 2 mediciones: el aclaramiento y la vida media. Aclaramiento. Es el volumen de plasma que es "depurado" de la sustancia por unidad de tiempo. Mide la eficiencia de los rganos en remover una sustancia de la sangre que fluye a travs de los mismos. Pero el aclaramiento no indica con qu rapidez un frmaco se elimina del organismo. El tiempo necesario para eliminar un frmaco del organismo depende de: El aclaramiento. El volumen de distribucin. La constante de eliminacin de primer orden (ke) es la proporcin del Vd aparente que es aclarado del frmaco por unidad de tiempo.
Acl ke= Vd

El tiempo de vida media sirve para calcular cunto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo. Cuando ha transcurrido un tiempo de vida media, la concentracin plasmtica ha declinado hasta un 50 % de su valor inicial; 2 tiempos de vida media = 25 %; 3 tiempos de vida media = 12,5 %; 4 tiempos de vida media = 6,25 %. Si la concentracin plasmtica original se encontraba dentro del rango teraputico, una disminucin hasta el 12,5 % de la concentracin inicial estar muy alejada de ese rango. Por eso se dice que los medicamentos pierden su efecto farmacolgico cuando han transcurrido 2 o 3 tiempos de vida media despus de la ltima dosis. De manera inversa, cuando se administran dosis adecuadas de manera continua o a intervalos de tiempo regulares, despus de transcurridos 4-5 tiempos de vida media, la cantidad de frmaco que ingresa a la circulacin es igual a la cantidad de frmaco eliminado, alcanzndose (aunque existen fluctuaciones de la concentracin) el llamado estado de equilibrio o estado estacionario dentro del rango teraputico (Fig. 3.8).

El tiempo necesario para eliminar el frmaco del organismo se puede valorar mediante el tiempo de vida media (t ), que se define como el tiempo que tarda la concentracin del frmaco en caer a la mitad de su valor inicial.
0,693 t = ke

Fig. 3.8. La curva exponencial negativa refleja la disminucin de la concentracin plasmtica despus de haber transcurrido 4 t , tras suprimir la administracin del frmaco. De manera inversa, se alcanza el estado de equilibrio o estado estacionario dentro del rango teraputico, 4 t despus de comenzar a administrar el medicamento.

Esta expresin tiene 2 implicaciones importantes: 1. El tiempo de vida media es inversamente proporcional a la ke del frmaco. 2. El tiempo de vida media es independiente de la dosis.

En caso de que el medicamento posea un tiempo de vida media muy largo, puede tomarle algn tiempo para alcanzar una concentracin teraputica. Si se pretende alcanzar el rango teraputico ms rpido, habr que usar una dosis de ataque (Fig. 3.9).

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Farmacologa general
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Fig. 3.9. Obtencin de la concentracin teraputica con y sin dosis de ataque.

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Captulo 4

Farmacologa del sistema nervioso autnomo y mediadores qumicos


Dr. Germn M. Vergel Rivera Dr. Luis Enrique Salazar Domnguez El sistema nervioso (SN) junto al sistema humoral (hormonas) forma parte de un sistema integrador de todas las funciones del organismo. De acuerdo a las caractersticas fisiolgicas el SN, puede dividirse en: Sistema nervioso de la vida de relacin (actividad sensorial y motora). Sistema nervioso de la vida vegetativa o autnoma (SNA). El SNA es el que regula todos los impulsos nerviosos, desde el sistema nervioso central (encfalo y mdula espinal) hacia el resto del organismo, excepto al msculo esqueltico, que es inervado por el sistema somtico eferente. A diferencia de este ltimo, el SNA se encuentra fuera del control voluntario (de ah el nombre de autnomo). Controla y regula funciones fisiolgicas vitales, como son la presin arterial, temperatura corporal, secrecin y motilidad digestiva; algunas funciones respiratorias, parte de la reproduccin y otras funciones y as mantiene el medio interno a un nivel ptimo de funcionamiento. En este captulo, el SNA ser centro de atencin, se explicar cmo su funcionamiento es vulnerable a la accin de frmacos para lograr acciones farmacolgicas beneficiosas (accin teraputica) y cmo, mediante estas, pueden manifestarse efectos farmacolgicos no deseados, es decir, reacciones adversas medicamentosas. Adems, se har una breve introduccin a la neurotransmisin en el sistema nervioso central (SNC) y se revisar el papel fisiolgico y fisiopatolgico que tienen ciertas sustancias llamadas mediadores qumicos o autacoides.

Sistema nervioso autnomo (SNA)


Atendiendo a criterios anatmicos, el SNA puede dividirse en: Sistema nervioso simptico. Sistema nervioso parasimptico. Sistema nervioso entrico. En la Fig. 4.1, se muestra el origen y algunas de las funciones reguladas por el sistema nervioso simptico y el parasimptico. El sistema nervioso simptico est formado por neuronas presentes en las astas laterales de los segmentos torcicos y lumbares de la mdula espinal (desde T1 hasta L3), sus axones hacen sinapsis con neuronas en la cadena ganglionar paravertebral y dan lugar a fibras posganglionares, que se distribuyen por diferentes rganos (Fig. 4.1). El sistema nervioso parasimptico tiene su origen en 2 reas del SNC que son: Races craneales, a partir de los nervios craneales: nervio oculomotor (III par), el nervio facial (VII par), el glosofarngeo (IX par) y el nervio vago (X par). Races sacras, con fibras a partir de neuronas de la mdula (tercero y cuarto segmentos sacros) y forman los nervios plvicos (Fig. 4.1).

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Fig. 4.1. Sistema simptico y parasimptico. Origen y distribucin.

La tercera seccin del SNA, el sistema nervioso entrico, est formado por los plexos intrnsecos del tracto gastrointestinal y est interconectado con el sistema simptico y parasimptico; posee capacidad integradora que le permite funcionar independientemente del sistema nervioso central , a diferencia del sistema nervioso simptico y parasimptico, que son esencialmente agentes de este ltimo y no pueden funcionar sin l. En el SN, la informacin nerviosa se transmite en 2 formas principales. Por conduccin elctrica y por medio de sustancias qumicas. A las sustancias qumicas liberadas por las neuronas en las hendiduras sinpticas y que son capaces de modular y transmitir la conduccin nerviosa, se les conoce como neurotransmisores (NT).

La acetilcolina y la noradrenalina son los 2 neurotransmisores fundamentales del SNA. A la neurotransmisin mediada por acetilcolina se le denomina neurotransmisin colinrgica y la mediada por noradrenalina se conoce como neurotransmisin adrenrgica. En la Fig. 4.2, se muestran los sitios de liberacin y los receptores de los principales neurotransmisores en el sistema somtico eferente y de los sistemas simptico y parasimptico. En la tabla 4.1. se relacionan algunos efectos producto de la estimulacin del SNA (simptica y parasimptica) y especificamos los subtipos de receptores que median los mismos.

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Se quiere sealar que las terminaciones nerviosas, colinrgicas y adrenrgicas, no liberan solamente acetilcolina y noradrenalina. Existen otros NT, como la dopamina, que es liberada de algunas terminaciones perifricas. Sus efectos son mediados por los receptores dopaminrgicos, principalmente D1 y D2. Estn presentes en algunos vasos sanguneos (renales, mesentricos y coronarios) y al ser estimulados producen vasodilatacin. Adems, en el estmago la dopamina parece participar en la inhibicin de la motilidad. La adrenalina es liberada principalmente por las clulas de la mdula suprarrenal y sus efectos son mediados por receptores y . Otras sustancias llamadas cotransmisores tambin son liberadas, como es el adenosin trifosfato y el neuropptido Y, liberadas en ocasiones conjuntamente con la noradrenalina y el xido ntrico y el pptido intestinal vasoactivo, liberados con la acetilcolina. An no se conoce totalmente el papel fisiolgico y la significacin farmacolgica de la cotransmisin. Caractersticas generales del SNA y el sistema somtico eferente:

Todas las fibras motoras somticas que abandonan el SNC liberan acetilcolina (fibras colinrgicas), la que interacta con receptores nicotnicos localizados en la placa neuromuscular. Todas las fibras autnomas preganglionares liberan acetilcolina (fibras colinrgicas) la que interacta con receptores nicotnicos ganglionares. Todas las fibras parasimpticas posganglionares liberan acetilcolina (fibras colinrgicas), la que interacta con receptores muscarnicos, localizados en los rganos efectores. La mayora de las fibras simpticas posganglionares liberan noradrenalina (fibras adrenrgicas), la que interacta con adrenoreceptores y, localizados principalmente en los rganos efectores. Existe una excepcin importante, las glndulas sudorparas, donde la transmisin posganglionar es debida a la acetilcolina (fibras simpticas colinrgicas). Se llaman as por el origen de la fibra preganglionar (simptica), pero el neurotransmisor en este caso es la acetilcolina (NT colinrgico) que interacta con receptores muscarnicos.

Fig. 4.2. Sistema nervioso perifrico. Sitios de liberacin de los principales neurotransmisores y sus receptores.

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Tabla 4.1. Principales efectos de la estimulacin del SNA (simptico y parasimptico). rgano efector Corazn: frecuencia contractilidad Vasos sanguneos Msculo bronquial Secreciones bronquiales Secreciones salivales Msculo liso gastrointestinal Esfnteres gastrointestinales Secreciones gastrointestinales Secreciones de insulina Ojo: pupila msculo ciliar Piel Simptico Aumenta Aumenta Contraccin (excepto coronarios y musculares) Relaja Disminuyen Aumentan Aumentan secreciones fluidas Relaja ( motilidad) Contrae Inhibe secrecin secrecin Dilata (contrae msculo radial del iris) Contraccin del msculo piloerector. Aumento de la sudacin en las palmas de las manos y plantas de los pies. Relajacin del detrusor. Contraccin del esfnter. Secrecin de renina Eyaculacin Contrae Relaja = aumenta = disminuye Receptor 1 1 1 contrae 2 dilata* 2 1 2 1 1, 2 y 1 2 2 1 1 Parasimptico Disminuye Disminuye Relajacin vascular Contrae Aumentan Disminuyen Contrae ( motilidad) Relajacin Secreciones Contrae el esfnter pupilar Contrae Aumento sudacin generalizada 2 1 1 Contraccin del detrusor Relajacin esfnter Ereccin
-

Receptor M2 M2 M3 M3 M3 M3 M3 M3 M 1,2,3 M3 M3 M3

M3

Vejiga urinaria Rin (clulas yuxtatubulares) rganos sexuales Msculo uterino


*

M3 M3
-

1
1 2

= predomina

La activacin del sistema simptico y del parasimptico implica la sntesis, almacenamiento, liberacin del NT correspondiente, la interaccin de ste con su receptor, la induccin de una respuesta y el cese de ella por la inactivacin del neurotransmisor. La secuencia de estos pasos son definidos como pasos involucrados en la transmisin. En general, ellos son similares para el sistema simptico y el parasimptico, con la diferencia en los neurotransmisores y sustancias involucradas. Estos pasos son: Sntesis del neurotransmisor. Almacenamiento del neurotransmisor. Liberacin del neurotransmisor. Interaccin con receptor con induccin de efecto. Inactivacin del neurotransmisor. Todos ellos resultan interesantes desde el punto de vista farmacolgico. De estas modificaciones surgen

aplicaciones clnicas importantes, algunos ejemplos sern abordados ms adelante en este tema.

Neurotransmisin adrenrgica
Sntesis del neurotransmisor
Los pasos en esta sntesis pueden verse en la Fig. 4.3. El metabolito precursor de la noradrenalina es la Ltirosina, aminocido aromtico presente en los fluidos corporales. Este es captado por las neuronas adrenrgicas mediante un mecanismo activo llamado captacin neuronal o captacin 1. En el interior de la neurona existen diferentes enzimas que intervienen en la sntesis del NT adrenrgico (Fig. 4.3). Una de ellas es la dopa descarboxilasa. Esta es una enzima citoplasmtica poco especfica, no solo acta sobre la L-dopa para convertirla

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en dopamina, sino tambin puede actuar sobre la Lhistidina y el L-triptfano, para dar lugar a la formacin de histamina y serotonina (5-HT), respectivamente (Fig. 4.3). La dopamina hidroxilasa se encuentra en el interior de las vesculas sinpticas y es exclusiva de clulas que sintetizan catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). Esta cataliza la transformacin de dopamina en noradrenalina y en el caso de existir el sustrato -metildopamina, lo transforma en -metilnoradrenalina, falso NT. Finalmente, la enzima feniletanolamina Nmetiltransferasa (FNMT), localizada principalmente en la mdula de las glndulas suprarrenales (clulas A, liberadoras de adrenalina), cataliza la transformacin de la noradrenalina en adrenalina. Una pequea cantidad de noradrenalina se sintetiza en estas glndulas en las clulas B, liberadoras de esta sustancia.

Almacenamiento del neurotransmisor


Casi la totalidad de la noradrenalina contenida en las terminales nerviosas simpticas se encuentra en el interior de vesculas sinpticas. All se almacena junto al ATP y a una protena llamada cromogranina, que entre sus funciones se plantea favorecer la permanencia de la noradrenalina en el interior de las vesculas.

Liberacin del neurotransmisor


El mecanismo fundamental mediante el que los neurotransmisores son liberados, tanto en el SNC, como en el SNA, es la exocitosis (fusin de la vescula con la membrana celular de la terminal nerviosa y descarga de su contenido). La exocitosis ocurre por impulsos nerviosos que despolarizan la membrana (potenciales de accin) y ocasiona aumento de las concentraciones

Fig. 4.3. Sntesis del neurotransmisor adrenrgico.

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Tabla 4.2. Isoenzimas de la monoaminooxidasa (MAO). Localizacin y sustratos. Enzima Localizacin Sustrato de mayor afinidad Noradrenalina Adrenalina Serotonina

de calcio intracelular. Este proceso es similar para otros neurotransmisores. Una vez ocurrida la exocitosis, la vescula vaca es recapturada por endocitosis y retorna nuevamente al interior de la terminal nerviosa, donde es reutilizada posteriormente. La liberacin de noradrenalina puede ser regulada mediante diferentes sustancias, muchas de ellas tienen una importante repercusin clnica y son empleadas habitualmente en la teraputica de diferentes problemas de salud, tema que ser tratado ms adelante.

MAO A

Terminaciones adrenrgicas, mucosa intestinal, hgado.

MAO B

Cerebro, plaquetas y en menor cantidad, en hgado y TGI.

Tiramina, dopamina

Inactivacin del neurotransmisor


Existen 2 mecanismos para deshacerse rpidamente del neurotransmisor liberado y que garantizan que la accin del NT sea breve, precisa y localizada. Estos son: 1. Mecanismos no enzimticos o captacin: captacin 1 y captacin 2. 2. Degradacin metablica o inactivacin enzimtica: por las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Los mecanismos de captacin son mecanismos activos, donde la noradrenalina liberada sufre un proceso de captacin por las terminaciones nerviosas noradrenrgicas (captacin 1) o por otras clulas efectoras (captacin 2). El primero constituye el mecanismo fundamental para deshacerse del neurotransmisor liberado al espacio o hendidura sinptica. Los efectos de algunos frmacos antidepresivos (imipramina, amitriptilina) dependen de la inhibicin de este mecanismo o del uso de este. La degradacin metablica o inactivacin enzimtica de las catecolaminas endgenas (producidas por el organismo) y exgenas (administradas) las realizan las enzimas MAO y la COMT. La MAO es una enzima de localizacin intracelular (unida a la superficie de la membrana mitocondrial), en las terminaciones nerviosas simpticas, en el SNC y en otros tejidos como el epitelio intestinal y el hgado. Se han descrito dos isoenzimas de la MAO (MAO A y MAO B), las que se encuentran distribuidas en diferentes proporciones en el SNC y en tejidos perifricos. Se diferencian adems, en su afinidad por determinado sustrato, aspecto que se destaca en la tabla 4.2.

La MAO juega un papel esencial en la regulacin de la degradacin metablica de las catecolaminas y la serotonina en las terminaciones nerviosas o en los rganos blanco de la accin de estos neurotransmisores. La MAO convierte a la noradrenalina en el cido dihidroximandlico (ADOM), que puede sufrir una reaccin de metilacin por la COMT a cido vanililmandlico. Existen inhibidores selectivos y no selectivos de la MAO, cuya significacin clnica ser discutida ms adelante. La COMT se encuentra localizada fundamentalmente en el citoplasma celular y est ampliamente distribuida en todo el organismo, en el hgado, rin y fundamentalmente el SNC. Su presencia en las terminaciones adrenrgicas parece insignificante. El metabolito final de la inactivacin de la adrenalina y la noradrenalina por la COMT es el cido 3-metoxi 4 hidroximandlico, conocido frecuentemente como cido vanililmandlico (AVM). La cuantificacin de estos metabolitos tiene gran importancia como medio diagnstico en pacientes con tumores de clulas cromafines (feocromocitoma), ya que en estos pacientes la excrecin urinaria del AVM est muy incrementada.

Frmacos que afectan la transmisin simptica


La modificacin farmacolgica de la actividad simptica puede efectuarse con el empleo de sustancias capaces de estimular o bloquear los receptores adrenrgicos o interfiriendo con los procesos bsicos de la neurotransmisin simptica. En general, se pueden diferenciar 2 grandes grupos de frmacos que modifican la actividad simptica: Frmacos que estimulan la actividad simptica: simpaticomimticos o adrenrgicos.

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Frmacos que inhiben o bloquean la actividad simptica: simpaticolticos o bloqueadores, o bloqueantes adrenrgicos. Los frmacos simpaticomimticos, como su nombre indica, son sustancias que al ser administradas reproducen o imitan los efectos derivados de la estimulacin del sistema nervioso simptico. Actan directamente sobre los receptores adrenrgicos (agonistas y ), estimulan la liberacin de noradrenalina o impiden la degradacin de la misma. Los simpaticomimticos pueden dividirse, tomando como criterio la selectividad o especificidad del frmaco sobre los receptores, en: Agonistas no selectivos ( y ): adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, efedrina. Agonistas 1 selectivos: fenilefrina, nafazolina, oximetazolina. Agonistas 2 selectivos: clonidina, metildopa. Agonistas 1 selectivos: dobutamina. Agonistas 2 selectivos: salbutamol, terbutalina, salmeterol, fenoterol. En general, se incluyen dentro del grupo de frmacos simpaticomimticos los frmacos vasoactivos, por la capacidad de aumentar el tono vascular. Pueden usarse en el tratamiento del shock. Tambin son tiles en el tratamiento del broncoespasmo (asma), contracciones uterinas prematuras y tpicamente como descongestionantes nasales. Los simpaticolticos, sustancias que se oponen a los efectos producidos por la estimulacin de las fibras posganglionares adrenrgicas, bloquean los receptores adrenrgicos o interfieren con los procesos de sntesis, almacenaje y liberacin de noradrenalina. A los que bloquean los receptores se les conoce como bloqueadores o antagonistas adrenrgicos. Estos ltimos frmacos tambin pueden clasificarse por su selectividad sobre el receptor que bloquean en: Antagonistas no selectivos ( y ): labetalol, carvedilol (1, 1 y 2). Antagonistas no selectivos (1, 2): fentolamina, fenotiacinas (clorpromacina). Antagonistas 1 selectivos: prazosina, doxazosina. Antagonistas 2 selectivos: yohimbina. Antagonistas no selectivos: propranolol, timolol, sotalol, nadolol. Antagonistas 1 selectivos: atenolol, metoprolol. Antagonistas 2 selectivo: butoxamina.

Estos frmacos pueden emplearse en el tratamiento de la hipertensin arterial, angina de pecho, hiperplasia prosttica, glaucoma, etc. A continuacin, se estudiarn algunos frmacos que pueden afectar los pasos bsicos de la neurotransmisin adrenrgica y se destacarn la repercusin fisiolgica, la significacin clnica, as como la utilidad teraputica que poseen estas sustancias. Sustancias que afectan la sntesis de noradrenalina. No muchas sustancias afectan de manera significativa la sntesis del neurotransmisor adrenrgico, pero algunos tienen repercusin clnica para ser incluidos en la teraputica actual. La -metiltirosina es un importante inhibidor de la enzima tirosina hidroxilasa y bloquea la sntesis de noradrenalina. Se ha usado en la clnica para tratar pacientes que presentan feocromocitoma (tumor de la mdula de la glndula suprarrenal que provoca un incremento en la sntesis y excrecin de noradrenalina y adrenalina y ocasiona hipertensin arterial severa) que no pueden ser sometidos a tratamiento quirrgico. La L-dopa es el precursor inmediato de la dopamina en la va de la sntesis de catecolaminas (Fig. 4.3). Ella constituye la base fundamental del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad degenerativa del SNC con dficit de dopamina (neurotransmisor del SNC en las vas nigroestriatales). Hay que destacar que el uso de dopamina con fines teraputicos en esta afeccin no ha sido posible, ya que la dopamina no atraviesa barrera hematoenceflica (BHE) y no se alcanzan concentraciones de la misma en el SNC que controlen las manifestaciones de la enfermedad (movimientos involuntarios y trastornos del tono muscular). Para superar este inconveniente fue necesario emplear la L-dopa, precursor de dopamina que s atraviesa la BHE. La L-dopa, por la accin de la enzima dopa descarboxilasa, localizada en el SNC, es convertida en dopamina, ejerce su accin y mejora los sntomas de los pacientes que sufren Parkinson. Esta transformacin tambin puede ocurrir fuera del SNC y conllevar a la aparicin de efectos no deseables, por ejemplo: efectos no deseados en el aparato cardiovascular (disminucin de la tensin arterial) y en el aparato digestivo (nuseas y vmitos). La bsqueda y desarrollo de inhibidores perifricos de la dopa descarboxilasa (que no atraviesen la BHE) ha permitido evitar la transformacin perifrica de L- dopa a dopamina antes de alcanzar el SNC y as reducir los efectos adversos antes mencionados.

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Farmacologa general

En la actualidad, existen preparados comerciales que combinan la L-dopa con inhibidores perifricos de la dopa descarboxilasa. Los inhibidores de la dopa descarboxilasa perifrica ms empleados en la teraputica de la enfermedad de Parkinson son la carbidopa y la benserazida. La metildopa, es otro frmaco que modifica la sntesis del neurotransmisor adrenrgico. Ella puede ser captada por las neuronas adrenrgicas y se convierte en un sustrato para la enzima dopa descarboxilasa (Fig. 4.3). La metildopa as es convertida en metildopamina, y posteriormente por la accin de la dopamina hidroxilasa en metilnoradrenalina, falso neurotransmisor que acta como un agonista de receptores presinpticos inhibitorios de la liberacin de noradrenalina en el SNC, disminuyendo de esta forma la actividad simptica y produciendo un efecto hipotensor. Sustancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor. En este caso tambin existen pocas sustancias con relevancia clnica. Se pueden mencionar la reserpina y la guanetidina, frmacos antihipertensivos. La reserpina inhibe el almacenamiento de noradrenalina al bloquear el transporte (compite por la unin a la protena transportadora) de la L-dopa, precursor de noradrenalina, al interior de la vesculas. La reserpina se une fuertemente a las vesculas sinpticas y las convierte en disfuncionales; por lo que se produce aumento del NT en el citoplasma y se favorece la inactivacin de noradrenalina por la MAO. La unin de la reserpina a las vesculas sinpticas ocurre, tanto en el SNC, como en la periferia. Es capaz de afectar tambin otras vas nerviosas como la de la 5-hidroxitriptamina y la dopamina, causando la deplecin de estos importantes neurotransmisores en el SNC. Ello es responsable de importantes efectos adversos como es la depresin. Este es uno de los factores que han influido para que sea un frmaco poco usado en la actualidad en la teraputica antihipertensiva, al existir frmacos que lo superan en cuanto a la relacin beneficio-riesgo. Sustancias que afectan la liberacin del neurotransmisor. En este grupo se pueden citar diferentes sustancias. Aminas simpticomimticas de accin indirecta: son frmacos que imitan la accin del neurotransmisor adrenrgico al favorecer la liberacin del mismo. Ejemplos de ello son la anfetamina, la efedrina y la tiramina,

que tienen una estructura qumica similar a la noradrenalina, lo que les permite ser captadas hacia el interior de la terminacin nerviosa simptica mediante el mecanismo de captacin neuronal (captacin 1). Una vez en el interior de la terminacin, entran en la vescula sinptica a travs del mismo transportador de la noradrenalina y se produce entonces un intercambio de la NA almacenada con el frmaco. La noradrenalina escapa hacia el citoplasma, una parte de ella es metabolizada por la MAO y la que escapa a esta inactivacin es liberada al espacio sinptico por un proceso de exocitosis que no requiere del potencial de accin, ni de in calcio. La anfetamina y la efedrina adems de la accin indirecta antes descrita (liberadora de noradrenalina), tienen una accin agonista directa, pero dbil, sobre los receptores adrenrgicos y mimetizan la actividad simptica, por lo que se conocen como aminas simpaticomimticas de accin mixta.

Sustancias que actan sobre receptores presinpticos y regulan, aumentando o inhibiendo, la liberacin del neurotransmisor simptico
La noradrenalina es capaz de inhibir o estimular su propia liberacin de las terminaciones nerviosas adrenrgicas a travs de interacciones mediadas por autoreceptores ( y ). Estos estn localizados en la terminacin nerviosa y son llamados receptores presinpticos. Algunos frmacos son capaces de actuar tambin sobre esos receptores y modificar, mediante ellos, la liberacin y la actividad de la noradrenalina. Tal es el caso de la clonidina, que interacta sobre receptores presinpticos inhibitorios de la liberacin de noradrenalina ( 2) en el SNC y provoca por este mecanismo disminucin de la actividad simptica, con la consiguiente vasodilatacin y disminucin de la tensin arterial, lo que la hace til en el tratamiento de la hipertensin arterial. Por el contrario, el receptor adrenrgico presinptico (2) incrementa la liberacin de noradrenalina. Este conocimiento permite explicar en parte la accin antihipertensiva del propranolol, que por bloqueo de los receptores 2 presinpticos disminuye la liberacin de noradrenalina.

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Inhibidores de la captacin de noradrenalina


Tanto el mecanismo de captacin 1, como el de captacin 2, pueden ser bloqueados por diferentes agentes. El de mayor relevancia y significacin clnica es el bloqueo de la captacin 1, ya que numerosos frmacos son capaces de inhibir este transporte y de esta forma incrementar los efectos de la actividad nerviosa simptica, as como los de las catecolaminas exgenas. Inhibidores de la captacin 1. Los antidepresivos tricclicos (imipramina, amitriptilina, desipramina y otros), tienen como mecanismo de accin fundamental la inhibicin de la captacin 1. La accin ocurre principalmente en el SNC, donde no slo inhiben la captacin de noradrenalina, sino tambin las de 5-HT y dopamina, por lo que aumentan las concentraciones de stas; lo que est estrechamente relacionado con su accin antidepresiva. Estos frmacos adems incrementan la transmisin simptica perifrica, ya que incrementan la noradrenalina en las sinapsis al bloquear su captacin, por esto favorecen como efectos colaterales como las arritmias cardacas. La cocana, anestsico local, conocido adems por el abuso de que es objeto por toxicmanos de todas las latitudes, tambin puede incrementar notablemente la actividad simptica por bloqueo de la captacin 1, provocando taquicardia e incremento de la tensin arterial, as como, importantes efectos en el SNC, como euforia y excitacin. Algunos frmacos que actan sobre otros pasos de la neurotransmisin simptica, pueden tambin inhibir la captacin 1. Ejemplos de estos agentes son: la anfetamina, la fenoxibenzamina y la guanetidina. Inhibidores de la captacin 2. Este mecanismo es importante en la eliminacin de noradrenalina y adrenalina provenientes del torrente circulatorio, no es afectada por muchas sustancias, por lo que posee menos significacin clnica. La captacin 2 es bloqueada por corticosteroides, como la prednisona y por broncodilatadores como la teofilina, lo que puede provocar aumento de la noradrenalina en el msculo liso bronquial y contribuir al efecto antiasmtico de estos medicamentos. Tambin la progesterona bloquea la captacin 2, lo que ha sido asociado por algunos investigadores con la mejora clnica del asma en algunas asmticas durante el embarazo.

Inhibidores de la degradacin enzimtica de la noradrenalina


Inhibidores de la MAO (IMAO). La capacidad de los frmacos inhibidores de la MAO de actuar como agentes antidepresivos est relacionada con el incremento de algunas monoaminas como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina al bloquear su degradacin. Estas monoaminas actan como neurotransmisores en el SNC y la disminucin de ellas se ha involucrado en la fisiopatologa del sndrome depresivo. El hecho de que la MAO es un sistema enzimtico (MAO A y MAO B) y que las enzimas tienen diferentes localizaciones y afinidad por sustratos, ha permitido realizar teraputicas ms especficas. Por ejemplo: los IMAO B (la MAO B degrada preferentemente dopamina en SNC) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson aumentan las concentraciones de dopamina en el SNC y mejoran los sntomas de la enfermedad. Por otra parte, la mayora de los inhibidores de la MAO (nialamida e isocarboxacida) son inhibidores inespecficos de ambas isoenzimas. Su utilidad clnica se ha visto afectada por esta inespecificidad, ya que impiden la degradacin de las aminas simpaticomimticas de accin indirecta (tiramina) presente en algunos alimentos (quesos, hgado de pollo, vinos, yogurt y cerveza). Estos pacientes pueden sufrir elevaciones bruscas de la tensin arterial al ingerir estos alimentos, debido a la accin de la tiramina contenida en ellos al no poder ser metabolizada por la MAO (A) intestinal, penetra a la terminacin adrenrgica y libera la noradrenalina almacenada, lo cual aumenta la actividad simptica y por ello la tensin arterial. Esto es riesgoso para los pacientes hipertensos. Inhibidores de la COMT. Se conocen pocas sustancias con esta propiedad. Las que tienen esta accin se plantea que slo producen muy ligeros incrementos en las acciones de las catecolaminas por aumento en la disponibilidad de las mismas, lo que no tiene significacin ni aplicacin clnica alguna. La tropolona es un ejemplo de inhibidor de la COMT utilizada experimentalmente. Otros son estudiados en la actualidad para el tratamiento del Parkinson.

Neurotransmisin colinrgica
Ha sido ampliamente estudiada y presenta los mismos pasos bsicos que la neurotransmisin adrenrgica, aunque existen diferencias importantes en algunos de ellos.

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Sntesis del neurotransmisor


La acetilcolina es sintetizada en el interior de la terminacin nerviosa colinrgica a partir de la colina, que es captada hacia la terminacin mediante un sistema de transporte activo. El 50 % de la colina procede de la propia degradacin enzimtica de la acetilcolina. La acetil-CoA (acetilcoenzima A), es el otro precursor de la acetilcolina y es el encargado de donar el grupo acetilo, que es transferido a la colina, para formar finalmente la acetilcolina. Esta reaccin es catalizada por la enzima colino acetiltransferasa (CAT), que se encuentra localizada en el citoplasma de la terminacin nerviosa colinrgica (Fig. 4.4).

Fig. 4.4. Sntesis del neurotransmisor colinrgico.

Almacenamiento y liberacin del neurotransmisor


La mayor parte de la acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesculas sinpticas (donde alcanza muy altas concentraciones). La acumulacin de acetilcolina en las vesculas se realiza mediante un sistema de transporte activo. Este transporte, y por lo tanto, el almacenamiento de la acetilcolina, puede ser afectado experimentalmente por algunas sustancias (ver ms adelante). La liberacin del neurotransmisor colinrgico de la vescula sinptica ocurre por exocitosis (al igual que en la neurotransmisin adrenrgica), desencadenada por la entrada de calcio al interior de la terminacin nerviosa, debido a la llegada del estmulo elctrico.

el espacio sinptico, unida a la membrana del rgano efector) y es responsable de la rpida degradacin de la acetilcolina, por lo que la accin de esta ltima es muy breve. Esta enzima es bastante especfica y tiene como principal sustrato a la acetilcolina. El producto de la hidrlisis de la acetilcolina es la colina, la que como se manciona anteriormente, es recaptada en un 50 % por la terminacin colinrgica para la sntesis de acetilcolina. La otra enzima es la butirilcolinesterasa o seudocolinesterasa; est distribuida en diferentes tejidos, como el hgado, la piel, el cerebro, el msculo liso gastrointestinal y tambin en forma soluble en el plasma. No est asociada de manera significativa a las sinpsis colinrgicas. A diferencia de la AchE, la butirilcolinesterasa no es especfica para su sustrato y puede inactivar con mayor rapidez a otros steres de acetilcolina, como por ejemplo la butirilcolina. Otros sustratos de esta enzima son la procana (anestsico local), el suxametonio, la succinilcolina (relajante muscular) y algunos agentes anestsicos de corta duracin. Su funcin fisiolgica no es totalmente conocida, pero se sabe que la butirilcolinesterasa plasmtica juega un importante papel en la inactivacin de los frmacos antes mencionados. Se han descrito diferentes variantes genticas de seudocolinesterasa, lo que puede influir en la duracin de la accin de los frmacos que son sustratos de ella, principalmente la succinilcolina. La corta duracin de la acetilcolina administrada por va parenteral, resulta de la accin de la seudocolinesterasa (enzima plasmtica), que unida a la AchE mantiene niveles prcticamente indetectables de acetilcolina plasmtica.

Sustancias que afectan la transmisin colinrgica


La modificacin de la actividad colinrgica puede efectuarse con el empleo de sustancias capaces de estimular o bloquear los receptores colinrgicos o interfiriendo con los procesos bsicos de la neurotransmisin colinrgica. En general, los frmacos que interactan con los receptores colinrgicos se pueden diferenciar en: 1. Frmacos que imitan (agonistas) o inhiben (antagonistas) la transmisin colinrgica por receptores nicotnicos: a) Nm, en la unin neuromuscular esqueltica.

Degradacin metablica de la acetilcolina


La terminacin de la accin de la acetilcolina se debe a la degradacin enzimtica del neurotransmisor por enzimas llamadas colinesterasas. Existen 2 tipos de colinesterasas con similitud estructural, pero difieren en cuanto a su distribucin, especificidad de sustratos y funciones. La acetilcolinesterasa (AchE), es la enzima que se encuentra localizada en el exterior de la clula (en

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b) Nn, localizados en ganglio autnomo y mdula suprarrenal principalmente. La mayora de los agonistas de los receptores nicotnicos estimulan, de manera no selectiva, a ambos receptores, aunque pueden tener preferencia sobre algunos (tabla 4.3). 2. Frmacos que imitan o inhiben la transmisin colinrgica mediada por receptores muscarnicos (M). Como se plante en el captulo anterior, "Farmacodinamia y Farmacocintica", los receptores muscarnicos se han subdividido en 3 subtipos, M1, M2, M3. Hay que destacar que la mayora de los agonistas y antagonistas de estos receptores no muestran especificidad por un subtipo de receptor. En la tabla 4.4 se relacionan algunos de los agonistas y antagonistas de los receptores muscarnicos.
Tabla 4.3. Principales agonistas y antagonistas de receptores nicotnicos. Agonistas Nn Antagonistas preferentemente Nn
Acetilcolina Lobelina

Agonistas Antagonistas Nm selectivos Nm


Pancuronio Vecuronio Atracurio d-tubocuranina*

d-tubocuranina* Succinilcolina Hexametonio Decametonio Trimetafn Pentolineo

* no selectivo

Tabla 4.4. Agonistas y antagonistas de receptores muscarnicos. Agonistas M no especficos


Acetilcolina Muscarina Pilocarpina Betanecol Lobelina

Antagonistas M no especficos
Atropina Metilbromuro de homatropina Propantelina Ipratropio Trihexifenidilo

Antagonistas M1
Pirenzepina Telenzepina

Es evidente que los agonistas muscarnicos inducen respuestas similares a las que se obtienen por la estimulacin de fibras posganglionares colinrgicas, resultado de la activacin de receptores muscarnicos de las clulas efectoras del sistema nervioso parasimptico, por esto se conocen como agentes parasimpaticomimticos, ya que imitan los efectos producidos por la estimulacin de nervios posganglionares parasimpticos. Por otra parte, los antagonistas muscarnicos se oponen a los efectos producidos por la estimulacin de fibras posganglionares colinrgicas al bloquear los receptores muscarnicos de las clulas efectoras del siste-

ma nervioso parasimptico. Por esta razn, se les conoce como bloqueadores colinrgicos, frmacos anticolinrgicos, antimuscarnicos y en ocasiones, parasimpaticolticos. Sustancias que afectan la sntesis del neurotransmisor. El hemicolinio y la trietilcolina son 2 agentes que pueden inhibir la sntesis de la acetilcolina por bloqueo del paso limitante de la velocidad de esta reaccin, que es el transporte de la colina hacia el interior de la terminacin nerviosa. Tienen poca utilidad clnica. Sustancias que afectan el almacenamiento del neurotransmisor. El almacenamiento de la acetilcolina en el interior de la vescula sinptica puede ser bloqueado selectivamente y provoca el desarrollo muy lento de un bloqueo neuromuscular. El vesanicol produce este bloqueo. Slo ha sido utilizada de forma experimental. Sustancias que afectan la liberacin del neurotransmisor. Como se ha explicado anteriormente, la liberacin de la acetilcolina de la vescula sinptica ocurre por exocitosis, proceso que depende de la entrada de calcio a la terminacin nerviosa, por lo que aquellos agentes que inhiben la entrada de calcio a la clula, pueden eventualmente inhibir la liberacin de acetilcolina y producir cierto grado de parlisis muscular, ya que dismunuyen la transmisin colinrgica en terminaciones parasimpticas y en la placa neuromuscular. Esta accin, parlisis muscular, por agentes bloqueadores de la entrada de calcio, es ms evidente en pacientes que por alguna enfermedad tengan afectada la transmisin nerviosa en la placa neuromuscular, como sucede en la miastenia grave. Existen 2 potentes neurotoxinas que pueden inhibir con gran repercusin clnica la liberacin de la acetilcolina. La primera es la toxina botulnica, protena producida por el bacilo anaerbico Clostridium botulinum, bacteria que puede multiplicarse en los alimentos enlatados y que produce un cuadro clnico conocido como botulismo. La toxina botulnica contiene una serie de peptidasas que degradan varias protenas especficas (sinaptobrevina, sintaxina, etc.) que intervienen en la exocitosis, as provocan un bloqueo de larga duracin en la sinapsis colinrgica. Esta toxina ha sido utilizada en la clnica, inyectada localmente para tratar algunos tipos de espasmos musculares locales (ejemplo: blefarospasmo, espasticidad, etc.). La otra neurotoxina con accin inhibitoria de la liberacin de acetilcolina es la -bungarotoxina, protena contenida en el veneno de varias serpientes pertenecientes a la familia de la cobra y es responsable de las manifestaciones clnicas por mordeduras de estas especies.

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La liberacin de la acetilcolina de la terminacin nerviosa, al igual que en el sistema nervioso simptico, puede ser afectada por regulacin presinptica, mediante interacciones homotrpicas, o sea la acetilcolina regula su propia liberacin mediante su interaccin con receptores colinrgicos presinpticos inhibitorios (m2), o mediante interacciones heterotrpicas, a travs de otros mediadores como la noradrenalina.

Sustancias que afectan la degradacin metablica del neurotransmisor


Son las sustancias de mayor significacin y aplicacin clnicas dentro de las que afectan los procesos bsicos de la neurotransmisin colinrgica. Estos agentes afectan la degradacin metablica de la acetilcolina al inhibir la enzima acetilcolinesterasa o colinesterasa y se conocen como agentes anticolinestersicos. Todos los anticolinestersicos (antiAchE), al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la concentracin de acetilcolina endgena en la cercana de los receptores colinrgicos y por ello aumentan los efectos de la estimulacin colinrgica. La mayor parte de los anti-AchE inhiben tambin a la butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa). Anticolinestersicos (anti-AchE). La enzima acetilcolinesterasa posee 2 sitios de unin sobre los que actan los diferentes AchE, un sitio aninico y un sitio estrico. Las principales diferencias entre los anti-AchE son de tipo qumica, lo que influye en el tipo de enlace qumico que establecen con la enzima e influye en la duracin de su accin. Los anticolinestersicos de duracin corta e intermedia son los empleados en la prctica mdica actual. Se usan en el diagnstico (edrofonio) y tratamiento de la miastenia grave (neostigmina, piridostigmina), en el leo paraltico (neostigmina), en la atona del msculo detrusor de la vejiga (neostigmina), en el glaucoma (ecotiapato)y algunos como la tacrina y el merifonato se han empleado en las formas ligeras y moderadas de la enfermedad de Alzheimer. Los anticolinestersicos de duracin prolongada son los agentes organofosforados, que conducen a una inhibicin evidente de la enzima. Muchos de estos compuestos fueron desarrollados como armas qumicas mortferas durante la I Guerra Mundial y algunos son aplicados actualmente en la agricultura como insecticidas, ejemplo, el paratin, malatin. Son sustancias voltiles, de naturaleza apolar, con elevada liposolubilidad, por lo que son rpidamente absorbidas por las membranas mucosas e incluso por la piel. Los trabajadores agrcolas que usan estos productos deben

cumplir las medidas de proteccin establecidas y el no acatarlas es causa frecuente de intoxicacin, como consecuencia de la accin prolongada de la acetilcolina, que no es degradada o inactivada. Provocan un cuadro serio de intoxicacin que puede producir hasta la muerte. Por ello la importancia clnica de los mismos. Se han logrado aislar sustancias que pueden reactivar la colinesterasa fosforilada. Ejemplos de estos compuestos son: la hidroxilamina, el cido hidroxmico y las oximas. Las oximas (pralidoxima y la obidoxima) son los agentes reactivadores de la colinesterasa, ms potentes, de los conocidos hasta el momento. Se plantea que pueden reactivar la enzima hasta un milln de veces ms rpido que la hidroxilamina. La pralidoxima y la obidoxima se han empleado con gran eficacia para el tratamiento de la intoxicacin por rganofosforados. El tratamiento de la intoxicacin por organofosforados, adems de las medidas generales para reducir el contacto con el mismo, consiste en el empleo de atropina (bloquea la accin de la acetilcolina sobre receptores muscarnicos) y la administracin de reactivadores de la colinesterasa (restablecen actividad de la acetilcolina).

Neurotransmisin en el SNC
Los primeros neurotransmisores a los que se les atribuy un rol fundamental en el SNC fueron la acetilcolina y la noradrenalina. En la dcada de los aos 1960 se confirmaron las hiptesis de que otras catecolaminas y aminas participaban de manera importante como neurotransmisores en el SNC, entre ellas la dopamina, la adrenalina y la 5-hidroxitriptamina (serotonina). En los aos 70 del pasado siglo, se reconoce al cido gammaaminobutrico (GABA), la glicina y el glutamato (aminocidos distribuidos en el SNC), como neurotransmisores con funciones importantes en el SNC. Por otra parte, la bsqueda de factores hipotlamohipofisarios condujo al desarrollo de tecnologas que permitieron aislar, purificar, secuenciar y replicar, por medio de la sntesis qumica, una familia de neuropptidos, a los que se les plante tambin funciones de neurotransmisores en el SNC. En resumen, son numerosas las sustancias con caractersticas qumicas diferentes de las que se plantea que juegan algn papel en la neurotransmisin en el SNC, estas se pueden agrupar en: aminas, aminocidos, neuropptidos y la acetilcolina. En la tabla 4.5 se resumen los principales neurotransmisores en el SNC y algunos frmacos que, mediante diferentes mecanismos, pueden modificar sus acciones.

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Tabla 4.5. Principales neurotransmisores en el sistema nervioso central. Frmacos que modifican sus acciones. Neurotransmisor Localizacin y funciones Bloqueador de su recaptacin o transporte Agonista (receptor)

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Antagonista (receptor)

Noradrenalina

Elevadas concentraciones en el sistema lmbico e hipotlamo, tiene acciones complejas. En general, estimulantes y mediadas por receptores y . Involucrado en la fisiopatologa de la esquizofrenia (aumento de su accin en sistema lmbico). En la enfermedad de Parkinson (disminucin de su transmisin en vas nigroestriatales). Participa en el control de movimientos voluntarios. Desempea papel importante en la fisiopatologa del Alzheimer.

Antidepresivos tricclicos Clonidina, -metil NA (amitriptilina, imipramina), etc. (2 )

Prazosina (1) Propranolol ()

Dopamina

Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina), etc.

Bromocriptina (agonista parcial)

Fenotiacinas (clorpromacina, trifluoperazina) Butirofenonas (haloperidol)

Acetilcolina

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Tacrina inhibe la AchE* y favorece la accin de la acetilcolina.

Trihexifenidilo Benzotropina (antagonistas de receptores M, son tiles en enfermedad de Parkinson) Metisergida Katanserina

Serotonina

Variadas y complejas funciones. Fluoxetina, paroxetina, Relevante papel en la fisiopatologa antidepresivos de las depresiones. Involucrado en tricclicos, etc. la fisiopatologa de la migraa. ---

Dihidroergotamina Sumatriptn (5-HT 1)

Neuropptidos Inhiben vas algognicas (pptidos en el SNC. opioides endgenos)

Morfina, meperidina, fentanil.

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cido gamma aminobutrico (GABA)

Aumentan el umbral del potencial de membrana en reposo (accin inhibitoria). Los frmacos que mimetizan sus acciones son tiles en el tratamiento de la epilepsia.

Guvacina

Baclofen

Picrotoxina

*AchE acetilcolinesterasa.

Aminas. Se incluyen las catecolaminas (presentan un grupo hidroxilo [OH] en el carbono 3 y 4 del anillo de benceno), dopamina, noradrenalina y adrenalina. Tienen acciones diversas y complejas. Por ejemplo, existe una amplia distribucin de receptores para la dopamina (dopaminrgicos, principalmente D2) que

inhiben la secrecin de prolactina, estimulan la secrecin de hormona del crecimiento, median efecto inhibitorio en los ganglios basales, en la zona quimiorreceptora gatillo, participan en la produccin del vmito y en el sistema mesolmbico se cree que puede ser responsable de algunas manifestaciones psicticas.

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La 5-hidroxitriptamina es otra amina (no catecolamina) ampliamente distribuida en el SNC con funciones importantes. El mecanismo de accin de numerosos frmacos utilizados para tratar enfermedades del SNC se relaciona con las modificaciones que realizan en la neurotransmisin mediada por estas sustancias. Ejemplo los antidepresivos (imipramina, amitriptilina, paroxetina y otros), los antipsicticos (haloperidol, clorpromacina). Aminocidos. El SNC contiene altas concentraciones de ciertos aminocidos, fundamentalmente de glutamato y de cido gamma amino butrico (GABA). Estos se caracterizan por ser extremadamente potentes en su capacidad de alterar la descarga neuronal. Algunos de los neurotransmisores aminoacdicos como el GABA y la glicina tienen la capacidad de inhibir la funcin neuronal. Otros, como el glutamato y el aspartato tienen capacidad excitatoria sobre el SNC. Se han desarrollado y aplicado clnicamente frmacos que interactan con receptores para el GABA (gabargicos), incrementando su accin, los que se han utilizado con xito para tratar la ansiedad y ciertas formas clnicas de epilepsia. Ejemplo de ellos son las benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, etc.). Neuropptidos. Los pptidos opioides endgenos son uno de los ms importantes neurotransmisores peptdico aislados hasta el momento. Se distribuyen en reas del cerebro cuya estimulacin elctrica promueve la liberacin de los mismos y producen alivio del dolor, por lo que estn involucrados en la inhibicin de los mecanismos algognicos (productores de dolor). Se han relacionado con el mecanismo de accin de la acupuntura y otros procedimientos tradicionales afines. Los hipnoanalgsicos opioides, como la morfina, son frmacos que mimetizan la accin de estos neurotransmisores al actuar sobre receptores para opioides, lo que provoca alivio del dolor. Son utilizados en mltiples situaciones clnicas, sobre todo para aliviar el dolor de los pacientes portadores de una neoplasia en estadio terminal. Acetilcolina. Despus de su descubrimiento como neurotransmisor en las uniones neuroefectoras parasimpticas y neuromusculares, recibi una considerable atencin como neurotransmisor potencial del SNC. Sus acciones ya fueron descritas. Otras sustancias participan en mayor o menor medida en la neurotransmisin central, las que incluyen: las purinas (adenosina y ATP), la histamina, el xido

ntrico y los derivados del cido araquidnico, como las prostaglandinas.

Mediadores qumicos
Existe un grupo de sustancias producidas en el organismo que, por sus funciones, pueden situarse entre los neurotransmisores y las hormonas. Se conocen como autacoides, hormonas locales o secrecin paracrina. Son sustancias liberadas en pequeas cantidades y actan brevemente sobre las clulas que las producen o sobre las clulas adyacentes al sitio donde se producen. Actualmente, a causa de no estar bien definido a cules sustancias denominar autacoides, se prefiere emplear el trmino de mediadores qumicos. Se conoce que existe un grupo importante de mediadores qumicos que participan en numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos del organismo, por lo que resulta importante el conocimiento bsico sobre ellos, ya que as se tiene la posibilidad de realizar intervenciones teraputicas con el empleo de frmacos que puedan modificar (simular, aumentar, disminuir o abolir) sus acciones. A continuacin, se resaltan los ms importantes: Histamina. Eicosanoides, como las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Serotonina. Polipptidos endgenos: Vasoactivos: angiotensina II. Vasodilatadores: bradiquinina. Factor de agregacin plaquetaria. Citoquinas: Interleukina (1, 2, 3, etc.) Interferones (1, 1, gamma) xido ntrico.

Histamina
Se encuentra en casi todos los tejidos, de all su nombre (del griego histos, tejido). Se almacena en grnulos junto a la heparina, en el interior de los mastocitos y basfilos en los pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal. En el estmago se encuentra en clulas llamadas histaminocitos. Tambin se encuentra en neuronas del sistema nervioso central (hipotlamo, tlamo y corteza cerebral). La histamina ejerce sus acciones biolgicas al interactuar con receptores especficos localizados en membranas celulares superficiales. Entre los receptores de la histamina (histaminrgicos) se cuentan:

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Receptor H1, presentes en msculo liso, endotelio, encfalo. Receptor H2, localizados en la mucosa gstrica, msculo cardiaco, mastocitos, encfalo. Receptores H3, con una distribucin presinptica en encfalo, plexo mientrico y otras neuronas. Entre las acciones de la histamina se pueden mencionar las siguientes: Participa en la contraccin del msculo liso bronquial e intestinal. En la relajacin de vasos sanguneos. Es un mediador importante en las reacciones alrgicas inmediatas y en la inflamacin. Es responsable, en parte, de los sntomas que acompaan a la reaccin anafilctica (broncoconstriccin, cada de la tensin arterial, urticaria, diarreas, etc.) y otras reacciones alrgicas en las que se observa vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Participa en la secrecin gstrica. Neurotransmisor cerebral. Importancia clnica de la histamina. Sus aplicaciones en la clnica son limitadas. Como agente diagnstico, en pruebas funcionales respiratorias (en aerosoles) para inducir broncoconstriccin y en pruebas de hipersensibilidad cutnea, bajo vigilancia mdica estricta. Se ha empleado en la teraputica, en inyecciones para desensibilizar a pacientes alrgicos o pacientes que sufren cefaleas vasculares y enfermedad de Menire. Por su mala relacin beneficio/riesgo no se recomienda.
Tabla 4.6. Algunos antihistamnicos H1 de uso clnico. Frmaco anticolinrgico Difenhidramina Dimenhidrinato Meclizina Clorfeniramina Dexclorfeniramina Prometazina Ciproheptadina Actividad

Existen frmacos que al ser administrados por va endovenosa producen liberacin de histamina y ocasionan por ello diversos efectos adversos (vasodilatacin, hipotensin arterial, broncoespasmo), ej.: la morfina, atropina, la polimixina B, la protamina. Por otra parte, el cromoglicato de sodio y el ketotifeno, ejercen en parte su accin porque inhiben la liberacin de histamina de las clulas cebadas, por eso es que son tiles en algunos grupos de pacientes en el tratamiento profilctico del asma bronquial y otras enfermedades alrgicas. El ketotifeno, adems de la accin antes sealada, bloquea los receptores H1 de la histamina. Otro grupo de frmacos que han mostrado utilidad son los que bloquean la accin de la histamina sobre sus receptores, los que se conocen como antihistamnicos H1 y antihistamnicos H2. En la tabla 4.6, se muestran algunos antihistamnicos H1 de uso clnico. Estos se han dividido en 2 grupos, frmacos de primera y frmacos de segunda generacin. Los de primera generacin tienen mayor probabilidad de bloquear otros receptores autnomos (muscarnicos, 1) y tienen mayores efectos sedantes. Hay que sealar que este ltimo puede ser considerado un efecto no deseado para algunos frmacos de este grupo, aunque en ocasiones el efecto sedante representa una consecuencia farmacolgica de utilidad clnica, como es el caso de la prometazina. Son empleados en el tratamiento de diferentes manifestaciones de alergias (rinitis, urticaria, prurito, etc.) y como sedantes.

Comentarios

+++ +++ + + +++ +

Sedacin notable. Actividad contra cinetosis. Sedacin notable. Actividad contra cinetosis. Sedacin ligera. Actividad contra cinetosis. Sedacin ligera. Sedacin ligera. Sedacin notable. Sedacin moderada. Accin anti-5HT.

Antihistamnicos de segunda generacin Astemizol Poca o ninguna sedacin. Posibles arritmias cardiacas favorecidas por ketoconazol, itraconazol, macrlidos o jugo de toronja (disminuyen su metabolismo). Ver comentarios del astemizol. Menor riesgo de arritmias. Sedacin ligera. Accin prolongada.

Terfenadina Fexoferadina Loratadina

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Los antihistamnicos H2 de importancia clnica son la cimetidina, ranitidina, famotidina y la nizatidina. No se diferencian en su eficacia, difieren solo en su seguridad y las caractersticas farmacocinticas. Son empleados en el tratamiento de la lcera pptica gastrointestinal (disminuyen la secrecin gstrica), mostrando adems eficacia en el control de los sntomas del sndome de Zollinger-Ellison (hipersecrecin de cido por tumor secretor de gastrina) y en la mastocitosis sistmica o leucemia basfila con altas concentraciones de histamina.

Eicosanoides: prostaglandinas (Pg), tromboxanos y leucotrienos


Son derivados de cidos grasos esenciales que se presentan como componentes de los fosfolpidos de las membranas celulares en todos los tejidos y lquidos corporales. A diferencia de la histamina y otros autacoides, no se encuentran preformados en los teji-

dos, son generados a partir de estmulos segn las necesidades. En la Fig. 4.5, se muestra en forma simplificada la sntesis, accin de algunos eicosanoides y frmacos que interfieren en su sntesis. La enzima responsable de la sntesis de eicosanoides es la ciclooxigenasa (COX), tambin llamada endoperxido sintetasa. Se han identificado dos tipos de COX con diferentes vas de activacin y regulacin, localizacin intracelular y selectividad por sustrato. Ellas son: COX-1 enzima constitutiva (est siempre presente). Es responsable de la generacin de tromboxano A2 (TXA2), prostaciclina y prostaglandina E2 (Pg E2). COX-2 enzima constitutiva en algunos tejidos (cerebro y mdula espinal), pero inducible (se forma por diferentes estmulos como citoquinas proinflamatorias y otros factores de la inflamacin) en algunos tejidos, como sucede en las respuestas inflamatorias.

Fig. 4.5. Eicosanoides. Sntesis. Algunas de sus acciones y frmacos que interfieren en su sntesis.

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Los leucotrienos (LT) son sustancias derivadas tambin de los fosfolpidos de la membrana, pero que siguen otras vas metablicas por la enzima lipooxigenasa (Fig. 4.5), ej.: LTC4, LTD4, LTE4. Los 2 primeros son broncoconstrictores potentes y se reconocen como componentes primarios de sustancia de reaccin lenta de la anafilaxia (SRL-A) que se secretan en el asma y en la anafilaxia. Las prostaglandinas y eicosanoides en general, estn involucradas en el control de muchos procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos, entre los que se encuentran el transporte e implantacin del vulo fecundado, la facilitacin del trabajo de parto (favorecen la contraccin uterina), la permeabilidad del conducto arterioso fetal, la proteccin de la mucosa gstrica (favorecen la secrecin de moco protector de la mucosa y el flujo sanguneo), el mantenimiento del flujo sanguneo renal y la diuresis, la agregacin y el efecto antiagregante plaquetario, el aumento de la temperatura corporal (produccin de fiebre), el aumento del tono bronquial en los asmticos. Adems, tienen una importante participacin como los mediadores y moduladores de la inflamacin y el dolor. Todas estas acciones pueden ser objetivos modificables con el uso de frmacos. Importancia clnica de los eicosanoides y sus antagonistas 1. Sistema reproductor y neonato. Dismenorrea: se plantea que la PgE2 y PgF2alfa estn involucradas en el dolor, diarreas, cefalea, etc., que se presentan en el sndrome premenstrual y en la dismenorrea. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): indometacina, ibuprofeno, naproxeno, etc., que inhiben su sntesis, alivian los sntomas. Aborto: la PgE2 y PgF2alfa pueden inducir el parto, ya que favorecen la contraccin uterina. En la induccin del aborto se plantea que estn limitadas al segundo trimestre. Como frmacos se pueden encontrar a la PgE2 (dinoprostona) y la PgF2alfa (carboprost). En la actualidad se discute la relacin beneficio/riesgo del uso de las prostaglandinas en esta indicacin. El uso de AINES al final del embarazo, al inhibir la formacin de Pg, puede retrasar el inicio del trabajo de parto. Efecto sobre el feto y el recin nacido: la PgE2 y la PgI2, sintetizadas en el conducto arterioso, son esenciales para mantener la permeabilidad del mismo durante el embarazo. El cierre este ocurre despus del parto, al disminuir la presin arterial

pulmonar del recin nacido, lo que se acompaa de una disminucin de la sntesis local de PgE2. Si durante la ltima fase del embarazo se emplean AINE, ello puede ocasionar neonatos posmaduros con una elevada incidencia de cierre prematuro del conducto arterioso, que se acompaa de hipertensin arterial pulmonar seguida de hipertrofia ventricular izquierda. Por ello se recomienda limitar el uso de AINES al final del embarazo y usarlos solo si la relacin riesgo/beneficio es adecuada. Por otra parte, en recin nacidos con cardiopata congnita (transposicin de grandes vasos, atresia pulmonar, estenosis arterial pulmonar), donde es necesario mantener el conducto arterioso permeable hasta el tratamiento quirrgico se utiliza la infusin de PgE1 (alprostadil). En recin nacidos con conducto arterioso persistente, se emplean inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, como la indometacina y as se evita la necesidad del cierre quirrgico del conducto. 2. Aparato respiratorio. En el asma, las PgF2alfa, el TXA2 y principalmente los leucotrienos, LTC 4, D 4, como se seal anteriormente, son mediadores qumicos de la broncoconstriccin y la inflamacin. Adems, aumentan las secreciones de la mucosa. Basado en este conocimiento se han desarrollado inhibidores de la sntesis de LT, como el zileutn, e inhibidores de los receptores de los LT, el zafirlukast y el montelukast, para el tratamiento profilctico del asma bronquial. An queda por establecer la importancia de su empleo en el tratamiento del asma bronquial, basada en la relacin riesgo/ beneficio/costo. 3. Sistema gastrointestinal. Las Pg (PgE 2, PgA 1) y anlogos, inhiben la secrecin de cido clorhdrico gstrico estimulada por histamina, pentagastrina y alimentos, adems tienen un efecto citoprotector sobre la mucosa gastrointestinal independiente de la accin antisecretora. Los efectos ulcerognicos de los AINE son el resultado de la inhibicin que ellos producen sobre las enzimas COX-1 y COX-2, por lo que se afecta la sntesis de Pg. Con el desarrollo de AINE, inhibidores especficos de la COX-2, se ha planteado que poseen un potencial ulcerognico menor, ya que afectan menos la accin de las Pg sobre la mucosa gstrica, aspecto muy controvertido en la actualidad.

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Un anlogo sinttico de la PgE1 (misoprostol), ha sido aprobado para la profilaxis y el tratamiento de las lceras inducidas por AINE. 4. Efectos hematolgicos. Las Pg tienen efectos contrarios sobre la hemostasia. La prostaciclina (PgI2), que se sintetiza en las paredes vasculares a partir del cido araquidnico de sus propias paredes y de las plaquetas, tiene una accin antiagregante plaquetaria y vasodilatadora. Sin embargo el TXA2 sintetizado en las plaquetas, es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Cuando se produce un dao en el endotelio vascular arterial, las plaquetas se unen al tejido conectivo subendotelial y liberan TXA2, serotonina y difosfato de adenosina y promueven la agregacin plaquetaria. El efecto neto del cido acetilsaliclico (aspirina) es de tipo antiagregante plaquetario, produce una inhibicin irreversible de la enzima ciclooxigenasa plaquetaria que dura toda la vida de las plaquetas, a diferencia de su efecto sobre la sntesis de PgI2 vascular, que tiene una accin ms corta. El efecto antiagregante del cido acetilsaliclico se produce a dosis bajas (75 a 325 mg). Dosis superiores no aumentan la accin antiagregante, es ms, pueden potencialmente ser menos efectivas al afectar la sntesis de la PgI2 (antiagregante y vasodilatadores) del endotelio vascular y tambin se incrementa el riesgo de producir efectos adversos. 5. Respuesta inflamatoria, dolor y fiebre. Las prostaglandinas estn involucradas en la respuesta inflamatoria, en el dolor que la acompaa y en la produccin de fiebre inducida por pirgenos. Es por esta razn que los AINE pueden ser empleados con el fin de lograr una accin antiinflamatoria (ejemplos: cido acetilsaliclico, ibuprofeno, piroxicam, indometacina, etc.); accin analgsica en procesos inflamatorios (ejemplos: cido acetilsaliclico, dipirona, paracetamol o acetaminofeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina, etc.) y accin antipirtica (ejemplos: dipirona, paracetamol o acetaminofeno, cido acetilsaliclico, ibuprofeno, etc.). En la actualidad se considera que los LT son los principales mediadores de la respuesta inflamatoria. Esto pudiera explicar por qu los corticoides son ms eficaces que los AINEs en el tratamiento de la artritis reumatoide, ya que los ltimos no inhiben la formacin de LT.

El papel tan diferente de los eicosanoides en la fisiologa y fisiopatologa de diferentes enfermedades abre vas para la bsqueda de nuevos procedimientos teraputicos.

Serotonina
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) se forma a partir del aminocido L-triptfano. Despus de sintetizada es almacenada o desactivada con rapidez por la enzima MAO. En el humano, el 90 % se encuentra en las clulas cromafines del tracto digestivo, cuya funcin no se conoce. Se encuentra en plaquetas y en el SNC. Por ejemplo, existen altas concentraciones en el tallo cerebral en neuronas serotoninrgicas que la sintetizan, almacenan y la liberan como neurotransmisor. Participa en funciones como el sueo, estado de nimo, apetito, regulacin de la temperatura, percepcin del dolor y vmito. Se relaciona con estados como la depresin, la ansiedad y la migraa. Las acciones de la serotonina son mediadas por una diversidad de receptores, hasta el momento existen 7 familias de receptores triptaminrgicos (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2, HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7). En la tabla 4.7 se destacan algunos frmacos con acciones sobre receptores de la serotonina y algunas indicaciones clnicas de los mismos. Es necesario enfatizar, como se mencion con anterioridad en este captulo, en la participacin de la 5-HT y la noradrenalina en los cambios del estado de nimo y las emociones. Es por ello que frmacos con acciones inhibitorias de los mecanismos de recaptacin 1 de catecolaminas y serotonina, como los antidepresivos tricclcos (imipramina, amitriptilina, etc.) y los inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina, entre los que se encuentran la fluoxetina, la paroxetina, la fluvoxamina y la sertralina, han mostrado efectividad en estados depresivos.

Angiotensina II
La angiotensina II es parte importante del sistema renina-angiotensina-aldosterona, posee acciones sobre el msculo liso vascular (vasoconstriccin), la corteza suprarrenal (estimula la secrecin de aldosterona), riones (favorece la retencin de sodio y agua a travs de la aldosterona), corazn y cerebro. Es por ello que la angiotensina II tiene una repercusin relevante en la

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Tabla 4.7. Frmacos con acciones sobre receptores de la serotonina. Indicaciones clnicas. Frmaco Sitio de accin Receptor 5-HT agonista Receptor 5-HT antagonista 5-HT1D 5-HT 1A 5-HT4 5-HT4 5-HT1A, B, D 5-HT1A, B, D 5-HT2 Indicaciones

Sumatriptn Buspirona Metoclopramida

SNC (vasos sanguneos) SNC SNC, SNA (TGI)

Migraa Ansioltico Procintico (en esofagitis por reflujo) Procintico (en esofagitis por reflujo) Migraa Migraa Sndrome carcinoide* Profilaxis de la migraa Profilaxis de la migraa Hipertensin arterial Nuseas y vmitos por citostticos y radioterapia

Cisaprida

SNC, SNA (TGI)

Ergotamina Dihidroergotamina Metisergida

SNC SNC SNC

Ciproheptadina Katanserina Ondansetrn

SNC SNC SNC (centro del vmito en el bulbo)

5-HT2 5-HT2 5-HT3

* Trastorno raro asociado a tumores malignos de clulas enterocromafines, usualmente en intestino.

regulacin de la presin sangunea y de la homeostasis hidroelectroltica. La sobreactividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona puede causar hipertensin arterial, insuficiencia cardiaca y trastornos electrolticos. En la Fig. 4.6 se presenta, en forma resumida, los pasos de la sntesis de la angiotensina II y algunas de sus acciones. Estas acciones son producidas por la interaccin de la angitensina II con receptores distribuidos por todo el organismo. Se han identificado 2 subtipos de receptores para la angiotensina (AT1, AT2). La mayor parte de las acciones conocidas de la angiotensina II (vasoconstriccin, sntesis de aldosterona, hipertrofia vascular, efectos noradrenrgicos y los efectos centrales) son secundarias a la activacin de receptores AT1. Bloqueo farmacolgico del sistema reninaangiotensina-aldosterona (aplicaciones clnicas). Se dispone de varios frmacos capaces de bloquear el sistema renina-angiotensina-aldosterona a diferentes niveles. Por ejemplo, antihipertensivos que inhiben la actividad simptica a nivel del SNC (clonidina, metildopa) y los bloqueadores de receptores 1 (atenolol, propranolol) que inhiben la secrecin de renina, deben en parte su accin sobre el sistema

renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, la va de inhibicin ms efectiva de este sistema y de la que depende la accin antihipertensiva de algunos frmacos, est en el bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o mediante el bloqueo de los receptores de la misma (Fig.4.6). Los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) como el captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril, fisinopril y perindopril, bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona y han demostrado gran utilidad clnica. Son eficaces en el tratamiento de la hipertensin arterial, de la insuficiencia cardiaca, en el posinfarto del miocardio, en la hipertrofia cardaca y para detener la progresin de la insuficiencia renal crnica en pacientes diabticos. Hay que sealar que la ECA no es una enzima especfica y tambin se comporta como una quinasa que degrada a la bradiquinina. Es por ello que el empleo de los IECA provocan un aumento de los niveles plasmticos de bradiquinina, potente vasodilatador, que puede contribuir al efecto antihipertensivo de los IECA, pero a su vez el aumento de las concentraciones de bradiquinina, sustancia proinflamatoria potente, se ha relacionado con la tos y el angioedema, efectos adversos que se pueden presentar con el uso de IECA.

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Fig. 4.6. Sntesis y algunas acciones de la angiotensina II. ECA = enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II. No ECA = enzimas diferentes a la ECA. AT1 y AT2 = receptores para la angiotensina II. = sitios de posible inhibicin de la sntesis y accin de la angiotensina II. 1. Propranolol inhibe secrecin de renina 2. Captopril inhibe la ECA 3. Losartn bloquea AT1.

Se conoce que la ECA no es la nica enzima proteoltica que participa en la formacin de angiotensina II. Existen otras enzimas no convertidoras (No ECA) que producen la transformacin del angiotensingeno en angiotensina II (Fig. 4.6). Es por esto que en la actualidad se plantea que la forma ms especfica de bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona es el que se produce por el bloqueo de los receptores de la angiotensina II y as se inhibe la actividad biolgica de la misma, independiente de la va metablica en su formacin. Entre los antagonistas de los receptores de angiotensina (AT 1 ) estn el losartn, valsartn, candesartn, eprosartn y otros. Se emplean en el

tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los antagonistas de los receptores AT 2 se investigan en la actualidad para establecer sus aplicaciones clnicas.

Bradiquinina
Es un potente vasodilatador que aumenta adems la permeabilidad vascular. Es un gran agente algognico (productor de dolor), efecto que es potenciado por las prostaglandinas. La funcin fisiopatolgica de la bradiquinina es an tema de conjetura. Se han desarrollado antagonistas que todava no tienen uso clnico.

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Existen otros mediadores qumicos, como el factor de agregacin plaquetaria, citoquinas, xido ntrico, etc., que participan en diferentes procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos y an son objeto de investigaciones en la bsqueda de nuevas vas teraputicas.

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Farmacologa general

Captulo 5

Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas


Dr. Juan Antonio Furones Mourelle Los medicamentos son capaces de modificar procesos biolgicos fundamentales que producen acciones beneficiosas y teraputicas, pero tambin conllevan un riesgo de efecto txico, entendindose como tal, cualquier efecto perjudicial que el frmaco ocasione al individuo o a la sociedad. Lo que significa que en la utilizacin de un medicamento, siempre se presentarn dos acciones inseparables y que debemos tener siempre presente: el efecto beneficioso, que justifica su empleo y el efecto perjudicial, que nos hace mantenernos vigilantes, para evitarlo o detectarlo oportunamente y tomar las medidas que minimicen o eliminen las consecuencias dainas. Todos los frmacos pueden causar reacciones fatales o severas, an cuando se administren adecuadamente en la indicacin correcta; estas reacciones muchas veces no son predecibles ni evitables, mientras que el uso inapropiado puede conducir a efectos txicos evitables. Los efectos perjudiciales de los medicamentos son muy complejos y en muchas ocasiones, de difcil valoracin por la cantidad de factores que participan en su produccin, modo de aparicin, duracin y gravedad; de tal forma que los mismos pueden aparecer inmediatamente despus de su administracin o pueden hacerlo ms tardamente e incluso, cuando la medicacin ha sido suspendida; pueden evitarse o controlarse ajustando la dosis, pueden ser parte inseparable de su accin general y estarn siempre presentes con el accionar del frmaco. Podrn ser ligeros, severos o mortales, reversibles o irreversibles, podrn aparecer tras el primer contacto del medicamento con el paciente o despus de muchos contactos, la forma de su presentacin no se diferenciar clnicamente de las enfermedades habituales que motivan su prescripcin. Esto hace que la anamnesis e historia clnica farmacolgica sea una herramienta fundamental en la deteccin y tratamiento de las reacciones adversas, es decir, registrar qu sntomas, signos o enfermedades aparecen o desaparecen y qu medicamentos son usados, retirados o introducidos en el tratamiento de los pacientes, que nos permita sospechar una relacin de asociacin causal frmaco- efecto indeseable. Desde el punto de vista epidemiolgico, la incidencia de las reacciones adversas vara en funcin del paciente, de la poblacin donde se asienten, el tipo de medicamento, el tipo de efecto indeseado, el nivel de atencin de salud (primario, secundario o terciario) dnde se producen, existencia o no de sistemas de farmacovigilancia, entrenamiento y preparacin del personal sanitario en este campo y otros. Por tal motivo, las cifras varan segn la fuente de donde procedan, as se maneja a menudo que un 10-20 % de los pacientes ingresados en hospitales sufren algn tipo de efecto indeseado, que hasta el 0,9 % de las muertes en el mbito hospitalario son debidas a una reaccin adversa, que entre el 3 y 6 % de los ingresos son debidos a efectos no deseados. En atencin primaria de salud, donde es ms difcil cuantificar la incidencia, se refiere que un 41 % de los pacientes atendidos a este nivel de salud presentan algn tipo de reaccin adversa. Actualmente la magnitud del problema tiene un importante impacto en los sistemas sanitarios de todo el mundo, por el costo econmico; se estima que en Estados Unidos los costos hospitalarios por reaccin adversa estn entre 1,56 a

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Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas

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4 billones de dlares anuales, y por las consecuencias mdicas, pues estudios de finales de la dcada de los noventas en este mismo pas, han establecido que las reacciones adversas ocupan el tercer lugar, dentro las principales causas de muerte de su poblacin. Por esta razn, los sistemas sanitarios y los organismos internacionales como la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), han identificado la necesidad de una vigilancia estrecha y permanente de los efectos indeseados de los medicamentos en sus poblaciones, mediante un sistema de pesquizaje que se conoce como farmacovigilancia, a lo que se dedicar un apartado en este captulo.

Definiciones bsicas de reacciones adversas


Existe una amplia literatura internacional sobre conceptos esenciales sobre reacciones adversas; algunas fuentes de informacin sobre el tema pueden mostrar conceptos contradictorios. A continuacin, sern presentadas algunas de las definiciones ms ampliamente aceptadas y utilizadas por la OMS, en su programa internacional de farmacovigilancia. Reaccin adversa. Es una respuesta a un medicamento, nociva y no intencionada, que se produce con la administracin de la dosis habitualmente usada en la especie humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier funcin fisiolgica. En esta descripcin es importante ver que se involucra la respuesta del paciente, los factores individuales pueden tener un papel importante y que el fenmeno es nocivo. De tal forma que una respuesta teraputica inesperada, por ejemplo, puede ser un efecto colateral, pero no es una reaccin adversa. Otros aspectos que merecen ser destacados en el concepto son, que no se incluye la sobredosis absoluta y las intoxicaciones. Tambin, refiere la existencia de una asociacin causal entre el frmaco y el efecto indeseado. Acontecimiento o experiencia adversa. Cualquier suceso mdico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relacin causal con dicho tratamiento. Se debe resaltar en este concepto, que es una reaccin perjudicial que est presente durante el tratamiento con un medicamento, pero que no necesariamente tiene una relacin causal con este o

no se ha establecido la misma an. Por ejemplo, cuando se notifica una sospecha de reaccin adversa de hipersensibilidad a la penicilina, no se ha establecido con certeza que este medicamento es la causa de dicha reaccin, no se han analizado todos los factores causales involucrados en esa reaccin, se habla entonces de acontecimiento adverso. Cuando se evala la asociacin causal entre la penicilina y la reaccin de hipersensibilidad, por diferentes mtodos, y se confirma que existe la misma, se habla de reaccin adversa. Efecto indeseable. Cualquier efecto adverso, no intencionado, de un producto farmacutico que se produce ante las dosis usadas habitualmente, pero que est relacionado con las propiedades farmacolgicas del medicamento y ocurren con una frecuencia predecible. Como se puede apreciar, este concepto, tal y como se describe aqu, tiene un alcance ms estrecho que el de reaccin adversa, pues solo incluye los efectos perjudiciales explicables por las propiedades farmacolgicas. Los trminos de reaccin adversa y efecto indeseable, aunque presentan diferencias conceptuales, se emplean de forma equivalente. Reaccin adversa no esperada. Reaccin indeseada, cuya naturaleza o severidad no coincide con lo que se reporta en el prospecto, etiqueta o previo al registro para su autorizacin en el mercado, o no son efectos esperados por las caractersticas farmacolgicas del medicamento. El elemento predominante en este caso es que el fenmeno es desconocido. Ejemplo: infarto del miocardio por antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, como el rofecoxib. Seal. Informacin reportada sobre una posible relacin causal entre un frmaco y una reaccin adversa, siendo la relacin previamente desconocida o documentada incompletamente. Generalmente se necesita ms de un reporte de reaccin adversa para establecer una seal, ello puede variar en dependencia de la gravedad del evento indeseado y de la calidad de la informacin disponible. La primera notificacin de hepatotoxicidad severa por troglitazona constituy una seal; posteriormente esto alert a muchos profesionales y sistemas sanitarios internacionalmente, que detectaron esta reaccin adversa en muchos pacientes, lo que motiv el retiro del mercado farmacutico del hipoglicemiante troglitazona.

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ndice teraputico o margen de seguridad. Es la relacin que existe entre la dosis txica y la teraputica de un frmaco, el cual vara en funcin del efecto txico que se considere y de los mltiples efectos indeseables que puede tener un medicamento. Mientras mayor sea este ndice, menor riesgo de producir efectos indeseables al aumentar la dosis en funcin de la intensidad del efecto teraputico, segn las necesidades del paciente y viceversa. En farmacologa bsica, este ndice teraputico se mide mediante la relacin dosis txica media (DT50) y dosis efectiva media (DE50).

Factores dependientes del medicamento


Dosis administrada. Las reacciones adversas pueden ser el resultado de la cantidad del frmaco administrado, an estando dentro del rango teraputico habitual, as para los medicamentos con estrecho ndice teraputico, pequeos incrementos de dosis pueden precipitar efectos indeseables. Como sucede para los digitlicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antiarrtmicos, antineoplsicos, broncodilatadores y otros grupos farmacolgicos con estrecho margen de seguridad. Tambin, la administracin de dosis habituales puede desencadenar reacciones adversas en algunos pacientes por diferencias farmacocinticas, como menor capacidad metablica o de excrecin del frmaco. La sustitucin de una formulacin estndar por una de liberacin extendida, puede conducir a suministrar dosis elevadas e inseguras, que conducen a efectos perjudiciales. Por ltimo, la administracin de las primeras dosis de un medicamento nuevo, de reciente introduccin en el mercado, puede provocar eventos no deseados, pues los datos que sustentan las dosis teraputicas estn evaluados en una pequea cantidad de pacientes seleccionados; esto hace que cuando se ponen en contacto con pacientes de la poblacin en general, que tienen otras caractersticas, producen respuestas exageradas y dainas, como sucedi con diurticos tiazdicos, en la hipertensin arterial, captopril y estrgenos en los contraceptivos hormonales orales, por solo citar algunos ejemplos. Forma farmacutica y va de administracin. La irritacin local del tracto gastrointestinal puede ocurrir con casi todas las formas farmacuticas orales. Las formulaciones de liberacin sostenida, las cpsulas, las formulaciones de rpida disolucin y la ingestin de formas slidas antes de acostarse con pobre ingestin de lquidos, han sido identificados como factores de riesgo para producir dao esofgico. Reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir por presencia de contaminantes o determinados excipientes en la forma farmacutica. Tambin han sido demostrados efectos indeseables fatales por el uso de preservantes, este es el caso del benzil alcohol, un preservativo bacteriosttico que provoc acidosis metablica en lactantes. Irritacin local puede aparecer por administracin de un medicamento por va intramuscular, especialmente cuando el pH de la formulacin difiere del pH del tejido u ocurre precipitacin de un frmaco poco soluble. Irritacin de la piel puede ser vista con sistemas

Factores que favorecen la aparicin de reacciones adversas


La produccin de reacciones adversas asociadas a frmacos es el resultado de la compleja interaccin entre el medicamento, el paciente, la enfermedad y un nmero de factores extrnsecos, algunos de ellos desconocidos, que pueden alterar la respuesta al frmaco. La importancia de estos factores, radica que al conocer las caractersticas farmacolgicas (farmacodinamia y farmacocintica) de un producto farmacutico y las caractersticas del paciente, permiten valorar la susceptibilidad a una reaccin adversa y tener la posibilidad de evitarlas o al menos, mitigar sus consecuencias. Los factores que predisponen a las reacciones adversas los podemos agrupar en: factores dependientes del medicamento y factores dependientes del paciente (tabla 5.1).
Tabla 5.1. Factores que favorecen la aparicin de reacciones adversas. Grupo de factores Dependientes del medicamento Tipo de factor Dosis Forma farmacutica Va de administracin Interacciones medicamentosas Caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas Edad Sexo Estado nutricional Embarazo Polifarmacia Enfermedades asociadas Factores genticos Factores tnicos

Dependientes del paciente

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de liberacin transdrmica como los parches, debido a su contenido en alcohol, surfactantes no inicos y material adhesivo. Interacciones medicamentosas. Se ha estimado que alrededor del 7 % de las reacciones adversas son consecuencia de una interaccin medicamentosa. Las principales causas de la interaccin medicamentosa adversa son las alteraciones del metabolismo y la excrecin de los medicamentos involucrados, as como alteraciones farmacodinmicas que resultan del sinergismo o de los efectos aditivos de los frmacos. Este aspecto se desarrolla con mayor detalle en el presente captulo.

Factores dependientes del paciente


Caractersticas fisiolgicas. La edad, el sexo, el estado nutricional y el embarazo, pueden influir en la aparicin de los efectos indeseables. Los nios y los ancianos son ms susceptibles de sufrir reacciones adversas. En la edad geritrica, diferentes factores contribuyen a ser una subpoblacin frtil para padecer de efectos indeseables, tales como alteraciones farmacocinticas, principalmente disminucin de la capacidad excretora renal; alteraciones farmacodinmicas, expresadas por una mayor sensibilidad de los tejidos a los efectos de los frmacos (por ejemplo accin depresora central incrementada de antipsicticos, L-dopa, ADT, benzodiazepinas, otros) y disminucin de los mecanismos homeostticos (mayor frecuencia e intensidad de hipotensin postural que conduce a cadas y fracturas, por antihipertensivos, fenotiacinas, benzodiazepinas, otros, debido a perdida del reflejo baroreceptor carotdeo que controla la presin arterial). Tambin contribuyen a una mayor incidencia de efectos indeseables en el anciano la polifarmacia y las enfermedades coexistentes, que hacen que tenga un riesgo incrementado a las reacciones adversas. En la edad peditrica, dos factores determinan la mayor probabilidad de sufrir efectos indeseados; uno de ellos son las alteraciones farmacocinticas, expresadas en afectacin de la distribucin de los medicamentos liposolubles, hipoalbuminmia, disminucin de la capacidad metabolizadora heptica y excretora renal, que hace que se prolongue el tiempo de vida media (diazepam, digoxina, cido nalidxico, salicilatos, paracetamol, fenitona, tolbutamida) y el riesgo de reaccin adversa, los que son muy prominentes en recin nacidos y prematuros. Mientras ms pequeo sea el nio o ms inmaduro, mayor riesgo de efectos

indeseados, atribuidos a los cambios farmacocinticos. El otro factor est relacionado con las dosis empleadas en pediatra, pues los datos sobre eficacia y seguridad son limitados en nios, ya que generalmente se excluyen de los ensayos clnicos, aunque esta situacin est cambiando actualmente, an la informacin disponible es insuficiente. Segn datos de agencias reguladoras de medicamentos a nivel internacional, solo el 25 % de los frmacos empleados en nios han sido aprobados con ese fin, lo que significa que la mayora de los medicamentos administrados a esta subpobalcin no estn bien estudiados, lo que conlleva un riesgo al emplearlos. Adems, las formas farmacuticas que se usan para nios son las de los adultos, lo que conduce a una reformulacin mediante disoluciones o fraccionamientos no controlados debidamente, que alteran su estabilidad y compatibilidad que pueden precipitar reacciones adversas. Una mayor incidencia de reacciones adversas ha sido demostrado en mujeres, ello se ha explicado porque el sexo femenino acude ms a recibir asistencia mdica y se le prescriben ms medicamentos que a los hombres y sufren efectos indeseables por recibir frmacos por motivos obsttricos y ginecolgicos, tal es el caso del tromboembolismo venoso por contraceptivos hormonales. No obstante, hasta el momento no existen datos confiables que demuestren que el sexo sea un factor de riesgo mayor para las reacciones adversas. Sin embargo, algunos hechos llaman la atencin, como la hemlisis por dficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, que es ms frecuente en hombres, y la tos inducida por IECA, es mayor en mujeres; a estos hechos no se le ha encontrado una explicacin convincente. El embarazo puede alterar la respuesta a los frmacos por diferentes cambios, como son el aumento del volumen plasmtico, que hace que disminuya la eficacia teraputica y la necesidad de incrementar la dosis para mantener el efecto, pero con el peligro de la aparicin de efectos indeseables y dosis dependientes; mientras que en el tercer trimestre disminuye el metabolismo heptico, a expensas de las reacciones sulfatacin y oxidacin, que incrementa el riesgo de reacciones adversas, de los medicamentos que se metabolizan en este rgano. Factores nutricionales se han relacionado con la aparicin de reacciones adversas: Interaccin nutriente medicamento, que puede afectar la absorcin, excrecin y la actividad de los frmacos, como por ejemplo: teofilina, aumenta su

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actividad txica con cafena y frmacos del tipo de clorpropamida, tolbutamida, metronidazol y otros, que al administrarlos con alcohol se produce una severa reaccin indeseable conocida como reaccin tipo disulfiram (nauseas, visin borrosa, dolor precordial, mareos y decaimiento marcado). La malnutricin induce alteraciones farmacocinticas del tipo afectacin en la capacidad de eliminacin heptica y renal, cambios en la absorcin gastrointestinal y en el corazn que alteran el flujo sanguneo, cambios hormonales que afectan actividad de enzimas y unin a protenas; cambios en los tejidos, plasma, protenas y la composicin del organismo, que inducen disminucin de la eliminacin del frmaco cuerpo, tambin se afecta la recaptacin hstica del medicamento y su afinidad por el receptor. Todo ello hace que los factores nutricionales determinen un mayor riesgo de efectos indeseados. Uso de mltiples medicamentos. Mientras ms medicamentos son usados, mayor es el riesgo de reaccin adversa. El uso de mltiples medicamentos se ha asociado como un determinante causal fuerte con los efectos indeseables en diferentes estudios epidemiolgicos. En un estudio realizado en Gran Bretaa, cuando se usaron entre 1-5 medicamentos, la tasa de incidencia de reacciones adversas fue de 3,3 %, mientras que cuando se usaron 6 ms frmacos, la tasa de incidencia fue de 19,8 %. Una conducta razonable para cualquier profesional sanitario, con el propsito de evitar efectos indeseables, es reducir la polifarmacia. Enfermedades concurrentes. La presencia de enfermedades, ya sean crnicas o agudas, pueden inducir cambios en la farmacocintica y la sensibilidad de los tejidos, alterar la respuesta de los medicamentos e inducir la aparicin de reacciones adversas. Cuando estas enfermedades afectan los rganos encargados de la eliminacin de frmacos, se incrementa marcadamente el riesgo de efecto perjudicial, sobre todo de los efectos indeseados predecibles. Los pacientes con dao heptico tienen una sensibilidad incrementada a la toxicidad de ciertos frmacos, tal es el caso que cuando el aclaramiento heptico est disminuido, precipita los efectos no deseados sobre el SNC de teofilina, fenitona y lidocana o se potencian los efectos en los tejidos, como por ejemplo, aumenta el riesgo de sangramiento por anticoagulantes, depresin respiratoria y encefalopata heptica por morfina, coma heptico por diurticos perdedores de potasio o

hipoglicemia por sulfonilureas. Tambin, el dao renal incrementa la incidencia de reacciones adversas de los medicamentos, particularmente de los que se eliminan por va renal, debido a disminucin del aclaramiento renal, unin a protenas plasmticas, as como un aumento de la sensibilidad a los tejidos y a sus efectos por diferentes mecanismos. Por alteracin de la excrecin renal, aumenta el riesgo de eventos adversos de digoxina, aminoglucsidos, vancomicina, clorpropamida, cimetidina, litium, tetraciclina, insulina, cido nalidxico, atenolol, espironolactona, metoclopramida, difenhidramina, alopurinol, glibenclamida, tolbutamida. Para evitarlos se necesita ajustar la dosis en funcin de la gravedad de afectacin renal, medido a travs del filtrado glomerular por el aclaramiento renal de creatinina. Otras enfermedades pueden influir en el riesgo de aparicin de eventos adversos por frmacos, debido a un incremento del efecto farmacolgico en presencia de variables fisiopatolgicas (tabla 5.2).
Tabla 5.2. Enfermedades que determinan reacciones adversas. Enfermedad lcera pptica Cirrosis heptica Sndrome nefrtico Insuficiencia cardiaca Infarto miocardio Hipertensin arterial Hemofilia Miastenia grave Medicamento cido acetilsaliclico AINE, corticoides Lidocana Reaccin adversa

Epilepsia Asma Diabetes mellitus

Riesgo de hemorra gia y perforacin Severa toxicidad en SNC Prednisolona Aumenta incidencia de efectos indeseables Betabloqueadores, Precipitan o agravan AINE, ADT, teofilina insuficiencia cardiaca Digoxina Arritmias Contraceptivos orales Incrementa presin arterial cido acetilsaliclico Riesgo de hemorragia Aminoglucsidos, Mayor debilidad quinidina, muscular polimixina Fenotiacinas, ADT Disminuyen umbral cido nalidxico convulsivo Betabloqueadores Broncoespasmo agudo Diurticos tiacdicos, Hiperglucemia furosemida, corticoides, Contraceptivos orales Anticolinrgicos Ataque de glaucoma

Glaucoma de ngulo estrecho

Modificado de Therese I. Poirier y Robert L. Maher. Adverse Drug Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker, 2002. Abreviaturas: AINE: antiinflamatorios no esteroideos, ADT: antidepresivos tricclicos; SNC: sistema nervioso central.

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Factores genticos y tnicos. Los factores genticos determinan respuestas anormales de los medicamentos e incrementan el riesgo de reacciones adversas, porque inducen alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas. Existen diferencias genticamente determinadas en la velocidad del metabolismo heptico para las reacciones de biotransformacin de hidrlisis, acetilacin y oxidacin de algunos frmacos entre individuos y grupos tnicos, que producen reacciones adversas no predecibles. Por ejemplo, existe polimorfismo del metabolismo heptico de la isoniacida, donde se distinguen dos fenotipos, los acetiladores lentos que tienen incrementado el riesgo de neuropata perifrica y sndrome de lupus eritematoso, mientras que el fenotipo de acetiladores rpidos, tiene el riesgo incrementado para la hepatitis, debido a un metabolito hepatotxico. En consecuencia, se hace razonable determinar el genotipo o fenotipo metablico de pacientes que tienen efectos adversos relacionados con la dosis de medicamentos que presentan polimorfismo gentico, para evitar que otros medicamentos que se eliminen por igual va produzcan efectos indeseables; sin embargo, la utilidad clnica de esto an no se ha demostrado. Factores tnicos, que incluyen no solo los factores genticos, sino tambin las diferencias culturales, patrn de morbilidad y mortalidad diferente, en dependencia del grupo social (obreros, campe-sinos, burguesa, intelectuales) o el tipo de sociedad (pases desarrollados, pases en vas de desarrollo) y prctica medica diferente, determinan la intendencia y tipo de reacciones adversas. De hecho, los genetistas han demostrado que las diferencias en el patrn de efectos indeseables detectados entre los principales grupos raciales y naciones, son debidas solamente a un 10 % y un 6 % respectivamente, por variaciones genticas.

Tabla 5.3. Tipos de reacciones adversas segn principales ejes de clasificacin. Eje de clasificacin Mecanismo de produccin Clnicoepidemiolgico Severidad Asociacin causal Definitiva Probable Posible Improbable Condicional Inclasificable

Sobredosis Tipo A relativa Efecto colateral Tipo B Hipersensibilidad Tipo C Idiosincrasia Tipo D Tolerancia Otras

Mortal Severa o grave Moderada Ligera

Reacciones adversas segn mecanismo de produccin


Permite una mejor comprensin de los diferentes procesos que originan una reaccin adversa. Sobredosis relativa. Efecto adverso debido a la elevacin de las concentraciones plasmticos por encima de las normales a pesar que se administran las dosis habituales del medicamento, lo que es consecuencia de alteraciones farmacocinticas. Ejemplo: hipoglicemia por tolbutamida o sordera por aminoglucsidos en pacientes con dao renal. Efecto colateral. Efecto no deseado que forma parte de la propia accin farmacolgica del frmaco y que generalmente esta asociado al mismo mecanismo de accin por el cual se produce el efecto teraputico, generalmente aparece cuando se administra el medicamento. Ejemplo: sequedad de la boca o constipacin por anticolinrgicos, broncoespasmo por beta bloqueadores, taquicardia por adrenalina. Efecto secundario. Efecto que surge como consecuencia de la accin farmacolgica principal, pero no es inherente a ella, es decir no es debido a la accin farmacolgica principal sino que es el resultado de la misma (efecto buscado). Ejemplo: diarrea por suprainfeccin o disbacteriosis, debido al uso de cualquier antimicrobiano de amplio espectro, as la accin farmacolgica del cloranfenicol es inhibir la sntesis de protenas bacterianas al unirse a la subunidad ribosomal 50S, lo que produce un accin bacteriosttica o bactericida, en dependencia sobre el tipo de germen que acte; pero esta accin la

Tipos de reacciones adversas


Las reacciones adversas se pueden agrupar atendiendo a varios ejes de clasificacin, segn su mecanismo de produccin, severidad, en funcin de la dosis, asociacin de causalidad, por su aplicacin clnica y epidemiolgica y otras (tabla 5.3), lo que permite que un mismo efecto indeseado pueda ser clasificado de diferentes formas.

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produce, tanto en las bacterias que causan la enfermedad, como sera la salmonella tiphy en caso de fiebre tifoidea, como en las bacterias que forman parte de la flora intestinal, lo que provoca un medio ms favorable para la proliferacin de aquellos grmenes (suprainfeccin o disbacteriosis), que no son sensibles a la accin del antimicrobiano y causan la diarrea, efecto no deseado, consecuencia de su accin principal. Otro ejemplo sera el caso de las cadas y fracturas, inducidas por las benzodiazepinas cuando se emplean como ansiolticos, efecto que se consigue al potenciar los efectos inhibitorios centrales del neurotransmisor GABA (accin farmacolgica principal), causando depresin del SNC; como consecuencia, se deprimen habilidades motoras y vas simpticas que controlan la presin arterial, como son los baroreceptores carotdeos, esto induce hipotensin postural y ataxia que conlleva a las cadas y fracturas (efecto secundario). La candidiasis orofarngea, genital, cutnea o generalizada, despus del uso de corticoides inhalados o sistmicos, ilustra claramente esta reaccin. En la prctica clnica es difcil distinguir entre el efecto colateral y el secundario, en ocasiones la distincin tiene un valor puramente acadmico. Hipersensibilidad alrgica. Reaccin de naturaleza inmunolgica, en dnde el frmaco o sus metabolitos adquieren carcter antignico. Se requiere de al menos un contacto sensibilizante previo con el frmaco o con otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reaccin antgeno-anticuerpo. Presentan las caractersticas generales siguientes: No guardan relacin con los efectos farmacolgicos habituales. Existe un perodo de latencia entre la primera exposicin y la aparicin de la reaccin alrgica. El efecto no guarda relacin con la intensidad, o sea que dosis pequeas pueden desencadenar efectos graves. La reaccin desaparece al retirar el frmaco. Presenta la sintomatologa propia de una reaccin inmunolgica como fiebre, erupciones cutneas de diferentes clases (Fig. 5.1), alteraciones sanguneas, angioedema, shock anafilctico, enfermedad del tejido conjuntivo como sndrome lpico y enfermedad del suero. Varios factores influyen en la ocurrencia de las reacciones de hipersensibilidad como son:

Fig. 5.1. Erupciones cutneas de diferentes tipos. A. sndrome de Stevens-Johnson, una reaccin cutnea generalizada severa, que se asocia con dao de las membranas mucosas oral, genital y conjuntiva. Los medicamentos que lo causan con relativa frecuencia son alopurinol, cotrimoxazol, fenitona y carbamazepina; B. erupcin liquenoide, que puede ser inducida por captopril, tetraciclina, sales de oro e inhibidores de la bomba de protones; C. erupcin soriaziforme, que puede ser causada por anticonvulsivantes, beta bloqueadores adrenrgicos y bloqueadores de los canales del calcio y D. erupcin acneiforme, por corticoterapia sistmica. Tomado de: Dr Leow Yung Hian*, Dr Chua Sze Hon Morphological Patterns of Adverse Drug Eruption **. Bulletin for medical practitioners 2004, Vol. 15,(4). URL:www.nsc.gov.sg/cgi-bin/WB_ContentGen.pl?id=49

Duracin y nmero de cursos de tratamientos previos: mientras mayor sean estos dos factores, mayor probabilidad de la reaccin alrgica. Va de administracin: se pueden presentar reacciones alrgicas por cualquier va, incluyendo la tpica, pero la parenteral induce ms frecuentemente anafilaxia que la oral. Atopia: la anafilaxia presenta la misma incidencia entre individuos atpicos y poblacin en general, aunque la anafilaxia es ms frecuentemente por va oral, inhalatoria y otras vas de administracin en individuos con antecedentes personales de alergia. Historia previa de reaccin adversa alrgica: los que han sufrido una reaccin de hipersensibilidad tienen mayor posibilidad de padecerla nuevamente. Edad: son menos probables en nios, quizs por tener menor exposicin a antgenos. Enfermedades asociadas: parece que la presencia de algunas enfermedades induce la aparicin de reacciones de hipersensibilidad, tal es el caso que los pacientes con mononucleosis infecciosa o leucemia linfoide tienen mayor probabilidad de sufrir erupcin maculopapular por ampicilina o los pacientes con SIDA son ms proclives a presentar reacciones alrgicas por cotrimoxazol.

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Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en cuatro tipos, segn los criterios de Gell y Coombs. Tipo I, reaccin anafilctica o hipersensibilidad inmediata: despus de una exposicin inmunognica, el frmaco reacciona con anticuerpos IgE fijados sobre la superficie de basfilos o mastocitos, lo que provoca su degranulacin y liberacin masiva de mediadores endgenos como histamina, serotonina (5-HT), cininas, prostaglandinas, leucotrienos y otros. Se manifiestan clnicamente por urticaria (Fig. 5.2), rinitis, broncoespasmo, angioedema (Fig. 5.3), y ms severamente por shock anafilctico. Numerosos medicamentos las pueden producir, entre los que se pueden citar las penicilinas, cefalosporinas, anestsicos locales, sulfonamidas y otros.

Fig. 5.2. Urticaria, manifestacin tpica de la reaccin de hipersensibilidad tipo I. Tomado de: www.theallergysite. co.uk/ atopicdermatitis.html y www.allergycapital.com.au/Pages/ drug%20allerg.

Los contrastes radiolgicos y algunos medicamentos como los que causan brococonstriccin, producen reacciones clnicamente idnticas a las alrgicas, sin existir un mecanismo inmunolgico, las que se denominan reacciones anafilactoides y son debidas a la capacidad del frmaco de inducir la liberacin de mediadores endgenos.

Tipo II o citotxica: resulta cuando los anticuerpos circulantes, IgG o IgM, reaccionan con el antgeno, un hapteno farmacolgico (molcula pequea que al unirse a protenas adquiere carcter antignico), que se encuentra unida a la membrana de algunas clulas, generalmente hemates, plaquetas y leucocitos; a ellos se une el complemento activado y se produce la lisis celular, con la consiguiente hemlisis, trombocitopenia (Fig. 5.4) o agranulocitosis. Numerosos medicamentos pueden causarla, como penicilinas, quinidina, dipirona, rifampicina, meprobamato, clorotiazida, barbitricos, cloranfenicol, fenotiacinas, sulfonamidas, tolbutamida, anticonvulsivantes y otros. Tipo III, reaccin por complejo antgeno-anticuerpo o enfermedad por complejo inmune: el anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacolgico en la propia circulacin, formando una matriz insoluble que se adhiere a la superficie de las paredes vasculares, que al activarse el complemento se produce lesin del endotelio vascular y conduce a lo que se conoce como enfermedad del suero con fiebre, urticaria, artritis, mialgia, adenopatas, erupcin maculo papular (Fig. 5.5), glomerulonefritis y neuritis. El sndrome clnico depende de la localizacin del complejo. Producen este tipo de reaccin las sulfonamidas, fenitona, contrastes yodados, cloranfenicol, tiazidas, salicilatos, digitlicos, hidralazina, penicilinas y otros compuestos que contengan grupos sulfihidrilos. Tipo IV, reaccin de tipo celular o hipersensibilidad tarda o diferida: el hapteno farmacolgico depositado sobre una clula diana, es reconocido por un linfocito T sensibilizado y causa toxicidad directa y/o activacin de macrfagos, desencadenando una reaccin inflamatoria tisular, como las dermatitis de contacto o dermatitis atpica (Fig. 5.6) por cloranfenicol, sulfonamidas, anestsicos locales, neomicina, otros.

Fig. 5.3. Angioedema por medicamentos de base alrgica, caracterizado por inflamacin no pruriginosa de la cara, los labios, la lengua y la garganta. La inflamacin del intestino, acompaado de dolor abdominal, puede ser un sntoma comn, que conduce a ciruga innecesaria. Diferentes frmacos lo pueden producir, como los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina.

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eritematoso inducido por frmacos (Fig. 5.7), que puede ser debido a que este se une directamente a protenas nucleares, particularmente histona, que activa complejos de histocompatibilidad mayores u otros mecanismo ms complejos.

Fig. 5.4. Trombocitopenia por medicamentos.

Fig. 5.6. Dermatitis atpica o de contacto. Tomado de: http:/ /www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm.

Fig. 5.5. Erupcin maculopapular, tiende a ser extensiva y puede abarcar el tronco, las extremidades y posiblemente la cara. El rash aparece de 7 a 14 das despus de la ingestin del frmaco. Puede ser producido por un amplio nmero de medicamentos, como los antimicrobianos, alopurinol y antimalricos. Tomado de: http:// www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm.

Los problemas de alergia a los medicamentos son complejos, los 4 mecanismos anteriores no son mutuamente excluyentes, por ello, en una reaccin de hipersensibilidad puede participar ms de un mecanismo, adems no todas las reacciones se pueden clasificar dentro de los 4 grupos anteriores, como son las reacciones autoinmunes, tal como es el sndrome de lupus

Fig. 5.7. Lupus eritematoso por isoniacida.

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Idiosincrasia. Respuestas anormales a los medicamentos, determinadas por variabilidad gentica, expresadas generalmente por alteracin en la dotacin enzimtica, las que proceden de los extremos de la curva de distribucin normal de la respuesta al medicamento en la poblacin o por variacin polimodal en la frecuencia de distribucin de la misma inducida genticamente. Los efectos indeseados de este tipo se ponen de manifiesto al primer contacto del medicamento con el paciente. Todos los individuos de la poblacin tienen caractersticas genticas nicas que determinan la variacin interindividual en la respuesta a los frmacos y explica por qu al administrar determinados medicamentos a las dosis habituales, no se obtiene el efecto teraputico deseado en unos pacientes y en otros, se producen reacciones adversas. La variacin en la respuesta a

un medicamento en la poblacin general puede expresarse por una distribucin unimodal de dicha respuesta o una distribucin polimodal; donde la primera expresa mltiples influencias genticas que determinan una variacin ms o menos uniforme (unimodal), mientras que la distribucin polimodal se expresa por variaciones no uniformes, observndose curvas de respuestas bimodales o incluso trimodales, lo que est determinado por un polimorfismo del genotipo (constitucin gentica), que se expresa en diferentes fenotipos (manifestacin del genotipo). La disciplina que estudia las variaciones en la respuesta a los frmacos con un carcter hereditario, se denomina farmacogentica. Las reacciones adversas de idiosincrasia son debidas a alteraciones del perfil farmacocintico y alteraciones farmacodinmicas (tabla 5.4).

Tabla 5.4. Ejemplos de frmacos que inducen reacciones adversas por idiosincrasia de origen farmacodinmico y farmacocintico. Origen farmacodinmico Alteracin gentica Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Frmacos cido acetilsaliclico, cloranfenicol, cloroquina, dapsona, nitrofurantona, hidrocloroquina, cido nalidxico, primaquina, probenecid, quinidina, sulfonamidas Paracetamol, anestsicos, primaquina, dapsona, nitritos, sulfonamidas, cloroquina Anestsicos generales (halotano), relajantes musculares (succinilcolina) Atropina Origen farmacocintico Dficit de seudocolinesterasa Acetiladores lentos Succinilcolina Isoniacida Apnea por prolongar bloqueo neuromuscular Neuropata perifrica, sndrome parecido a LE, ms sensible a toxicidad por fenitona. Sndrome parecido al LE Mayores efectos indeseables Efectos hematolgicos Mayor riesgo de hepatitis Sndrome de hipersensibilidad que amenaza la vida Reaccin adversa Anemia hemoltica

Deficiencia metahemoglobina reductasa Regulacin anormal del calcio

Metahemoglobinemia

Hiperpirexia maligna

Glaucoma de ngulo estrecho

Incremento de presin intraocular

Hidralazina, procainamida Sulfasalazina Dapsona Acetiladores rpidos Deficiencia de epxido hidrolasa Isoniacida Fenitona, carbamazepina, fenobarbital

Modificado de Therese I Poirier y Robert l Maher. Adverse Drug Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker, 2002. Abreviaturas: LE: Lupus eritematoso

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Farmacologa general

Idiosincrasia por alteracin farmacocintica: las modificaciones de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los medicamentos tienen una gran repercusin en su respuesta teraputica. Los factores genticos que determinan estos procesos parecen no tener importancia en la absorcin, distribucin y excrecin, pero s tienen una gran repercusin en el metabolismo. Diferencias en este, genticamente determinadas, tienen gran impacto en la respuesta de los medicamentos que inicialmente se metabolizan por acetilacin, hidrlisis y oxidacin. Un ejemplo de reaccin adversa por diferencias individuales en el proceso de hidrlisis es la apnea por succinilcolina. Este medicamento es un relajante muscular de unos pocos minutos de duracin, al ser hidrolizado rpidamente por la butirilcolinesterasa, de la cual existen diferentes formas genticamente determinadas (polimorfismo gentico); una de esas formas presenta una baja afinidad por la succinilcolina que provoca que sus efectos se prolonguen de 30 min a 3 h (fenotipo), precipitando la apnea, que amenaza la vida del paciente. Se estima que los homocigotos del alelo que expresa este tipo de enzima es de 1 cada 2500 pacientes estudiados. La frecuencia de este genotipo vara segn el grupo tnico, su expresin es alta en los israelitas y baja en los asiticos y africanos. El metabolismo por acetilacin vara ampliamente entre individuos de una poblacin y se debe fundamentalmente, a diferencias en la actividad de la enzima Nacetiltransferasa, que se expresa con una distribucin bimodal y trimodal en la poblacin, denominndose como acetiladores lentos y acetiladores rpidos; los lentos son homocigotos para un gen autosmico recesivo y los rpidos son homo o heterocigticos para un gen dominante. La isoniacida fue uno de los primeros medicamentos en demostrar la existencia de esta distribucin bimodal en su acetilacin, lo que significa diferencias farmacocinticas, as los acetiladores lentos tienen un tiempo de vida media de 140 a 200 min y se excreta un 30 % sin metabolizar, mientras que lo acetiladores rpidos tienen 45 a 80 min y se excreta un 3 % activo. La acetilacin bimodal de la isoniacida hace que los acetiladores lentos y rpidos presenten diferentes incidencias en los tipos de efectos indeseados. Grandes estudios se han realizado caracterizando el genotipo de acetilacin y se han demostrado amplias diferencias segn el grupo tnico, los acetiladores rpidos predominan en esquimales, asiticos y poblacin de la Polinesia, es ms baja entre israelitas del mediterrneo y egipcios.

Otros medicamentos que tienen una distribucin bimodal de su metabolismo por acetilacin son dapsona, hidralazina, procainamida, sulfasalazina y fenelzina, que determina que los acetiladores lentos de estos medicamentos tengan mayor riesgo para determinadas reacciones adversas Tambin se ha demostrado polimorfismo en el proceso oxidativo heptico. Los antihipertensivos debrisoquina y espartena, son los dos principales ejemplos de distribucin bimodal de la oxidacin, as se han identificado los fenotipos oxidadores intensos y los oxidadores pobres para el metabolismo de ambos frmacos. La incidencia de oxidadores pobres est entre el 5 y 10 % de la poblacin caucsica, pero hay diferencias marcadas entre distintas poblaciones. Otros medicamentos que estn afectados por este polimorfismo son los betabloqueadores, como el metoprolol, antidepresivos del tipo de la nortriptilina y desipramina, y los antiarrtmicos propafenona, perhexilina y ecanida. Existe polimorfismo en otras vas oxidativas diferentes al de debrisoquina/espartena. La identificacin del fenotipo de acetilacin se realiza administrando sulfadimidina y se mide proporcin de concentracin libre y acetilada en sangre y orina, mientras que para el tipo oxidativo se emplea el mtodo de la espartena. Idiosincrasia por alteracin farmacodinmica: pueden se debidas a una respuesta cuantitativamente diferente, es decir, una exageracin o una disminucin de la respuesta, o una respuesta nueva de frmaco, cualitativamente diferente, ambos tipos de reacciones adversas estn determinadas genticamente. Son ejemplos de este tipo de idiosincrasia los efectos incrementados de la atropina en pacientes con sndrome de Down y la disminucin del gasto cardiaco, producida por los digitlicos, en pacientes con estenosis subartica. Ejemplos de respuestas cualitativamente diferentes son la anemia hemoltica inducida por medicamentos (primaquina, sulfonas como dapsona, nitrofurantona, quinina, otros), debida a dficit en la actividad de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), una deficiencia autosmica ligada al sexo. Existen 80 formas diferentes de la enzima, que producen una gran variedad en la severidad y duracin de la anemia hemoltica. Se debe sospechar la anemia hemoltica por dficit de G6FD, ante todo paciente con escalofros, fiebre, dolor de espalda y orinas oscuras por hemoglobina libre, despus de la administracin de frmacos oxidantes. Hay muchas pruebas para identificar la deficiencia de la enzima, pero la ms utilizada por

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su especificidad y sencillez en su realizacin es la mancha por flourescencia de sangre sobre papel de filtro. La hipertermia maligna por anestsicos generales es otro ejemplo de este tipo, que se presenta por una anormalidad en la regulacin del calcio en las clulas de los msculos voluntarios y que se manifiesta en varios miembros de una misma familia que presentan una baja actividad de la enzima creatinina fosfoquinasa, que los lleva a la rabdomilisis, una complicacin grave. Existen otras situaciones que ilustran las reacciones de idiosincrasia de respuesta cualitativamente diferente como la metahemoglobinemia, por nitratos y frmacos oxidantes, la porfiria por barbitricos, griseofulvina, sulfonamidas, carbamazepina, meprobamato, sulfonilureas, metildopa, contraceptivos orales y otros, as como el incremento de la presin intraocular por corticoides tpicos en diabticos, prediabticos, pacientes con glaucoma de ngulo abierto y ciertos miopes. Tolerancia. Disminucin progresiva de la intensidad de los efectos de un frmaco despus de la administracin repetida, continuada o crnica de la misma dosis y se puede identificar por la necesidad de aumentar la dosis, de forma progresiva, para mantener la intensidad del efecto despus de su administracin repetida y continuada, por tiempo prolongado. Por tanto, la tolerancia se presenta en principio, tanto para los efectos deseados, como para los indeseados. Numerosos medicamentos la presentan como benzodiazepinas, meprobamato, anticonvulsivantes, L-dopa, hidralazina, morfina y antihipertensivos, entre otros. Cuando la tolerancia se produce rpidamente se denomina taquifilaxia, como es el caso de la efedrina como broncodilator. Las reacciones colaterales, sobredosis relativa, efecto secundario, hipersensibilidad, idiosincrasia y tolerancia, se considera que explican los mecanismos fundamentales a travs de los cuales las reacciones adversas a los medicamentos se producen. Sin embargo, no abarcan totalmente el amplio espectro de reacciones adversas como los efectos teratognicos, los efectos por supresin brusca o la dependencia por uso teraputico y otras, que son de importancia por su impacto clnico y por tal motivo se deben conocer para su identificacin, prevencin y tratamiento oportuno. Efecto teratognico o anomala congnita. Efecto adverso morfolgico, bioqumico o de la conducta, inducido durante la vida fetal y detectado en el momento del parto o ms tardamente. Los factores genticos, ambientales, qumicos, fsicos, nutricionales, enfermedades maternas, frmacos y otros, los pueden causar; sin embargo, los medicamentos solo explican el 1 % del total

de efectos teratognicos observados, la mayora de los factores etiolgicos son desconocidos o multicausales (65 %). Su prevalencia se sita entre el 2 a 3 % de todos los nacimientos y puede variar en funcin de los criterios diagnsticos, mtodo de deteccin y la poblacin estudiada. Algunas caractersticas influyen en la ocurrencia de anomalas congnitas como son: Naturaleza del agente, ejemplo: los citostticos y compuestos radioactivos son inductores del efecto, aunque no se han identificado estructuras qumicas especficas que aumenten el riesgo de producirlos. Intensidad del estmulo, a mayor dosis y tiempo de uso, ms probabilidad de inducirlos. Fase del desarrollo fetal en que ocurre la exposicin, el primer trimestre es el ms vulnerable para que se produzcan y como las diferentes estructuras fetales se desarrollan de forma paralela, puede haber ms de un tipo de malformacin con cada exposicin. Susceptibilidad gentica, las cromosomopatas y los antecedentes familiares o personales de una anomala congnita, incrementan el riesgo de aparicin. Caractersticas fisiolgicas y patolgicas de la madre, por ejemplo la edad y enfermedades infecciosas (rubola, gripe, malaria, otras) y no infecciosas como la diabetes mellitus y la epilepsia aumentan el riesgo. Las pautas generales para el uso de medicamentos durante el embarazo son: Valorar el riesgo de efecto teratognico, para ello se han realizado varias clasificaciones de riesgo atendiendo a los datos obtenidos en estudios en animales y en humanos, auque estos ltimos son los que nos indican confiablemente el verdadero riesgo de teratogenicidad de los medicamentos, pero no siempre se disponen. La clasificacin ms utilizada a nivel internacional es la que propone la agencia reguladora de medicamentos de Norteamrica (Food and Drug Administration, FDA), que clasifica el riesgo en cinco grupos, identificados por las letras A, B, C, D y X (tablas 5.5 y 5.6). La letra A identifica los frmacos considerados como seguros durante la gestacin y la X identifica a los frmacos que son teratgenos probados y que no se pueden emplear en el embarazo. Esta clasificacin tiene sus limitaciones, pues solo toma en cuenta el efecto teratgeno en s, pero no toma en cuenta la intensidad del estmulo, la naturaleza del agente, antecedentes personales o familiares de efecto teratognico y otros que influyen en la aparicin de este efecto adverso.

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Tabla 5.5. Clasificacin de los medicamentos, atendiendo al riesgo de efectos teratognicos, segn la agencia reguladora de los Estados Unidos (Food and Drug Adminstration), de acuerdo a los datos disponibles en animales y en seres humanos. Clasificacin de riesgo A B Estudios en animales No riesgo No riesgo S riesgo S riesgo No hay estudios Estudios en mujeres No riesgo No hay estudios No riesgo No hay estudios No hay estudios S riesgo (beneficio>riesgo) S, alto riesgo Recomendacin de uso Solo si es necesario Solo si es necesario

Solo si el beneficio es mayor que el riesgo

Solo si el beneficio es mayor que el riesgo

S, alto riesgo

NO USAR

Tabla 5.6. Medicamentos segn clasificacin de riesgo de efecto teratognico. Clasificacin de riesgo teratognico C D Amitriptilina Baclofeno Bromocriptina Budenosida Claritromicina Ciprofloxacina Dexametasonaa Diltiazem Dopamina Efavirenz Enalapril c Gentamicina Glibneclamida Heparina Haloperidol Interferon alfa Isonicacida Ketoconazol Levodopa Mebendazol Menadiona a Morfina Nifedipina Pentoxifilina Pioglitazona Piroxicam b Prednisolona a Propranolol c Rifanpicina Salbutamol Teofilina Atenolol Acido Valproico Busulfan Captopril a Clortalidona e Clorodiazepxido Colchicina Diazepam Dexametasona c Diclofenaco c Doxicilina Enalapril a Fenobarbital Hidroclorotiazida e Imipramina Ibuprofeno d, f Indometacina Litio Naproxeno d Piroxicam d Prednisolona c Propranolol a Tetraciclina Warfarina

A Ac Nicotnico (bajas dosis) Levotiroxina Ac. flico Vitamina A ( bajas dosis) Vitamina D (bajas dosis) Vitamina B12 Vitamina B6 Vitamina B1

B Ampicilina Amoxicilina Anfotericina B Azitromicina Cefazolina Cefaclor Cefotaxima Ceftriaxona Cefuroxima Clindamicina Clorfeniramina Clortalidona Diclofenaco a Difenhidramina Dimnehidrinato Eritromicina Hidroclorotiazida Ibuprofeno b Indometacina b Metformin Metildopa Metoclopramida Metronidazol Naproxeno b Nitrofurantona Paracetamol Penicilina G Peni. Procanica Peni. Benzatnica Ranitidina Terbinafina

X Atorvastatina Contraceptivos hormonales Clomifeno Danazol Etritinato Etinilestradiol Estradiol Estrgenos conjugados Ergotamina Flurazepam Fluvastatina Isotretinoina Mestranol Lovastastina Misoprostol Menadiona d Medroxiprogesterona Metotrexato Mifepristona Norgestrel Noretisterona Ribavirina Sinvastatina Vitamina A (altas dosis)

Nota. a: 2do.-3er. trimestre; b: 1er.-2do. trimestre; c: 1er. trimestre; d: 3er. trimestre; e: uso crnico; f: uso por ms de 48 h. Tomado de: Briggs, G.G., Freeman, R.K., Yaffe, S.J. Drug in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk, 6 ed. Filadelfia: Willims and Wilkins, 2002.

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Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer de edad frtil. Prescribir medicamentos solo si es necesario. No considerar inocuo a ningn medicamento. Elegir los frmacos ms conocidos y ms seguros, por ello evitar el uso de los nuevos en el mercado farmacutico. Emplear las menores dosis eficaces y por el menor tiempo posible. Ante la duda, buscar la informacin especializada para tomar cualquier decisin. Efecto rebote. Exacerbacin de la sintomatologa o agravamiento de la enfermedad del paciente al suprimir bruscamente la administracin del medicamento que se emplea para su tratamiento y que est relacionado con las respuestas que ocurren a nivel del receptor durante la terapia. Por ejemplo, sndrome de abstinencia por morfina, hipertensin arterial y accidente cerebrovascular, al suprimir los antihipertensivos tales como clonidina, metildopa y betabloqueadores; dolor anginoso o infarto del miocardio al retirar los betabloqueadores; convulsiones o estado de mal epilptico al suspender los anticonvulsivantes, gastritis, lcera o hemorragia digestivo al retirar la administracin de antagonistas del receptor histaminrgico-2, cimetidina y ranitidina; aumento de la congestin nasal por los descongestionantes nasales como la nafazolina; depresin mental por retirada de antidepresivos tricclicos; crisis maniaca o depresiva al retirar el litio; insuficiencia suprarrenal al cesar suministro de corticoides despus de periodos de utilizacin prolongados; exacerbacin de sntomas extrapiramidales al suprimir el uso de frmacos antiparkinsonianos, particularmente la amantadina y alteraciones psiquitricas al suspender los antipsicticos. Efecto paradjico. Efecto opuesto o contrario al que habitualmente produce el frmaco y generalmente es igual o parecido al cuadro clnico para el que se emplea. Su aparicin tiende a confundir al personal sanitario al inducir a pensar que se trata de dosis insuficientes o que la medicacin es inefectiva, lo que puede conducir a agravar el cuadro al intentar aumentar la dosis o emplear otros medicamento que potencien su accin. Las arritmias producidas por los antiarrtmicos y la broncoconstriccin producida por broncodilatadores tipo salbutamol y terbutalina, as

como reacciones de hipersensibilidad a la hidrocortisona, son ejemplos de esta reaccin adversa. Resistencia o inmunidad medicamentosa. Prdida total de la respuesta farmacolgica primaria, a pesar que se han alcanzado las concentraciones teraputicas, puede ser de naturaleza congnita o adquirida. Ejemplos, no control de la glicemia despus de iniciar el tratamiento (fracaso primario) con las sulfonilureas y de los citostticos. Intolerancia o hipersusceptibilidad. Respuesta cuantitativamente exacerbada que se produce al emplear dosis relativamente pequeas y que no son de base alrgica, se citan las respuestas al yodo y a los analgsicos. Reaccin de Jarisch-Herxheimer. Respuesta indeseada que se produce por la liberacin de grandes cantidades de toxinas de las bacterias muertas, despus de utilizar antimicrobianos como sucede con la liberacin de endotoxinas treponmicas, despus del tratamiento antisifiltico con treponomicidas, e igualmente sucede con el cloranfenicol durante el tratamiento de la fiebre tifoidea. Adiccin. Estado caracterizado por la administracin continuada de una sustancia psicoactiva que produce dao fsico, psicolgico o social y que a pesar del dao, el individuo adicto contina autoadministrndose la sustancia. Se asocia frecuentemente a dependencia y tolerancia. La adiccin y la dependencia fueron trminos empleados de forma sinnima, pero actualmente se recomienda emplear la palabra adiccin, pues la dependencia es una de las caractersticas que distingue a la adiccin. En esta ltima, el individuo busca los efectos gratificantes de la droga u otra sustancia, el denominado efecto primario o positivo, que perpetua esta conducta. Posteriormente el objetivo del adicto es continuar utilizando la droga, no solo en busca de los efectos gratificantes, sino para evitar los efectos o paliar el malestar derivado de la retirada de la droga, el denominado efecto negativo, el que ha producido la dependencia, que puede ser psquica y fsica. Dependencia psquica: estado en el que el individuo necesita compulsivamente la sustancia psicoactiva (droga, medicamentos, otros), para sentirse psicolgicamente bien y experimenta sensacin subjetiva desagradable al retirarla. Una sustancia psicoactiva es aquella que acta en el sistema nervioso central y altera el humor, el pensamiento y la conducta. Se clasifica en 3 grandes grupos (tabla 5.7).

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Tabla 5.7. Clasificacin de los medicamentos por sus efectos.

Tolerancia

Dependencia fsica

Dependencia psquica

Sndrome de abstinencia

Depresores del sistema nervioso central Opiceos Benzodiazepinas Barbitricos Alcohol ++++ ++ +++ +++ ++++ ++ +++ +++ Estimulantes del sistema nervioso central Cocana Anfetaminas Tabaco Cafena + +++ +++ +++ + + ++ + Psicomimticos (alucingenos) Delta-9-tetrahidrocanabinol ( 9-THD) Dietilamida del cido lisrgico (LSD) Mescalina + + + + + + + +++ +++ +++ +++ + + + + ++++ ++ +++ ++++ ++++ ++ +++ +++

Nota: + lo produce; - no lo produce

Dependencia fsica: se manifiesta por el sndrome de abstinencia, que son una serie de sntomas y signos que aparecen tras retirar bruscamente la sustancia psicoactiva, una vez que se ha creado estado de adiccin. Tambin puede aparecer cuando al individuo adicto se le administra un antagonista del medicamento, por ejemplo al suministrar naloxona (antagonista opiceo) en un adicto a la morfina. Los sntomas del sndrome de abstinencia se manifiestan de forma contraria a los efectos de la droga que la causa, por ejemplo la cocana y los estimulantes anfetamnicos producen insomnio, anorexia y otros; su retirada en los adictos se manifiesta por depresin, hipersomnia e hiperfagia. Para los depresores del sistema nervioso central como opiceos, benzodiazepinas, barbitricos y alcohol, su sndrome de retirada se suele expresar por irritabilidad, agitacin e insomnio, entre otros (tabla 5.8).

Tabla 5.8. Sntomas de abstinencia por opiceos. Tiempo desde el ltimo consumo Primeras horas Sntomas

Deseo de consumo (craving) Ansiedad Bsqueda del frmaco Lagrimeo Sudacin Rinorrea Bostezos Midriasis Piloereccin Calambres musculares Oleadas de fro y calor Algias difusas Anorexia Irritabilidad Insomnio Febrcula Enlentecimiento motor Dolor abdominal Nuseas y vmitos Diarreas Aumenta frecuencia respiratoria Aumenta el pulso y la presin arterial

8 - 15 h

16 - 24 h

Reacciones adversas segn su aplicacin clnica y epidemiolgica o clasificacin de Rawlins y Thompson


Esta clasificacin agrupa a las reacciones adversas en cuatro grupos principales, de acuerdo a caracters-

Despus de 24 h

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ticas como: farmacolgicamente esperada, dosis dependiente, prevenibles, morbilidad y mortalidad, lo que permite una mayor utilidad prctica por su enfoque clnico y epidemiolgico. Reaccin de tipo A. (del trmino ingls "augmented"): son efectos farmacolgicos exagerados de un frmaco administrado a sus dosis habituales, que pueden ser considerados como "normales", que pueden ser predecibles, si se conocen las propiedades farmacolgicas del medicamento y que generalmente son dosis dependientes. Presentan una alta incidencia y morbilidad, pero una baja mortalidad. Pueden ser consecuencia de causas farmacuticas (forma farmacutica, velocidad de liberacin, cantidad administrada), causas farmacocinticas (biodisponibilidad aumentada por alteraciones de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin) y causas farmacodinmicas (sensibilidad incrementada de los tejidos y receptores al frmaco). La hemorragia por anticoagulantes, extrapiramidalismo de los antipsicticos fenotiacnicos, la constipacin de los anticolinrgicos, las cadas y fracturas por las benzodiazepinas, as como la neuropata perifrica y el lupus eritematoso por isoniacida en los acetiladores lentos, son ejemplos que ilustran este tipo de reaccin. Reaccin de tipo B. (del trmino ingls "bizarre"): efectos inesperados, aberrantes, que no se pueden explicar por las caractersticas farmacolgicas del medicamento administrado a las dosis habituales y que generalmente no son predecibles, no dependen de las dosis, no son detectables en las pruebas preclnicas. Presentan una baja incidencia y morbilidad, pero una alta mortalidad. Hipersensibilidad a las penicilinas o a cualquier otro frmaco, anemia hemoltica por primaquina en pacientes con deficiencia de G6FD, hipertermia maligna a anestsicos generales como el halotano, la metahemoglobinemia por nitratos, la porfiria por barbitricos y en general, cualquier reaccin de idiosincrasia por mecanismos farmacodinmicos, son ejemplos de las reacciones tipo B (tabla 5.9). Reaccin de tipo C. Son las que estn asociadas a exposicin por perodos de tiempo largos, como son la necrosis papilar o insuficiencia renal por tratamiento prolongado con analgsicos. Reaccin de tipo D. Son los efectos retardados como la carcinognesis o la teratognesis. Medicamentos dismorfognicos son la talidomida, isotretinona,

Tabla 5.9. Clasificacin clnicoepidemiolgica de Rawlins y Thompson. A (Augmented) S S S S Alta Alta Baja B (Bizarre) No No No No Baja Baja Alta

Caractersticas Dependiente mecanismo de accin Dosis dependiente Predecibles Mejoran al disminuir dosis Incidencia Morbilidad Mortalidad

etretnato, antiepilpticos, warfarina, tetraciclinas y aminoglucsidos, entre otros. Mientras que el carcinoma de clulas claras de vagina en adolescentes de madres que se expusieron in utero al dietiletilbestrol, durante el embarazo, es un ejemplo del efecto carcinognico de los frmacos. Por supuesto, en la medida que se conocen ms los mecanismos de produccin de una reaccin adversa, hace que pueda variar su clasificacin, por eso las que antes eran de tipo B pueden pasar a ser de tipo A; este sera el caso si conociramos las propiedades antignicas e inmunoestimulantes de los medicamentos en las reacciones de hipersensibilidad o el caso de si se pudiera identificar oportunamente, mediante una prueba ptima todos los pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada de una poblacin, hasta qu punto la anemia hemoltica por esta causa, calificada como una idiosincrasia de tipo B, no sera previsible, asociada al accionar del medicamento y por ello reconsiderarla como de tipo A?. No obstante, a pesar de estas limitaciones, la clasificacin de Rawlins y Thompson es una de las ms utilizadas para las decisiones clnicas de evitar o mitigar las consecuencias de las reacciones adversas.

Reacciones adversas segn su severidad


Esta clasificacin permite establecer la gravedad de los efectos indeseados de los medicamentos. Mortal. Como su nombre lo indica son aquellas en dnde el medicamento es el responsable de la muerte

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Farmacologa general

de un individuo. Paro respiratorio y muerte por morfina, cirrosis heptica y muerte por troglitazona, shock anafilctico y muerte por penicilinas. Grave. Efecto indeseado que amenaza directamente la vida del paciente, como por ejemplo shock anafilctico por penicilinas, insuficiencia renal aguda debido a AINE e IECA, tromboembolismo venoso por contraceptivos hormonales, necrlisis epidrmica por sulfas (Fig. 5.8), infarto del miocardio por rofecoxib, hemorragia gastrointestinal por antinflamatorios no esteroideos. Los efectos teratognicos y carcinognicos son considerados como graves. Moderado. Efecto indeseable que no amenaza directamente la vida del paciente pero que provoca hospitalizacin, requiere atencin mdica de urgencia, prolonga la hospitalizacin o determina baja laboral o escolar temporalmente. Ejemplo, el parkinsonismo inducido por antipsicticos, crisis de asma por betabloqueadores, depresin mental profunda por metildopa o reserpina y hepatopata o ictericia por paracetamol, metildopa, ketoconazol, ciclosporina, dextropropoxifeno, eritromicina, tetraciclina y otros.

Leve. Incluye el resto de los efectos indeseables, que no cumplan con las caractersticas anteriores y que son producidos por una gran cantidad de frmacos, tales como cefalea, urticaria, dermatitis, hipotensin arterial, hipertensin arterial, nauseas, vmitos, diarreas, dispepsias, anemia, mialgia, artralgias, visin borrosa, aumento de peso, tos y otros. En el caso de las reacciones adversas segn la asociacin causal con el frmaco, los efectos indeseables agrupados de acuerdo a este eje de clasificacin se abordarn en el acpite de Farmacovigilancia.

Farmacovigilancia
Para prevenir o disminuir los efectos perjudiciales de los medicamentos sobre los pacientes y las poblaciones y mejorar la salud pblica, es esencial contar con mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad de los frmacos que se utilizan en la prctica clnica diaria, por eso se necesita de un sistema bien organizado de farmacovigilancia (FV).

Fig. 5.8. Necrlisis epidrmica o sndrome de Lyell. El debut es brutal, se presenta erupcin morbiliforme del tipo de mculas rosadas, otras veces eritema en sabana y en ocasiones, placas urticarianas o erupcin purprica. Simultneamente aparecen lesiones bulosas de gran tamao, tensas o flccidas, de contenido claro. Existe toma del estado general con astenia, lumbalgias, anginas, diarreas, fiebre alta y estado semicomatoso. Lo ms caracterstico es el desprendimiento de la epidermis a los pocos das de iniciado el cuadro, que deja una dermis rojo oscuro o rosada, que hace que el paciente presente el aspecto de un gran quemado sin piel. El desenlace fatal es habitual. Los medicamentos que lo causan ms comnmente son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antimicrobianos, como las sulfonamidas y antiepilpticos, especialmente fenitona y carbamazepina.

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Antecedentes del surgimiento de la farmacovigilancia


Las muertes por arritmias cardiacas atribuidas al anestsico cloroformo, en 1880, es uno de los primeros efectos indeseados que se recogen en la literatura y que llam la atencin de la comunidad mdica internacional de aquellos tiempos, sobre el peligro asociado al uso de frmacos. Pero los dos eventos principales que marcaron la necesidad de que los sistemas sanitarios contaran con mtodos para detectar y evitar reacciones adversas fueron los desastres del jarabe de sulfonamida, comercializado en los Estados Unidos en la dcada de los 30 del siglo pasado, que ocasion ms de 100 muertes, al contener como disolvente al dietilenglicol y el desastre de la talidomida, utilizado por sus acciones antiemticas e hipnosedantes durante el embarazo, que provoc una verdadera epidemia, con ms de 10,000 casos reportados de focomelia fuera de los Estados Unidos. En 1961 el Dr. Lenz, un pediatra

alemn, public e inform de un brote de una rara malformacin congnita caracterizada por extremidades incompletas sobretodo en la parte proximal, asociada al uso de talidomida (Figs. 5.9 y 5.10), al que se le atribua mayor seguridad que los barbitricos, sobre la base de estudios poco confiables realizados en animales y en humanos. Ms tarde, se revelaron los errores en los trabajos de seguridad previo a su comercializacin. Estados Unidos se protegi de esta epidemia porque no autoriz la comercializacin de la talidomida, pues no cumpla con los nuevos requisitos para el registro de medicamentos impuestos a partir de lo acontecido con el jarabe de la sulfonamida. Todo ello determin cambios en la legislacin para la aprobacin de la comercializacin de los frmacos en varios pases, con requisitos mucho ms estrictos. Muchos ejemplos de verdaderas epidemias de efectos indeseados de los medicamentos, demuestran el riesgo asociado a su uso y la necesidad de una constante vigilancia de los mismos (tabla 5.10).

Fig. 5.9. La tragedia de la talidomida, ocurrida durante el perodo de 1957 a 1962 en el Reino Unido, Canad, Alemania y Japn, impacto al mundo por el nacimiento de nios con focomelia, una rara malformacin en la que las extremidades toman el aspecto de una aleta o pata de foca, tortuga o ballena. Tomado de: Charles Marwick . Thalidomide Back-Under Strict Control. JAMA oct. 1997; 278 (14). URL: www.mindfully.org/Health/ThalidomideBack.htm

Fig. 5.10. Ms de 12 000 nios con focomelia sobrevivieron y requirieron prtesis de sus miembros. Fuente: Chris Kirtley, profesor de The Catholic Universiity of America. http://engineering.cua.edu/biomedical/faculty/ kirtley/synergy/

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Farmacologa general

Tabla 5.10. Principales epidemias de efectos indeseables por medicamentos. Ao Medicamento responsable Cloroformo Aminopirina Elixir de sulfonamida Fenacetina Talidomida Isoproterenol Dietilestilbestrol Reaccin adversa Depresin cardiaca Agranulocitosis Muerte Dao renal Malformacin congnita Muertes en asmticos jvenes Adenocarcinoma de clulas claras de vagina en descendientes Sndrome oculocutneo Perforacin intestinal Distonas agudas Extrapiramidalismo Arritmias cardiacas Valvulopatas cardiacas Arritmias cardiacas Rabdomiolisis Enfermedad cerebrovascular Arritmias cardiacas Conductas suicidas niosadolescentes Arritmias cardiacas Infarto agudo del miocardio Infarto agudo del miocardio Enfermedad cerebrovascular

1880 1933 1938 1953 1961 1967 1972

1974 1983 1985 1988 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2005 2006

Practolol Indometacina Metoclopramida Cinaricina Terfenadina Fenfluramina Cisaprida Cerivastatina Fenilpropalamina Astemizol Paroxetina Tioridacina AINE COX-2 AINE

Nota: AINE COX-2: antiinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2; AINE: antiinflamortorios no esteroideos clsicos.

Necesidad de la farmacovigilancia
El desarrollo de un medicamento implica una serie de estudios, unos en animales de laboratorio y otros en humanos, para demostrar que es farmacolgicamente activo y seguro (Fig. 5.11). De tal forma, que una vez realizados los ensayos clnicos de fase III (etapa preregistro), el nuevo producto se somete a la evaluacin de la autoridad sanitaria regulatoria, como es el Centro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) en Cuba, para valorar el cumplimiento de los requisitos legales para ser comercializado. Si cumple con los mismos, se autoriza su introduccin en el mercado y comienza a ser utilizado de forma amplia en la poblacin (etapa postregistro). Por tanto, en el momento que se produce el registro de una especialidad farmacutica, solo se ha comprobado que posee una eficacia mnima y una seguridad aceptable a corto plazo, estudiadas en las condiciones ideales de investigacin. Por tal razn, es fundamental evaluar la eficacia y la seguridad en condiciones reales de la prc-

tica clnica habitual, una vez que se han puesto a la venta los tratamientos nuevos y todava poco contrastados desde el punto de vista mdico, dado que las condiciones de la prctica clnica diaria se diferencian marcadamente de las condiciones que se dan durante la fase de investigacin. De tal manera, que un frmaco recientemente comercializado, puede alterar su respuesta debido a factores de la prctica clnica real y por ello podrn aparecer efectos indeseados no identificados en la etapa prerregistro, lo que determina la necesidad de un sistema de farmacovigilancia. Los factores que pueden modificar la repuesta del medicamento posregistro son: Tipo de paciente: generalmente previo al registro son pacientes seleccionados, no tienen enfermedades concomitantes, ni toman otros medicamentos, por ello los efectos indeseables por alteraciones farmacocinticas (enfermedades renales o hepticas) no aparecern, ni tampoco las debidas a interacciones medicamentosas. Tambin de los ensayos clnicos previo a la comercializacin, se excluyen las embarazadas, los nios y ancianos, que son las subpoblaciones de mayor riesgo a sufrir efectos indeseables. Nmero de pacientes expuestos: antes del registro se han expuesto al frmaco un reducido nmero de enfermos que rara vez superan los 5000, por esto las reacciones de baja incidencia, por ejemplo un efecto adverso por cada 6000 ms pacientes tratados no aparecern en la etapa prerregistro; de ah que las reacciones de idiosincrasia y de hipersensibilidad se detectan despus que el medicamento se emplea en grandes cantidades de pacientes, por este motivo la anemia aplsica por cloranfenicol solo fue detectada despus de su introduccin en el mercado, debido a que su incidencia es de 1 caso/ 30000 a 40000 pacientes tratados: generalmente se necesita tratar al triple de pacientes (regla de 3) para detectar los efectos indeseados (tabla 5.11). Tiempo de exposicin: los ensayos clnicos de fase III son de corta duracin, sin embargo en la prctica clnica se emplean por tiempo prolongado, como es en las enfermedades crnicas. Por eso, cuando se registra un frmaco, solo tiene demostrado la seguridad a corto plazo, pero se desconoce sus efectos a largo plazo, por lo que es necesario vigilarlos. Este enfoque ha permitido detectar la neuropata de los AINE y el carcinoma de celulares claras de vagina en las adolescentes que se expusieron intratero al dietilestilbestrol administrados a sus madres.

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Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas

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Fig. 5.11. Ruta crtica del desarrollo de un medicamento. Tomado de: annimo. Farmacovigilancia: garanta de seguridad en el uso de los medicamentos Boletn Perspectivas Polticas de la OMS sobre medicamentos. OMS, Ginebra, Octubre 2004

Todos estos factores han dado lugar a que aparezcan reacciones adversas inesperadas (tabla 5.12) y que hayan motivado el retiro de medicamentos del mercado farmacutico, que han sido detectados y cuantificados sus riesgos mediante los sistemas de FV.
Tabla 5.11. Incidencia de reacciones adversas y nmero necesario de pacientes a tratar para detectar un evento adverso (Regla de 3). Incidencia de la reaccin Nmero de pacientes expuestos 300 1500 3 000 15 000 30 000 150 000

Tabla 5.12. Efectos adversos inesperados reportados al Centro de Farmacovigilancia internacional, en Uppsala. Medicamento Aminopirina Cloranfenicol Clioquinol Estolato de eritromicina Fluotano Metildopa Anticonceptivos orales Practolol Reserpina Estatinas Talidomida Reaccin adversa Agranulocitosis Anemia aplstica Neuropata mioloptica Hepatitis colesttica Hepatitis hepatocelular Anemia hemoltica Tromboembolia Peritonitis esclerosante Depresin Rabdomiolisis Malformaciones congnitas

1/100 1/500 1/1 000 1/5 000 1/10 000 1/50 000

Tomado de: Annimo. Farmacovigilancia: garanta de seguridad en el uso de los medicamentos Boletn Perspectivas Polticas de la OMS sobre medicamentos. OMS, Ginebra, Octubre 2004.

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Farmacologa general

Concepto y objetivos de la farmacovigilancia


La FV es el conjunto de actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso, agudo y crnico, de los tratamientos farmacolgicos en la poblacin o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamiento especficos. De acuerdo a este concepto puede vigilar los efectos beneficiosos y los perjudiciales, pero dado el impacto social de los eventos adversos, dedica todos sus esfuerzos a estos ltimos. Sus principales objetivos: Identificar los efectos indeseables no descritos previamente. Cuantificar el riesgo de los efectos adversos asociados a frmacos. Prevenir la aparicin o mitigar las consecuencias de las reacciones adversas. Informar oportunamente a los profesionales sanitarios y la poblacin sobre los efectos no deseados (tabla 5.13). Fomentar la comprensin y la enseanza de la FV.
Tabla 5.13. Difusin de mensajes sobre la seguridad de un medicamento. Canal Cartas circulares a mdicos Mensajes de alertas Declaraciones a los mdicos Procedencia Fabricantes farmacuticos Autoridades sanitarias nacionales Autoridades sanitarias nacionales/centros de farmacovigilancia nacionales Autoridades sanitarias nacionales/centros de farmacovigilancia nacionales Centros de farmacovigilancia nacionales y de la OMS Centros de farmacovigilancia nacionales

da la idea que la FV debe trascender los estrictos lmites de la deteccin de nuevos indicios de la seguridad farmacutica y debe evolucionar a un monitoreo ms amplio de todos los problemas asociados al uso de los medicamentos que impone la sociedad, para ser ms capaz de responder a esas nuevas tendencias. El nuevo concepto de FV dado por la OMS la define como "la ciencia y las actividades relativas a la deteccin, evaluacin, compresin y prevencin de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos". El concepto clsico resume la esencia del trabajo de la FV, de aqu su papel didctico para los que se enfrentan por vez primera a esta materia, mientras que el concepto ms reciente nos permite asegurar qu nuevas actividades surgirn dentro de la FV, que fortalecern el papel de la farmacoepidemiologa en los sistemas sanitarios.

Mtodos de trabajo de la farmacovigilancia


Existen diferentes formas para detectar y cuantificar los efectos indeseados de los medicamentos, as como para establecer relaciones de asociacin causal entre el frmaco y la reaccin adversa, todos ellos forman parte de lo que se denomina "mtodos de trabajo de la FV". Algunos mtodos son ms confiables para identificarlos y otros permiten establecer la asociacin causal como los estudios de caso control, estudio de cohorte y los ensayos clnicos (tabla 5.14).

Proyectos informativos a pacientes Boletines Comunicacin personal a periodistas

Notificacin espontnea o voluntaria de sospechas de reacciones adversas


Comenz en el ao 1964 en el Reino Unido bajo el nombre de "Sistema de la Tarjeta Amarilla" (en ingls "Yelow Card System"), como una forma de los mdicos para reportar los problemas de los medicamentos comercializados, entre ellos los referentes a su seguridad. Actualmente, es el sistema ms utilizado internacionalmente. Su denominacin proviene del hecho de que durante la actividad clnica, en la fase de diagnstico habitual, si se sospechaba que en la etiologa de algunas enfermedades podan estar implicados los frmacos, como productores de dao, se reportaba mediante una tarjeta amarilla, que recoga aspectos necesarios para valorar posteriormente por expertos, si en realidad el efecto perjudicial que se sospechaba poda atribuirse al medicamento (Fig. 5.12).

Tomado de: Annimo. Farmacovigilancia: garanta de seguridad en el uso de los medicamentos Boletn Perspectivas Polticas de la OMS sobre medicamentos. OMS, Ginebra, Octubre 2004.

Actualmente, la Organizacin Mundial de la Salud ha ampliado el concepto de la FV, dado los nuevos retos que se le presentan a la salud pblica como la globalizacin, el acceso a la informacin mediante el uso de internet, el consumismo y el aumento del libre comercio, entre otros factores. Este nuevo concepto

Tabla 5.14. Mtodos de trabajo de la farmacovigilancia para detectar y evaluar el riesgo de efectos indeseables asociados a los medicamentos. Funcionamiento
Reportes voluntarios de acontecimientos adversos originados en la PCH, mediante una boleta de notificacin (tarjeta amarilla). Monitorea todos los eventos clnicos asociados a los frmacos, particularmente los de reciente introduccin, mediante una boleta (tarjeta verde). Recoge informacin sobre mltiples datos prefijados, como enfermedades, que frecuentemente estn asociados a frmacos Interconexin o cruce de bases de datos sobre diagnsticos y tratamiento en poblaciones en las que se recogen regularmente estos datos. Relaciona estadsticas de morbilidad y mortalidad con datos de consumo de frmacos. Descripcin y publicacin de un conocido. Descripcin y publicacin de una serie de caractersticas en un grupo de pacientes que presenta una RAM. Investigacin con grupo control que clasifica a los pacientes segn presenten o no la RAM e indaga si retrospectivamente se expuso al medicamento sospechoso. til para eventos raros. Investigacin con grupo control, que clasifica a los pacientes segn la exposicin o no al frmaco (cohorte expuesta y no expuesta) y evala en cul grupo hay mayor incidencia de la RAM. Los pacientes se distribuyen aleatoriamente para ser tratados con un medicamento que potencialmente causa el efecto indeseable o a placebo u otra alternativa de tratamiento apropiado para la comparacin. Mltiples sesgos como publicar lo ya cin a la comunidad cientfica. Retrasa dar las alertas por esperar a tener mayor nmero de pacientes en la serie de casos. Sensible a mltiples sesgos, por ello las relaciones de causalidad establecidas dentro de este diseo de investigacin son menos vlidas. Alto costo de su realizacin. Largo periodo de observacin para evaluar los resultados. Pobre consistencia para establecer relaciones de causalidad, porque las estadsticas vitales se afectan por varios factores. Alto costo. Calidad del dato: sesgo a partir de la poblacin donde se originan los datos. Difcil de realizar. Alto costo. Personal altamente especializado para seguimiento del paciente. Complejidad en su realizacin y necesita introduccin, mediante una boleta (tarjeta verde). estructuras adecuadas para ejecutarlos. Infranotificacin.

Mtodo

Limitante principal

Ventajas
Mayor efectividad en detectar RAM raras. Abarca toda la poblacin, todos los pacientes, todo el tiempo. Recogida de informacin exhaustiva por medicamentos. Recogida intensiva de mltiples datos sobre acontecimientos adversos. Construccin de bases de datos para estudios de incidencia y prevalencia de RAM. Abarca grandes poblaciones.

Notificacin espontnea de sospecha de RAM

Monitoreo de eventos ligados a la prescripcin (PEM)

Vigilancia intensiva en hospitales

Cruce de registros mdicos (Record-Linkage)

Estadsticas de morbilidad y mortalidad

Permiten establecer hiptesis.

Reporte de un caso acontecimiento no descrito.

Sirven como alertas o llamados de atenPermiten establecer hiptesis.

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Serie de casos

Estudio caso-control

Puede estudiar la asociacin de una RAM con varios frmacos sospechosos. Relativamente econmico. Establece fortaleza de la asociacin (OR). Pueden evaluarse mltiples RAM. Se mide incidencia de efectos indeseables. Establece fuerza de asociacin (RR).

Estudio de cohorte

Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas

Ensayo clnico

Alto costo. Requisitos ticos impiden la realizacin en el campo de la farmacovigilancia. Estudia un frmaco, un efecto indeseable. Puede requerir largos perodosde observacin.

Establece relaciones de causalidad de forma confiable. Controla todas las variables.

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Farmacologa general

Fig. 5.12. Anverso de la boleta de notificacin espontnea de sospecha de reaccin adversa del sistema de farmacovigilancia en Espaa (tarjeta amarilla).

Los principales objetivos del sistema de notificacin voluntaria son recoger, analizar, almacenar los reportes de reacciones adversas; establecer la imputabilidad, valorar la relacin beneficio-riesgo del frmaco, servir de base para disear otros estudios sobre factores de riesgo, as como prevenir y divulgar la informacin sobre seguridad. El sistema de notificacin voluntaria desarrolla su mtodo en 4 fases: 1. Recogida de datos. 2. Codificacin y evaluacin de la informacin. 3. Anlisis e interpretacin. 4. Difusin de la informacin. En cada una de estas fases se desarrollan tareas especficas que permiten alcanzar los objetivos propuestos. Se le considera el sistema ms efectivo en detectar los efectos adversos raros y como todo mtodo tiene ventajas: Sencillo y econmico.

Abarca todos los medicamentos y toda la poblacin. Permite el seguimiento por largos perodos de tiempo. Genera informacin inmediata. Sus principales desventajas son: La infranotificacin o subregistro de efectos indeseados. Notificacin de reacciones adversas conocidas. Falsa imputabilidad de causalidad entre el frmaco y el efecto perjudicial. Relativa frecuencia de falsas alarmas. No calcula la incidencia de reacciones adversas. Detecta con dificultad reacciones adversas diferidas en el tiempo.

Diferentes causas contribuyen a la infranotificacin de efectos indeseables (tabla 5.15), lo que se considera uno de los aspectos ms dbiles de este sistema. Para evitar esta desventaja se debe formar en FV a los profesionales sanitarios. El personal de enfermera

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juega un papel esencial en la deteccin y reporte de reacciones adversas por varios motivos, pero quizs el ms importante es tener un perodo de observacin mayor al permanecer ms tiempo al lado del enfermo, lo que le permite identificar las variaciones en las respuestas a los frmacos con mayor confiabilidad. Un profesional de enfermera bien adiestrado en FV, tienen un rol decisivo en la determinacin de la seguridad de los medicamentos y es una fuente inagotable de notificacin de sospechas de reacciones adversas. Un factor esencial en el anlisis de los reportes de notificacin voluntaria es establecer la relacin de causalidad entre el frmaco y el acontecimiento adverso sospechado. Esto es esencial para determinar si se alerta a los profesionales sobre el riesgo detectado y para hacer las recomendaciones teraputicas pertinentes al paciente, como descontinuar el uso del frmaco, no volver a utilizar ningn miembro del grupo farmacolgico o simplemente disminuir la dosis.

sera la propia enfermedad del paciente, otros frmacos utilizados u otros productos no farmacolgicos. Por ejemplo, notificar hepatotoxicidad por un frmaco en un paciente que tiene una cirrosis heptica o una hepatitis, notificar shock anafilctico por penicilinas en paciente que toma otro frmaco que puede provocarla como la dipirona. Ambos factores analizados pueden explicar el acontecimiento adverso, adems del medicamento sospechado, lo que debilita la asociacin causal. Estas 5 variables son recogidas en la boleta de notificacin de sospecha de reaccin, por tanto, es esencial el llenado correcto de todos sus acpites; es decir, no solo es reportar, sino reportar bien. Adems de estas variables, la boleta tiene datos como la edad, sexo, peso, si est ingresado o no y un acpite de observaciones, en el cual el notificador puede aadir informacin que facilite el establecimiento de la relacin de causalidad como niveles plasmticos del frmacos, pruebas diagnsticas especficas, antecedentes previo a la exposicin al medicamento o a un miembro de la familia u otra informacin que considere de inters.

Algoritmos de decisin causal para acontecimientos adversos individuales


Para establecer la fuerza de la relacin causal de sospechas individuales de reacciones adversas, se han confeccionado varios algoritmos que pretenden evitar el subjetivismo en dicha evaluacin y almacenar la informacin con una clasificacin que refleje en qu grado el frmaco se asocia causalmente con el efecto adverso reportado. Los algoritmos causales ms utilizados son los de Karch y Lasagna, recomendados por la OMS y el de Claudio Naranjo (tabla 5.16). En esencia, estos algoritmos analizan 5 variables bsicas: 1. Secuencia temporal: si el medicamento (causa) precede en el tiempo al evento adverso (efecto) y la plausibilidad biolgica temporal, pues un cncer gstrico no puede ser producido por la exposicin una semana antes a la ranitidina. 2. Conocimiento previo del efecto indeseable, se valora si la reaccin era conocida a ese medicamento, o a un miembro de igual grupo farmacolgico. 3. Mejora con la retirada, si desaparece o mejora el efecto indeseado cuando se suspende la administracin del frmaco. 4. Reaparece el efecto indeseado con la reexposicin al frmaco. 5. Existencia de causas alternativas, al identificar otros factores ajenos al medicamento que se sospecha causal, pueden explicar la reaccin adversa, como

Reacciones adversas segn el grado de asociacin causal entre el frmaco y el efecto indeseado
Atendiendo a las 5 variables fundamentales de los algoritmos de causalidad, que evalan fuerza de asociacin en sospechas individuales de acontecimientos adversos, se pueden distinguir varios tipos de reacciones adversas (tabla 5.17). Definitiva o cierta. Evento clnico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, que ocurre en una relacin temporal plausible con la administracin de un frmaco y que no puede ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia qumica. La respuesta a la suspensin del medicamento debe ser clnicamente plausible, es decir, mejora o desaparece al retirar el medicamento. El evento debe ser farmacolgicamente o fenomenolgicamente definitivo al reexponerse si es necesario, o sea reaparece la reaccin adversa al reexponerse nuevamente al frmaco. Probable. Evento clnico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una razonable secuencia temporal con la administracin del frmaco, improbablemente relacionado a la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia qumica, con una respuesta razonable a su suspensin, es decir mejora o

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Farmacologa general

Tabla 5.15. Causas de infranotificacin y de no deteccin de reacciones adversas al sistema de farmacovigilancia. Causas de infranotificacin de RAM Falta de sospecha de la RAM Creencia de que todos lo frmacos son seguros Temor a demanda legal Autoculpabilidad Ambicin por publicar una serie de casos Ignorancia de la forma de comunicar Falta de confianza por comunicar solo sospechas Reporta lo imediato y no lo tardo Reporta lo que conoce Causas de la no deteccin de RAM Dificultades para evaluar la relacin de causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa debido a: - Inespecifidad de las manifestaciones clnicas - Poca admisin por parte del prescriptor - No correlacin gravedad-dosis - Tiempo de latencia muy variable - Polimedicacin - Excipientes - Reacciones adversas paradjicas Falta de sistemas bien establecidos para la deteccin y seguimiento de las RAM. Falta de sospecha clnica de las RAM: - Por falta de preparacin - Por presin asistencial - Porque muchos pacientes son desviados a otro nivel de atencin (medio hospitalario) al presentar un cuadro grave
RAM: reaccin adversa a medicamentos.

Tabla 5.16. Algoritmo de Claudio Naranjo para establecer la fuerza de la relacin causal entre un efecto indeseable y un frmaco, en las notificaciones individuales de sospechas de RAM. Parmetros S No No se sabe/no disponible Puntaje

Existe evidencia previa sobre esta reaccin? Apareci la RA despus que se administr el medicamento? Ocurri mejora de la RA despus de suspender el medicamento o cuando se administr un antagonista? Reapareci la RA con la readministracin del medicamento? Existen causas alternativas que pudieran causar la RA? Ocurri la reaccin despus de administrar placebo? Se demostr la presencia del medicamento en los fluidos corporales en concentraciones txicas? Vari la gravedad de la RA al variar la dosis del medicamento? Ha experimentado el paciente una RA similar en exposiciones previa al medicamento o a medicamentos similares? Se ha confirmado la RA mediante alguna evidencia subjetiva? Total Interpretacin del puntaje: 9: Definitiva 5-8: Probable

+1 +2 +1 +2 -1 -1 +1 +1 +1 +1

0 -1 0 -1 +2 +1 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1-4: Posible 0: Dudosa

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Tabla 5.17. Variables fundamentales empleadas en los algoritmos de causalidad para evaluar fuerza de asociacin en acontecimientos adversos individuales. Modificado del algoritmo de causalidad de Karch y Lasagna.

Variables Definitiva Secuencia temporal RA conocida Mejora al retirar el frmaco Reaparece con la reexposicin Causa alternativa s s s s no

Fuerza de asociacin en acontecimientos adversos individuales Probable s s s no/? no Posible s s no/? ? s Improbable no s/no no/? ? s Condicional s no no/? ? ?

Leyenda: ? = se desconoce la informacin.

desaparece al retirar el medicamento. La informacin de reexposicin no es requerida para cumplir con esta definicin, o sea no hay reexposicin o se desconoce la informacin. Posible. Evento clnico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una razonable secuencia temporal con la administracin del frmaco, el cual puede tambin ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia qumica. La informacin sobre la suspensin del uso del medicamento puede estar ausente o no ser clara. Improbable. Evento clnico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una secuencia temporal con la administracin del frmaco, que hace una relacin causal improbable y el cual puede tambin ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia qumica. Condicional. Evento clnico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, reportado como una reaccin adversa, pero el cual necesita ms datos para realizar una evaluacin adecuada o los datos adicionales estn examinndose. Inclasificable. Un reporte de una reaccin adversa, el cual no puede ser evaluado debido a que la informacin es insuficiente o contradictoria y no puede ser completada o verificada. La utilizacin de algoritmos para establecer la relacin causal, tiene valor para unificar criterios entre diferentes evaluadores, pero no estn exentos de limitaciones como sera que una reaccin adversa mortal, nunca se podr clasificar como definida, porque nunca habr reexposicin e igualmente ocurrir con el shock anafilctico sin causa alternativa que lo pueda explicar, pues ser difcil que un paciente se reexponga nuevamente al frmaco que lo indujo, por lo tanto, ser clasificada como probable.

Sistema de farmacovigilancia en Cuba


Para el monitoreo de los efectos adversos en Cuba, se ha desarrollado una poderosa red nacional de FV, que cuenta con 16 centros provinciales y una Unidad Coordinadora Nacional creada en 1999, que se insertan dentro de la red nacional de farmacoepidemiologa. Aunque la Isla posea un sistema de vigilancia farmacolgica que pesquisaba efectos adversos desde 1976, no es hasta 1996, con la creacin de la red nacional de farmacoepidemiologa, que se produce un verdadero trabajo sostenido, el que se inicia con una fuerte labor educativa de los profesionales del sistema sanitario cubano que determina una estimulacin de las notificaciones de reacciones adversas, que hacen que nuestro pas ocupe uno de los primeros lugares a nivel mundial de acuerdo al nmero de notificaciones por habitantes (Fig. 5.13). El sistema de FV cubano emplea la notificacin espontnea de reacciones adversas, como mtodo de trabajo, para insertarse al sistema de FV internacional. Cuando un profesional detecta, debe llenar la boleta de notificacin (Fig. 5.14) y hacerla llegar al farmacoepidemilogo municipal, si est en atencin primaria de salud o al farmacoepidemilogo hospitalario, si est en el nivel secundario o terciario de salud. Estas boletas sern enviadas posteriormente al grupo provincial de FV, para una primera evaluacin y despus a la Unidad Coordinadora Nacional para su anlisis, clasificacin e introduccin en la base da datos de FV nacional. La fructfera actividad del sistema de FV cubano se ilustra en los resultados alcanzados durante el perodo del 2000 al 2005, en el que se recibieron 89 540 notificaciones de RAM, con promedio anual de 17 908 sospechas de notificacin/ao y una tasa de ms de 1000 notificaciones/milln de habitantes. Las reacciones adversas ms frecuentemente reportadas han sido

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Farmacologa general

el rash, las nauseas, vmitos y epigastralgia, mientras que los grupos farmacolgicos ms reportados durante todos estos aos fueron los antimicrobianos, los antiinflamatorios no esteroideos y los antihipertensivos. La atencin primaria de salud es la principal fuente de notificacin voluntaria de efectos indeseables al aportar ms del 80 % del total y son los especialistas de Medicina General Integral los que ms reportan. Otros aspectos que demuestran la madurez de la red de farmacovigilancia es la deteccin de algunas asociaciones frmaco-RAM de baja frecuencia, entre las que se destacan el abombamiento de la fontanela por cido nalidxico y la necrlisis epidrmica por antiinflamatorios no esteroideos, entre otros ejemplos (tabla 5.18) y la valoracin de la causalidad, ya que ms del 70 % de las sospechas se han clasificado como probables. El sistema contina trabajando en el perfeccionamiento de filtros de revisin de las notificaciones a nivel municipal y provincial y en desarrollar mtodos avanzados de anlisis como el mtodo bayesiano de generacin de seales.

Sistema de farmacovigilancia de la Organizacin Mundial de la Salud


En 1968 se puso en marcha un programa de vigilancia farmacutica internacional para reunir datos, detectar oportunamente los efectos adversos y evitar un

desastre tipo talidomida. Se inici como un programa piloto en 10 pases que disponan de un sistema de notificacin de efectos adversos. En 1970, la asamblea general de la OMS decidi que esta vigilancia pasara a ser permanente, estableciendo su centro colaborador y coordinador en Ginebra, pero al ao siguiente pas a la ciudad de Uppsala, donde radica actualmente. Esta red se ha ampliado y cuenta con ms de 80 pases, que participan activamente en el programa internacional (Fig. 5.15). Utiliza como sistema de trabajo la notificacin espontnea de sospecha de reacciones adversas, con lo cual el centro colaborador de Uppsala mantiene la VIGIBASE, una base de datos mundial de reacciones adversas a los medicamentos, que cuenta con ms de 300 millones de reportes alimentados por las notificaciones de los centros nacionales de FV y los de la industria farmacutica, sobre todo los de la mega industria (tabla 5.19). A partir de su anlisis permite reconocer con prontitud las seales de efectos adversos graves, evaluar los peligros e investigar los mecanismos de accin, para elaborar medicamentos ms seguros. Adems, emite informacin trimestral de efectos indeseables mortales, no reportados anteriormente, graves, teratognicos, neoplasias y otros asociados a los medicamentos. El xito del Programa Internacional de FV depende por completo del trabajo y la aportacin de los centros nacionales; su experticidad y competencia determinan los avances del Programa de la OMS, cada pas debe tener un centro de FV.

Fig. 5.13. Nmero de notificaciones recibidas en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, 1996-2005.

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Fig. 5.14. Modelo de reporte espontneo de reaccin adversa del Sistema de Farmacovigilancia en Cuba.

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Farmacologa general

Fig. 5.15. Pases participantes en el programa internacional de monitoreo de efectos adversos de medicamentos de la OMS, en el ao 2006. Tabla 5.18. Ejemplos de asociaciones frmaco-reaccin adversa de baja frecuencia de aparicin, detectados por el Sistema de farmacovigilancia cubano. Aos 2000-2005. Ao 2000 Asociacin frmaco- RAM de baja frecuencia de aparicin Ceguera por morfina Necrlisis txica epidrmica por piroxicam Anemia hemoltica por rifampicina Hipoglicemia por terapia floral Ataxia por paracetamol Abombamiento de fontanela por cido nalidxico Discrasias sanguneas por paracetamol Sndrome purprico hemorrgico por ketotifeno Hepatopata por eritromicina Perforacin de la membrana timpnica por colirio anestsico (tetracana) Trombocitopenia y leucopenia por carbamazepina Sndrome purprico por paracetamol ms clorfeniramina (kogrip) Hepatotoxicidad por zafirlukast Tendinitis por ciprofloxacina Nistagmo por metoclopramida Aplasia medular por dipirona Hematuria por piroxicam Hipoglicemia por captopril leo paraltico por cido nalidxico Sndrome de Steven Jhonson por cotrimoxazol Rash por dipirona Petequias por piroxicam Extrapiramidalismo por captopril Necrlisis txica epidrmica por paracetamol Alucinaciones por cido nalidxico Convulsiones por ciprofloxacina Distona por paracetamol Visin borrosa por ibuprofeno Prdida de conciencia por cido nalidxico Angioedema por captopril Tabla 5.19. Efectos adversos ms reportados al Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos de Uppsala. Reaccin
adversa Rash Prurito Urticaria Fiebre Alteraciones de la piel y anejos Alteraciones de la piel y anejos Alteraciones de la piel y anejos Cuerpo como un todo. Desrdenes generales Nasea Alteraciones del sistema gastrointestinal Cefalea Alteraciones del sistema nervioso central y perifrico Vmito Alteraciones del sistema gastrointestinal Vrtigo Alteraciones del sistema nervioso central y perifrico Diarrea Alteraciones del sistema gastrointestinal Rash mculo Alteraciones de la piel y anejos papular Dolor Alteraciones del sistema gastrointestinal abdominal Disnea Alteraciones del sistema respiratorio Muerte Cuerpo como un todo. Desrdenes generales Dolor Cuerpo como un todo. Desrdenes generales Hipotensin Alteraciones cardiovasculares Sistema de rgano afectado Nmero de reportes 208 752 96 636 93 843 87 509 83 740 71 225 70 801 59 166 50 822 47 919 46 305 45 622 39 713 35 276 33 972

2001

2002

2003

2004

Modificado de: Ralph Edwards. Adverse Drug Reactions. In: Chris J. Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text Books of Clinical Pharmacology. Londres- John Wiley & Sons LtdLondres 2001; 195-209.

2005

Interacciones medicamentosas
Fueron descritas desde hace ms de un siglo. Una interaccin medicamentosa (IM) es la alteracin de la respuesta de un medicamento en un paciente, por la presencia de otro frmaco, alimento, bebida o por cual-

Fuente: Jimnez Lpez, G., Debesa Garca, F., Gonzlez Delgado, B., vila Prez, J. y Prez Pea, J. Rev. Cubana Fam, 2006,40 (1): El Sistema Cubano de Farmacovigilancia, seis aos de experiencia en la deteccin de efectos adversos. Rev Cubana Farm; 40 (1).

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quier agente qumico del medio ambiente, que puede producir un efecto sinrgico o aditivo, un antagonismo o alteracin del efecto de uno o ms medicamentos. Muchas IM son reconocidas por sus efectos teraputicos, como es el tratamiento antituberculosos (isoniacida + rifampicina + etambutol), antisida (zidovudina + didanosina + efavirenz); antipaldicos (cloroquina + primaquina + pirimetamina) y anticancerosos (adreamicina + ciclofosfamida, cisplatino + fluoracilo). Se dispone de informacin de miles de IM adversas, pero solo una proporcin relativamente pequea son clnicamente importantes. Para el profesional sanitario, la importancia de las IM involucra el conocimiento y la prevencin de aquellas con consecuencias potencialmente significativas para el paciente. Se deben tomar las medidas para evitarlas, como emplear una alternativa para impedir el uso de la combinacin de riesgo, reducir las dosis, monitorear estrechamente al paciente y estar alertas de todas las sustancias que usa el paciente desde los medicamentos prescritos o automedicados, alimentos y remedios de plantas medicinales.

Tabla 5.20. Algunos medicamentos asociados con alto riesgo de interaccin medicamentosa Aminoglucsidos Antiepilpticos Antiarrtmicos Agentes citotxicos Contraceptivos orales Digoxina Glucocorticoides Inmunosupresores (ciclofosfamida, tacrolimus) Levodopa Litio Sulfonilureas Teofilina Verapamil Warfarina

Modificado de: Lee, A. and Stockley Drug-Drug Interactions. In: Chris, J., Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text Books of Clinical Pharmacology. Londres-John Wiley & Sons Ltd-Londres, 2001; 211-226.

Tipos de interacciones medicamentosas


Se pueden clasificar segn el tipo de sustancias involucradas y segn los principales mecanismos de produccin en Interacciones medicamento-medicamento, medicamento- nutrimento y medicamento-medio ambiente, siendo las primeras las ms ampliamente estudiadas (tabla 5.21). Interacciones medicamento-medio ambiente. Se producen cuando los diferentes factores del medio, incluyendo las condiciones de almacenamiento, alteran los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos de los medicamentos. La mayora de los frmacos son sensibles, as el calor, la humedad o la luz pueden alterar la respuesta, por ello es importante respetar las condiciones de envase y almacenamiento del productor, por ejemplo la nitroglicerina debe envasarse en frasco de color mbar, porque la luz la inactiva. Ciertos medicamentos como cloroquina, amitriptilina, imipramina y tolbutamida pueden producir reacciones de fotosensibilidad cuando los pacientes que reciben tratamiento se exponen a la luz solar. Otros como la atropina y otros alcaloides de la belladona, reducen la tolerancia del paciente al calor, al inhibir la capacidad de reducir la temperatura corporal. Interacciones medicamento-nutrimento. Tambin reconocida como interaccin medicamento-dieta, puede ser definida como una alteracin de la farmacocintica o la farmacodinamia de un medicamento o de un elemento nutricional por la accin de un nutrimento o de un medicamento respectivamente. Es decir, los medicamentos al interferir con la absorcin y distribucin de muchos nutrientes y acelerar el metabolismo y la eliminacin de

Caractersticas epidemiolgicas de las IM


Se desconoce la incidencia exacta de las IM por muchos factores, uno de los principales es que se asumen diferentes definiciones. Su incidencia se estima entre el 4 y 5 % de pacientes ingresados y del 4,1 % en pacientes ambulatorios, aunque los estudios en la comunidad son escasos. Entre el 2 y el 4,4 % de las admisiones hospitalarias se deben a IM. El Boston Collaborative Program detect un 4,3 % de reacciones adversas en ms de 83 000 exposiciones a medicamentos y el 6,5 % de las mismas fueron por IM adversas. Existen diferentes factores de riesgo que aumentan la probabilidad de que se produzca la IM: Polifarmacia, mientras ms medicamentos sean usados en un paciente, mayor el riesgo. Ancianos. Pacientes crticamente enfermos. Dao renal, heptico o de otro rgano. Tratamientos prolongados para enfermedades crnicas (epilepsia, diabetes mellitus, procesos oncoproliferativos, hipertensin arterial, SIDA, cardiopata isquemia, hipo e hipertiroidismo, otras). Pacientes sujetos a ciruga complicada. Pacientes atendidos por ms de un mdico prescriptor. Tomar medicamentos frecuentemente implicados en IM (tabla 5.20).

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Farmacologa general

Tabla 5.21. Tipos de interacciones medicamentosas segn las sustancias o factores involucrados y los mecanismos de produccin. Tipo de interaccin Medicamento-medicamento Mecanismo de produccin Incompatibilidades fisicoqumicas (interacciones farmacuticas). Alteracin de la farmacocintica: - Fase de absorcin - Fase de distribucin - Fase de metabolismo - Fase de eliminacin Alteracin de la farmacodinamia: - Sinergismo - Antagonismo Nutrimento-nutrimento Medicamento-nutrimento - Alteracin de farmacocintica y farmacodinamia del nutrimento por el frmaco. Nutrimento-medicamento - Alteracin de farmacocintica y farmacodinamia del frmaco por el nutrimento. Estado nutricionalmedicamento. Medicamento-medio ambiente Temperatura ambientalmedicamento. Luz-medicamento. Humedad-medicamento.

otros, pueden provocar una alteracin del equilibrio nutricional de las personas. Por otra parte, los nutrientes pueden interferir la farmacocintica y la farmacodinamia de los frmacos, que pueden inducir efectos exagerados y perjudiciales, as como una disminucin o prdida del efecto que determina un fracaso teraputico. Pueden clasificarse en 3 grupos: 1. Interaccin medicamento-nutrimento, que es la influencia de los medicamentos sobre el aprovechamiento de los nutrientes (tabla 5.22). 2. Interaccin nutrimento-medicamento, influencia de los alimentos sobre la accin de los frmacos (tabla 5.23). 3. influencia del estado nutricional sobre la accin de los medicamentos, los individuos mal nutridos aumentan la susceptibilidad a los eventos adversos de los medicamentos (tabla 5.24).

Interacciones medicamento-medicamento. Las interacciones que se producen entre frmacos se producen por mecanismos farmacuticos, farmacocinticos y farmacodinmicos. En una misma interaccin puede haber ms de un mecanismo involucrado. Interacciones farmacuticas. Se producen por incompatibilidades de tipo fsico-qumica, que impiden mezclar 2 o ms frmacos en una misma solucin, o un frmaco con una solucin para infusin. Los servicios de farmacia son indispensables para establecer y preparar correctamente las soluciones, as como el personal de enfermera, el cual debe evitar hacer mezclas de medicamentos o soluciones por la posibilidad de este tipo de interaccin o buscar la informacin apropiada, ya que existen muchos ejemplos descritos y que provocan consecuencias adversas (tabla 5.25). Interacciones medicamento-medicamento por mecanismos farmacocinticos. Pueden ocurrir durante uno o ms de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, que pueden provocar cambios en las concentraciones del medicamento en el sito de accin, con respuestas exageradas o sub teraputicas perjudiciales. Interacciones en la fase de absorcin. La mayora de estas IM resultan en una disminucin de la absorcin, ms que el aumento de la misma. Dado que la absorcin depende de varios factores, diferentes mecanismos la pueden explicar (tabla 5.26). Interacciones en la fase de distribucin. El principal mecanismo que la produce constituye un desplazamiento del frmaco de su unin a protenas plasmticas, de forma que el medicamento que es desplazado (objeto de la interaccin) aumenta sus concentraciones libres, que son las activas y con esto provoca efectos indeseables. En el pasado se le atribuy mucha importancia, despus de estudiarlas ms profundamente se determin que son de poco valor para producir IM clnicamente significativas, debido a que un aumento de las concentraciones libres del medicamento se acompaa de un incremento en el metabolismo y la excrecin, que contrarrestan las concentraciones picos producidas por el desplazamiento. Se deduce que las concentraciones incrementadas son transitorias y pueden tener repercusin para productos farmacuticos que provocan efectos indeseables agudos como los hipoglicemiantes orales y los anticoagulantes orales, que pueden ser desplazados por fenilbutazona, salicilatos, sulfonamidas y otros compuestos.

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Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas


Tabla 5.22. Interacciones medicamento-nutrimento y sus efectos potenciales. Medicamento Anorexgenos del estado (fentermina, dexfenfluramina, dextroanfetamina) Metotrexato Primetamina Trimetoprim Metformin Corticosteroides Diurticos Isoniacida Nutrimento afectado Todos Posible mecanismo No absorcin por anorexia Efecto

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Prdida de peso, alteracin nutricional

cido flico

Inhibicin de la dihidrofolato reductasa Disminuye absorcin Disminuye transporte de calcio y sntesis de vitamina D Aumenta eliminacin Formacin de complejos no absorbibles Induccin enzimtica Mala absorcin Formacin de complejos Disminuye sntesis de protrombina

Anemia megaloblstica, citopenia Anemia megaloblstica Trastornos seos Alteraciones electrolticas Neuropata perifrica, alteraciones psiquitricas. Osteopenia Osteomalacia Neuropata perifrica Hemorragias

Cianocobalamina Calcio Zn2+, Ca2+, K+, Mg2+ Pirodoxina Vitamina D

Laxantes Levodopa Antimicrobianos de amplio espectro

Vitaminas liposolubles, Ca2+ Piridoxina Vitamina K

Tabla 5.23. Interacciones nutrimento-medicamento y sus efectos potenciales. Nutrimento Leche y derivados lcteos Comidas Medicamento afectado Tetraciclina, ciprofloxacina Paracetamol ASA Fenobarbital Ampicilina Tetraciclina Griseofulvina Fenitona Warfarina Nifedipina, felodipina, propranolol, ciclosporina, atorvastatina Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y procarbacina Posible mecanismo Formacin de complejos no absorbibles Disminuye absorcin Efecto Disminucin del efecto Retrasa inicio de efecto

Alimentos grasos Dieta pobre en protenas Jugo de troronja Alimentos ricos en tiramina (vinos, cervezas, queso, hgado de res, chorizo, pescado ahumado, habas, otros) Caf y dietas ricas en sodio Dieta rica en fibras

Aumenta absorcin

Aumenta efecto

Disminuye sitios de unin Aumenta efecto Aumenta fraccin libre del frmaco Inhibe metabolismo del primer paso por el hgado Liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas Aumentan los efectos Elevacin de presin arterial

Litio ADT

Aumenta excrecin Disminuye absorcin

Disminuye efecto Disminuye efecto

ASA: cido acetilsaliclico; ADT: antidepresivos tricclicos.

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Tabla 5.24. Interacciones estado nutricional-medicamento. Estado nutricional Medicamento afectado Efecto sobre el aclaramiento del medicamento Disminuye

Kwashiorkor

ASA Paracetamol Penicilina G Isoniacida Cloroquina Gentamicina Cloranfenicol Sulfadiacina

Menos del 60 % del peso normal para la edad Malnutricin

Disminuye

Tetraciclina Rifampicina Cloroquina Sulfadiacina Fenilbutazona

Aumenta

Interacciones en la fase de metabolismo. La mayora de las IM clnicamente importantes involucran alteraciones en la velocidad del metabolismo de los frmacos afectados. El hgado es el principal sitio biotransformador del organismo. El metabolismo se efecta por dos procesos principales, reacciones de fase I (oxidacin, hidrlisis, reduccin) y de fase II (conjugacin). Las reacciones de oxidacin involucran al citocromo P-450 (CP-450), un complejo sistema enzimtico, que es una superfamilia de protenas, cuya sntesis est controlada genticamente. Existen muchas isoformas de estas enzimas que se agrupan en cuatro subfamilias, pero las CYP1, CYP2 y CYP3 son responsables del metabolismo del 90 % de los medicamentos mas comnmente usados. Dentro de estas subfamilias, las isoformas ms importantes son CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4. La actividad de dichas enzimas estn moduladas genticamente por enfermedades y por otros factores (edad, sexo, nutricin, origen tnico, alcohol, tabaco), lo que explica la gran variabilidad interindividual de las IM por alteracin del metabolismo. La importancia de estas enzimas para las IM en esta fase, es que un inhibidor o un inductor, afectar selectivamente a un tipo de isoenzima, tal es el caso del omeprazol, que inhibe el metabolismo de los medicamentos que lo hacen por la subfamilia CYP2C y no afectan la subfamilia CYP1A (metaboliza teofilina), CYP2D (propranolol) o CYP3A (ciclosporina). La induccin enzimtica se desarrolla a partir de las dos semanas de iniciada la administracin y vara en dependencia de la dosis y las caractersticas del frmaco inductor. El efecto persiste por un perodo

similar a la duracin del medicamento inductor. Los medicamentos con mayores potenciales inductores y usados frecuentemente en clnica incluyen la carbamazepina, difenilhidantona, fenobarbital y rifampicina. La induccin enzimtica conduce generalmente a una disminucin del efecto farmacolgico del frmaco objeto de la IM, excepto si existen metabolitos activos. Por ejemplo, el efecto de la warfarina disminuye al administrarse con frmacos inductores de la isoenzima CYP2C9 como carbamazepina, difenilhidantona, fenobarbital y rifampicina; la eficacia de los anticonceptivos decrece con troglitazona, un inductor de la CYP3A4 y la eficacia hipolipemiante de la sinvastatina se reduce por difenilhidantona al interactuar con el CYP3A4. La inhibicin enzimtica provoca una disminucin del metabolismo del frmaco objeto de la IM, que aumenta de la respuesta, se prolonga el efecto y se incrementa el riesgo de efecto indeseable. La inhibicin se inicia mucho ms rpido que el de la induccin, para medicamentos que tienen un tiempo de vida media corto como la rifampicina, los efectos se pueden apreciar dentro de las 24 h de iniciada la administracin del agente inhibidor. Las consecuencias de la interaccin se observan ms tardamente para aquellos productos con semivida de eliminacin ms prolongada. La significacin clnica de la induccin enzimtica depende de las dosis empleadas de los frmacos implicados, de las caractersticas farmacocinticas del medicamento afectado y del paciente. La IM por depresin de metabolismo afecta ms a medicamentos con estrecho margen de seguridad como teofilina, aminoglucsidos, ciclosporina, anticoagulantes orales, difenilhidantona. Un medicamento puede inhibir ms de una enzima, como la eritromicina que inhibe, las isoformas CYP1A (metabolizan teofilina) y CYP3A4 (astemizol, terfenadina, cizaprida, triazolam). Numerosos frmacos son inductores e inhibidores de las diferentes isoformas (tabla 5.27). Interacciones en la fase de eliminacin. Ocurre principalmente a nivel del rin y se produce por 3 mecanismos fundamentales (tabla 5.28). Las interacciones por cambios del pH renal son de menor importancia clnica, porque la mayora de los medicamentos bases y cidos dbiles se biotransforman a nivel heptico. Las alteraciones en la secrecin tubular activa, se producen porque los frmacos compiten por el mismo sistema excretor, con la no eliminacin del perdedor y su acumulacin con riesgo de efecto adverso. El flujo sanguneo renal es controlado parcialmente por las prostaglandinas (Pgs) vasodilatadores, si se administran dos frmacos y uno de ellos es inhibidor de la sntesis de Pgs, como los analgsicos no esteroideos, provocar la acumulacin del otro que se elimina por va renal activo.

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Tabla 5.25. Interacciones farmacuticas.
Frmaco inductor Dextrosa 5 % Succinilcolina Anestsicos generales (pancuronio, atracurio, otros) Solucin salina fisiolgica 0,9 % y otras soluciones con electrlitos Hidrocortisona Frmaco objeto Fenitona Tiopental Efecto Precipita Precipita Observacin

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Administrar en Solucin salina fisiolgica 0,9 % No mezclar

Anfotericin B Penicilina Heparina Kanamicina Nitroglicerina Carbenicilina Fenitona Insulina cristalina

Precipita Inactivan

Administrar en dextrosa 5 % Evitar mezclar en la misma jeringuilla Evitar jeringuillas plsticas Evitar mezclar en la misma jeringuilla Evitar mezclar en la misma jeringuilla Evitar coadministracin subcutnea concurrente Evitar mezclar No mezclar, no coincidir en la misma luz intravenosa, al menos que la solucin est tamponada

Dispositivos plsticos Gentamicina Penicilina Insulinas de accin intermedia o prolongada con zinc o protamina Soluciones con lactato o glucosa Medicamentos cidos: atracurio, dobutamina, atropina, cloruro de potasio, dopamina, haloperidol, droperidol, manitol, midazolam, morfina, noradrenalina, nitroglicerina

Inactiva Se inactivan ambos Se inactivan ambos Retrasa inicio de accin de la insulina de accin rpida Precipita Labilidad de ambos compuestos por diferente pH.

Ampicilina Medicamentos bsicos: insulina, propofol, heparina, fenitona, barbitricos, bicarbonato, dexametasona, furosemida

Tabla 5.26. Mecanismos de las interacciones medicamento-medicamento en la fase de absorcin. Frmaco inductor Anticidos Antagonistas H2 IBP Anticidos Frmaco objeto Ketoconazol Itraconazol Azitromicina Quinolonas Rifampicina Tetraciclina Digoxina Tiroxina Warfarina Ciclosporina Diazepam Litio Paracetamol Contraceptivos hormonales Diazepam Levodopa Paracetamol Fenitona Digoxina Contraceptivos hormonales
= aumenta = disminuye ** = disminuye circulacin enteroheptica

Mecanismo Cambios de pH gastrointestinal

Absorcin

Formacin de complejos no absorbibles

Colestiramina

Formacin de complejos no absorbibles

Metoclopramida

Cambios de la motilidad gastrointestinal

Anticolinrgicos

Cambios de la motilidad gastrointestinal

Cisplatino Antimicrobianos de amplio espectro

Efectos txicos gastrointestinales Destruccin de la flora normal * **

* = aumenta niveles sanguneos

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Farmacologa general

Tabla 5.27. Interacciones medicamento-medicamento en fase de metabolismo. Lista parcial de frmacos que inducen o inhiben significativamente el metabolismo mediado por P450 en humanos. Familia CYP inducida 1A2 2C9 2C19 2E1 3A4 Inductores importantes Benzopireno del tabaco. Carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, omeprazol Fenobarbital, fenitona, primidona, rifampicina Carbamazepina, fenobarbital, fenitona. Etanol, isoniacida Barbitricos, carbamazepina, corticosteroides, efevirenz, fenitona, rifampicina, troglitazona Frmacos con metabolismo inducido Acetaminofen, clozapina, haloperidol, teofilina, ADT, (R)-warfarina Barbitricos, cloranfenicol, doxorubicina, ibuprofeno, fenitona, cloropromazina, esteroides, tolbutamida, warfarina ADT, fenitona, topiramato, (R)-warfarina Acetaminofen, etanol, halotano Antiarrtmicos, antidepresivos, antifngicos azoles, benzodiazepinas, BCC, ciclosporina, doxorubicina, efavirenz, eritromicina, estrgenos, inhibidores de proteasas del HIV, paclixatel, IBP, estatinas, inhibidores de la rifabutina, rifampicina, sildenafil, IRSS, tamoxifeno, citostticos derivados de la vinca Frmacos que el metabolismo es inhibido Acetaminofen, clozapina, haloperidol, teofilina, ADT, (R)-warfarina

Familia CYP inducida 1A 2 2C9 2C19 2D6 3A 4

Inductores importantes Cimetidina, fluoroquinolonas, jugo de troronja, macrlidos, isoniacida, zileuton

Amiodarona, cloranfenicol, cimetidina, isoniacida, Barbitricos, cloranfenicol, doxorubicina, ibuprofeno, fenitona, metronidazol, IRSS, zafirlukast cloropromazina, esteroides, tolbutamida, warfarina Omeprazol, IRSS Amiodarona, cimetidina, quinidina, IRSS Amiodarona, antifngicos azoles, cimetidina, claritromicina, eritromicina, ciclosporina, fluoroquinolonas, jugo toronja, inhibidores de proteasas del HIV, metronidazol, quinina, IRSS, tacrolimus Fenitona, topiramato, (R)-warfarina Antidepresivos, flecanida, lidocana, mexiletina, opioides Antiarrtmicos, antidepresivos, antifngicos azoles, benzodiazepinas, BCC, ciclosporina, delaverdina, doxorubicina, efavirenz, eritromicina, estrgenos, inhibidores de proteasas del HIV, nefazadona, paclixatel, IBP, inhibidores de la rifabutina, rifampicina, ildenafil, IRSS, tamoxifeno, trazadota, citosttiocos derivados de la vinca.

Tabla 5.28. Mecanismo de produccin de las interacciones medicamento-medicamento en fase de eliminacin. Frmaco inductor Bicarbonato de sodio (alcalinizacin de orina) cido acetilsaliclico Probenecid AINE Salicilatos Indometacina AINE = aumenta = disminuye Frmaco objeto Salicilatos Sulfonamidas fenobarbital Anfetaminas Penicilinas Metotrexate Litio Mecanismo Cambios de Ph urinario Eliminacin

Cambios de Ph urinario Alteracin de la excrecin tubular activa Alteracin de la excrecin tubular activa Cambio del flujo sanguneo renal

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Interacciones medicamento-medicamento por mecanismos farmacodinmicos. Generalmente se producen por efectos aditivos, sinrgicos o antagnicos entre los productos que participan en la IM, al actuar sobre el mismo sitio receptor o sistema fisiolgico. Las IM por antagonismo se producen porque un frmaco agonista sobre un determinado receptor, interacta con otro frmaco antagonista, el que impide la accin del agonista por diferentes mecanismos que producen el efecto contrario del frmaco estimulante del receptor. Por ejemplo, el salbutamol agonista de receptores Beta-2 adrenrgicos, es antagonizado por el betabloquedor propranolol, que precipita broncoespasmo. No siempre se producen efectos indeseados por antagonismo como es el efecto teraputico del antagonista naloxona en el tratamiento de la dependencia por morfina. La IM por sinergismo puede ser consecuencia de efectos aditivos (efecto resultante de la sumatoria de los efectos de los frmacos involucrados) o por potenciacin (el efecto resultante es mayor que la simple suma de los efectos de los frmaco involucrados), como el cotrimoxazol, cuya accin antibacteriana es mucho mayor que el trimetropim y el sulfametoxazol. Tal distincin resulta difcil de hacer en la prctica clnica y se utilizan indistintamente ambos trminos para sealar este tipo de IM farmacodinmica. Como consecuencia de esta interaccin se pueden producir efectos indeseables, tal es el caso de los sangrados por warfarina inducido por AINE, hiperpotasemia con IECA y espironolactona o asistolia y bradicardia por verapamil y beta bloqueadores, que pueden poner en peligro la vida del paciente cuando se administran por va parenteral. Son muchas las IM que potencialmente pueden ocurrir y aunque son poco comunes las de significacin clnica, los profesionales sanitarios las deben tener presente, siempre que se administran 2 o ms medicamentos de forma conjunta. Para poderlas detectar y evitar, hay que buscar informacin al respecto en fuentes confiables como el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba y otras (www.bnf.org), as como vigilar las caractersticas ms vulnerables para que las mismas se produzcan, por ello debemos estar alertas ante los factores de riesgo para las IM dados por: edad mayor de 60 aos, enfermos crticos, pacientes con dao renal o heptico, la polifarmacia, emplear medicamentos de estrecho margen de seguridad o el empleo de los que son inhibidores o inductores del metabolismo heptico. Adems, las IM producidas por

mecanismos farmacodinmicos se pueden predecir y evitar conociendo las caractersticas farmaco-lgicas de los medicamentos involucrados.

Proceso de atencin en enfermera (PAE)


La enfermera o el enfermero tienen un rol muy importante en la deteccin y atencin a pacientes con efectos indeseados a los medicamentos. Su labor se pone de manifiesto como se expresa a continuacin. Valoracin Interrogar al paciente sobre el padecimiento de enfermedades y el uso de medicamentos que puedan conllevar a interacciones medicamentosas o reacciones adversas. Evaluar estado nutricional, funcin heptica y renal del paciente, con el propsito de predecir el riesgo potencial de una interaccin medicamentosa o reaccin adversa. Identificar las reacciones adversas que pueda sufrir el enfermo como consecuencia de la aplicacin de medicamentos, mediante una anamnesis farmacolgica (medicamentos usados desde hace 3 meses a la fecha, qu usa actualmente, motivo de uso, dosis, intervalo y va de administracin, tiempo de uso, sintomatologa, desde cundo la presenta, factores que aumentan o disminuyen la intensidad del cuadro, enfermedades concomitantes, exposiciones anteriores al frmaco o a otro compuesto similar, etc.). Intervencin Preparar los recursos necesarios para tratar las reacciones adversas graves y moderadas. Cumplir con las indicaciones mdicas para tratar los efectos indeseados a frmacos. Clasificar las reacciones adversas segn su perfil clnico-epidemiolgico y gravedad. Actuar segn el tipo de reaccin adversa. Si es de tipo B detendr el tratamiento, solicitar asistencia mdica inmediata y advertir al paciente que no podr ponerse en contacto nuevamente con el medicamento o frmacos similares. Si es de tipo A, alertar al mdico para una disminucin de la dosis o cambio de medicamento y vigilar el comportamiento del paciente despus de esa medida.

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Farmacologa general
Edwards, R. (1997): Pharmacological Basis of Adverse Drug Reactions. En Averys Drug Treatment (Speight TM, Holford NHG, eds.), Adis International, Barcelona, 4ta Ed., pp. 261300. Edwards, R. (2001): Adverse Drug Reactions. En International Text Books of Clinical Pharmacology (Van Boxtel, C.J., Santoso, B., Edwards, R., eds.), John Wiley & Sons Ltd, Londres, pp. 195-209. Gmez Lara, B. (2002): Interaccin frmaco-nutrimento; revisin bibliogrfica [indito], tesis de diplomado, Instituto de Higiene y Epidemiologa, La Habana, Cuba. Jimnez Lpez, G., F. Debesa Garca, B. Gonzlez Delgado, J. vila Prez y J. Prez Pea (2006): El Sistema Cubano de Farmacovigilancia, seis aos de experiencia en la deteccin de efectos adversos. Revista Cubana de Farmacia, 40 (1), ISSN 0034-7515. Lee, A. y Stockley, I.H. (2001): Drug-Drug Interactions. En International Text Books of Clinical Pharmacology (Van Boxtel, C.J., Santoso, B., Edwards, R., eds.), John Wiley & Sons Ltd, Londres, pp. 211-226. Organizacin Mundial de la Salud (2001): Vigilancia de la Seguridad de los medicamentos. Gua de instalacin y puesta en funcionamiento de un centro de Farmacovigilancia. Uppsala Monitoring Center, Ginebra, pp. 21-24. Organizacin Mundial de la Salud (2004): La Farmacovigilancia: garanta de seguridad en el uso de los medicamentos. Perspectivas polticas de la OMS sobre medicamentos, 9:1-5. Pinnell, L.M. (1996): Drug interaction. En Nursing Pharmacology. W.B. Saunders, Philadelphia, pp. 56- 68. Poirier, T.I. y Maher R.L. (2002): Adverse Drug Reactions. En Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick, J. y Boylan, J.C., eds.), Marcel Dekker Inc., New York, pp. 34-45. Rabadn, M.T., M.J. Florez, J. Calluela, M.M. Cevidades, R. Valvuena et al. (2002): Interacciones medicamentosas en la administracin de frmacos dentro del proceso de enfermera. Enfermera Global, 1: 1-22. Wiffen, P., J. Edwards DPhil y A. Moore (2002): Adverse drug reactions in hospital patients; a systematic review of the prospective and retrospective studies. Bandolier Extra, pp. 1-15.

Reportar la reaccin adversa al sistema nacional de Farmacovigilancia, mediante el llenado correcto de la boleta de notificacin de sospecha de reaccin adversa a medicamento (modelo 33-36-1 del Ministerio de Salud Pblica). Educacin paciente-familia Educar al paciente sobre el riesgo de efectos indeseados asociados al uso de frmacos, al brindar informacin sobre los ms frecuentes y graves que pueden aparecer, as como qu hacer si aparecen. Evaluacin Evaluar respuesta ante las acciones realizadas para tratar la interaccin o la reaccin adversa. Modificar el plan de accin en caso necesario.

Bibliografa
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Generalidades de antimicrobianos. Antibacterianos

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Parte II
Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Captulo 6

Generalidades de antimicrobianos. Antibacterianos


Dra. Mara de los ngeles Pea Machado Las infecciones son enfermedades transmisibles, su causa determinante es un agente biolgico (bacterias, virus, hongos, protozoarios) o sus toxinas, que pueden transmitirse de un reservorio a un hospedero susceptible. Las infecciones se trasmiten como resultado de un proceso o cadena epidemiolgica que incluye varias etapas: agente causal reservorio - puerta de salida - va de transmisin - puerta de entrada - hospedero susceptible; al interrumpir esa cadena en el eslabn ms dbil o ms econmico se puede evitar la transmisin de estas enfermedades (Fig. 6.1).

Fig. 6.1. Cadena de transmisin de las enfermedades infecciosas.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Antes de comenzar el tema de la farmacologa de los antimicrobianos, es conveniente abordar algunos aspectos fundamentales que estn relacionados con las infecciones, su prevencin y su tratamiento: Una gran variedad de microorganismos pueden contaminar a los objetos inanimados, la superficie de la piel y las mucosas y si son patgenos pueden causar infecciones. A veces el agente infeccioso (N. menigitidis, S. typhi., V. cholereae) puede penetrar y multiplicarse dentro del hospedero sin producirle signos ni sntomas de la enfermedad que suelen provocar en otros pacientes, convirtindolo en portador asintomtico. An en ausencia de signos clnicos o microbiolgicos de infeccin, los antimicrobianos pueden estar correctamente indicados por el personal mdico antes que se manifieste la enfermedad, con fines preventivos (quimioprofilaxis). En ocasiones, a pesar de que el proceso infeccioso se ha desarrollado en el husped, puede no estar justificada la indicacin de estos frmacos, por ejemplo: si la infeccin es viral. Antes de empezar el tratamiento con antimicrobianos, se deben obtener las muestras de sangre, orina, esputo etc., para realizar los diferentes estudios de laboratorio que permitan identificar y cultivar al agente etiolgico y conocer su sensibilidad in vitro por medio del antibiograma. En algunas situaciones se requieren medios de cultivo especficos (Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, muchos tipos de virus, micobacterias, etc.). En otras, se pueden utilizar una serie de pruebas inmunolgicas con el fin de detectar antgenos microbianos que no son tan sensibles o especficas como el cultivo, pero se obtienen los resultados con mayor rapidez. Muchas veces se ignora con exactitud el agente causal en el momento de comenzar el tratamiento de estos frmacos, porque no es posible realizar los estudios o porque no puede esperarse por los resultados. Si posteriormente se asla e identifica el microorganismo y fuera preciso, se modifica el tratamiento iniciado de forma emprica para pasar a un tratamiento especfico. Los antipirticos, al suprimir la fiebre, pueden ocultar un fracaso teraputico. Algunas enfermedades infecciosas pueden prevenirse con la administracin de vacunas.

El personal de enfermera tiene una participacin importante en todos los aspectos relacionados con las enfermedades infecciosas, desde la prevencin de la exposicin y diseminacin del agente patgeno, hasta la monitorizacin del tratamiento. Prevencin y tratamiento de las infecciones. En el mbito de la prevencin de infecciones se ha planteado que el agua, el jabn y el sentido comn son los mejores, ya que constituyen una medida elemental, eficaz e inocua, antigua pero vigente, que se debera aplicar rutinariamente, pero diversos estudios revelan que el personal hospitalario (mdicos y enfermeras) no la cumple adecuadamente. Numerosos agentes pueden ser utilizados para destruir o impedir el crecimiento y multiplicacin de los microorganismos. Segn su naturaleza, stos se pueden clasificar en fsicos (calor hmedo o seco, la incineracin, la filtracin y las radiaciones), o qumicos, estos ltimos se agrupan en dependencia de que posean o no toxicidad selectiva, es decir, si al ejercer su accin sobre el o los microorganismos patgenos son capaces de daar o irritar a la clula del hospedero o de afectar los materiales a esterilizar. En la tabla 6.1 se muestra la clasificacin de las sustancias capaces de destruir o impedir el crecimiento y multiplicacin de los microorganismos.

Tabla 6.1. Clasificacin de las sustancias capaces de destruir o impedir el crecimiento y multiplicacin de los microorganismos. Sustancia Caracterstica

Los desinfectantes, sustancias usadas Carecen de toxicidad para matar microorganismos sobre selectiva objetos inanimados, pero que resulta txico para ser aplicado directamente en los tejidos. Los antispticos son desinfectantes que pueden ser utilizados sobre la piel y, en casos especiales, sobre las mucosas. Los antimicrobianos son sustancias Poseen toxicidad sede origen natural, sinttico o lectiva semisinttico (antibiticos y quimioterpicos) que se pueden usar por va sistmica* en la prevencin o el tratamiento de las enfermedades infecciosas.

*Esto es posible porque las clulas de los agentes infecciosos poseen diferencias estructurales y funcionales con las del hospedero.

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Los desinfectantes poseen una accin letal rpida, su espectro antimicrobiano es amplio, son letales para bacterias, hongos y virus. Para facilitar la accin y lograr su eficacia es necesario la limpieza previa con agua y jabn, no obstante tienen efecto en sustancias orgnicas como la sangre, esputo etc. y pueden penetrar en fisuras o cavidades estrechas. Todos estos productos pueden ser empleados en hospitales, pero deben ser utilizados correctamente siempre que otros medios no sean posibles o cuando se carece de otros recursos, como por ejemplo artculos desechables. Los antispticos y desinfectantes ms utilizados son: Fenoles y derivados: fenol, lisol, hexaclorofeno, este ltimo tiene un efecto acumulativo si se utiliza diariamente. Alcoholes: etanol, alcohol isoproplico y proplico, la accin sobre las esporas es nula. Halgenos: cloro para purificar el agua y agentes clorforos como hipoclorito de sodio. Se deben usar concentraciones ms elevadas en superficies no limpias con materia orgnica, las diluciones obtenidas de hipocloritos deben conservarse en recipientes oscuros. Con relacin al yodo y los iodforos como la tintura de yodo y la povidona yodada, antes de utilizarlos debe explorarse antecedentes de hipersensibilidad. Aldehdos: formaldehdo, el xido de etileno, el glutaldehdo, son eficaces, pero su empleo debe reservarse para aplicaciones especiales debido a su toxicidad.
Tabla 6.2. Indicaciones para el uso de los antispticos. Piel intacta Lavado convencional de manos y del paciente. Inyecciones i.m. o s.c. Desinfeccin de las manos. Lavado preoperatorio de las manos y del paciente. Lavado de genitales para cateterismo urinario. Puncin venosa o arterial. Biopsias. Desinfeccin del campo operatorio. Piel daada Heridas, lceras y quemaduras pequeas. Heridas sucias pequeas Impregnacin de apsitos

Iones de metales pesados: sales de mercurio como la merbromina y el timerosal se usan en bajas concentraciones y son menos txicos. Otras como las sales de plata (nitrato al 1 % prevencin de la oftalma gonocccica del recin nacido, al 5 % en quemaduras), el cobre y el zinc (como fungicidas). Compuestos amonio cuaternarios: el cloruro de benzalconio, el cetablon y la cetrimida. stos son detergentes catinicos. Agentes oxidantes: el perxido de hidrgeno tiene una accin breve y poco potente. Otros: clorhexidina, til como limpiador de la piel (antisepsia quirrgica o en heridas) y como enjuague bucal, su aplicacin repetida tiene efecto acumulativo. Pueden clasificarse en amplio espectro que incluye a los alcoholes, a los derivados yodados y clorados y al perxido de hidrgeno y de espectro reducido como la clorhexidina, los mercuriales orgnicos, los derivados de la plata y los detergentes catinicos. Estas sustancias ejercen su accin: Alterando la estructura y funcin (los mecanismos de permeabilidad selectiva) de las membranas celulares de los microorganismos. Ej. fenoles y derivados, compuestos amonio cuaternarios. Desnaturalizando, precipitando u oxidando las protenas, inactivando enzimas. Ej. alcoholes, halgenos, aldehdos, iones de metales pesados. Las indicaciones para el uso de los antispticos se muestran en la tabla 6.2.

Jabn lquido Alcoholes

Solucin jabonosa de yodopovidona o clorhexidina

Solucin alcohlica de yodopovidona o clorhexidina alcohol yodado

Cloramina, solucin acuosa o gel de yodopovidona o clorhexidina Solucin jabonosa de yodopovidona o clorhexidina Gel yodopovidona o clorhexidina

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Como se refleja en el cuadro 6.1, los antimicrobianos se pueden agrupar de acuerdo a su estructura qumica.
Cuadro 6.1. Clasificacin de los antimicrobianos de acuerdo a su estructura qumica. aminocicltoles aminoglucsidos betalactmicos cetlidos diaminopiridinas estreptograminas fenicoles fosfomicinas fusidanos glicopptidos licosamidas imidazoles macrlidos nitroimidazoles nitrofuranos nucletidos antivirales oxazolidinonas polienos polipptidos quinolonas rifamicinas sulfonas sulfonamidas tetraciclinas

Para entender el mecanismo de accin de estos frmacos se debe recordar que el crecimiento y la multiplicacin microbiana requiere de la formacin de estructuras bioqumicas complejas como protenas, cidos nucleicos que en su mayor parte son sintetizados por la propia clula. El ADN es la plantilla o modelo para su autorreplicacin y para formar el ARN y ste es fundamental para la sntesis de protenas, tam-

bin se produce la sntesis del pptido glican en la pared bacteriana, responsable de su fortaleza, que ha sido comparada con una red protectora. Los antimicrobianos, para ejercer su accin, deben interactuar con diferentes sitios diana o blancos de la clula bacteriana, la importancia de la estructura o la funcin mediada por el blanco, determina su poder bactericida o bacteriosttico (tabla 6.3 y Fig. 6.2). Se consideran bacteriostticos los que impiden el crecimiento y multiplicacin de los microorganismos, reduciendo su poblacin de forma que puede ser controlada por el sistema inmune del husped o bactericidas cuando provocan la muerte de la bacteria, seran virucidas en el caso de los virus o fungicidas para los hongos. En la prctica, esta divisin es relativa ya que los bacteriostticos pueden ser bactericidas a elevadas concentraciones. Cuando el agente patgeno es especialmente virulento (Neisseria menigitidis), deben seleccionarse antimicrobianos bactericidas an en pacientes inmunocompetentes, esto se cumple tambin para microorganismos poco agresivos que estn causando infeccin en pacientes inmunocomprometidos.

Tabla 6.3. Farmacodinamia de los antimicrobianos. Proceso afectado en la clula Familia de antimicrobiano Sitio de accin Efecto

Sntesis del pptido glican en la pared bacteriana.

bacitracina glicopptidos

portador lipdico terminal D-ala-D-ala del pentapptido PUP (transpeptidasa) fosfolpidos

bactericida bactericida

betalactmicos Permeabilidad de la membrana citoplasmtica Replicacin del ADN Transcripcin polimixina b y colistina, antimicticos polinicos quinolonas rifamicinas

bactericida bactericida

girasa del ADN ARN polimerasa de pendiente del ADN subunidad 30s subunidad 30s subunidad 50s

bactericida bactericida

Traduccin y sntesis proteica a nivel ribosomal

aminoglucsidos tetraciclinas, aminociclitoles macrlidos, fenicoles, lincosamidas, estreptograminas, fusidanos sulfonamidas trimetoprim

bactericida bacteriosttico bacteriosttico

Sntesis del cido flico

dihidropteroico sintetasa dihidrofolato reductasa

bacteriosttico bacteriosttico

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Fig. 6.2. Diana de accin de los antimicrobianos.

El sistema inmune del husped contribuye a eliminar el proceso infeccioso, excepto si el paciente est inmunodeprimido, a diferencia de lo que ocurre in vitro. Cuando los mecanismos de defensa del husped estn deteriorados, el paciente no solo es ms susceptible de infectarse, sino que adems la evolucin suele ser trpida. La contribucin inmunolgica humoral y celular del husped es fundamental, un microorganismo patgeno poco agresivo puede ser desbastador en un paciente con inmunodepresin. Espectro antimicrobiano. Cuando se habla de espectro significa que ese frmaco ejerce su accin sobre un grupo de microorganismos o agentes causales de enfermedades infecciosas, de ah que estos medicamentos pueden agruparse en antimicrobianos de espectro amplio, intermedio o reducido. En algunos considerados de espectro reducido puede incluir uno o ms microorganismos fuera del grupo sobre el cual acta el antimicrobiano, por ejemplo la Neisseria gonorrhoeae y la Neisseria meningitidis pueden ser tratados con bencilpenicilina, el Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SASM) con los aminoglucsidos. Algunas bacterias como la Pseudomona sp son sensibles a muy pocos antimicrobianos, otras como el estafilococo desarrolla rpida resistencia. En procesos

infecciosos leves no se deben usar los antimicrobianos reservados para infecciones graves, las que pueden tratarse con otros igualmente eficaces, bien tolerados, que no han desarrollado resistencia, y de menor costo. En general, los frmacos activos in vitro son clnicamente eficaces, pero a veces la respuesta del tratamiento in vivo no se corresponde con lo esperado por los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro, ya que segn el medio varan las condiciones para el desarrollo del microorganismo; in vitro la cantidad del microorganismo inoculado, concentracin del antimicrobiano y el tiempo de incubacin es constante. Sin embargo, in vivo estos parmetros son variables. Otros factores que influyen in vivo son: la dosificacin, farmacocintica del medicamento (absorcin, distribucin, concentracin en lquidos y tejidos, unin a protenas y velocidad de metabolismo o excrecin), las condiciones del foco infeccioso, la presencia de interacciones con otros frmacos. A veces, el microorganismo o agente causal est incluido en el espectro del antimicrobiano, pero la infeccin est localizada en un lugar del organismo donde el frmaco no alcanza las concentraciones necesarias para ejercer su efecto, o est contraindicado en el paciente a tratar y hay que seleccionar otro (tabla 6.4).

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Tabla 6.4. Clasificacin de los antimicrobianos segn su espectro. Principalmente contra grampositivos bencilpenicilinas, cefalosporinas de 1ra. generacin, glicopptidos, macrlidos, lincosamidas, rifamicinas, bacitracina, cido fusdico

Principalmente contra gramnegativos aminoglucsidos, monobactmicos, polipptidos Amplio espectro amino, carboxi y ureidopenicilinas, cefalosporinas de 2da., 3ra. y 4ta. generacin, carbapenmicos, fenicoles, quinolonas, cotrimoxazol y tetraciclinas Anaerobios penicilinas, carbapenmicos, fenicoles, macrlidos, lincosaminas, metronidazol

Siempre que sea posible deben utilizarse los de espectro reducido, porque mientras ms amplio es el espectro, mayor es la alteracin en la microflora normal y se incrementa la posibilidad de suprainfecciones. Resistencia. La aparicin, incremento y diseminacin de la resistencia microbiana es un problema global que se presenta, tanto en infecciones hospitalarias, como comunitarias. Este fenmeno afecta tambin a los parsitos multicelulares y a las clulas malignas. La resistencia se produce cuando un agente patgeno ha sufrido alguna modificacin o ha adquirido nuevas propiedades que le permiten multiplicarse en presencia de un antimicrobiano al que fue sensible anteriormente. Como generalmente el frmaco se sigue utilizando, los grmenes sensibles mueren, pero los resistentes se siguen multiplicando. Se produce una seleccin de cepas resistentes y su poblacin se incrementa hasta que aparece un nuevo medicamento capaz de destruirlo. Los patgenos resistentes no son ms virulentos que los sensibles, pero resultan ms difciles de eliminar. La resistencia se considera especfica cuando se presenta para un antimicrobiano determinado, cruzada si incluyen otros qumicamente afines, mltiple cuando alcanza varios antimicrobianos, aunque no estn relacionados qumicamente. Muchos microorganismos como al Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp., Neisseria gonorrhoeae y Mycobacterium tuberculosis son multirresistentes. Administrar dosis subteraputicas, tratamientos innecesariamente largos, utilizar compuestos de amplio espectro cuando uno de espectro reducido puede ser

efectivo, constituyen prcticas incorrectas que favorecen la aparicin de la resistencia. En muchos pases se han aplicado las polticas de antimicrobianos para usar estos frmacos correctamente y evitar la transmisin de microorganismos multirresistentes. Cuando un nuevo antimicrobiano amenaza la supervivencia de un microorganismo, ste para sobrevivir desarrolla complejos mecanismos de resistencia, que por medio de la recombinacin gentica se produce la transferencia de la resistencia entre bacterias de la misma o de diferentes especies. Las formas ms comunes por las cuales los microorganismos resisten a la accin de los antimicrobianos son variadas: Impedir la entrada alterando la permeabilidad. Expulsin activa o reflujo. Destruirlo antes que acte, produciendo enzimas que lo inactivan. Impedir la unin al sitio diana o receptor, alterando su estructura a ese nivel. Desarrollar una va metablica alternativa. Es importante sealar que con bastante frecuencia los microorganismos utilizan simultneamente varias modalidades de resistencia y que un antimicrobiano puede ser afectado por todos los mecanismos, aunque algunos estn ms diseminados que otros porque la resistencia no debe influir negativamente en las funciones esenciales de la bacteria. La opcin de producir enzimas que se encargan de inactivar o destruir al frmaco, antes que interacte con su sitio de unin en la clula bacteriana, es una de las ms frecuentes. Va de administracin, dosificacin correcta y tiempo total de tratamiento. En la actualidad estn disponibles diversas presentaciones para tratar las infecciones por va parenteral u oral. Las indicaciones del uso de la va parenteral son: Infecciones graves; o que requieren elevadas concentraciones sricas (endocarditis, infecciones intravasculares, meningitis, abscesos cerebrales y otras infecciones del SNC, endoftalmitis, etc. Existencia de sntomas digestivos (nuseas, vmitos) u otra patologa intestinal que dificulte la absorcin oral. Pobre o nula absorcin de ciertos antimicrobianos (vancomicina, aminoglucsidos, penicilinas antiseudomonas, cefalosporinas de 2da. y 3ra. generacin, etc.).

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Tan pronto como sea posible debe ser usada la terapia oral, para evitar riesgo de infecciones relacionadas con los dispositivos intravasculares. Adems, en gran variedad de infecciones (incluidas osteomielitis, bacteriemia, etc.) se ha demostrado una eficacia del tratamiento oral similar a la del parenteral. Con respecto a la dosificacin es igualmente perjudicial el defecto que el exceso, por debajo de las mnimas el tratamiento es ineficaz y favorece la resistencia, pero si se superan las dosis mximas o cuando est comprometida la excrecin del frmaco hay que hacer ajustes de dosis para evitar que se produzcan efectos indeseables o txicos, como ocurre en las edades extremas de la vida o en los pacientes con insuficiencia renal. Se indican las dosis mximas no txicas en las infecciones graves, tejidos poco accesibles y para microorganismos sensibles con respuesta pobre a dosis mnimas; pero en las infecciones leves provocadas por microorganismos muy sensibles se administran las dosis mnimas. El tiempo total de tratamiento puede variar en dependencia de la enfermedad infecciosa que se trate. Si no se cumple como est orientado puede conducir al fracaso o recada, lo cual implica comenzar otro, incrementndose el costo para la institucin o para el paciente. Interacciones. Por lo general, en muchos pacientes pueden coincidir con la enfermedad infecciosa otras afecciones para las cuales tambin reciben un tratamiento medicamentoso, por lo tanto, existe la posibilidad de que ocurran interacciones, lo que puede modificar la accin del antimicrobiano, aumentndola o reducindola, o puede incrementar sus efectos adversos. Para poder prevenirlas debemos siempre tenerlas en cuenta; por ejemplo, cuando la prescripcin coincide con el consumo de bebidas alcohlicas, determinados antibiticos como cefamandol, cefoporazona, metronidazol, sulfonamidas, pueden producir una reaccin tipo disulfiram (medicamento usado en el tratamiento de la deshabituacin del alcoholismo), provocndole al paciente nuseas, vmitos, cefalea, confusin, disnea, sudoracin y dolor abdominal. En los casos que se utiliza la va oral, los alimentos pueden modificar la absorcin y la biodisponibilidad de ampicilina, cefalosporinas y tetraciclinas. Cuando se administran simultneamente las quinolonas pueden aumentar la concentracin y la toxi-

cidad de la teofilina, los macrlidos la de digoxina y la de carbamazepina y el cloranfenicol la de fenitona. Al preparar medicamentos para la va parenteral, no es aconsejable mezclar varios frmacos en las soluciones para infusin porque pueden inactivarse. Sin embargo, tambin hay interacciones beneficiosas, como la asociacin de betalactmicos a los aminoglucsidos, aunque deben ser administrados en intervalos alejados para evitar que se inactiven. Otro ejemplo a sealar es el tratamiento de la lcera pptica causada por H. pylori, en el que se asocian frmacos antisecretores como el omeprazol y el subcitrato de bismuto, ya que se incrementa la eficacia de la amoxicilina, metronidazol, claritromicina y tetraciclina. Como se vio anteriormente, existen varias formas para clasificar a los antimicrobianos, en este captulo se considera conveniente tratarlos de acuerdo su accin bactericida o bacteriosttica y a la frecuencia o grado de utilizacin, comenzando por los de mayor consumo.

Antimicrobianos bactericidas
Betalactmicos
Constituyen un gran grupo de antibiticos bactericidas que deben unirse a las protenas de unin o fijadoras de penicilinas (PUP), que estn presentes en casi todas las bacterias; posteriormente se produce la inhibicin de la transpeptidacin, proceso que garantiza la formacin del pptido glican componente esencial de la pared bacteriana. Por tanto, se altera la sntesis de la pared celular de los microorganismos, por lo que pierde su proteccin ante cualquier cambio de la presin osmtica del medio y cuando esto ocurre, se lisa y muere. Adicionalmente se activan otras enzimas que pueden destruir la pared por un mecanismo poco conocido. La presencia del anillo betalactmico define qumicamente a esta familia de antimicrobianos, representa el tronco de un rbol que posee numerosas ramas. Desde su descubrimiento se utilizan ampliamente y se consideran frmacos eficaces y seguros. En la tabla 6.5 se muestra la clasificacin de esta familia de antimicrobianos. Farmacocintica. Los betalactmicos difieren en forma significativa respecto a su grado de absorcin oral, unin a las protenas plasmticas y rapidez y extensin de la excrecin urinaria. Para analizar la farmacocintica vamos a referirnos por separado a las penicilinas de las cefalosporinas.

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Tabla 6.5. Clasificacin, espectro y usos de los betalactmicos.


PENICILINAS Se utilizan en infecciones causadas por cocos grampositivos: estreptococos (incluyendo neumococos), estafilococos no productores de penicilinasa, algunos gramnegativos y por anaerobios con excepcin del Bacteroides fragilis. Estn indicadas en el tratamiento de la sfilis, la leptospirosis, la actinomicosis, el carbunco. Tienen un espectro muy similar al de la penicilina g, pero mayor actividad contra ciertos bacilos gramnegativos como Haemophilus influenzae no productor de penicilinasas y algunas cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella y Shigella. Tambin llamadas resistentes a las penicilinasas porque son tiles para infecciones por microorganismos resistentes a los betalactmicos, causadas por produccin de enzimas denominadas betalactamasas. Son activas contra estafilococos y estreptococos (entre ellos, los neumococos), pero no contra los enterococos; son ineficaces contra gonococos y bacilos gramnegativos. Tambin llamadas antiseudomnicas, deben reservarse para infecciones graves, frente a algunos microorganismos tienen actividad similar a la de la ampicilina, pero tambin son eficaces contra Enterobacter y P. aeruginosa. La mezlocilina tiene un espectro similar al de la ticarcilina, pero posee tambin actividad contra muchas cepas de Klebsiella y Serratia. En general, las ureidopenicilinas son ms activas contra los enterococos. CEFALOSPORINAS Su espectro incluye a los cocos grampositivos (excepto enterococos y estafilococos coagulasapositivos y coagulasa-negativos resistentes a la meticilina) y la mayor parte de las cepas de E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. Difieren entre s en cuanto a su espectro antimicrobiano. Si la comparamos con las de 1ra. generacin, el cefamandol, el cefaclor, la cefuroxima, el cefprocilo y el loracarbef son superiores contra los estafilococos. El cefaclor, el cefprocilo y el loracarbef, el cefamandol y el cefonicid y la cefuroxima, poseen una actividad aumentada contra H. influenzae, E. coli y especies de Enterobacter. El cefoxitina, el cefotetn o el cefmetazol son eficaces contra las bacterias anaerobias. Ninguna es adecuada para combatir todos los problemas infecciosos. La cefotaxima, la ceftizoxima y la ceftriaxona poseen una buena, pero inferior eficacia que las cefalosporinas de primera generacin, contra muchos cocos grampositivos. Tienen una excelente actividad contra las enterobacterias pero esta actividad es superior con la ceftazidima. Frente a P. aeruginosa, la cefoperazona y ceftazidima resultan ms activas. Se reservan para infecciones graves de origen comunitario o nosocomial, son ms estables que las betalactamasas contra las Pseudomonas, poseen actividad similar a la ceftazidima y proporcionan mayor actividad contra muchas enterobacterias (en comparacin con las dems cefalosporinas de tercera generacin) con poca o nula para B. fragilis y otros anaerobios. INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS (IBL) Poseen estructura qumica similar a los betalactmicos y se asocian generalmente con aminopenicilinas o penicilinas antiseudomonas. Los IBL se unen de forma irreversible a las betalactamasas, enzimas causantes de la resistencia, de esta forma, protegen al antimicrobiano, que recupera su eficacia. CARBAPENMICOS Son antibiticos extremadamente eficaces, se reservan para infecciones graves o cuando existe resistencia a otros frmacos. Su espectro de actividad incluye casi todos los grmenes grampositivos y gramnegativos, tanto aerobios como anaerobios, por lo que son tiles en infecciones polimicrobianas. MONOBACTMICOS Se reservan para infecciones graves. Excelente actividad frente a bacilos aerobios gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa; equivalente a la del imipenem, meropenem, ceftazidima, cefepima, piperacilina y azlocilina. Los microorganismos grampositivos y los anaerobios no son sensibles a estos frmacos.

Bencilpenicilinas penicilina g cristalina penicilina g procanica penicilina g benzatnica penicilina v (fenoxi metil penicilina) Aminopenicilinas ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, pivampicilina Isoxazoxilpenicilinas cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, oxacilina, nafcilina Carboxipenicilinas carbenicilina, ticarcilina, carfenicilina, sulbenicilina Ureidopenicilinas azlocilina, mezlocilina, piperacilina, alpacilina 1ra. generacin cefalexina, cefradina, cefalotina, cefazolina, cefadroxilo, cefapirina. 2da. generacin cefamandol, cefaclor, cefuroxima, cefprocilo, loracarbef, cefonicid, cefoxitinacefotetn, cefmetazol. 3ra. generacin cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, cefoperazona, cefpodoxima, ceftriaxona, cefixima, ceftibuten 4ta. generacin cefepime, cefpirone, cefaclidina

cido clavulmico, sulbactam, tazobactam

imipenem, meropenem, biapenem, panopenem

aztreonam, carumonan, tigemonan

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Penicilinas
La fenoximetilpenicilina, la ampicilina, la bancampiciina, la amoxicilina (asociadas o no a IBL), la oxacilina, la cloxacilina y la dicloxacilina se administran por va oral; de ellas la amoxicilina, la dicloxacilina y la cloxacilina se absorben mejor a travs del tracto gastrointestinal. Existen otras presentaciones para la administracin parenteral. La penicilina G (acuosa o cristalina) se puede administrar por va i.m. o i.v., pero la inyeccin i.m. resulta dolorosa. La penicilina G procanica y la penicilina G benzatnica son preparados de accin ms prolongada, que se administran slo por va i.m. Con la penicilina G procanica se obtienen niveles sanguneos teraputicos ms duraderos, hasta 24 a 48 h y con la penicilina G benzatnica pueden perdurar hasta cuatro semanas. En general, se distribuyen amplia y rpidamente por la mayora de los lquidos y tejidos corporales y alcanzan altas concentraciones en hgado, bilis, pulmn, rin, intestino y piel. Su penetracin en LCR es variable, alcanzan niveles teraputicos en el SNC cuando las meninges estn inflamadas. Las penicilinas se excretan en gran parte sin cambios por la orina, pero algunas son metabolizadas, en menor grado se excretan por la bilis. Las caractersticas farmacocinticas de los IBL deben ser semejantes a las de los antimicrobianos betalactmicos con los que se asocian (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina). El clavulmico y el sulbactam se absorben por va oral, el tazobactam se administra solo por va parenteral. Tienen una distribucin hstica amplia, aunque el clavulmico no alcanza concentraciones efectivas en el SNC. Se eliminan principalmente por va renal.

cefalosporina de segunda generacin que s alcanza niveles teraputicos en el SNC, pero no se debe usar contra la meningitis debido a la elevada frecuencia de fracasos. Con cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona y ceftazidima (pero no cefoporazona) s se puede tratar la meningitis causada por grmenes altamente susceptibles. La semivida srica es de 1 a 2 h con excepcin del cefonicida (2da. G), que es de 4 h y de la ceftriaxona (3ra. G), que es de 5 a 10 h, lo que permite su administracin una vez al da. Se excretan por va renal y biliar en grado variable. La cefoporazona y la ceftriaxona se excretan sobre todo con la bilis. Todas las dems cefalosporinas o sus metabolitos se excretan principalmente con la orina. La cefepima (4ta. G) se administra i.m. e i.v., tiene una escasa unin a protenas plasmticas, se distribuye en mucosa bronquial, lquido peritonial, bilis, prstata, LCR. Casi el 88 % se excreta sin cambios por la va renal.

Carbapenmicos y monobactmicos
El imipenem y el meropenem se administran por va parenteral y se distribuyen ampliamente, alcanzando concentraciones hsticas efectivas en tiempo breve. El imipenem se formula asociado con cilastatina sdica, una sustancia que inhibe su metabolismo renal y garantiza niveles antibacterianos adecuados. El aztreonam es utilizado por va i.m. e i.v., posee una excelente distribucin a todos los tejidos y lquidos corporales, incluyendo el tejido seo y el LCR. Es activo a pH muy diversos por lo que puede ejercer su accin en presencia de abscesos. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Las reacciones de hipersensibilidad se consideran los efectos adversos ms frecuentes e importantes. Pueden ser reacciones inmediatas: anafilaxia, urticaria y edema angioneurtico. La anafilaxia es ms frecuente con la administracin parenteral y suele ser ms grave, potencialmente mortal. Cuando se presenta, adems de la supresin del betalactmico, puede ser necesario administrar adrenalina y/o corticosteroides. Cuando un paciente ha sufrido una reaccin grave no debe recibir otra vez penicilina, excepto con precauciones especiales; del 4 al 7 % de los pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas muestran hipersensibilidad a las cefalosporinas y pueden presentarla con IBL, carbapenmicos y monobactmicos.

Cefalosporinas
Se administran por va oral la cefalexina, la cefradina y el cefadroxilo (1ra. G). El cefaclor, el cefprocilo y el loracarbef estn disponibles slo para esta va, pero existen preparados de cefuroxima para uso oral y parenteral (2da. G) y la cefixima, la cefpodoxima, de la 3ra. G, se absorben bien por tracto gastrointestinal. Se distribuyen ampliamente y al igual que las penicilinas se incrementan en los tejidos inflamados, aunque la penetracin en el humor vtreo del ojo y en LCR es relativamente escasa. Ninguna cefalosporina de primera generacin alcanza concentraciones en LCR suficientes para tratar la meningitis. La cefuroxima parenteral es la nica

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Las reacciones tardas que suelen aparecer despus de 7 a 10 das de tratamiento: enfermedad del suero, diversos exantemas y dermatitis exfoliativa. Las respuestas alrgicas leves pueden ceder con rapidez si se suspende el frmaco o, aunque se mantenga el tratamiento, se pueden controlar con un antihistamnico oral. Los exantemas cutneos, en particular las respuestas tardas, son ms frecuentes con la ampicilina y sus congneres, incluyendo las asociaciones con IBL que con otras penicilinas, pero la incidencia publicada vara mucho. Siempre debe explorarse el antecedente de reacciones alrgicas previas a cualquier penicilina, si ste aparece se considera una contraindicacin para el uso de estos frmacos. La negatividad de pruebas cutneas no descarta por completo la probabilidad de que se produzca una reaccin de hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la anafilaxia, parecen ser menos comunes con las cefalosporinas, carbapenmicos y monobactmicos que con las penicilinas. Las cefalosporinas u otros betalactmicos, previa valoracin del beneficio/riesgo, se pueden administrar con precaucin a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve o tarda a una penicilina. Sin embargo, si el paciente sufri una reaccin inmediata a una penicilina, no se le debe administrar ningn betalactmico. Estos medicamentos, a dosis altas o si est disminuida la funcin renal, pueden provocar convulsiones en pacientes susceptibles; en los carbapenmicos, con el meropenem son menos frecuentes que con el imipenem. Todas las penicilinas pueden causar nefritis (ms comn con la meticilina), anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva, leucopenia o trombocitopenia. La leucopenia parece ser ms frecuente con la nafcilina. El tratamiento con cefalosporinas tambin puede conducir a leucopenia, trombocitopenia y positividad de la prueba de Coombs. Aunque cualquier penicilina por va intravenosa a dosis muy altas puede interferir con la funcin plaquetaria y causar hemorragia, la ticarcilina es la que lo hace con ms frecuencia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. El cefamandol, la cefoporazona, el cefmetazol y el cefotetn pueden provocar aumento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), reversible con vitamina K. Tambin pueden causar tras la ingestin de etanol un efecto similar al disulfiram, con nuseas, vmitos, cefalea, confusin, disnea, sudoracin y dolor abdominal.

Se describe dolor en el sitio de la inyeccin intramuscular, tromboflebitis por administracin i.v. repetida y trastornos gastrointestinales con los preparados orales. La colitis seudomembranosa causada por Clostridium difficile puede aparecer durante el tratamiento o varias semanas, es ms probable con el tratamiento oral que con el parenteral y se caracteriza por diarrea, dolor abdominal, mucus y sangre en las deposiciones. Otras posibles reacciones son la superinfeccin por bacterias u hongos no susceptibles. La llamada lengua negra, con los preparados orales. Debe tenerse presente la sobrecarga de sodio, ya que la ticarcilina contiene alrededor de 5 mEq de sodio/g. Se ha descrito hipotensin transitoria durante la infusin de carbapenmicos y elevacin reversible de las transaminasas y fosfatasa alcalina con los monobactmicos. Proceso de atencin en enfermera (PAE) (betalactmicos) Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, alergia leve o grave a los betalactmicos. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia cardiaca, renal, epilepsia) que limiten el uso de alguno de estos medicamentos. Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para la va de administracin. Indagar sobre el uso de otros medicamentos con los que puedan aparecer interacciones. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (alteraciones visuales, de la memoria, etc., por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o en los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antimicrobiano. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Verificar si es factible la va oral y la tolerancia y si el medicamento se debe administrar solo, con leche o alimentos. Tener disponibles los recursos necesarios para tratar, si se produce, una reaccin anafilctica.

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Administrar correctamente la dosis y a horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar dosificacin y los intervalos de administracin correctos, as como el tiempo total de tratamiento. Orientar que no debe abrir ni utilizar las cpsulas para autoprepararse suspensiones. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico. Ensear que debe tener en cuenta la fecha de vencimiento. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Verificar tolerancia por va oral. Chequear induracin en el sitio de la inyeccin o signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpidamente al mdico si el paciente refiere rash cutneo (hipersensibilidad), diarrea (colitis seudomembranosa) u otros sntomas nuevos.

Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Monitorear funcin renal, alteraciones de la coagulacin u otros trastornos hematolgicos. Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

Quinolonas
Las quinolonas se ligan a la enzima girasa de ADN. El resultado final es la inhibicin de replicacin o sntesis del ADN, lo que produce la muerte bacteriana. En la tabla 6.6, se muestra la clasificacin de esta familia de antimicrobianos. Farmacocintica. Las de primera generacin se administran solamente por va oral, no alcanzan concentraciones suficientes en otros tejidos con excepcin del renal. El ciprofloxacino, ofloxacino, trovafloxacino y levofloxacino (segunda y tercera generacin), pueden administrarse tanto por va oral como parenteral. Los anticidos que contienen magnesio o aluminio pueden interferir con la absorcin. En general, alcanzan niveles sanguneos teraputicos y experimentan una amplia distribucin en la mayora de los tejidos y lquidos corporales, incluyendo LCR, hueso, prstata, etc., permitiendo que se utilicen para el tratamiento de infecciones sistmicas. Poseen una semivida ms prolongada. Las quinolonas son

Tabla 6.6. Clasificacin, espectro y usos de las principales quinolonas. 1ra. generacin. Monofluoradas o fluoroquinolonas Son las antiguas quinolonas utilizadas como antispticos urinarios y en menor medida, para tratar las sepsis intestinales. Slo son activas contra las enterobacterias, no son eficaces contra grmenes grampositivos, ni para tratar la Pseudomonas aeruginosa, ni los anaerobios

cido nalidxico, cido oxolnico, cido piromdico, cido pipemdico, cinoxacino, rosoxacino Norfloxacino, enoxacino, pefloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino

2da. generacin. Bifluoradas Tienen un espectro antibacteriano mayor, son ms eficaces contra enterobacterias y tambin se muestran activas contra estafilococos, gonococos, P. aeruginosa, Mycoplasma, Chlamydia y algunos estreptococos y alcanzan concentraciones adecuadas para tratar infecciones extraurinarias

Difloxacino, temafloxacino, esparfloxacino, fleroxacino, lomefloxacino, trovafloxacino

3ra. generacin. Trifluoradas Su eficacia se ampla en las bacterias intracelulares (Chlamydia, Mycoplasma, Micobactrias) e incluye a las anaerobias

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metabolizadas en cuanta variable por el hgado y excretadas con la orina, donde tambin alcanzan concentraciones bactericidas. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Se describen efectos secundarios gastrointestinales, por ejemplo nuseas, vmitos y anorexia en aproximadamente el 5 % de los pacientes. Son infrecuentes la diarrea, la leucopenia, la anemia y el exantema. En menos del 5 % de los pacientes aparecen efectos secundarios en el SNC, que suele manifestarse por cefalea ligera, trastornos del sueo, sensacin de inestabilidad y cambios de humor. Las convulsiones son raras, pero estos frmacos se deben evitar en pacientes con trastornos convulsivos u otras alteraciones del SNC. El lomefloxacino es la fluoroquinolona con mayor tendencia a causar fotosensibilidad. Se ha reportado tendinitis relacionada con el uso de fluoroquinolonas. La nefrotoxicidad es rara. Producen artropata en estudios experimentales con animales jvenes (perros de la raza Beagle, rata y mono). No todas son igualmente nocivas, la ms daina, el cido nalidxico, se ha utilizado en nios desde la dcada del 60, pero no se han realizado estudios de seguimiento por lo que un grupo de expertos ha limitado su uso en los infantes mientras se realizan nuevas investigaciones. Las fluoroquinolonas se deben limitar a infecciones donde los beneficios superen la probabilidad de estos efectos perjudiciales en nios y mujeres embarazadas. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes patolgicos (epilepsia) que limiten la indicacin de las quinolonas o el uso de otros medicamentos con los que puedan aparecer interacciones. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (epilepsia) que limiten el uso de alguno de estos medicamentos. Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (gestacin, nios pequeos que pueden ser tratados con frmacos alternativos o alteraciones visuales, de la memoria, etc., por edad avanzada), psicolgicos (temor a los

efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antimicrobiano. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Verificar si es factible la va oral y si se deben administrar solo con agua, o con leche u otros alimentos. Administrar correctamente la dosis y a horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar dosificacin y los intervalos de administracin correctos, as como el tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico. Orientar que debe protegerse de la luz solar. Advertir que se deben evitar actividades que requieran alerta extrema (conducir autos o equipos) hasta ver cmo responde al tratamiento. Ensear que debe tener en cuenta la fecha de vencimiento.

Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Verificar tolerancia por va oral. Chequear signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpidamente al mdico si el paciente refiere cefalea, trastornos visuales, trastornos del sueo, y otros sntomas nuevos de alteracin en el SNC, dolor o inflamacin en los tendones, fotosensibilidad. Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

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Aminoglucsidos
Los ribosomas son los organelos especializados en la sntesis proteica, tienen 2 subunidades ribosomales, cada una posee un coeficiente de sedimentacin que es 50S y 30S para la clula bacteriana. Varios grupos antimicrobianos son capaces de inhibir la sntesis de protenas en la clula bacteriana. Los aminoglucsidos, las tetraciclinas y los aminociclitoles se unen a la subunidad 30S, mientras que los macrlidos, las lincosamidas, el cloranfenicol, las estreptograminas y los fusdanos lo hacen en la subunidad 50S. No todos interfieren en las mismas etapas del complejo proceso, estos medicamentos son bacteriostticos, con excepcin de los aminoglucsidos, que provocan lectura errnea del cdigo del ARNm, lo que ocasiona la incorporacin de aminocidos incorrectos con la consiguiente formacin de protenas anormales o no funcionales en general. En la tabla 6.7 se clasifican y caracterizan los aminoglucsidos. Farmacocintica. Los aminoglucsidos deben utilizarse por va parenteral (i.m. o i.v.), ya que se absorben mal por v.o. En el peritoneo, la cavidad pleural y
Tabla 6.7. Clasificacin, espectro y usos de los aminoglucsidos. Estreptomicina Solo se muestran activos contra bacilos aerobios gramnegativos y estafilococos. La actividad contra estreptococos (incluyendo neumococos) y anaerobios es muy escasa. La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina, tienen buena actividad contra P. aeruginosa. La amikacina se muestra menos susceptible a la inactivacin enzimtica provocada por la resistencia bacteriana La estreptomicina se utiliza asociada a otros medicamentos para tratar la tuberculosis, tambin se emplea en el tratamiento de la brucelosis, la tularemia y la peste. La neomicina y la kanamicina poseen espectro antibacteriano limitado y son ms txicas, se deben limitar para uso oral o tpico (ojo, odo).

Neomicina

Gentamicina

Kanamicina

Amikacina Dibekacina

Netilmicina Tobramicina

las articulaciones, se absorben bien, pero no se deben instilar en estas cavidades; tambin se absorben a travs de la piel en pacientes con quemaduras. Se distribuyen principalmente por el lquido extracelular. La unin de estos antimicrobianos a las protenas plasmticas es baja, con excepcin de la perilinfa tica y el tejido cortical renal las concentraciones en los tejidos y las secreciones son mucho menores que los niveles plasmticos. En presencia de inflamacin se pueden conseguir niveles mayores que las concentraciones sricas en lquidos sinovial, pleural, pericrdico y peritoneal. En bilis los niveles equivalen al 25 a 75 % de los sricos y son mucho menores en caso de obstruccin biliar. Las dosis elevadas pueden mejorar la penetracin en secreciones bronquiales, senos paranasales y parnquima pulmonar. Cuando se emplean para tratar la meningitis, suele ser necesaria la inyeccin intratecal, adems de la administracin i.v. para conseguir niveles adecuados en LCR. Los aminoglucsidos se excretan sin ser metabolizados, en la orina. Para evitar la toxicidad, la dosis de mantenimiento de los aminoglucsidos se debe modificar en pacientes con insuficiencia renal (disminucin de la dosis o prolongacin del intervalo entre dosis). Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Todos los aminoglucsidos pueden producir nefrotoxicidad reversible y ototoxicidad irreversible que se pueden evitar si se utilizan en tratamientos breves. Pueden causar bloqueo neuromuscular, parestesias y neuropata perifrica. Las dosis orales grandes de neomicina o de kanamicina, por ejemplo de 12 g/d, pueden producir un sndrome de malabsorcin. La neomicina y la kanamicina son ms txicas que los dems aminoglucsidos y no se deben emplear por va parenteral. La gentamicina puede ser ms nefrotxica que los restantes. El riesgo de toxicidad renal se incrementa con dosis elevadas, niveles sanguneos altos o duracin prolongada del tratamiento, as como en pacientes ancianos, en los que sufren enfermedad renal previa y en presencia de deshidratacin, shock o tratamiento simultneo con furosemida u otros frmacos nefrotxicos. La dosificacin una vez al da (en oposicin a las dosis diarias fraccionarias) parece reducir la frecuencia de nefrotoxicidad. Cuando no se pueden medir niveles sricos y no estn disponibles otros estudios, la creatinina no detecta precozmente la lesin tubular, puede ser un indicador confiable de nefrotoxicidad si sus valores se incrementan del 15 al 50 %.

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Tienen ms tendencia a producir dao vestibular, la estreptomicina y la gentamicina mientras que la amikacina y la netilmicina tienden a provocar ms prdida de audicin. La tobramicina afecta por igual a las funciones vestibular y auditiva. La ototoxicidad resulta ms probable con las dosis altas, los niveles sanguneos elevados o la duracin prolongada del tratamiento, as como en pacientes ancianos, enfermos con insuficiencia renal, sujetos con problemas previos de audicin e individuos que reciben cido etacrnico, furosemida o bumetanida. Los sntomas y signos de dao vestibular comprenden vrtigo, nuseas, vmitos, nistagmo y prdida de equilibrio. Al afectarse la rama coclear puede presentarse sensacin de odo lleno, tinnitus y al inicio se pierde la capacidad de captar sonidos de alta frecuencia. Los pacientes tratados con aminoglucsidos durante ms de 2 semanas o los que presentan factores conocidos de riesgo de ototoxicidad, deben ser seguidos mediante audiogramas seriados. No se deben utilizar estos frmacos en la gestante por la posibilidad de ototoxicidad fetal. En pacientes con miastenia grave o durante la anestesia es especialmente probable el bloqueo neuromuscular. Para evitar esta reaccin adversa, las inyecciones i.v. de aminoglucsidos se deben administrar siempre con lentitud (por lo menos 30 min), y estos frmacos no se deben inyectar nunca en una cavidad corporal por el riesgo de paro respiratorio. En caso de presentarse se puede tratar administrando neostigmina o calcio i.v. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes patolgicos (insuficiencia renal, hipoacusia, miastemia gravis) que limiten la indicacin de los aminoglucsidos. Indagar si el paciente tiene otros factores de riesgo (obesidad, deshidratacin, shock) que puedan incrementar la toxicidad de estos medicamentos o tratamiento con otros con los que se puedan producir interacciones. Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (gestacin, edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), del paciente que puedan influir

posteriormente en los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antibitico. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Administrar en no menos de 20 min si se administra por va endovenosa. Tener disponibles los recursos necesarios para tratar, si se produce, una reaccin secundaria a un bloqueo neuromuscular. Administrar correctamente la dosis y a horarios establecidos.

Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Explicar dosificacin y los intervalos de administracin correctos, as como el tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico. Explicar al paciente que puede presentar lagrimeo u otras molestias despus de cada administracin en colirio, pero que debe contactar con el mdico si persisten. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Chequear induracin en el sitio de la inyeccin o signos de flebitis, en caso de administracin parenteral. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere vrtigos, tinnitus, sensacin de odo lleno. Monitorear funcin renal (comparar valores de la creatinina antes y durante el tratamiento) y auditiva (an despus de haber culminado el tratamiento con estos frmacos). Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

Glicopptidos
Estos antimicrobianos actan inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana, pero en una etapa diferente de los betalactmicos. En la tabla 6.8 se puede observar la clasificacin de esta familia de antimicrobianos.

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Tabla 6.8. Clasificacin, espectro y usos de los glicopptidos. Vancomicina Teicoplanina Activos contra todos los bacilos y cocos grampositivos, incluyendo Staphylococcus aureus (samr) y cepas de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a penicilinas y cefalosporinas. La vancomicina oral es de eleccin para la colitis seudomembranosa por Clostridium difficile. Los bacilos gramnegativos no son sensibles a estos antimicrobianos. Estos antibiticos se deben reservar para infecciones graves cuando no se pueden emplear la penicilina o las cefalosporinas, a causa de alergia o de resistencia de los microorganismos.

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Ramoplanina

Verificar conocimientos, recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), del paciente que puedan influir en los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antimicrobiano. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Tener disponible los recursos necesarios para tratar, si se produce, una reaccin anafilctica. Administrar correctamente, la infusin debe ser lenta a la dosis y horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Ensear que no debe administrarse otros medicamentos sin consultar al mdico. Evaluacin Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Chequear induracin en el sitio de la inyeccin o signos de flebitis. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere rash cutneo (hipersensibilidad), tinnitus (ototoxicidad) u otros sntomas, fiebre, escalofros, enrojecimiento del cuello o los hombros. Monitorear la funcin renal.

Farmacocintica. La absorcin por v.o. de la vancomicina puede considerarse escasa o nula, aunque para tratar la colitis seudomembranosa por Clostridium difficile se administra por esta va. Tras su administracin parenteral se distribuye en los lquidos corporales, incluyendo los lquidos pleural, pericrdico, sinovial, asctico y en el cefalorraqudeo cuando hay inflamacin. Obtiene niveles teraputicos en bilis. Se excreta sin cambios por la orina. Requiere ajuste de dosis en pacientes con funcin renal alterada. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. La va i.m. resulta muy dolorosa. Durante la infusin i.v. puede producir flebitis, escalofros y fiebre. La infusin debe ser lenta para evitar el sndrome del hombre rojo o del cuello rojo, caracterizado por enrojecimiento de la piel del cuello y los hombros, malestar general y un estado similar al shock (la incidencia es menor con teicoplanina). Es posible que aparezca exantema. En ocasiones se observa nefrotoxicidad y los niveles sanguneos muy altos pueden provocar hipoacusia. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, alergia leve o grave a los glicopptidos. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia renal) que limiten el uso de estos medicamentos o llevar tratamiento con otros con los que se puedan producir interacciones.

Rifamicinas
La accin bactericida de este grupo de antimicrobianos, al igual que las quinolonas, se debe a que alteran la sntesis o el metabolismo de los cidos nucleicos, pero en momentos diferentes: las rifamicinas inhiben la ARN polimerasa dependiente del ADN, encargada de aadir los ribonuclesidos trifosfatados de una hebra en crecimiento y conduce as a la supresin de la transcripcin del ARN. En la tabla 6.9 se muestra la clasificacin de esta familia de antimicrobianos.

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Tabla 6.9. Clasificacin, espectro y usos de las rifamicinas. Rifamicina Rifampicina Poseen actividad para la mayora de los grmenes grampositivos y gramnegativos (incluyendo Pseudomonas aeruginosa) y especies de Mycobacterium. La rifampicina es uno de los frmacos de eleccin en la prevencin de la meningitis por meningococos y de Haemophilus influenzae tipo b en pacientes portadores y para el tratamiento de las infecciones micobacterianas (la tuberculosis, micobacterias atpicas y la lepra). Se usa asociada en endocarditis estafilocccica y la osteomielitis estafilocccica, infecciones por legionella y meningitis neumoccica. Para evitar la aparicin de bacterias resistentes, debe indicarse en situaciones justificadas.

Rifapentina Rifaxcimen

Verificar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (visuales, alteraciones de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Manipular correctamente el antibitico. Verificar si es factible la va oral y se debe administrar solo con agua o con leche u otros alimentos. Administrar correctamente la dosis y a horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrarlo. Advertir que no deben asustarse si la orina, el sudor y la saliva adquieren un tono naranja rojizo. Explicar la dosificacin y los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Advertir que no se deben utilizar otros medicamentos sin consultar previamente a su mdico. Ensear que debe tener en cuenta la fecha de vencimiento. Evaluacin Comprobar el efecto teraputico. Documentarse y notificar si aparecen efectos adversos. Chequear signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpidamente al mdico si el paciente refiere rash cutneo (hipersensibilidad) u otros sntomas como: cefalea, somnolencia, ataxia, confusin. Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis , leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Monitorear funcin heptica y renal.

Farmacocintica. La rifampicina se absorbe bien por v.o. y se distribuye de forma amplia en los tejidos y lquidos corporales, incluyendo el LCR. Es metabolizada en el hgado y eliminada con la bilis; una proporcin mucho menor se elimina con la orina, pero no es necesario modificar la dosis en presencia de insuficiencia renal. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. La hepatotoxicidad es el efecto secundario ms importante, se describen nuseas, vmitos, pirosis y diarrea. La orina, la saliva, el sudor, el esputo y las lgrimas pueden teirse con un tono naranja rojizo. En el SNC se han descrito cefalea, somnolencia, ataxia y confusin. En ocasiones se producen exantema, fiebre, trombocitopenia, leucopenia y anemia hemoltica, probablemente relacionados con hipersensibilidad. Se han descrito casos de insuficiencia renal atribuida a hipersensibilidad. PAE Valoracin Verificar motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco. Indagar conocimientos y recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Comprobar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia heptica) que limiten el uso de estos medicamentos o lleva tratamiento con otros medicamentos con los que se puedan producir interacciones.

Otros antimicrobianos bactericidas


Polipptidos
Son antimicrobianos que tienen una accin bactericida, la polimixina B y la colistina contienen grupos lipfilos y lipfobos que interactan con

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fosfolpidos y penetran en la estructura de la membrana alterando su permeabilidad y causan escape de pequeas molculas como fosfatos y nuclesidos. La bacitracina, que tambin pertenece a esta familia, acta inhibiendo casi desde el inicio la sntesis del pptido glican. En la tabla 6.10 se muestra la clasificacin de esta familia de antimicrobianos.
Tabla 6.10. Clasificacin, espectro y usos de los polipptidos. Polimixina b Son activos contra bacilos aerobios gramnegativos, entre ellos Pseudomonas aeruginosa, no son eficaces contra especies de Proteus, ni contra los grmenes grampositivos. Es eficaz solo contra bacterias grampositivas y unos pocos gramnegativos, como gonococos y meningococos.

Tabla 6.11. Clasificacin, espectro y usos de los nitrofuranos. Nitrofurantona La nitrofurantona es activa contra Escherichia coli, especies de Klebsiella, Enterobacter, estafilococos y enterococos, pero las Pseudomonas y muchas muchas cepas de Proteus se muestran resistente. Se utiliza en el tratamiento o la profilaxis de la infeccin del tracto urinario. La furazolidona tiene un espectro similar y es activa frente a Giardia lambia y se ha utilizado en el tratamiento de diarreas o enteritis.

Nitrofurazona Furazolidona

Colistina Bacitracina

La polimixina B y la colistina (polimixina E) no se absorben por v.o., se utilizan por va tpica (odo, ojo, vejiga urinaria), adems son txicas. La bacitracina se usa por va tpica y se muestra eficaz por v.o. en el tratamiento de la colitis por Clostridium difficil. No se debe emplear por va parenteral por ser nefrotxica.

Fosfomicina
Este antimicrobiano, inhibe la sntesis del pptido glican, tiene accin bactericida, es activo contra bacterias gramnegativas como H. Influenzae, Neisseria sp, E. Coli y algunas grampositivas como Staphylococcus sp., pero carece de actividad frente a Bacteroides sp. Est indicada en infecciones respiratorias, ginecolgicas, urinarias y dermatolgicas por grmenes sensibles. Se absorbe por v.o., tiene una distribucin buena en los tejidos y lquidos corporales incluyendo el SNC, se elimina en forma activa por va renal. La administracin i.m. es muy dolorosa y por va i.v. puede provocar flebitis. Se ha reportado rash, exantema, vmitos y cefalea con su uso; debe tenerse en cuenta que cada gramo contiene 14,5 mEq de sodio.

Metronidazol y otros nitroimidazoles


Este frmaco es efectivo para tratar infecciones por anaerobios, pero ser abordado con detalle en el captulo de antiprotozoarios.

Nitrofuranos
Son bactericidas pero su mecanismo de accin se desconoce. En la tabla 6.11. se muestran los miembros de esta familia de antimicrobianos.

Farmacocintica. La nitrofurantona se absorbe bien por v.o., pero slo alcanza concentraciones teraputicas en el rin y vas urinarias. La furazolidona no se absorbe por va oral y la nitrofurazona se utiliza solo por va tpica. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Son frecuentes con la nitrofurantona nuseas y vmitos (menos probables con la forma macrocristalina). La orina puede tornarse de color oscuro, mientras dure el tratamiento. Se han descrito fiebre, exantema y neumonitis por hipersensibilidad, as como fibrosis intersticial pulmonar progresiva. Tambin se ha reportado leucopenia, neuropatia y hepatotoxicidad. En pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se puede presentar anemia hemoltica. Est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal. PAE (nitrofuranos) Valoracin Verificar motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, antecedentes de hipersensibilidad a los nitrofuranos. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia renal, dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa) que limiten el uso de estos medicamentos. Indagar si lleva tratamiento con otros medicamentos con los que se puedan producir interacciones. Verificar conocimientos y recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Indagar factores fisiolgicos (alteraciones visuales, de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgi-

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

cos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antibitico. Verificar si es factible la va oral , su tolerancia y si se puede administrar solo con agua o con leche u otros medicamentos. Chequear dosis y sitio de administracin. Administrar correctamente la dosis y en horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar la dosificacin y los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente a su mdico. Advertir que la orina puede tornarse de color oscuro mientras dure el tratamiento. Evaluacin Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado y efectos adversos. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Verificar tolerancia por va oral. Chequear signo de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere fiebre, rash cutneo, fiebre, dolor en el pecho, dificultad para respirar (hipersensibilidad), parestesias (neuropata) u otros sntomas nuevos. Monitorear funcin renal. Comprobar respuesta clnica o efecto teraputico.

ribosomal 30S, pero a diferencia de los primeros, se comportan como bacteriostticos.


Tabla 6.12. Espectro y usos de las tetraciclinas. Clortetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina Limeciclina Son eficaces contra estreptococos, bacilos gramnegativos, Rickettsias, Mycoplasma, Chlamydia y algunos protozoos. Se usan en el tratamiento, las infecciones causadas por Vibrio cholereae, H. pylori y como frmacos alternativos en las causadas por leptospiras y Actinomyces, en las exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica, la enfermedad de Lyme, la shigelosis, la brucelosis, el granuloma inguinal y la sfilis. En la infeccin del tracto urinario, solo si la cepa es sensible y en el tratamiento del acn. La minociclina es buena como agente antiestafilocccico, pero no para infecciones graves. La doxiciclina se utiliza en la quimioprofilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina.

Antimicrobianos bacteriostticos
Primeramente, es preciso referirse a los que actan inhibiendo la sntesis proteica a nivel ribosomal.

Tetraciclinas
Como se explic al tratar los aminoglucsidos, las tetraciclinas y los aminocicltoles se unen a la subunidad

En la tabla 6.12 se muestra este grupo de antimicrobianos. Farmacocintica. La absorcin por va oral es del 90 % o ms con doxiciclina y minociclina, con relacin a las restantes. Adems, la absorcin de las tetraciclinas se ve disminuida por los alimentos, los anticidos que contienen Al, Ca y Mg, y por los preparados de hierro. Penetran en la mayora de los tejidos y lquidos corporales incluyendo tejido pulmonar, prosttico y aparato genital femenino. Sin embargo, los niveles en LCR no siempre son teraputicos. La minociclina, gracias a su elevada solubilidad en los lpidos, es la nica tetraciclina que penetra en las lgrimas y la saliva a niveles suficientemente altos como para erradicar el estado de portador meningoccico. Todas las tetraciclinas alcanzan niveles biliares altos. Las semividas plasmticas son variables, oscilan alrededor de 8 h para la oxitetraciclina y la tetraciclina, de 13 h para la demeclociclina, de 14 a 22 h para la doxiciclina y de 11 a 33 h para la minociclina, esta ltima es la que tiene mayor afinidad por las protenas plasmticas. Todas tienen circulacin enteroheptica y finalmente se eliminan mediante filtracin glomerular, por lo que sus niveles sanguneos aumentan en pacientes con insuficiencia renal, excepto la doxiciclina; que se excreta principalmente con las heces.

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Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Producen grados variables de reacciones gastrointestinales, como nuseas, vmitos y diarrea, y pueden causar colitis seudomembranosa por Clostridium difficile y superinfecciones por Cndida albicans. En caso de administracin i.v., la tromboflebitis es comn. En los nios menores de 8 aos y en los fetos de embarazadas tratadas pueden provocar tincin pardo amarillenta de los dientes, hipoplasia del esmalte dental y anomalas del crecimiento seo. Por lo tanto, las tetraciclinas se deben evitar despus del primer trimestre del embarazo y en los nios. En los lactantes se ha descrito un cuadro de seudotumor cerebral con aumento de la presin intracraneal y abombamiento de las fontanelas. En pacientes con insuficiencia renal pueden causar un empeoramiento de la uremia. Los niveles sanguneos excesivos originados por dosis elevadas, uso i.v. o insuficiencia renal, pueden provocar degeneracin grasa aguda fatal del hgado, sobre todo durante el embarazo. La demeclociclina puede provocar diabetes inspida nefrognica. Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) pueden causar fotosensibilidad. La minociclina causa vrtigos y otros sntomas de ototoxicidad reversible. La doxiciclina es mejor tolerada. Las tetraciclinas vencidas pueden causar sndrome de Fanconi. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, antecedentes de alergia leve o grave a las tetraciclinas. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia renal) que limiten el uso de estos medicamentos o lleva tratamiento con otros medicamentos con los que puedan producir interacciones. Comprobar factores fisiolgicos (nio menor de 8 aos, gestante, o alteraciones visuales o de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos.

Verificar conocimientos y recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antimicrobiano. Chequear la dosis y vas de administracin. Comprobar si es factible la va oral. Verificar fecha de vencimiento del medicamento. Indagar las interacciones con otros tratamientos. Administrar correctamente la dosis y en horarios establecidos (1 h antes o 2 h despus de las comidas) con abundante agua. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar dosificacin y los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Orientar que debe protegerse de la exposicin solar.

Evaluacin Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere rash cutneo (hipersensibilidad), diarrea (colitis seudomembranosa), vrtigos (ototoxicidad) u otros sntomas como fotosensibilidad. Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

Macrlidos
Los macrlidos tambin inhiben la sntesis proteica a nivel ribosomal, al igual que las lincosamidas, el cloranfenicol, las estreptograminas y los fusdanos lo hacen unindose a la subunidad ribosomal 50S, pero no afectan la misma etapa de dicha sntesis. En la tabla 6.13 se muestra este grupo de antimicrobianos.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Tabla 6.13. Espectro y usos de los macrlidos. Eritromicina Oleandomicina Roxitromicina Azitromicina Claritromicina Resultan eficaces contra los cocos grampositivos aerobios y anaerobios, a excepcin de los enterococos, y contra los anaerobios gramnegativos. Chlamydia, Legionella pneumophila y otras especies de Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Helycobacter, Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi, son sensibles. La eritromicina ha sido considerada sustituto de eleccin cuando no se puede usar la penicilina. La claritromicina y la azitromicina tienen un espectro similar a la eritromicina pero poseen actividad aumentada contra Haemophilus influenzae y Mycobacterium avium. Se emplean en las faringitis estreptocccica, en las exacerbaciones de neumopata obstructiva crnica, en las uretritis o cervicitis, en las enfermedades venreas y en las infecciones cutneas.

PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, alergia leve o grave a los macrlidos. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos que limiten el uso de estos medicamentos o lleva tratamiento con otros medicamentos con los que se puedan producir interacciones. Comprobar factores fisiolgicos (alteraciones visuales, de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Verificar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Verificar conocimientos y recursos del paciente, dificultades para la va de administracin.

Farmacocintica. Estos antimicrobianos se absorben por v.o. La eritromicina y la azitromicina se pueden administrar tambin por va parenteral. La biodisponibilidad de la claritromicina se incrementa con los alimentos, pero la azitromicina debe ingerirse con el estmago vaco. Se distribuyen ampliamente, excepto en el LCR. La claritromicina y la azitromicina alcanzan concentraciones adecuadas en macrfagos y polimorfonucleares. La claritromicina tiene una semivida en suero tres veces mayor que la eritromicina y la semivida de la azitromicina es mucho ms larga, lo que permite su administracin una vez al da. Se metabolizan en el hgado. Son excretados principalmente por la bilis y no requieren ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Los trastornos gastrointestinales como nuseas, vmitos y diarrea, se presentan con frecuencia con eritromicina y son menos comunes con la claritromicina y la azitromicina. La eritromicina no se administra por va i.m. debido al dolor intenso de la inyeccin; puede causar flebitis en caso de administracin i.v. La ictericia colostsica representa un riesgo del estolato de eritromicina y, con menos frecuencia, del etilsuccinato de eritromicina; suele aparecer despus de 10 das de tratamiento, aunque puede comenzar antes si el frmaco se ha utilizado previamente. Las reacciones de hipersensibilidad son raras. Se ha descrito afectacin auditiva transitoria con escasa frecuencia.

Intervencin Preparar y manipular correctamente el antimicrobiano. Chequear dosis y sitio de administracin. Verificar si es factible la va oral y si el medicamento se puede administrar solo con agua o con leche u otro alimento. Administrarlo correctamente a la dosis y horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar la dosificacin y los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico.

Evaluacin Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Verificar tolerancia por va oral. Notificar al mdico si el paciente refiere rash cutneo (hipersensibilidad) u otros sntomas nuevos. Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas.

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Monitorear funcin heptica. Comprobar respuesta clnica o efecto teraputico.

Lincosamidas
En la tabla 6.14 se muestran las caractersticas de este grupo de antimicrobianos. Farmacocintica. La lincomicina y la clindamicina se absorben por v.o. y se pueden administrar tambin por va parenteral. La clindamicina tiene mayor biodisponibilidad. Tras la administracin oral o parenteral, estos frmacos se distribuyen bien en los lquidos corporales, excepto en el LCR. Alcanzan concentraciones teraputicas en tejido seo. Se metabolizan en el hgado. Son excretados principalmente por la bilis y no requieren ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia renal. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. La clindamicina y la lincomicina pueden causar diarrea, en ocasiones grave. Puede aparecer colitis seudomembranosa por Clostridium difficile y reacciones de hipersensibilidad.
Tabla 6.14. Espectro y usos de las lincosamidas. Lincomicina Tienen un espectro similar. Son activas contra los cocos grampositivos aerobios (incluye a estafilococos resistentes a penicilinas) con excepcin de los enterococos, tambin son eficaces contra los anaerobios, en particular las especies de Bacteroides (incluyendo B. fragilis). La clindamicina resulta ms eficaz y resulta activa contra toxoplasma y Pneumocystis, cuando se usa en combinacin con otros frmacos.

Clindamicina

Fenicoles
En la tabla 6.15 se muestran las caractersticas del cloranfenicol, el ms usado de este grupo de antimicrobianos.
Tabla 6.15. Espectro y usos de los fenicoles.

Cloranfenicol Tianfenicol

El tratamiento con cloranfenicol se debe limitar a infecciones graves en las que los dems frmacos son menos eficaces o ms txicos. Tiene un amplio espectro que incluye a cocos y bacilos, grampositivos y gramnegativos (incluyendo los anaerobios). Es de eleccin para el tratamiento de: la fiebre tifoidea y otras infecciones graves por Salmonella; las meningitis por Haemophilus influenzae, meningococos y neumococos, cuando no se puede usar un antibitico betalactmico; las infecciones graves por B. fragilis y la infeccin rickettsisica.

Farmacocintica. El cloranfenicol se absorbe bien por v.o. sin embargo, no se absorbe adecuadamente por va i.m. Para el tratamiento parenteral se debe emplear la va i.v. Se distribuye ampliamente por los lquidos corporales y se obtienen concentraciones teraputicas en LCR. El cloranfenicol es metabolizado en el hgado hasta glucornido inactivo. Un porciento mnimo de cloranfenicol activo es excretado por la orina. Debido a su metabolismo heptico, no necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Puede causar 2 tipos de depresin de la mdula sea: una dependiente de la dosis (reversible) provoca anemia, leucopenia y trombocitopenia. Es ms probable que ocurra con dosis altas, en caso de tratamiento prolongado y en pacientes con enfermedad heptica: se eleva el hierro srico y la saturacin de la capacidad de captacin del hierro, disminuyen los reticulocitos y aparece vacuolizacin de los precursores eritrocitarios. La otra ms grave provoca anemia aplstica, una complicacin poco frecuente pero potencialmente mortal, al parecer de causa idiosincrsica irreversible, ocurre en <1:25,000 pacientes tratados con cloranfenicol, se ha planteado su posible relacin con tratamientos cortos e intermitentes, los sntomas pueden aparecer despus de suspender el tratamiento. Existe la posibilidad de que se presente por administracin tpica. El uso prolongado de cloranfenicol puede conducir a neuritis ptica y perifrica. Pueden aparecer nuseas, vmitos, diarrea y suprainfecciones. Son infrecuentes las reacciones de hipersensibilidad. Est descrito el sndrome gris del recin nacido: cianosis, hipotensin, colapso cardiovascular, puede ser mortal, se debe a la incapacidad del hgado inmaduro para metabolizar el cloranfenicol, puede aparecer con dosis estndar. Este antimicrobiano tampoco se debe administrar a las mujeres durante el parto. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos que limiten el uso de estos medicamentos o lleva tratamiento con otros medicamentos con los que puedan aparecer interacciones. Comprobar factores fisiolgicos (nios recin nacidos, alteraciones visuales o de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Indagar conocimientos y recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Comprobar si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antibitico. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Verificar si la va oral es factible y si se puede administrar solo con agua o con leche u otros alimentos. Administrar correctamente la dosis y en horarios establecidos. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar la dosificacin, los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico.

Otros antimicrobianos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica


Estreptograminas
En la tabla 6.16 se muestra este grupo de antimicrobianos.
Tabla 6.16. Espectro y usos de las estreptograminas. Pristinamicina Virginamicina Quinupristn/dalfopristn Estn estructuralmente relacionados con los macrlidos. El quinupristn/ dalfopristn es activo contra las bacterias grampositivas, pero slo tiene efecto bacteriosttico contra los enterococos. Se usa sobre todo para las infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y por estafilococos multirresistentes. Este frmaco se muestra efectivo contra Streptococcus pneumoniae, aunque solo es moderadamente activo contra E. faecalis.

La pristinamicina y la virginamicina se administran por va oral. Quinupristina/dalfopristina es una formulacin para uso parenteral. Los principales efectos adversos son el dolor y el eritema en el punto de infusin. Tambin se ha descrito cefalea, anomalas gastrointestinales, reacciones cutneas y elevacin reversible de las enzimas hepticas.

Fusidanos: cido fusdico, fusidato de sodio


Tiene un espectro reducido, principalmente para microorganismos grampositivos, es activo frente al Stafilococcus aureus. Se utiliza en infecciones provocadas por este microorganismo, asociado a otros antimicrobianos debido a la resistencia de algunas cepas. El cido fusdico se utiliza por va tpica en infecciones de piel y tejidos blandos, el fusidato de sodio se puede administrar por va oral y se distribuye ampliamente por el organismo.

Evaluacin Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado. Chequear induracin en el sitio de la inyeccin o signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere: diarrea (colitis seudomembranosa) u otros sntomas nuevos. Buscar signos de superinfeccin: incremento o reaparicin de la fiebre, estomatitis, leucorrea, prurito vaginal o anal, vmitos, diarreas. Monitorear trastornos hematolgicos. Comprobar la respuesta clnica o el efecto teraputico.

Aminocicltoles: espectinomicina
La espectinomicina solo se emplea en el tratamiento de las infecciones gonoccicas (la uretritis, la cervicitis y la proctitis) y se debe reservar para pacientes que no pueden ser tratados con ceftriaxona o una fluoroquinolona.

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Se administra por via i.m. Se excreta por filtrado glomerular. Los efectos secundarios son raros, excepto las reacciones de hipersensibilidad y la fiebre.

Otros antimicrobianos bacteriostticos que bloquean la sntesis del cido flico: sulfamidas y diamonopirimidinas
El cido flico es necesario para el crecimiento y desarrollo de las clulas bacterianas, de ciertos protozoarios y de los mamferos. La clula bacteriana, a diferencia de la clula de los mamferos, lo tienen que sintetizar intracelularmente, ya que no puede obtenerlo del medio en que se desarrollan. Algunos antimicrobianos pueden inhibir esta sntesis. Las sulfamidas se parecen estructuralmente a uno de los precursores el cido paraaminobenzoico (PABA), actuando como inhibidores competitivos. El trimetoprim (TMP) y otras diamonopirimidinas evitan la reduccin del dihidrofolato hasta tetrahidrofolato porque inhiben la enzima dihidrofolato reductasa. Por separado, estos antimicrobianos son bacteriostticos, pero si se asocian son bactericidas debido al bloqueo secuencial de dos pasos de la sntesis del cido flico. En la tabla 6.17 se muestra la clasificacin de estas familias de antimicrobianos. Farmacocintica. La mayora de las sulfamidas se absorben bien por v.o. Sin embargo, la administracin parenteral resulta difcil porque son muy irritantes para los tejidos. Se unen en grado variable, a la albmina srica. Se distribuyen de forma amplia por todos los tejidos. Alcanzan elevados niveles en el lquido pleural, peritoneal, sinovial, ocular y LCR, aunque estos frmacos ya no se utilizan para tratar la meningitis. Las sulfamidas son metabolizadas en el hgado. La excrecin tiene lugar, sobre todo, a travs del rin mediante filtracin glomerular, con reabsorcin y secrecin mnimas en los tbulos. Con respecto a las diamonopirimidinas, el TMP se absorbe bien por v.o., penetra bien en los tejidos y en los lquidos corporales, incluyendo el LCR y se excreta con la orina. Tiene caractersticas farmacocinticas similares al sulfametoxazol (SMX), lo cual justifica la combinacin (TMP-SMX). Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Con las distintas sulfamidas la inci-

dencia de efectos adversos es variable, pero es frecuente la sensibilidad cruzada, comprenden anomalas gastrointestinales, como nuseas, vmitos y diarrea. Se pueden observar reacciones de hipersensibilidad, como vasculitis, enfermedad del suero, anafilaxia, exantemas, eritema multiforme, Sndrome de StevensJohnson, ste es ms probable con las sulfamidas de accin prolongada que con las de accin corta. Pueden provocar alteraciones hematolgicas, como metahemoglobinemia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemoltica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y alteraciones neurolgicas, como neuritis perifrica, insomnio y cefalea. No se deben administrar al final de la gestacin o al recin nacido, ya que puede causar ictericia nuclear (kernictero) en el recin nacido, porque las sulfamidas desplazan a la bilirrubina de la albmina. La insolubilidad relativa de la mayora de las sulfamidas, y en particular la de sus metabolitos acetilados, puede hacer que precipiten en los tbulos renales provocando cristaluria. A fin de evitar la cristaluria y el dao renal se deben elegir los anlogos ms solubles, como el sulfisoxazol y el sulfametoxazol, y el paciente debe permanecer bien hidratado. Estos medicamentos no se deben emplear en presencia de insuficiencia renal. Otros efectos adversos comprenden hipotiroidismo, hepatitis, activacin del lupus eritematoso sistmico quiescente y fotosensibilidad. El TMP causa reacciones adversas similares a las del SMX, pero con menos frecuencia. Las ms comunes son nuseas, vmitos, exantema y deficiencia de folato (que puede provocar anemia macroctica). Los pacientes con SIDA presentan una alta incidencia de efectos adversos, en especial exantema y neutropenia. Las reacciones adversas de la asociacin (TMPSMX) son las mismas enumeradas anteriormente para las sulfamidas y trimetoprima, pero aparecen con menos frecuencia. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco, alergia leve o grave a las sulfonamidas o las diaminopiridinas. Indagar si el paciente tiene otros antecedentes patolgicos (insuficiencia renal, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa) que limiten el uso de

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Tabla 6.17. Espectro y usos de las sulfamidas y pirimetaminas. Sulfamidas Son activas contra la mayora de los microorganismos grampositivos y muchos gramnegativos, aunque algunas especies pueden ser resistentes El sulfisoxazol (de accin breve) y el sulfametoxazol (de accin intermedia) son frmacos importantes en el tratamiento de la infeccin del tracto urinario, tambin se emplean como sustitutos de la penicilina en la profilaxis de la fiebre reumtica. Sulfasalacina (de absorcin escasa) en la colitis ulcerativa, la sulfadiacina argntica y la mafenida (de uso tpico) en las quemaduras.

Sulfaguanidina Sulfasalacina Ftalil sulfatiazol Sulfisoxazole Sulfadiacina Sulfametoxazol Sulfadoxine Sulfacetamida Mafenide Sulfadiacina de plata Trimetoprima (imp) Metioprima Pirimetamina

Diamonopirimidinas El TMP se ha empleado solo en pacientes alrgicos a las sulfamidas, para tratar la prostatitis bacteriana crnica y para la profilaxis y el tratamiento de la infeccin del tracto urinario.

Trimetoprima-sulfametoxazol Cotrimoxazol (tmp-smx)

Asociaciones sulfamidas y diaminopirimidinas Juntos se comportan como bactericidas. Esta asociacin es activa contra grampositivos y gramnegativos, pero ineficaz contra los anaerobios. Pseudomonas aeruginosa suele ser resistente. Es efectivo en la infeccin del tracto urinario, en la prostatitis bacteriana crnica, la fiebre tifoidea, en la shigelosis, en la diarrea por Escherichia coli enterotoxignico, otitis media y en las exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica. Es el frmaco de eleccin para tratar la neumona por Neumocystis carinii y en la profilaxis de esta infeccin en pacientes con SIDA, as como en nios y adultos con enfermedades malignas. Se emplea en la toxoplasmosis y en el paludismo por Plasmodium falciparum resistente. Adems, est indicada en la nocardiosis.

Sulfadoxine-pirimetamina

estos medicamentos o si lleva tratamiento con otros medicamentos con los que se puedan producir interacciones. Comprobar factores fisiolgicos (final de la gestacin, o recien nacido, alteraciones visuales o de la memoria, etc. por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, per cpita, etc.) del paciente que puedan influir en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Verificar conocimientos, recursos del paciente, dificultades para la va de administracin. Chequear si se han tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Preparar y manipular correctamente el antibitico. Chequear la dosis y el sitio de administracin. Verificar si es factible la va oral y si se puede administrar solo con abundante agua, o con leche u otros alimentos. Tener disponibles los recursos necesarios para tratar si se produce una reaccin anafilctica.

Administrar correctamente a la dosis y horarios establecidos. Chequear que el paciente permanezca bien hidratado. Educacin paciente-familia Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento. Asesorar cmo debe administrrselo. Explicar dosificacin y los intervalos de administracin correctos y tiempo total de tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico.

Evaluacin Comprobar incumplimiento, manejo inadecuado. Verificar y notificar si aparecen efectos adversos. Chequear induracin en el sitio de la inyeccin o signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpido al mdico si el paciente refiere rash cutneo, tos, disnea, bulas, (hipersensibilidad), cefalea, vrtigos (alteraciones del SNC) u otros sntomas nuevos. Monitorear funcin renal, heptica y trastornos hematolgicos. Comprobar respuesta clnica o el efecto teraputico.

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Generalidades de antimicrobianos. Antibacterianos

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Presentacin, vas de administracin y rango de dosis. La informacin al respecto se ofrece la tabla 6.18, no incluye a todos los antimicrobianos, solo algunos de amplio uso. Con respecto a la dosis o el tiempo de tratamiento puede, en algunos casos,

variar en dependencia del tipo de infeccin o su gravedad. Se ha excluido adems la va tpica y otras vas de administracin de uso muy especfico, para lo que deben consultarse otras fuentes de informacin.

Tabla 6.18. Presentacin, vas de administracin y rango de dosis de antimicrobianos.


Frmaco/presentacin Betalactmicos Penicilina G (acuosa) o cristalina sdica o potsica (bbo.1 000 000 UI) Penicilina G procanica (bbo. 1 000 000 UI) Penicilina G benzatnica (bbo. 1 200 000 UI) Penicilina V (tab. 250 mg, susp. 125 mg/5mL) Ampicilina (cap. 250 mg, susp 125 o 250 mg/5 mL, frasco-amp. 1 g) Amoxicilina (cap. 250 mg, 500 mg) Oxacilina (cap. 250 mg) Cefalexina (tab. o cap. 250 y 500 mg, susp. 125 mg/5 mL) Cefazolina (frasco-amp. 500 mg-1 g) Cefoxitina (frasco-amp. 1-2 g) Ceftriaxona (bbo. 250 mg, 500 mg,1 g, 2 g) Quinolonas cido nalidxico (tab. 500 mg) Ciprofloxacino (comp. 250, 500 mg, frasco-amp.100, 200, 400 mg/100 mL) Aminoglucsidos Gentamicina (amp. 20, 80 y 400 mg) Amikacina (amp. 100, 250 y 500 mg) Glicopptidos Vancomicina (frasco-amp. 500 mg, 1 g en 10 mL) Rifamicinas Rifampicina (cap. 300, 600 mg, frasco-amp. 600 mg) Nitrofuranos Nitrofurantona (tab. 100 mg, bbo. 180 mg/15 mL) ). Tetraciclinas Tetraciclina (tab. 250 mg, susp. 125 mg/ 5 mL, bbo. 100, 200 y 500 mg) Doxiciclina (comp. 50 o 100 mg) Macrlidos Eritromicina (tab. 250 mg, comp. 500 mg, susp. 125 mg/5 mL, bbo. 250 mg) Claritromicina (comp. 250 o 500 mg) Azitromicina (comp. 500 mg, susp. 100 mg/5 mL) Va Dosis adulto Dosis peditrica Intervalos

i.v. i.m. i.m. i.m oral i.m. oral i.v oral oral oral i.m. o i.v i.m. o i.v i.m. o i.v.

5 a 30 millones U/d

250 000 a 400 000 U/kg/d

goteo continuo o en dosis fraccionadas cada 4 h

500 000 a 1000 000 U 1 200 000 U 250 a 500 mg 250 a 500 mg 1a2g 0,75 a 1,5 g/d 500 mg y 1 g 250 mg a 1 g 0,5 a 2 g 1a2g 1a2g

25 000 a 50 000 U/kg una o dos veces al da 600 000 U 25 a 50 mg/kg/d 50 a 100 mg/kg/d 100 a 200 mg/kg/d 25 a 50 mg/kg/d 50 y 100 1 g mg/kg/d 25 a 100 mg/kg/d 50 a 100 mg/kg/d 80 a 160 mg/kg/d 50 a 100 mg/kg/d (sin superar 4 g) 55 mg/kg/d 200 a 400 mg una vez al mes cada 6 h cada 6 h cada 4 a 6 h cada 8 h cada 4 a 6 h cada 6 h cada 6 a 8 h cada 4 a 6 h cada 12 h

oral oral i.v i.m. o i.v. i.m. o i.v. i.v. oral.

1g 250 a 750 mg

cada 6 h cada 12 h

1 a 1,7 mg/kg 15 mg/kg/d 500 mg-1 g

1 a 2,5 mg/kg 15 a 22,5 mg/kg/d 40 mg/kg/d

cada 8 h cada 12-8 h cada 6 a 12 h

oral o i.v.

300-600 mg

5 -20 mg/kg

cada 12 h

oral o i.v.

50 a 100 mg

5 a 7 mg/kg/d

cada 6 h

oral o i.v. oral oral o i.v.

250 a 500 mg 100 mg 250 mg a 1 g hasta 4 g/d 250 a 500 mg 500-250 mg

25 a 50 mg/kg/d 10 a 25 mg/kg/d** 4 mg/kg/d ** 30 a 50 mg/kg/d 20 a 40 mg/kg/d 7,5 mg/kg/d 10-5 mg/kg/d

cada 6 h * cada 8-12 h cada 12 h * cada 6 a 8 h

oral oral

cada 12 h cada 24 h

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

(continuacin tabla 6.18)


Frmaco/presentacin Fenicoles Cloranfenicol (grageas 250 mg, susp. 125 mg/5 mL, amp. 1 g, colirio) Sulfamidas Sulfisoxazol (tab. 500 mg) Sulfametoxazol SMX (tab. 500 mg) Sulfamidas y pirimetaminas TMP-SMX (tab. 160 mg de TMP y 800 mg de SMX o 80 mg de TMP y 400 mg de SMX, amp. 80 mg de TMP y 400 mg de SMX). Va Dosis adulto Dosis peditrica Intervalos

oral o i.v.

50-100 mg/kg/d

50 mg/kg/d ***

cada 6 h

oral oral oral i.v

1g 1g 1 o 2 tabletas 8-12 mg/kg de TMP y de 40-60 mg/kg de SMX

150 mg/kg/d 25 a 30 mg/kg

cada 4 a 6 h cada 12 h

8 mg/kg de TMP cada 12 h y 40 mg/kg de SMX cada 6, 8 o 12 h, 8-12 mg/kg deTMP y a pasar en 60-90 min de 40-60 mg/kg de SMX

* 1 h antes o 2 h despus. ** no a menores de 8 aos. *** no en recin nacidos.

Bibliografa
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Captulo 7

Antimicrobianos en enfermedades producidas por micobacterias: tuberculosis y lepra


Dra. Mara del Carmen Martnez Torres Existen 3 tipos importantes de micobacterias patgenas para el hombre: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae y las micobacterias no tuberculosas (complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, entre otras). Todas pertenecen a la familia Mycobacteriaceae y tienen caractersticas comunes como, la capacidad de resistencia a la decoloracin con una mezcla de cido y alcohol (cido-alcohol resistencia); su crecimiento relativamente lento, ser aerobias estrictas e inducir una respuesta granulomatosa en los tejidos del hospedero susceptible. El tratamiento de las infecciones por micobacterias se ha vuelto un problema cada vez ms importante y difcil por la aparicin de microorganismos resistentes a mltiples frmacos y por la pandemia del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que se ha acompaado de un incremento extraordinario en la frecuencia de la tuberculosis e infecciones por el complejo M. avium. En este captulo se estudian las caractersticas farmacolgicas de los medicamentos utilizados en la quimioterapia de la tuberculosis y la lepra. una etapa prometedora en el manejo de esta enfermedad, creando la esperanza de una fcil curacin y de una erradicacin completa. En la actualidad sigue siendo un problema de salud pblica a nivel global, se plantea que alrededor de un tercio de la poblacin mundial est infectada, cada ao se producen entre 8 y 10 millones de nuevos casos y alrededor de 3 millones de personas mueren a causa de un tratamiento demorado, inapropiado o inexistente. La enfermedad est fuera de control en muchas partes del mundo y la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ha provocado un aumento evidente del nmero de casos. La tuberculosis es la infeccin producida por Mycobacterium tuberculosis, bacilo acidorresistente aerobio; su forma clnica fundamental es la pulmonar, aunque puede localizarse tambin en tracto genitourinario, gastrointestinal, meninges, huesos y articulaciones, etc. Los recursos esenciales para evitar la extensin de la enfermedad son la deteccin precoz de los casos activos, la instauracin rpida de un tratamiento eficaz para evitar los nuevos contagios y la quimioprofilaxis. Desde el punto de vista sanitario, el tratamiento de la tuberculosis debe verse como un problema de salud individual, que implica la curacin del enfermo y como un problema de salud pblica para interrumpir la transmisin de M. tuberculosis en la comunidad. Patogenia e inmunidad. El contagio es fundamentalmente por va inhalatoria, es raro por va digestiva y excepcional por inoculacin cutnea. Desde la puerta de entrada, que habitualmente es el pulmn, se extiende de forma directa por diseminacin broncgena o el bacilo es transportado por va linftica o hematgena por todo el organismo. La historia natural de la enfermedad

Frmacos usados en la quimioterapia de la tuberculosis


La tuberculosis (TB) es una enfermedad pandmica, transmisible, prevenible y curable, cuya existencia se conoce desde los orgenes de la humanidad; durante siglos fue una enfermedad mortal y no se dispona de frmacos para su tratamiento. Con la introduccin de la estreptomicina en 1947 y posteriormente la isoniacida y la rifampicina comenz

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

est relacionada con las defensas del hospedero. El bacilo no elabora toxinas; la enfermedad y la destruccin de los tejidos son producidas por productos que elabora el organismo en respuesta a la infeccin. En la primoinfeccin, cuando el bacilo tuberculoso llega al pulmn va por va area a los lbulos inferiores que son los ms ventilados, donde es fagocitado por los macrfagos alveolares, estos no logran destruirlo y el bacilo consigue multiplicarse dentro del macrfago. Este ltimo infectado secreta citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) y quimiocinas que desencadenan un proceso inflamatorio local y una respuesta inespecfica de defensa que se caracteriza por acmulo de neutrfilos y monocitos. En esta lucha la respuesta innata del hospedero fracasa y el bacilo consigue diseminarse sistmicamente por va linftica y hematgena. Como consecuencia, se produce una respuesta de hipersensibilidad retardada, los linfocitos se localizan en el foco primario y en los secundarios y se genera el granuloma, que no es ms que un ncleo de macrfagos infectados rodeado de linfocitos, los que en esta etapa producen interfern gamma, se activan los macrfagos y se consigue destruir aproximadamente el 90 % de los bacilos, logrando el control de la infeccin pero no su esterilizacin.

El granuloma crnico tambin se caracteriza por poseer un tejido necrtico caseoso, que es una trama de fibrina rica en cido hialurnico y colgeno de aspecto similar al queso, que contiene bacilos extracelulares de metabolismo lento, difciles de destruir por los macrfagos. Habitualmente cerca del 90 % de la poblacin bacilar de este granuloma es destruida previa fibrosis y reabsorcin del mismo, en un proceso de aos de evolucin. En un por ciento menor, el caseum se licua permitiendo la formacin de cavidades con la entrada del oxgeno del aire, lo que favorece la multiplicacin de los bacilos. La caverna puede colapsarse y calcificarse, quedando en su interior bacilos persistentes susceptibles de reactivaciones futuras (Fig. 7.1). Bases bacteriolgicas del tratamiento. Los frmacos antituberculosos para actuar necesitan que el bacilo TB se encuentre en fase de multiplicacin, la frecuencia con que el bacilo se multiplica y la intensidad de su actividad metablica depende de la concentracin de oxgeno, por su aerobiosis estricta, y del pH del medio en que se encuentra. No todos los bacilos tienen las mismas caractersticas, se considera que existen cuatro tipos de poblaciones bacilares que se identifican con las letras A, B, C y D, sus caractersticas se muestran en la tabla 7.1 y Fig. 7.2.

Fig. 7.1. Patogenia de la tuberculosis. En el momento de la diseminacin del bacilo tuberculoso o por la persistencia bacilar, se produce una serie de lesiones destructivas en el organismo como resultado de la respuesta inmunolgica del hospedero. En estas lesiones y en los macrfagos el bacilo logra multiplicarse.

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Desde el inicio de la quimioterapia de esta enfermedad se observ la capacidad del bacilo para hacerse resistente rpidamente cuando los frmacos se usan en monoterapia, la aparicin de mutantes resistentes est relacionada con: La densidad de la poblacin bacilar. Isoniacida (H) es de 105-106 bacilos Rifampicina (R) 107-108 bacilos Estreptomicina(S) 105-106 bacilos Piracinamida (Z) 102-104 bacilos Etambutol (E) 106 bacilos Velocidad de crecimiento bacilar. El tiempo de exposicin al frmaco. Las caractersticas de los diferentes frmacos. Es alarmante el hecho de que cada vez con mayor frecuencia se aslan cepas resistentes a ms de un frmaco, definindose como multirresistentes si son resistentes, al menos, a la isoniacida y la rifampicina por ser las ms comunes. El estudio de estas cepas sugiere que son el resultado de varias mutaciones y que cada una produce resistencia a un antibitico individual. En este anlisis se debe distinguir entre resistencia natural, primaria y secundaria (tabla 7.2).

Tabla 7.1. Poblaciones bacilares. Poblaciones bacilares A Caractersticas Bacilos en multiplicacin activa y rpida que se hallan en el medio ptimo de la pared cavitaria (ph 6,5-7,0, mxima oxigenacin y localizacin extracelular); constituyen la mayor poblacin bacilar siendo responsables del fracaso del tratamiento por la aparicin de mutantes espontneas resistentes. Bacilos de crecimiento lento, localizados intracelularmente en los macrfagos, donde el medio es cido, por lo que la poblacin de bacilos es menor, carece de mutantes resistentes pero son responsables de las recadas. Bacilos de crecimiento intermitente, localizados extracelularmente en el caseum slido, que es un medio desfavorable, son responsables de las recadas. Bacilos persistentes, refractarios a los frmacos que deben ser eliminados por los mecanismos de defensa del hospedero.

Fig. 7.2. Poblaciones bacilares y sitios de accin de los frmacos antituberculosos. Los frmacos antituberculosos: rifampicina (R), isoniacida (H), pirazinamida (Z), etambutol (E), estreptomicina (S), actan de forma diferente en las poblaciones bacilares A, B, C (ver tabla 7.1). Los bacilos persistentes no son eliminados por los frmacos y deben ser controlados por las defensas del organismo.

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Tabla 7.2. Caractersticas de la resistencia del bacilo TB.


Tipo de resistencia Natural Modo de aparicin Aparece sin que la cepa bacteriana haya estado expuesta al frmaco. Causas Mutaciones que ocurren al azar en poblaciones bacterianas numerosas. Recomendacin para evitarla Uso de varios frmacos, por lo improbable de la aparicin de resistencia natural a ms de un frmaco. Medidas higinicas que eviten la diseminacin de bacilos resistentes a partir de enfermos sin tratar o en el transcurso del tratamiento. Uso de varios frmacos. La multiterapia reduce la posibilidad de que aparezcan mutantes.

Primaria

La infeccin se produce por el contagio con un bacilo que ya era resistente al antimicrobiano.

Diseminacin de bacilos resistentes.

Secundaria

Se desarrolla en bacilos que son sensibles al inicio y se vuelven resistentes durante el tratamiento.

- Monoterapia. - Tratamientos inadecuados. - Tratamientos incompletos.

Tratamiento farmacolgico. Las peculiaridades del bacilo TB hacen que la teraputica de esta enfermedad sea algo compleja por el nmero de frmacos que se necesitan, por la duracin del tratamiento y la posibilidad de aparicin de efectos adversos; no obstante, con los frmacos disponibles y los esquemas de tratamiento con varios medicamentos se logran buenos resultados y menor incidencia de resistencia; de modo tal que la quimioterapia juega un papel determinante y para ello se han definido metas y objetivos. Las metas son: Lograr negativizar el esputo, lo ms rpido posible. Lograr la cura completa, tan pronto como sea posible y evitar las recadas. Prevenir la aparicin de resistencia a los medicamentos. Los objetivos son: Garantizar el tratamiento ms seguro y ms efectivo, en el menor tiempo posible. Usar mltiples medicamentos a los que Mycobacterium tuberculosis sea sensible. Nunca se aadir un medicamento solo a un esquema que no sea efectivo. Asegurar adherencia al tratamiento, en lo posible bajo supervisin directa. Esquemas de tratamiento. Para lograr el control adecuado de esta enfermedad se han propuesto diferentes esquemas de tratamiento con 2, 3 o 4 frmacos, la Sociedad Americana del Trax y el Centro para el Control de las Enfermedades de Atlanta recomiendan usar, desde el principio, los esquemas con 4 frmacos, especialmente cuando se sospecha resistencia.

En el programa cubano se usan varios frmacos y el tratamiento acortado directamente observado por algn miembro del equipo de salud. El tratamiento adecuado de esta enfermedad requiere que los pacientes sean correctamente clasificados en las siguientes categoras: Categora I: casos nuevos de TB pulmonar con Baciloscopa (B) (+), casos de TB pulmonar con B (+) gravemente enfermos, casos nuevos de formas graves de TB extrapulmonar. Categora II: Casos con tratamiento previo. Necesidad de tratar nuevamente por recadas, fracasos y abandonos en segunda fase. Categora III: Casos nuevos con B (-) y casos nuevos de formas menos graves de TB extrapulmonar. Categora IV: Casos crnicos. Segn sea clasificado el enfermo se le aplicar el esquema de tratamiento apropiado, a continuacin se muestra el que se emplea para la categora I que es el que se aplica en Atencin Primaria de Salud. El tratamiento del resto de las categoras se realiza a nivel terciario, por personal especializado, y puede incluir diferentes combinaciones de frmacos de primera y segunda lnea. Esquema de tratamiento en Cuba Primera fase Duracin: 10 semanas. Cantidad de dosis: 60. Frecuencia de tratamiento: diaria. Cantidad de frmacos: 4.

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Cuadro 7.1. Esquema de tratamiento en Cuba. Primera fase. Frmaco Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Dosis diaria (mg/kg) 5 10 15-30 15-25 Dosis mxima (mg) 300 600 1500 1000

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Frmacos de primera lnea


Isoniacida
Es la hidrazida del cido isonicotnico, descubierta en 1945 a partir de la observacin de que la nicotina posea accin tuberculosttica. Es un profrmaco que es transformado por los propios microorganismos en un compuesto biolgicamente activo. Actividad antimicrobiana. Su actividad se limita a las micobacterias, es altamente eficaz contra M. tuberculosis, comportndose como bacteriosttica contra los bacilos en estado de reposo. Es bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rpido del medio extracelular cavitario; tambin, aunque menos potente, frente a los bacilos intracelulares que se reproducen de forma lenta en los macrfagos. En concentraciones elevadas puede ser til contra Mycobacterium kansasii. Resistencia microbiana. Es frecuente cuando se administra en monoterapia, como consecuencia de la aparicin de mutantes resistentes. Existen diferentes tipos de mutantes pero el 90 % de estos se relacionan con defectos enzimticos como, alteraciones en la catalasa peroxidasa, necesaria para el paso de la isoniacida a su forma activa y otras que impiden la accin del frmaco sobre la sntesis de cidos miclicos. Mecanismo de accin. La isoniacida afecta numerosas funciones biolgicas del bacilo, pero no se conoce con exactitud su mecanismo de accin, al parecer se relaciona con su capacidad para inhibir la sntesis de cidos miclicos que son componentes lipdicos especficos de la pared de la micobacteria, esenciales para su crecimiento, divisin y viabilidad. Farmacocintica. Su absorcin por va oral es buena, pero puede afectarse si se toma con anticidos que contienen aluminio; su biodisponibilidad puede ser hasta de un 90 %. La absorcin parenteral tambin es buena, aunque rara vez se utiliza esta va. La concentracin plasmtica mxima se alcanza en 1 o 2 h despus de administrada. Difunde bien hacia todos los fluidos y tejidos corporales incluyendo el lquido cefalorraqudeo y lesiones caseosas (lesiones necrticas con consistencia similar al queso). Se metaboliza por hidrlisis y acetilacin, esta ltima depende de factores genticos que determinan si una persona es acetilador rpido o lento. En pacientes con insuficiencia heptica crnica disminuye el metabolismo y debe ajustarse la dosis.

Segunda fase Duracin: 20 semanas. Cantidad de dosis: 40. Frecuencia de tratamiento: 2 veces por semana. Cantidad de frmacos: 2.
Cuadro 7.2. Esquema de tratamiento en Cuba. Segunda fase. Frmaco Isoniacida Rifampicina Dosis diaria (mg/kg) 15 10 Dosis mxima (mg) 750 600

Fuente: Formulario Nacional de Medicamentos, 2006.

Clasificacin de los frmacos empleados en la tuberculosis (TB). Algunos autores los clasifican segn su actividad antimicrobiana en bactericidas y bacteriostticos, pero la ms aceptada es la que los agrupa, atendiendo a su valor teraputico, en frmacos de primera lnea y de segunda lnea (Fig. 7.3).

Fig. 7.3. Frmacos para el tratamiento de la tuberculosis. Los frmacos de primera lnea son los ms empleados en los esquemas de tratamiento, en los diferentes niveles de la atencin mdica, dada su eficacia en los esquemas combinados. Los de segunda lnea en general, no han demostrado mayor eficacia ni un perfil de efectos adversos ms favorable, se usan de forma limitada en casos de resistencia o toxicidad a los de primera lnea.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Se excreta predominantemente de forma inactiva. En los acetiladores lentos, el frmaco puede acumularse hasta cifras txicas cuando existe dao en la funcin renal. El tiempo de vida media es de 80 min en los acetiladores rpidos y de 3 h en los lentos, pero esto no suele tener repercusin clnica. Reacciones adversas. La frecuencia de aparicin es baja, pueden presentarse en aproximadamente el 5 % de los pacientes y debe observarse con cuidado las manifestaciones de alteraciones hepticas y del sistema nervioso central y perifrico. Las alteraciones neurolgicas se relacionan con un dficit de piridoxina. La neuropata perifrica es el efecto ms comn y aparece con mayor frecuencia en acetiladores lentos, diabticos, en personas malnutridas, anmicas y en alcohlicos; la administracin profilctica de piridoxina (vitamina B6) previene esta neuropata. Otras manifestaciones de neurotoxicidad son: mareos, ataxia, parestesias, estupor, psicosis, convulsiones y encefalopata txica. La hepatotoxicidad es el efecto ms grave, es rara en personas jvenes y su incidencia aumenta en los mayores de 50 aos, en alcohlicos, en pacientes con dao heptico previo o cuando se asocia a otros frmacos hepatotxicos. Se han reportado tambin erupciones cutneas, fiebre, trastornos hematolgicos, vasculitis, sndromes artrticos y molestias gstricas. Interacciones. Los anticidos que contienen aluminio disminuyen su absorcin. La isoniacida disminuye el metabolismo de la fenitona, carbamazepina y etosuximida, aumentando las concentraciones plasmticas y la toxicidad de estos frmacos. Precauciones. En el embarazo solo debe usarse cuando los beneficios superen los riesgos (categora C). Debe chequearse sistemticamente la funcin heptica. Evitar el consumo de bebidas alcohlicas. Presentacin, dosis y usos Isoniacida Oral: tabletas 50, 100 y 300 mg Jarabe 50 mg/5 mL Parenteral: solucin para inyeccin 100 mg/mL Usos: Tuberculosis (dosis ver esquema de tratamiento). Quimioprofilaxis en pacientes con riesgo de desarrollar una TB en dosis de 5 mg/kg/d. Otras infecciones atpicas por micobacterias.

Para disminuir los temblores asociados a la esclerosis mltiple. Proceso de atencin en enfermera (PAE) Valoracin Preguntar sobre antecedentes de tratamientos previos con el frmaco o historia de alergia. Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente afecciones hepticas, alcoholismo y diabetes. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos, especialmente anticidos que contengan aluminio y antiepilpticos. Comprobar que se hayan tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Valorar estado nutricional del paciente.

Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Administrar el medicamento 1 h antes o 2 h despus de anticidos, si el paciente necesita tomar los mismos. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma y evitar su transmisin. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Evitar el consumo de bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos, especialmente la presencia de manifestaciones de hepatotoxicidad o neuropata perifrica. Comprobar respuesta clnica al tratamiento.

Rifampicina
Pertenece al grupo de las rifamicinas, es un derivado semisinttico de la rifampicina B, antibitico obtenido de Streptomyces mediterranei.

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Actividad antimicrobiana. Es un antibitico de amplio espectro, activo contra numerosas micobacterias, tanto tpicas como atpicas, bacterias grampositivas y gramnegativas. Tiene accin bactericida contra los bacilos TB, tanto extracelulares, como intracelulares. Resistencia bacteriana. Los microorganismos sensibles y entre ellos M. tuberculosis pueden desarrollar rpida resistencia cuando se administra en monoterapia. El mecanismo responsable de esta resistencia es una mutacin localizada en el gen que codifica para la subunidad beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN, enzima blanco de la accin del frmaco. Mecanismo de accin. La rifampicina se fija de manera especfica a la subunidad beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN de la bacteria, inhibiendo la sntesis de ARN por supresin de la etapa de iniciacin, siendo especfica para las clulas procariotas. Farmacocintica. Adecuada absorcin oral con una alta biodisponibilidad, los alimentos pueden interferir en la velocidad e intensidad de la absorcin. Las concentraciones plasmticas mximas se logran de 2 a 4 h despus de la absorcin oral. Se distribuye ampliamente en los tejidos y lquidos corporales, dando un color anaranjado a la saliva, esputo, sudor, lgrimas, semen, orina y heces. Pasa al LCR y atraviesa la barrera placentaria. Se excreta parte en la orina y parte en la bilis, sufre circulacin enteroheptica producindose un metabolismo progresivo del frmaco por desacetilacin durante sus repetidos pasos a travs del hgado. El metabolito se absorbe peor en el tracto gastrointestinal, pero conserva su actividad antimicrobiana. El tiempo de vida media vara de 2 a 5 h, aumentando en casos de insuficiencia heptica. Reacciones adversas. En general, no son frecuentes ya que ocurren en el 4 % de los pacientes tratados con el frmaco, los ms comunes son molestias digestivas, erupciones cutneas, fiebre, mialgias y artralgias. La reaccin ms importante es a nivel heptico con la aparicin de ictericia; el alcoholismo, el dao heptico previo, la edad avanzada y el uso concomitante de otros frmacos hepatotxicos incrementan la frecuencia de esta disfuncin. En ocasiones aparece una reaccin de tipo inmunolgica que se ha asociado con los regmenes

intermitentes y se caracteriza por un sndrome similar a la gripe con disnea y sibilancias; a veces prpura, hemlisis con hematuria y hemoglobinuria e insuficiencia renal. Se han reportado tambin sntomas relacionados con el SNC como cefalea, fatiga, somnolencia, mareos, ataxia, desorientacin y parestesias. Interacciones. La rifampicina acelera el metabolismo de los corticoesteroides, anticonceptivos, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, propranolol, ketoconazol y dapsona. Por el mismo mecanismo puede precipitar un sndrome de abstinencia por metadona. Actualmente es bien conocida su interferencia con frmacos antirretrovirales de las familias de los inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa inversa no nuclesidos, por tanto, en los pacientes con coinfeccin TB-VIH se prefiere la rifabutina. Precauciones. En el embarazo, atraviesa la barrera placentaria y se desconoce su potencial teratognico (categora de riesgo C) en la lactancia, pues se excreta en la leche materna. Evaluar la funcin heptica al inicio y durante el tratamiento. Valorar su uso en alcohlicos. Presentacin, dosis y usos Rifampicina Oral: cpsulas 150 y 300 mg. Parenteral: bulbos 600 mg. Dosis: ver esquema de tratamiento. Usos: Tuberculosis. Lepra. Otras infecciones por micobacterias, especialmente M. avium. Profilaxis de las infecciones por meningococo y H. influenzae. Endocarditis por Estafilococos meticilina resistentes. PAE Valoracin Preguntar sobre antecedentes de tratamientos previos con el frmaco o historia de alergia. Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente alcoholismo y afecciones hepticas. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos, puede disminuir el efecto de varios frmacos al inducir su metabolismo.

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Comprobar que se hayan tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Administrar el frmaco alejado de los alimentos. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma y evitar su transmisin. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Orientar que debe evitar el consumo de bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Informar al paciente que es normal y propio del medicamento un color anaranjado en la orina y otros fluidos corporales. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos, especialmente la presencia de manifestaciones de hepatotoxicidad.

debido a su larga vida media, pero falta experiencia clnica que permita establecer claramente su papel en el tratamiento de la tuberculosis.

Pirazinamida
El frmaco es un anlogo sinttico de la nicotinamida y es metabolizado a cido pirazinoico, que es su forma activa, por la accin de una pirazinamidasa micobacteriana. Actividad antimicrobiana. Es inactivo a pH neutro, su actividad se manifiesta solo en medio cido, por lo que es un eficaz bactericida contra los bacilos de localizacin intracelular dentro de los macrfagos. Resistencia bacteriana. Utilizado en monoterapia, se desarrolla resistencia rpidamente, debido a mutaciones que afectan la conversin de la pirazinamida a su forma activa. Mecanismo de accin. No se conoce. Farmacocintica. Se absorbe bien tras su administracin oral, las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en aproximadamente 1 h; se distribuye ampliamente por los tejidos y penetra al lquido cefalorraqudeo. Es metabolizada por hidrlisis seguida de hidroxilacin. Se excreta por el rin casi totalmente metabolizado, su tiempo de vida media es variable entre 4 y 10 h. Reacciones adversas. La ms importante es la hepatotoxicidad y est relacionado con la dosis, a las dosis empleadas actualmente y por cortos perodos de tiempo este efecto es menor, pero siempre es necesario vigilar la funcin heptica antes y durante el tratamiento con pirazinamida. Otros efectos incluyen retencin de uratos que puede precipitar ataques de gota, anorexia, dolor abdominal, nuseas, vmitos, artralgias, erupciones cutneas y fotosensibilidad. Interacciones. Disminuye la actividad antigotosa de alopurinol y colchicina. Presentacin, dosis y usos Pirazinamida Oral: tabletas 500 mg. Usos: tuberculosis (dosis ver esquema de tratamiento). PAE Valoracin Preguntar sobre antecedentes de tratamientos previos con el frmaco o historia de alergia.

Otras rifamicinas
Rifabutina. Este frmaco, en comparacin con la rifampicina presenta una mejor absorcin en la enfermedad avanzada por VIH, mejor tolerancia cuando se produce hepatotoxicidad por rifampicina y menos interacciones medicamentosas. A pesar de su limitada experiencia en el tratamiento de la tuberculosis parece demostrar, cuanto menos, resultados similares a los de la rifampicina, tanto en pacientes VIH +, como negativos. En los ltimos aos se ha utilizado extensamente en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes VIH+, por su menor interaccin con los antirretrovirales. Rifapentina. Este frmaco tiene una vida media ms larga pero similar toxicidad y resistencia cruzada con la rifampicina. La posibilidad de administrarla una vez por semana es su principal atractivo, por lo que su empleo potencial sera formando parte de las pautas intermitentes

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Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente afecciones hepticas y gota. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos, especialmente antigotosos y frmacos hepatotxicos. Comprobar que se hayan tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Vigilar la funcin heptica durante el tratamiento. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma y evitar su transmisin. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Orientar que debe evitar el consumo de bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Informar al paciente que puede aparecer fotosensibilidad.

Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos, especialmente la presencia de manifestaciones de hepatotoxicidad. Comprobar respuesta clnica al tratamiento.

Etambutol
Es un frmaco sinttico que acta exclusivamente contra las micobacterias. Actividad antimicrobiana. Es activo contra la mayora de las cepas de M. tuberculosis, M. kansasii y otras del complejo M. avium. Su accin es bacteriosttica, incluso sobre las cepas resistentes a isoniacida y rifampicina. Resistencia bacteriana. Aparece cuando se administra en monoterapia, aunque ms lentamente que con otros antituberculosos, debido a mutaciones que llevan a la sobreexpresin de genes relacionados con sus sitios de accin. Mecanismo de accin. No se conoce con exactitud, se plantean hiptesis sobre la inhibicin de algn

material intracelular o componente de la pared, se piensa que puede inhibir la arabinosil transferasa micobacteriana, enzima involucrada en la sntesis de arabino glican que es un componente esencial de la pared celular de las micobacterias. Farmacocintica. Se absorbe bien por va oral, la biodisponibilidad es casi de 80 %. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan de 2 a 4 h despus de su administracin. Su distribucin es buena y penetra en el lquido cefalorraqudeo en concentraciones adecuadas para el tratamiento de la meningitis TB. Se excreta por el rin, en su mayor parte sin metabolizar. El tiempo de vida media es aproximadamente 3 a 4 h y puede elevarse en caso de insuficiencia renal. Reacciones adversas. A las dosis recomendadas es poco txico. El efecto adverso ms importante es la neuritis ptica retrobulbar, que se caracteriza por disminucin de la agudeza y el campo visual, alteraciones para la percepcin del color rojo y el verde y escotomas. La intensidad de la dificultad depende de la duracin del tratamiento, puede ser unilateral o bilateral y generalmente es reversible al suspender el tratamiento. Otros efectos reportados son fiebre medicamentosa, erupciones, prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, confusin y alucinaciones. Puede producir hiperuricemia al competir con la excrecin de cido rico. Precauciones. En el embarazo, categora de riesgo B. En nios no se recomienda su uso porque no se ha establecido su seguridad. Deben realizarse exmenes oftalmolgicos peridicos. Presentacin, dosis y usos Etambutol Oral: tabletas 100, 250 y 400 mg. Usos: Tuberculosis (dosis ver esquema de tratamiento). Profilaxis y tratamiento de la infeccin por M. avium en pacientes con Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). PAE Valoracin Preguntar sobre antecedentes de tratamientos previos con el frmaco o historia de alergia.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente enfermedad renal, gota y afecciones oculares. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos. Comprobar que se hayan tomado muestras para cultivo antes de administrar la primera dosis. Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Realizar chequeos oftalmolgicos frecuentes, especialmente en nios y ancianos, por la dificultad para valorar la agudeza visual en estas edades. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma y evitar su transmisin. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Informar al paciente que pueden aparecer alteraciones visuales. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos, especialmente la presencia de alteraciones visuales. Vigilar la aparicin de alteraciones en la agudeza visual y la capacidad para diferenciar el rojo y el verde. Monitorear los niveles de cido rico. Comprobar respuesta clnica al tratamiento.

Posee actividad bactericida contra los bacilos extracelulares localizados en las cavernas, como al resto de los frmacos se desarrolla rpida resistencia cuando se emplea solo.

Frmacos de segunda lnea


Etionamida
Es la tiamida del cido isonicotnico y presenta actividad bacteriosttica contra M. tuberculosis, su actividad se ve limitada por las frecuentes reacciones adversas. La absorcin oral es buena, las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en unas 3 h. Se distribuye de forma rpida y amplia alcanzando concentraciones notables en el lquido cefalorraqudeo. Es ampliamente metabolizado en el hgado y su tiempo de vida media es aproximadamente 2 h. Los efectos indeseables ms comunes son anorexia, nuseas, vmitos, salivacin, sabor metlico e irritacin gastrointestinal, lo que obliga a reducir la dosis en la mitad de los pacientes con la consiguiente prdida de eficacia. En el sistema nervioso produce perturbaciones olfativas, visin borrosa, parestesias, cefalea, trastornos mentales. Se ha reportado tambin hepatotoxicidad y reacciones de hipersensibilidad.

Cicloserina
Es un antibitico de amplio espectro producido por Streptomices orchidaceus, actualmente sintetizado. Tiene actividad bacteriosttica contra M. tuberculosis. Se absorbe bien despus de la administracin oral, alcanzndose concentraciones plasmticas mximas a las 3 o 4 h; se distribuye en todos los tejidos y lquidos corporales, la concentracin en el lquido cefalorraqudeo es similar a la plasmtica. Alrededor de un tercio del frmaco se excreta activo por la orina, su tiempo de vida media es de 8 a 12 h y puede acumularse en pacientes con dao renal. Las reacciones adversas principales son en el SNC, pueden presentarse somnolencia, cefalea, confusin, nerviosismo y temblores, hiperreflexia, alteraciones visuales, crisis convulsivas, irritabilidad, reacciones psicticas y depresin. Est contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia, las altas dosis y el alcohol aumentan el riesgo de convulsiones.

Estreptomicina
Es un aminoglucsido cuyas caractersticas generales fueron expuestas en el captulo de antibacterianos. Su descubrimiento inici la quimioterapia de la tuberculosis, en la actualidad aunque es considerada entre los frmacos de primera lnea ha sido desplazada de muchos de los esquemas de tratamiento inicial por la aparicin de compuestos con un perfil ms favorable.

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Antimicrobianos en enfermedades producidas por micobacterias: tuberculosis y lepra

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cido paraaminosaliclico (PAS)


Es un derivado del cido saliclico y su accin bacteriosttica dbil se limita a M. tuberculosis. En monoterapia es de poca utilidad pero en combinacin con isoniacida y estreptomicina retrasa la aparicin de resistencia. La absorcin oral es buena, se alcanzan concentraciones plasmticas mximas en 1,5 a 2 h, se distribuye ampliamente alcanzando altas concentraciones en el lquido pleural y tejido caseoso, sin embargo la concentracin en el lquido cefalorraqudeo es pobre. Se metaboliza aproximadamente el 50 % del frmaco, la excrecin puede retardarse en casos de disfuncin renal y por el uso concomitante con probenecid, el tiempo de vida media es de alrededor de 1 h. Su utilidad en el tratamiento de la TB ha disminuido notablemente por la aparicin de frmacos ms activos y mejor tolerados. La incidencia de efectos adversos es de un 10 a un 30 % y, aunque en general no son graves, pueden afectar el cumplimiento del tratamiento, predominan los trastornos gastrointestinales y los pacientes con lcera casi no toleran el producto. Otros efectos incluyen fiebre, malestar general, erupciones cutneas, leucopenia, agranulocitosis y anemia hemoltica.

nando diversas lesiones cutneas y prdida de la conduccin nerviosa. Su curacin sin lesiones permanentes es posible si se diagnostica precozmente y se establece el tratamiento correcto. De lo contrario, puede causar graves mutilaciones, deformidades e invalidez, que son la razn del estigma que acompaa a esta enfermedad en todas las culturas. La va de transmisin de una persona a otra no est bien precisada, lo que se relaciona con el largo perodo de incubacin y con la falta de tcnicas adecuadas para identificar el microorganismo en el ambiente. Se considera una enfermedad de baja infectividad, no obstante en el mundo existen alrededor de 14 millones de casos; los ndices de prevalencia ms altos se encuentran en Asia y frica, seguidas de Centro y Suramrica. Cuba se encuentra entre los pases con una prevalencia menor de 1 por 10 000. Parece poco probable, como s se ha observado con la tuberculosis, que la pandemia de Sndrome de Inmunode-ficiencia Humana (SIDA) tenga consecuencias graves para la incidencia de la lepra. Existen diferentes formas clnicas que, de acuerdo al nmero de bacilos y las manifestaciones clnicas, se agrupan en multibacilar y paucibacilar (tabla 7.3).
Tabla 7.3. Tipos de lepra. Tipos Paucibacilar Formas clnicas L. indeterminada L. tuberculoide polar L. dimorfa tuberculoide L. lepromatosa L. dimorfa lepromatosa L. dimorfa pura No. de bacilos Pocos

Otros frmacos de segunda lnea


Se han utilizado tambin la kanamicina, amikacina, tiacetazona y capreomicina, que son frmacos de segunda lnea, tiles en caso de resistencia; se administran por va parenteral y tienen caractersticas farmacocinticas y efectos adversos similares (ver aminoglucsidos). La ciprofloxacina y ofloxacina inhiben el crecimiento de varias micobacterias, entre ellas M. tuberculosis y el complejo M. avium intracelular. Asociadas a otros agentes, pueden utilizarse en la TB resistente a otros frmacos (ver quinolonas).

Multibacilar

Numerosos

Tratamiento de la lepra
La gran cantidad de bacilos que albergan los enfermos de la lepra lepromatosa hace prever la aparicin de mutantes resistentes a cualquier rgimen de monoterapia. En dcadas pasadas se observ la aparicin de resistencias secundaria y primaria a la sulfona, usada masivamente en monoterapia desde los aos 40. Tambin se observ un fenmeno de persistencia bacilar. En 1982, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) propuso el tratamiento con varios frmacos, lo que limita los fenmenos de resistencia y persistencia bacilar

Frmacos empleados en la quimioterapia de la lepra


La lepra (Enfermedad de Hansen) afecta de forma casi exclusiva al hombre, es una enfermedad infecciosa crnica y su agente causal es el bacilo cido alcohol-resistente Mycobacterium leprae. Daa preferentemente los nervios perifricos y la piel, origi-

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

y ha estado mejorando las expectativas para esta enfermedad. Para el control y posible eliminacin de la lepra en Cuba se tienen como elementos esenciales el diagnstico precoz y la poliquimioterapia controlada. El esquema de tratamiento depende de si la lepra es paucibacilar o multibacilar (tablas 7.4 y 7.5).
Tabla 7.4. Tratamiento en casos multibacilares. Esquema mensual para el adulto Da 1-diario en una sola dosis: Rifampicina 600 mg. Clofazimina 300 mg en el almuerzo Clofazimina 300 mg Dapsona 100 mg. Da 2 al 28: Clofazimina 50 mg diarios en el almuerzo. Esquema para nios de 10-14 aos Da 1-diario en una sola dosis: Dapsona 100 mg diario. Rifampicina 450 mg. Clofazimina 50 mg. Dapsona 50 mg Da 2 al 28 diario en una sola dosis: Clofazimina 50 mg en das alternos. Dapsona 50 mg diarios.

La duracin del tratamiento ser de 24 meses, controlado por el personal de salud y despus de concluido, se mantendr vigilancia por no menos de 10 aos.
Fuente: Formulario Nacional de Medicamentos, 2006.

Tabla 7.5. Tratamiento en casos paucibacilares. Esquema mensual para el adulto - Da 1 diario en una sola dosis: Rifampicina 600 mg Dapsona 100 mg - Da 2 al 28: Dapsona 100 mg diarios en una sola dosis. La duracin del tratamiento es de seis meses y estar controlado directamente por el personal de salud. Despus de concluido, se mantendr una observacin durante tres aos. Como alternativa, pueden utilizarse la ofloxacina, minociclina y la claritromicina. Se considera un esquema alternativo aceptable la combinacin de rifampicina, ofloxacina y minociclina.
Fuente: Formulario Nacional de Medicamentos, 2006.

Dapsona
Pertenece al grupo de las sulfonas y est relacionada estructuralmente con las sulfonamidas. A pesar de la obtencin de compuestos similares, la dapsona sigue siendo el frmaco ms eficaz en clnica y el menos txico.

Actividad antimicrobiana. Es bacteriosttica contra el Mycobacterium leprae. Tambin es activa sobre otras bacterias. Resistencia. La monoterapia, el tratamiento irregular o con bajas dosis favorece la aparicin de resistencia. Al igual que en la TB, la resistencia puede ser secundaria o primaria. Mecanismo de accin. El mecanismo es probablemente similar al de las sulfonamidas, inhibiendo las sntesis de folatos, pues ambas son antagonizadas por el cido para amino benzoico (PABA). Farmacocintica. La dapsona, a diferencia de otras sulfonas, se absorbe de forma rpida y casi completa en el tracto gastrointestinal, tras su administracin oral. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan de 2 a 8 h. Se distribuye bien por todos los tejidos y lquidos corporales y se retiene en piel, msculos, hgado y rin, donde se detecta su existencia hasta 3 semanas despus de suspendido el tratamiento. Sufre circulacin enteroheptica y la acetilacin heptica est determinada genticamente. Los metabolitos se eliminan fundamentalmente por la orina y el tiempo de vida media es variable, oscila entre 10 y 50 h. Reacciones adversas. El efecto adverso ms comn es la hemlisis y est relacionada con la dosis. A la dosis habitual, esta no se produce en los individuos sanos, pero s puede aparecer en los pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, dosis de 300 mg causan hemlisis an en individuos sanos. Otros efectos incluyen anorexia, nusea, vmitos, cefalea, nerviosismo, insomnio, parestesias, neuropata perifrica. Ocasionalmente puede aparecer un cuadro similar a la mononucleosis infecciosa que puede ser letal. La dapsona puede producir exacerbacin de la lepra lepromatosa, originando una reaccin denominada "sndrome dapsona", que se ve en personas desnutridas a las 5 6 semanas de iniciado el tratamiento; entre sus manifestaciones se encuentran fiebre, dermatitis exfoliativa, ictericia con necrosis heptica, metahemoglobinemia y anemia. Interacciones. La rifampicina acelera el metabolismo de la dapsona, disminuyendo sus concentraciones plasmticas. El probenecid reduce su excrecin y los depresores de la mdula sea y los hemolticos, aumentan sus efectos txicos. Precauciones. En el embarazo, categora de riesgo C. Durante la lactancia, se excreta en la leche

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materna en cantidades teraputicas y se ha reportado anemia hemoltica en lactantes. En la insuficiencia heptica aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaucin en la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y en la porfiria. Presentaciones, dosis y usos Dapsona Oral: tabletas 25 y 100 mg. Usos: - Lepra (dosis ver esquema de tratamiento). - Se utiliza adems en la prevencin y tratamiento de la neumona por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA y asociada a la pirimetamina en el tratamiento del paludismo. PAE Valoracin Preguntar sobre antecedentes de tratamientos previos con el frmaco o historia de alergia. Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente enfermedad renal, heptica, dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y porfiria. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos, fundamentalmente hemolticos y depresores de la mdula sea. Valorar estado nutricional del paciente.

Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos, especialmente los relacionados con la hemlisis y la exacerbacin de la enfermedad.

Clofazimina
Actividad antimicrobiana. Es un colorante de fenazina de estructura compleja, con actividad bactericida contra el Mycobacterium leprae, de grado intermedio entre la dapsona y la rifampicina. Posee tambin alguna actividad sobre el complejo M. Avium. Dada su actividad antiinflamatoria, con ella no se desarrolla eritema nodoso leproso. Mecanismos de accin. Su mecanismo de accin no se conoce con exactitud, pero se plantea que es capaz de unirse al ADN e inhibir su funcin de "plantilla". Farmacocintica. La absorcin oral es variable, del 9 al 74 % de una dosis se excreta en las heces, se distribuye ampliamente en los tejidos, pero se acumula sobre todo en las clulas reticuloendoteliales de hgado, bazo, pulmn y piel, lo que hace que permanezca en el organismo por un tiempo prolongado. No atraviesa la barrera hematoenceflica. Su efecto antileproso no se observa hasta transcurridas 6 a 7 semanas. El tiempo de vida media puede ser hasta de 8 semanas. Reacciones adversas. Puede colorear de carmelita rojizo la piel y la orina y en las lesiones se observa una decoloracin azul negruzca. Se han reportado tambin trastornos gastrointestinales, cefalea y desvanecimientos relacionados con la dosis y casos de enteritis eosinoflica. Interacciones. La rifampicina disminuye su absorcin. Precauciones. En el embarazo, categora de riesgo C. Se excreta en la leche materna y puede provocar cambios de coloracin en la piel del nio que lacta. En la insuficiencia heptica aumenta el riesgo de hepatitis. Presentacin, usos y dosis Clofazimina Oral: cpsulas 50 y 100 mg. Usos: -Lepra (dosis ver esquema de tratamiento).

Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Realizar chequeos hematolgicos frecuentes. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Orientar sobre los efectos adversos que pueden aparecer con el uso del medicamento.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

PAE Valoracin Preguntar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Indagar sobre antecedentes patolgicos que limiten el uso de este medicamento, especialmente enfermedad heptica. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros medicamentos. Intervencin Verificar la forma de presentacin del medicamento. Administrar el frmaco en la dosis y el horario establecido para evitar incumplimientos. Educacin paciente-familia Educar sobre todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Explicar que no debe tomar otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Destacar la importancia de no abandonar el tratamiento a pesar de su duracin. Informar al paciente que puede aparecer una coloracin rojiza en la piel y decoloracin azulgriscea en las lesiones. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado del tratamiento. Vigilar la aparicin de alteraciones hepticas. Monitorear y notificar si aparecen efectos adversos.

leprae, se pueden emplear en esquemas de mltiples frmacos, como alternativa a la clofazimina, cuando sta no sea tolerada. La ofloxacina, minociclina y claritromicina son tambin frmacos alternativos (ver esquema de tratamiento), las propiedades farmacolgicas de estos medicamentos se describen en el captulo de antibacterianos.

Bibliografa
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Rifampicina
Las caractersticas generales de este frmaco fueron tratadas en el apartado referente a antituberculosos. Es un potente bactericida contra Mycobactrium leprae. Por la aparicin de resistencia se emplea como parte de los esquemas de mltiples frmacos propuestos por la OMS.

Otros frmacos empleados en el tratamiento de la lepra


La etionamida y la protionamida tienen una moderada actividad bactericida contra Mycobactrium

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Frmacos antivirales y SIDA

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Captulo 8

Frmacos antivirales y SIDA


Dra. Nuvia Prez Cruz Los virus son los causantes de enfermedades como resfriados, gripes, diarreas, varicela, sarampin y paperas. Algunas son mortales, como es el caso de la rabia, la fiebre hemorrgica, la encefalitis, la poliomielitis, la fiebre amarilla o el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La rubola y el citomegalovirus (CMV) pueden provocar anomalas graves o la muerte en el feto. Se estima que hay entre 1000 y 1500 tipos de virus, de los que aproximadamente 250 son patgenos para el hombre. Los virus (palabra que proviene de la raz latina y significa lquido vivo infeccioso) son entidades submicroscpicas que se introducen en una clula husped y dirigen la maquinaria metablica de sta para producir ms virus. Al carecer de enzimas generadoras de ATP, necesitan las enzimas y las macromolculas de la clula hospedadora para su replicacin, por lo que se consideran parsitos obligados. La estructura bsica de un virus es un cido nucleico (puede ser ADN o ARN, nunca ambos) rodeado por una cubierta proteica (cpside) y a veces por una membrana (envoltura), en cuya composicin participan lpidos, hidratos de carbono y protenas (Fig. 8.1). Los virus que carecen de esta envoltura, se llaman virus desnudos. De acuerdo al tipo de cido nucleico presente en la estructura viral, los virus pueden clasificarse en ARN o ADN (tabla 8.1). Tanto los virus ADN, como los ARN, carecen de pared celular y de los sistemas enzimticos con ella relacionados, como por ejemplo, los que intervienen en el metabolismo interno. Por ello no son sensibles a los antibiticos, cuya accin proviene de la inhibicin de ciertas fases del metabolismo celular. Por su existencia y crecimiento los virus precisan de

Fig. 8.1. Estructura viral.

una clula husped, de cuya actividad enzimtica dependen. A diferencia de las bacterias, no se reproducen por escisin, sino por ruptura de la clula husped. Existen varias dificultades para el desarrollo de frmacos antivirales: Los virus tienen una dependencia absoluta de las funciones metablicas de la clula hospedadora, por lo que es difcil conseguir el bloqueo de la actividad viral sin lesionar el metabolismo celular. Los virus, al tener una constitucin tan simple, no ofrecen grandes posibilidades de puntos de ataque. El diagnstico temprano y seguro de las afecciones virales no siempre es posible, normalmente los primeros sntomas de las enfermedades vricas aparecen durante la etapa final de la multiplicacin del virus, por lo que cabe plantearse si la relacin beneficio-riesgo justificara el tratamiento.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Tabla 8.1. Clasificacin de los virus. Virus ARN Rhabdovirus: virus de la rabia. Paramixovirus: virus del sarampin, virus de la parotiditis. Virus ADN Parvovirus. Papovavirus: virus del papiloma humano.

Mixovirus: virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio. Retrovirus: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la leucemia humana de las clulas T (VLHT-1)

Adenovirus. Herpesvirus: - Virus herpes simple tipo 1. - Virus herpes simple tipo 2. - Virus varicela zoster. - Citomegalovirus. - Virus de Epstein Barr. - Herpes virus humano tipo 6. - Herpes virus humano tipo 7. - Herpes virus humano tipo 8.

Togavirus: virus de la rubola, encefalomielitis equina del este.

Poxvirus (virus de la viruela).

A pesar de que se conocen muchos compuestos con actividad antiviral in vitro, la mayora presenta un ndice teraputico bajo o una toxicidad importante que limita su uso. Slo unos pocos han sido aprobados para su utilizacin clnica, manteniendo el inconveniente de la toxicidad y el de no ser efectivos contra los virus que no estn replicndose. Por lo general, son frmacos virostticos con un espectro de accin restringido. El diseo racional de antivricos que se ensaya en la actualidad concierne a los inhibidores selectivos de una o ms etapas del ciclo replicativo de los virus: absorcin, penetracin y descapsidacin; la sntesis de novo del ARN mensajero (solo por los virus ADN), la unin del ARN-mensajero (m-ARN) vrico a lo ribosomas, la sntesis de los enzimas vricos (entre los que se encuentra la ARN polimerasa vrica), la sntesis de los cidos nucleicos vricos y de las protenas estructurales, la unin de las subunidades y la liberacin de las partculas vricas. Los antivricos actan inhibiendo una o ms de estas etapas. Para una mejor comprensin de sus aplicaciones clnicas, los frmacos antivirales pueden clasificarse de acuerdo a su espectro de accin, a su estructura qumica y a su mecanismo de accin (tabla 8.2).

Antiherpesvirus
Aciclovir
Aciclovir (9-[2-hidroxietoximetil] guanina; acicloguanosina; aciclovir) es un anlogo de guanosina.

Espectro de accin. El espectro de accin de los frmacos antivirales se resume en la tabla 8.3. Mecanismo de accin. Inhibe la replicacin viral mediante inhibicin de la sntesis de la ADN polimerasa viral. La timidina cinasa vrica convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, el cual es convertido a su vez, por enzimas celulares, en el derivado trifosfato activo, que inhibe por mecanismo competitivo el trifosfato de oxiguanosina de la ADN polimerasa vrica. Resistencia. El mecanismo de resistencia al aciclovir va ligado a alteraciones en la timidinquinasa y en la ADN-polimerasa. Los trastornos en la fosforilacin y la prdida de la capacidad de fijacin a las clulas infectadas son los mecanismos de resistencia ms frecuentes. Farmacocintica. Absorcin oral incompleta, no superior al 30 %, (la alimentacin no interfiere con la absorcin). Penetra bien en rin, cerebro y mdula espinal, alcanzando en el lquido cefalorraqudeo (LCR) el 50 % de su concentracin plasmtica. Por va intravenosa se alcanzan concentraciones hasta 10 veces superiores, mientras que tras la administracin tpica no se detectan concentraciones plasmticas, aunque pueden alcanzarse concentraciones en la epidermis. Unin a protenas plasmticas de un 15 %. Metabolismo heptico escaso. Se excreta por orina de forma inalterada en un 60-80 % y slo el 2 % por heces, t 1/2 de 2-3,5 h.

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Frmacos antivirales y SIDA


Tabla 8.2. Clasificacin de antivirales. CLASIFICACIN DE ANTIVIRALES ANTIRRETROVIRALES Nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa Didanosina Estavudina Lamivudina Zalcitabina Zidovudina (Azidotimidina o AZT) Emtricitabina Tenofovir Abacavir ANTIHERPESVIRUS Aciclovir Famciclovir Penciclovir Valaciclovir Ganciclovir Vidarabina Idoxuridina Trifluridina No nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa Delavirdina Efavirenz Nevirapina Inhibidores de la proteasa Indinavir sulfato Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Lopinavir Atazanavir Fosamprenavir

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Inhibidores de la fusin Enfuvirtida (T-20)

OTROS Cidofovir Foscarnet Amantadina Ribavirina Inmunoglobulina IV Interferones Podofilox Imiquimod

Tabla 8.3. Espectro de accin de los antivirales. Frmaco antiviral Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Penciclovir Ganciclovir Trifluridina Idoxuridina Ribavirina Foscarnet Amantadina y rimantadina Cidofovir Interferones Antirretrovirales Espectro de accin VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, VHH-6 y CMV. VHS-1, VHS-2 y VVZ. Modesta vs. VEB y mnima contra el CMV. VHS-1, VHS-2 y VVZ. Modesta vs. VEB y mnima contra el CMV. Reduce la carga vrica en pacientes con hepatitis B crnica. VHS-1, VHS-2 y VVZ. Modesta vs. VEB y mnima contra el CMV. Reduce la carga vrica en pacientes con hepatitis B crnica. Todos los herpesvirus, incluyendo los citomegalovirus (10-100 veces superior para CMV, que aciclovir). Herpesvirus, incluyendo el CMV, virus vaccinia y algunos adenovirus, si bien clnicamente slo es eficaz frente al VHS. Herpesvirus y poxvirus. Virus sincitial respiratorio, virus de la influenza A y B, parainfluenza, adenovirus y algunos togavirus (rubola), bunyavirus (Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa), virus de las hepatitis B y C, VHS-1, VHS-2 y VIH. VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VEB, VIH1 y VIH 2, VHH-6, otros retrovirus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Adems es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y frente a VHS resistentes al aciclovir. Virus de la influenza A. VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes al ganciclovir y foscarnet), VEB, papilomavirus humanos y poliomavirus humanos. Virus de la hepatitis B, C y D, rinovirus, VHS-1, VHS-2, VVZ, VIH. VIH-1, VIH-2, VLHT-1, lentivirus animales y otros retrovirus humanos.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

El ganciclovir tiene una biodisponibilidad oral inferior (6-9 %), con un t 1/2 de 2-4 h (hasta 12 h en insuficiencia renal); mientras que el famciclovir una biodisponibilidad superior con un t 1/2 mayor (10 h) y el valaciclovir tiene una biodisponibilidad 3-5 veces superior. Efectos adversos. Tpico: ocasionalmente queratopata punctata superficial, quemadura y escozor local, prurito y eritema, muy raramente dermatitis alrgica de contacto. e.v.: flebitis local. En un 1 % encefalopata. A dosis altas, nefropata obstructiva. Oral: nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. Elevacin reversible de la creatinina srica, en el 525 % de los pacientes, con dosis superiores a 5 mg/kg/ 8 h (por cristalizacin en los tbulos renales). La hidratacin y la supresin del tratamiento revierten esta situacin. Neurotoxicidad con concentraciones plasmticas elevadas (pacientes con insuficiencia renal). El ganciclovir produce una neutropenia intensa (<500/ L), anemia, exantema, fiebre, azoemia, anomalas de la funcin heptica, nuseas y vmitos. Usos Infecciones por herpes simples I y II (VHS-1) (VHS-2). Herpes cutneo mucoso crnico. Herpes genital primario y secundario. Herpes neonatal. Encefalitis por herpes simple. Infecciones por varicela-zoster (VVZ). El ganciclovir en enfermedad por citomegalovirus (retinitis, colitis, neumonitis, infeccin diseminada) en pacientes con SIDA e inmunodeprimidos por otras causas. Profilaxis de infeccin por CMV en algunos receptores de trasplantes. Presentacin y dosis Aciclovir Tabletas: 400 mg, 800 mg. Cpsulas: 200 mg. Suspensin Oral: 200 mg/5 mL. Polvos para inyeccin: 500 mg, 1000 mg. Crema: 5 g. Ganciclovir Solucin para inyeccin: 500 mg. Cpsulas: 250 mg. Valaciclovir Tabletas: 350 mg. Solucin para spray: 5 g.

Dosis Por va oral 400 mg 3 v/d 200 mg cada 6 h en 10 das. Recidivas: 200 mg cada 4 h al primer sntoma de infeccin. Por va endovenosa: 10 mg/kg e.v. cada 8 h. Est indicado cuando se necesitan niveles sricos ms altos, por ejemplo en la encefalitis herptica. En infecciones herpticas neonatales: 30 mg/kg/d e.v., en dosis fraccionarias, cada 8 h durante 10 a 14 das. Ajustar dosis en insuficiencia renal Interacciones. El probenecid reduce su eliminacin renal, aumentando la vida media del aciclovir intravenoso. Las interacciones del resto de los anlogos del aciclovir coinciden con las de ste, excepto el ganciclovir que presenta gran nmero de interacciones medicamentosas como las que se citan a continuacin Interacciones (ganciclovir): La administracin concomitante de zidovudina aumenta el riesgo de neutropenia y disminuye los niveles de ganciclovir, a la vez que aumenta los de zidovudina. Lo mismo sucede con azatioprina. Aumenta los niveles de didanosina. Es necesario vigilar la funcin renal si se administra junto a frmacos nefrotxicos como anfotericina B y ciclosporina. No afecta directamente los niveles plasmticos de este ltimo. Aumentan sus niveles plasmticos, con descenso de su eliminacion renal, si se coadministra con probenecid. Se han descrito casos de convulsiones si se administra junto con imipenem. Puede interferir con frmacos del tipo de dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, cotrimoxazol. Precauciones. Embarazo y lactancia. Insuficiencia heptica, insuficiencia renal (ajustar dosis segn aclaramiento de creatinina). En pacientes con hemodilisis.

Trifluridina
Trifluridina (5-trifluorometil-2-deoxiuridina; trifluorotimidina; TFT) es un anlogo de timidina. Espectro de accin. Ver tabla 8.3.

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Mecanismo de accin. Es fosforilada a trifluridinatrifosfato en la clula hospedadora e incorporada al ADN viral y al ADN celular. Adems, el TFTmonofosfato es un potente inhibidor de la timidilatosintetasa, enzima responsable de la conversin de d-UMP en d-TMP, necesario para la sntesis de ADN, lo que explica las propiedades antineoplsicas del frmaco. Farmacocintica. Absorcin corneal buena; t 1/2 de 18-20 min. Efectos adversos. Toxicidad medular importante, que impide su administracin parenteral (al inhibir la sntesis de ADN, inhibe las clulas con capacidad replicativa). Dolor ocular, edema palpebral, queratopata epitelial, prurito, fotofobia, oclusin del conducto lagrimal y reacciones de hipersensibilidad cuando se aplica localmente. Mutagnico y teratognico en animales de experimentacin. Usos. Queratoconjuntivitis herptica. Infecciones cutneas graves por VHS en pacientes seropositivos para virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cuando se sospecha resistencia al aciclovir. Presentacin y dosis. Solucin oftlmica al 1 %. Dosis: 1 gota cada 2 h (mximo de 9 gotas) hasta la reepitelizacin, continuando luego una semana ms con una gota 4-5 veces al da.

Proceso de atencin en enfermera (PAE) (antiherpesvirus) Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre el consumo concurrente de otros frmacos. Comprobar que se haya hecho un cultivo de tejido antes de administrar la primera dosis. Valorar funcionamiento renal (medir diuresis y observar cambios en la coloracin de la orina) y comprobar la dosis. Intervencin Monitorear el funcionamiento renal y el equilibrio hidroelectroltico. Evaluar sitio de administracin e.v. si se requiere la utilizacin de esta va. Preparar y administrar adecuadamente el medicamento. Aplicar la dosis de forma equitativa sobre las lesiones, utilizando un aplicador o un guante de goma en caso de cremas. Asegurar una ventilacin adecuada. Mantener al paciente aislado si se trata de varicela. Educacin paciente-familia Recomendar la ingestin de lquidos. Explicar que no deben tocar las lesiones con los dedos para evitar la diseminacin a un nuevo sitio. Recomendar evitar relaciones sexuales si se trata de lesiones genitales. Orientar que se debe realizar prueba citolgica anualmente para prevenir la aparicin de cncer del cuello uterino, en caso de lesiones genitales herpticas en la mujer. Evaluacin Vigilar la aparicin de efectos neurolgicos: cefalea, letargia, confusin, agitacin, alucinaciones, convulsiones. Notificar al mdico si las lesiones no mejoran o empeoran.

Idoxuridina
La idoxuridina (5-iodo-2-deoxiridina; IDU) es un anlogo halogenado de la timidina. Espectro de accin. Ver tabla 8.3. Mecanismo de accin. Provoca la sustitucin irreversible de la timidina en el ADN recin sintetizado, con produccin de una molcula de ADN anormal y en esencia no funcional. El frmaco acta sobre los ADN de la clula husped y del virus y es muy txico para las clulas del husped. Caractersticas farmacolgicas. Es menos soluble y menos eficaz que la trifluridina. Su ndice teraputico es muy bajo y su administracin parenteral es excesivamente txica para la mdula e hgado. Otros de sus efectos adversos son: conjuntivitis, edema palpebral, dolor, fotofobia, oclusin del conducto lagrimal y lesin corneal en uso prolongado. Es mutgeno y teratgeno en animales de experimentacin. Presentacin y dosis. Solucin tpica de 20, 100 y 400 mg/mL para una dosis en adulto de 1 gota/4 h.

Otros antivirales
Ribavirina
Es la 1--D-ribofuranosil-1H-1, 2, 4 triazol-3carboxamida es un nuclesido sinttico de la guanosina.

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Mecanismo de accin. El mecanismo de accin de la ribavirina no se conoce completamente, si bien puede ser mltiple: a) deplecin del contenido intracelular de trifosfato de guanosina, responsable indirectamente de la sntesis de los cidos nucleicos virales, dando lugar a una traduccin insuficiente de las transcripciones vricas; b) efecto supresor directo sobre el ARN polimerasa y sobre la sntesis de protenas y la proliferacin celular; c) inmunomodulador y antiinflamatorio, a travs de inhibir la produccin de citoquinas dependientes de los linfocitos Th2 (II-2). Espectro de accin. Ver tabla 8.3. Farmacocintica. Buena absorcin oral, biodisponibilidad del 35-50 %. Por va intravenosa alcanza concentraciones sricas 10 veces superiores a las alcanzadas cuando se administra por va oral o por aerosol, por esta ltima va se concentra bien en las secreciones bronquiales. Se acumula en los hemates, donde logra concentraciones 100 veces superiores al plasma con una semivida de 40 das. Se elimina por metabolismo intracelular y por excrecin renal (30-50 %). Efectos adversos. Por va inhalatoria, empeoramiento de la situacin respiratoria, irritacin conjuntival, erupcin cutnea. Por va parenteral puede provocar hemlisis. Por va oral, con dosis altas: anemia normoctica normocroma, generalmente reversible, que se sigue de reticulocitosis al suspender el tratamiento. La acumulacin de la ribavirina en los hemates, clulas que carecen de enzimas fosforilasa, provoca que quede atrapada en el interior de estas clulas, compitiendo con el ATP en la membrana celular y provocando la fragilidad de la misma y, en consecuencia, una anemia hemoltica que es reversible con un discreto aumento del nivel srico de cido rico. Se sugiere que la ribavirina pueda tener un efecto depresor discreto sobre las respuestas inmunitarias (celular y humoral), cuya importancia clnica es desconocida. Alteraciones gastrointestinales y neurolgicas (cefalea, insomnio y somnolencia) con tratamientos prolongados. Teratgena en animales de experimentacin. Usos En aerosol: Bronquiolitis y neumonas por virus sincitial respiratorio en nios, sobre todo en aquellos con enfermedad pulmonar o cardiaca subyacente, en

los inmunodeprimidos o cuando es necesaria la ventilacin mecnica. Infeccin por virus influenza A y B, siempre que se inicie en las primeras 24 h. Por va e.v.: infeccin por Hantavirus y fiebre de Lassa. Por va oral: hepatitis crnica por virus de la hepatitis B y C, en combinacin con interfern. Presentacin y dosis Cpsulas de 200 y 400 mg. Solucin oral: frasco de 120 mL y medida dosificadora (cada 5 mL contienen 100 mg). Solucin inyectable: frasco mpula con 12 mL (cada mL contiene 100 mg). Solucin gotas: frasco gotero con 15 mL (cada 20 gotas o 1 mL contienen 40 mg). Crema al 7,5 %. 15 g. En aerosol: se diluyen 6 g en 300 mL de agua estril a razn de 20 mg/mL y se emplea un nebulizador SPAG2 que genera partculas de 1-3 de dimetro. Se administra durante 12-20 h/d durante 3 das en el caso de la influenza o 5-7 das en el virus sincitial respiratorio. Parece que la administracin de sesiones de 1 h en 3-4 veces al da puede ser igual de eficaz. Va e.v.: 2-4 g/d en 4 dosis por 10 das. Crema: aplicar por va tpica cantidad suficiente para cubrir el rea afectada cada 6 u 8 h, durante 6 das como mnimo. Va oral: herpes zoster, varicela y herpes genital agudo (primario o recurrente): 1200 mg al da, divididos en 3 tomas (cada 8 h) durante 6 das como mnimo. Profilaxis de las recurrencias del herpes genital: Dosis nica diaria de 400 mg durante tiempo indefinido. Hepatitis A: 1200 mg al da divididos en 3 tomas (cada 8 h) durante 10 das. Hepatitis B o C agudas: 1200 mg divididos en 3 tomas (cada 8 h) durante 20 das. Hepatitis C crnica: De 1000 a 1200 mg al da divididos en 3 tomas (cada 8 h) en combinacin con interfern durante 6 a 12 meses, dependiendo de la valoracin del paciente y de la respuesta en los parmetros sricos (pruebas de funcionamiento heptico). Reducir paulatinamente la dosis hasta suspenderla.

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PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre posibilidad de embarazo. Valorar el estado general del paciente. Intervencin Asegurar una ventilacin adecuada. Calcular adecuadamente la cantidad de frmaco a colocar en el dispositivo (nebulizador), en caso de aerosol. Evaluar sitio de administracin e.v. Educacin paciente-familia Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de que pueda tener una duracin prolongada. Alertar sobre los efectos adversos que pudieran aparecer con el tratamiento y que debe comunicar al mdico. Evaluacin Evaluar el efecto teraputico (signos vitales). Vigilar frecuencia y ritmo de la respiracin, frecuencia cardiaca, presencia de disnea o cianosis. Vigilar la aparicin de efectos txicos hematolgicos (palidez de piel y mucosas), neurolgicos (cefalea, somnolencia, insomnio) o a otro nivel y comunicar al mdico.

Foscarnet
El foscarnet (fosfonoformato trisdico) es un anlogo de los pirofosfatos. Espectro de accin. Ver tabla 8.3. Mecanismo de accin. No requiere fosforilacin intra-celular por enzimas virales o celulares para ser activo. Se une a un punto de la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la elongacin del ADN. Bloquea la ADN-polimerasa viral de forma no competitiva e inhibe la prdida de pirofosfato a partir de los desoxinuclesidos-trifosfato. Adems, es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH. Puede aparecer resistencia durante el tratamiento, asociada a mutaciones en los genes de la ADN polimerasa viral. Farmacocintica. Solo se administra por va parenteral, ya que su absorcin oral es despreciable.

Se distribuye ampliamente por el organismo, alcanzndose en LCR niveles del 50-80 % respecto a los plasmticos. Entre un 10 y un 30 % se deposita en la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a los del plasma con una eliminacin lenta. No se metaboliza. Se elimina de forma activa por orina. Efectos adversos. Nefrotoxicidad dada por necrosis tubular aguda e insuficiencia renal en un 27 % de los casos. Esta incidencia disminuye en un 10-20 % con la administracin intermitente y con la hidratacin previa de 0,5-1L de solucin salina fisiolgica. Debe evitarse la administracin simultnea de frmacos nefrotxicos. Generalmente revierte con la supresin del tratamiento. Accin quelante sobre iones divalentes, ocasionando hipo e hipercalcemia, hipo e hiperfosfatemia, hipomagnesemia e hipocaliemia. Puede disminuir el calcio inico sin reflejo en la calcemia. Riesgo de desprendimiento de retina con hemorragia intravtrea y endoftalmitis cuando se administra por va intravtrea. Otros: convulsiones, cefalea, fiebre, nuseas, vmitos, diarrea, aparicin de lceras en mucosas, dolorosas y reversibles a partir del sptimo da de tratamiento, erupcin cutnea, diabetes inspida nefrognica, tromboflebitis superficial. Anemias en un 25 % de los pacientes y granulocitopenias en un 17 %. Interacciones. Con la pentamidina aparece hipocalcemia y con los frmacos nefrotxicos aparece insuficiencia renal. Usos. Infecciones por citomegalovirus (fundamentalmente coriorretinitis) en inmunodeprimidos. Neumona por citomegalovirus y afectacin gastrointestinal por este. Infecciones causadas por virus del herpes simple y virus de la varicela-zoster resistentes al aciclovir. Retinitis en pacientes con SIDA. Presentacin y dosis. Solucin para inyeccin 24 mg. Dosis: Citomegalovirus: 60 mg/kg/8 h e.v. a no ms de 1 mg/kg/min (14-21 das). Mantenimiento de renitis por citomegalovirus: 90120 mg/kg/una vez al da en bomba de infusin durante al menos 2 h. Infecciones por herpes simple: 40 mg/kg c/8-12 h en bomba de infusin durante al menos 1 h (durante 2-3 semanas).

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre la concurrencia de tratamiento con frmacos nefrotxicos o citostticos, antiinflamatorios o litio. Interrogar sobre la posibilidad de embarazo o lactancia. Valorar estado del paciente (signos vitales).

Intervencin Evaluar sitio de administracin e.v. Administrar solucin salina previa a la administracin del frmaco. Preparar adecuadamente la dosis a administrar. Educacin paciente-familia Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de que pueda tener una duracin prolongada. Recomendar la ingesta de varios vasos de agua al da mientras dure el tratamiento. Alertar sobre los posibles efectos adversos que pudieran aparecer con el tratamiento. Evaluacin Evaluar respuesta al tratamiento (signos vitales). Vigilar funcin renal (frecuencia y cantidad de orina). Vigilar concentraciones sanguneas de calcio, magnesio, potasio y fsforo. Vigilar la aparicin de efectos txicos (excoriaciones en la boca o en los genitales) y comunicar al mdico.

lentamente por orina en un 90 %, su t 1/2 es de 12-17 h y se hace mayor en insuficiencia renal. La rimantadina se metaboliza en el hgado y slo se elimina por orina entre el 10 y el 25 %, como frmaco inalterado. Su t 1/2 es el doble del de la amantadina (1-1,5 das). Tambin debe ajustarse su dosificacin en insuficiencia renal, as como en insuficiencia heptica grave. No se eliminan por dilisis. Efectos adversos. Aparecen dentro de las 48 h siguientes al comienzo del tratamiento y muchas veces se resuelven al suspender el frmaco. Una manera de disminuir su incidencia es administrando dosis fraccionadas (2 tomas diarias). Neurotoxicidad: nerviosismo, balbuceo al hablar, insomnio, sensacin de inestabilidad, vahdos, ataxia, dificultad para concentrarse, alucinaciones y depresin. Trastornos gastrointestinales: anorexia, nuseas y constipacin. Efectos anticolinrgicos. Otros: livedo reticularis, hipotensin ortosttica, edemas perifricos y disminucin de agudeza visual. Teratgena en animales de experimentacin, por lo que no se debe administrar a embarazadas ni a madres lactantes. La rimantadina tiene efectos adversos similares pero menos frecuentes y ms suaves, en general es mejor tolerada y por ello se prefiere en ancianos. Usos. Prevencin y tratamiento de la infeccin por el virus de la influenza A. Presentacin y dosis Amantadina: tabletas 100 mg. Rimantadina: Sol. gotas 5 mg. Dosis: 100 mg/12 h (100 mg/d en el caso de mayores de 65 aos) durante 5 a 7 semanas o hasta 2 semanas despus de la vacunacin con cepas adecuadas. No debe considerarse un sustituto de la vacuna. La dosis debe reducirse en los nios y en los mayores de 65 aos. La resistencia a estos frmacos aparece con rapidez y, por tanto, el tratamiento se debe suspender en cuanto se considere clnicamente justificado (3 a 5 das de tratamiento o 1 a 2 das despus de resolverse los sntomas). PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre posibilidad de embarazo.

Amantadina y rimantadina
La amantadina es la L-adamantanamina, una amina tricclica simtrica hidrosoluble. La rimantadina (ametil-l-adamantano-metilamina) es un anlogo estructural de la amantadina. Espectro de accin. Ver tabla 8.3. Mecanismo de accin. No est bien aclarado, se cree que bloquean la descapsidacin del virus tras su entrada a la clula, bloqueando as la fase inicial de la interaccin virus-husped. Adems, inhibe la transcripcin primaria del ARN. Farmacocintica. Por va oral se absorbe en un 8595 %. La amantadina no se metaboliza y se excreta

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Valorar el estado del paciente (signos vitales). Comprobar que la dosis sea la adecuada. Intervencin Preparar adecuadamente la dosis a administrar. Educacin al paciente-familia Orientar sobre los efectos adversos que pudieran aparecer. Advertir al paciente que aunque existe la posibilidad de padecer efectos adversos moderadamente graves, estos revierten con la suspensin del tratamiento. Recomendar no repetir ni prolongar el tratamiento sin consultar antes con el mdico. Evaluacin Evaluar efecto teraputico (signos vitales). Vigilar la aparicin de efectos txicos y comunicar al mdico.

Cidofovir
Es un anlogo nucletido monofosfato de la citosina. Espectro de accin. Ver tabla 8.3. Mecanismo de accin. No requiere de enzimas virales para su activacin intracelular, pues contiene un grupo fosfonato que no requiere fosforilacin dependiente del virus. Las enzimas celulares convierten el cidofovir en la forma difosfonato activa, que tiene una larga semivida intracelular. Acta como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, y tambin como finalizador de cadena o como desestabilizador del ADN viral una vez incorporado. Farmacocintica. Tiene un t 1/2 de 17-30 h, lo que permite su administracin semanal. Se elimina inalterado por orina en un 80 %. Efectos adversos. Nefrotoxicidad manifiesta por proteinuria, una forma de minimizarla es manteniendo una adecuada hidratacin y con el empleo de probenecid, sin embargo, los efectos secundarios del probenecid, entre ellos exantema, cefalea y fiebre, pueden ser suficientemente serios para impedir su administracin. Neutropenia y fiebre. Iritis e hipotona cuando se administra en inyeccin intravtrea. Estos efectos secundarios ocurren a pesar de la administracin concomitante de probenecid. Interacciones. Interacciones farmacocinticas con cotrimoxazol, didanosina, fluconazol y aminoglucsidos. Usos. Retinitis por CMV en pacientes con VIH o en pacientes resistentes a otros frmacos.

Por va tpica se emplea para el herpes simple mucocutneo que no responde al aciclovir oral o e.v. Presentacin y dosis Solucin para inyeccin 375 mg/5 mL. Amp. 20 g (presentacin intravtrea). Dosis: el tratamiento de induccin para la retinitis por CMV en pacientes infectados por el VIH consiste en administracin e.v. de 3-5 mg/kg (diluido en 100 mL de solucin salina), una vez a la semana durante 2 semanas, y para el tratamiento de mantenimiento se administra la misma dosis cada 15 das. La eficacia es similar a la del ganciclovir o el foscarnet. Tpico en infecciones por virus del herpes simple. Frmulas intravtreas especiales (inyecciones de 20 g) en pacientes con retinitis por CMV resistente a otros frmacos. PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre posibilidad de embarazo o lactancia. Interrogar sobre concurrencia de otros tratamientos con antibiticos, zidovudina y vitaminas. Interrogar sobre presencia de enfermedades renales, hepticas o diabetes. Valorar funcin renal. Valorar estado de hidratacin (humedad de piel y mucosas y/o aparicin de pliegue cutneo). Intervencin Retirar la prxima dosis del refrigerador 1 h antes de usarla; ponerla en una zona limpia y seca y dejarla que tome temperatura ambiente; si se haba almacenado en congelacin, retirarla 24 h antes de usarla. No usar la solucin si est descolorida, si contiene partculas o si hay fugas en la bolsa o en el envase. Usar una solucin nueva, pero mostrar la daada a algn miembro del personal mdico. Oprimir suavemente la bolsa u observar el envase de la solucin lquida para asegurarse que no haya ninguna fuga. Evaluar sitio de administracin e.v. Preparar adecuadamente la dosis a administrar. Hidratar al paciente con 1 L de solucin salina al menos 1h antes de administrar el frmaco. Administrar todas las dosis de cidofovir con 2 g de probenecid 3 h antes, 1 g 2 h despus y 1 g 8 h despus.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Administrar el cidofovir diluido en al menos 100 cc de solucin salina y durante 1 h. Educacin paciente-familia Advertir al paciente que aunque existe la posibilidad de padecer efectos adversos moderadamente graves, estos revierten con la suspensin del tratamiento. Recomendarle no repetir ni prolongar el tratamiento sin consultar antes con el mdico. Evaluacin Vigilar la aparicin de efectos txicos (erupciones cutneas, sarpullido y prurito en la piel, dolor y enrojecimiento de los ojos, mayor sensibilidad a la luz y reduccin de la visin) y comunicar al mdico.

Acciones farmacolgicas Antivricas: (, ). Inmunomoduladoras: (, , ) dadas por el aumento de expresin en la superficie celular de los antgenos de histocompatibilidad de los tipos I y II, la regulacin de la actividad de las clulas NK y de los linfocitos T citotxicos, la activacin de los macrfagos y la elaboracin de diversas citocinas. Antiproliferativas: , . Farmacocintica. Biodisponibilidad oral nula, se administran por va s.c. o i.m. Concentracin mxima 4-8 h, t de 2,5-5 h, pero sus efectos antivirales persisten por varios das. Atraviesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles bajos en el LCR. El interfern se absorbe menos que el por va i.m. y suele administrarse e.v. Efectos adversos. Aparecen en un 70-90 % de los casos y su gravedad es dosis dependiente (no sobrepasar los 10 millones de U). Sndrome similar a la gripe a las 2-6 h de la administracin y persiste durante 6-12 h; va disminuyendo gradualmente hasta desaparecer tras las 2-3 primeras semanas. Puede aparecer incluso con la administracin intralesional (50 %). Este sndrome puede prevenirse o minimizarse con el uso de frmacos analgsicos y antitrmicos y no es indicacin para interrumpir el tratamiento. Alteraciones neurolgicas: ansiedad, depresin, estados confusionales, letargia, trastornos del gusto y del olfato, trastornos cognitivos, y de la personalidad y raramente convulsiones. Alteraciones gastrointestinales y hematolgicas: granulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, disminucin de CD4 en pacientes con SIDA. Otros: fatiga, cada de cabello, hipertrigliceridemia, lceras bucales, alteraciones seudoisqumicas en el ECG, bloqueo aurculoventricular, pueden exacerbar reacciones autoinmunes, inflamacin y ulceracin de la mucosa nasal cuando se administran por esta va. Usos Interfern : Hepatitis crnicas por virus de la hepatitis B, C, y D. Condilomas acuminados refractarios a otros tratamientos. Papilomatosis larngea juvenil. Prevencin de rinitis causadas por rinovirus (por inhalacin nasal).

Interferones
Son un grupo de protenas sintetizadas por las clulas eucariotas que han sido afectadas por infecciones virales o por otros estmulos tales como, clulas tumorales, antgenos bacterianos, cidos nucleicos extraos, etc. Adoptan su nombre de interferencia. Son muy potentes y de amplio espectro (tabla 8.3). Para uso clnico se han aislado 3 tipos de interferones: 1. Interfern alfa o leucocitario: es producido por monolitos, macrfagos y linfocitos B. Los ms empleados son el 2-a, 2-b y n-3. 2. Interfern o fibroblstico: es producido por los fibroblastos y las clulas epiteliales. 3. Interfern o inmune: es producido por los linfocitos T. Los mayores problemas que presentan para ser utilizados como frmacos son: Como todas las protenas, son inestables y tienen baja biodisponibilidad por problemas de absorcin, de unin a otras protenas plasmticas y de fcil biodegradacin. No tienen actividad frente a clulas infectadas, o tienen muchsima menos, por lo que, en este sentido seran ms tiles como preventivos que como curativos. Es difcil y caro obtenerlos puros. Mecanismo de accin antiviral. Bloquea de forma selectiva la traduccin y transcripcin del ARN vrico, deteniendo as la replicacin del virus, sin alterar la funcin de la clula husped normal.

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Frmacos antivirales y SIDA

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Infecciones por virus del herpes simple y virus de la varicela-zoster. Junto a antirretrovirales, en el tratamiento del SIDA (tienen una capacidad inhibitoria dosis-dependiente sobre el VIH). Interfern : para disminuir la frecuencia y gravedad de las infecciones bacterianas que acompaan a la enfermedad granulomatosa crnica. Presentacin y dosis Interfern 2a Recombinante 3, 6, 9 millones de UI. 4500.000 UI. Interfern 2 b: 1, 3, 5, 6, y 10 millones de UI. Interfern 1-a: 6,660000 UI. Interfern 1-b: 8 millones de UI. Dosis: Hepatitis B: 5-10 millones de U/i.m./d, 3 das a la semana durante 4-6 meses. Hepatitis D: 9 millones de U/i.m., 3 veces a la semana durante 12 meses. Hepatitis C: 3-6 millones de U/i.m., 3 veces por semana durante 6-12 meses. Condilomas acuminados: 1 milln de U en cada lesin, 3 veces por semana durante 3 semanas. PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia al frmaco. Interrogar sobre posibilidad de embarazo. Interrogar sobre concurrencia de otros tratamientos. Interrogar sobre presencia de enfermedades autoinmunes y cardiovasculares.

Antirretrovirales y SIDA
En 1983, el mdico y virlogo francs Luc Montagnier, profesor del Instituto Pasteur, descubri el retrovirus causante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), al que primero llam LAV, y que en 1986 recibe la denominacin internacional de VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). La autora de este descubrimiento fue reclamada por el profesor estadounidense Robert Gallo, conocido por sus investigaciones en el campo de los retrovirus humanos, inicindose un proceso cientficoinvestigativo que termin por dar la razn al profesor Montagnier, del Instituto Pasteur. No obstante, en el ao 2000 ambos fueron galardonados con el Premio Prncipe de Asturias de Investigacin Cientfica y Tcnica. El VIH es un miembro de los lentivirus, subfamilia de los retrovirus. La caracterstica nica que distingue a los retrovirus y permite su clasificacin es la necesidad de transformar su informacin gentica, que est en forma de ARN, en ADN (proceso de transcripcin inversa) mediante una enzima que poseen, conocida como transcriptasa inversa. Se han identificado 2 especies de VIH, denominadas VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es el ms extendido en el mundo. La distribucin del VIH-2 est ms limitada geogrficamente, teniendo su epicentro en frica occidental (Guinea-Bissau, Senegal, Costa de Marfil y Camern), aunque tambin existe y se propaga lentamente en la India, Portugal, Angola, Mozambique y Brasil. En Europa, se han descrito ms de un millar de sujetos infectados por el VIH-2, la mayora en Francia y Portugal. Tanto el VIH-1 como el VIH-2, son capaces de disminuir el nmero de linfocitos CD4+ (o T4) y ocasionar SIDA en personas infectadas. Replicacin viral. El VIH se enlaza con la protena CD4 de la superficie de los linfocitos T y a continuacin la envoltura vrica es hidrolizada y se funde con la membrana plasmtica. Esta fusin libera en la clula el nucleoide del virus, y la enzima transcriptasa inversa transforma el ARN vrico en ADN de doble cadena. Este ADN vrico penetra en el ncleo celular y se integra en el ADN celular mediante la accin de la enzima integrasa. Los mecanismos celulares normales transcriben el ADN integrado en nuevas molculas de ARN vrico y ARN mensajero vrico, que a su vez dirige la sntesis de nuevas protenas vricas. stas y el ARN vrico se organizan en un nuevo

Intervencin Evaluar sitio de administracin parenteral. Preparar adecuadamente el medicamento y administrar por la va indicada. Educacin paciente-familia Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de que pueda tener una duracin prolongada. Alertar sobre los efectos adversos que pudieran aparecer y que deben comunicar al mdico. Orientar que no deben consumir otros medicamentos sin consultar previamente al mdico. Evaluacin Vigilar la aparicin de efectos txicos y comunicar al mdico.

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nucleoide vrico. La enzima proteasa fragmenta la poliprotena viral gag-pol en sus subunidades funcionales, generndose nuevas partculas vricas que abandonan el linfocito T, del que toman un fragmento de membrana para utilizarlo como envoltura y lo destruyen, lo cual paraliza el sistema inmunolgico (Fig. 8.2). Tratamiento. Los principales objetivos del tratamiento de los pacientes infectados con VIH/SIDA son: Prolongar la vida del paciente. Mantener, en la medida de lo posible, la mejor calidad de salud y de vida. Para lo que se hace necesario: Limitar en todo lo posible el nmero de clulas infectadas. Preservar la respuesta inmunolgica del organismo contra el VIH. Reducir el nivel basal de carga viral. Prevenir las infecciones oportunistas y los tumores malignos. Minimizar los efectos adversos del tratamiento. Se han utilizado diversos frmacos antirretrovirales que actan en distintas fases del ciclo de replicacin viral y an cuando su efecto antiviral no es sorprendente, la disponibilidad de nuevos frmacos, con diferentes mecanismos de accin, abrir nuevas posibilidades para el tratamiento de la infeccin por VIH.

El primer antirretrovrico (AZT, zidovudina) fue introducido en 1987. A lo largo de los siguientes diez aos se han realizado multitud de ensayos clnicos con antirretrovricos, cuyo mecanismo de accin es inhibir la transcriptasa inversa (TI) o la proteasa del VIH. Clasificacin de antirretrovirales Inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI): Anlogos de los nuclesidos (ITIAN): precisan metabolizarse (incorporar tres molculas de fosfato) para ser activos. No anlogos de los nuclesidos (ITINAN) que no precisan activarse y son especficos del VIH-1. Los inhibidores de la proteasa (IP): actan en la fase final del ciclo de replicacin vrica, no precisan activarse, y todos son molculas relativamente complejas. Inhibidores de la integrasa: buscan bloquear la enzima integrasa para evitar que se lleve a cabo el proceso de integracin. Actan en una etapa diferente del ciclo vital del virus con respecto a los medicamentos existentes. L-870,810 S-1360 Los inhibidores de la entrada a las clulas: en la penetracin del VIH a las clulas con receptores CD4 existen 3 pasos cruciales: 1. Unin del VIH al receptor CD4. 2. Unin a los correceptores. 3. Fusin del virus a la clula.

Fig. 8.2. Ciclo vital del VIH.

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Existen frmacos en desarrollo que inhiben cada uno de estos pasos. Al conjunto de esos medicamentos se le conoce con el nombre de inhibidores de la entrada: Inhibidores de la unin al receptor: BMS-806 Pro-542. Antagonistas de los correceptores: SCH-C, Pro140, AMD-3100. Inhibidores de la fusin: son una de las nuevas familias de antirretrovirales que bloquean la entrada del VIH al interior de las clulas y evitan as su replicacin posterior, mientras que los frmacos convencionales, como los ITI y los IP, actan una vez que el virus ya se ha introducido en las clulas. El mecanismo de accin de estos frmacos y su eficacia clnica, se resumen en la tabla 8.4. Su farmacocintica y efectos adversos aparecen en la tabla 8.5. Algunos otros frmacos estn en lneas de desarrollo y en espera de ser autorizados en los prximos aos. La investigacin tambin se est enfocando en la inmunomodulacin con vacunas o citocinas (interferones, interleucinas). En la conferencia mundial sobre SIDA, en Vancouver en junio de 1996, se debati el uso de los llamados cocktails contra el SIDA, que supona la ingesta de 30 tabletas al da. La expresin de tratamiento antirretroviral altamente activo (TAVAA), lleg a difundirse en forma irreversible. El uso combinado de un ITINAN, un ITIAN y un IP, hizo que en tan solo 4 aos, entre 1994 y 1998, la incidencia de SIDA en Europa se redujera de 30,76 a 2,5 por 100 pacientes-aos, lo que significa, a menos de una dcima parte. No obstante la epidemia contina. En el ao 2006, se estimaba que 39,5 millones de personas vivan con VIH en todo el planeta, de ellos slo 1,6 millones reciban tratamiento antirretroviral. Hasta el ao 2006, en Latinoamrica haban 1,7 millones de infectados, de los cuales murieron ese ao 65 000. En el mundo, de 5 personas con riesgo de infectarse, menos de 1 tiene acceso a los servicios bsicos de prevencin, y slo 1 de 8 que quiera someterse al test de VIH, puede hacerlo. Resistencia a los antirretrovricos. Se asocian a la aparicin de mutaciones puntuales en el gen de la transcriptasa inversa. La seleccin de mutantes resistentes es tericamente evitable durante perodos

prolongados de tiempo, reduciendo la replicacin vrica hasta casi cero. Para ello, se precisa una potencia antirretrovrica que en el momento actual slo se logra mediante combinaciones de tres medicamentos, incluyendo dos ITIAN y un IP o un ITINAN. En lneas generales, hay que decir que los principios aplicables al tratamiento de la tuberculosis son extrapolables al tratamiento antirretrovrico. PAE (antirretrovirales) Valoracin Enfatizar la necesidad de monitorizar la funcin renal y la funcin heptica durante el tratamiento. Interrogar sobre posibilidad de embarazo o antecedentes de alergia al frmaco. Intervencin Supervisar una hidratacin adecuada: el paciente debe ingerir 48 oz (1,5 L) de lquido en 24 h, mientras dure el tratamiento. Modificar la dieta o administrar un laxante en caso de constipacin. Ofrecer apoyo emocional al paciente. Educacin paciente-familia Advertir al paciente que estos frmacos no curan la enfermedad, y que sta puede continuar progresando a pesar del tratamiento, tampoco disminuyen el riesgo de contagio. Orientar al paciente que el tratamiento no debe ser modificado ni descontinuado sin consultar al mdico. Advertir que si se pierde una dosis debe continuarse con la siguiente en el esquema de tratamiento indicado, no debe doblarse la dosis. Indicar que los frmacos se absorben mejor si se administran alejados de las comidas (2 h antes o 2 h despus), excepto saquinavir y nelfinavir. Pueden administrarse con agua, jugos (excepto toronja si se trata de inhibidores de la proteasa) o alimentos ligeros. Orientar que no se debe conducir ni operar maquinarias que requieran agudeza mental si presenta mareos. Orientar que debe evitarse la exposicin al sol (uso de bronceadores y sombrillas). Evaluacin Vigilar indicios de nefrolitiasis (hematuria, dolor en flancos), pancreatitis (dolor abdominal que alivia con la flexin, nuseas, vmitos), toxicidad heptica

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Tabla 8.4. Mecanismo de accin y eficacia de los antirretrovirales. Antirretroviral ITIAN

Mecanismo de accin Ejercen su accin, como su nombre indica, inhibiendo a la transcriptasa inversa, una enzima bsica en el ciclo vital delVIH. Actan como substratos alternativos o falsos de dicha enzima, compitiendo con los nuclesidos normales, de los que se diferencian nicamente en su molcula de ribosa. La incorporacin de estos anlogos de los nuclesidos bloquea la sntesis de ADN, al no poderse formar los puentes fosfodiestricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN. Para poder actuar, necesitan previamente introducirse en las clulas y fosforilarse hasta transformarse en derivados trifosfato. Ejercen su accin al inhibir a la enzima transcriptasa inversa. Al contrario de los ITIAN, los ITINAN no son falsos nuclesidos, sino que se combinan directamente y de un modo no competitivo con la enzima, en un lugar substrato. El resultado es el bloqueo de la accin de la transcriptasa inversa, de modo que la enzima es capaz de combinar menos nuclesidos de lo normal y la polimerizacin es enlentecida significativamente. Al contrario de los ITIAN, los ITINAN no necesitan ser activados en el interior de las clulas. La simplicidad de la posologa y la buena tolerancia que tienen, han hecho que nevirapina y efavirenz se conviertan en componentes fundamentales del tratamiento antirretrovirral altamente activo (TAVAA). La enzima proteasa del VIH es la encargada de fragmentar la poliprotena viral la proteasa impide ese desdoblamiento, lo que dificulta la maduracin de nuevos virus. Como consecuencia, se generan nuevas partculas virales, pero inmaduras e incapaces de infectar a nuevas clulas.

Eficacia Entre los distintos ITIAN existe un alto grado de resistencias cruzadas. Forman parte de la mayora de combinaciones de tratamiento antirretroviral de las que se emplean en la actualidad. Son potentes inhibidores de la replicacin del VIH. Los resultados de los estudios de eficacia existentes hasta ahora no permiten concluir que alguna combinacin de ITIAN en particular sea superior a las otras. El cambio continuado de ITIAN con la finalidad de prevenir el desarrollo de resistencias no posee efectos beneficiosos y probablemente slo sirve para crear confusin en los pacientes. Individualmente tienen poca potencia, pero son altamente eficaces en combinacin con los ITIAN. Su potencia inmunolgica y virolgica es al menos equivalente a la de los prximo al que se combinan los nuclesidos al actuar como IP. Sin embargo, al contrario de los IP, por el momento no se ha demostrado su eficacia clnica. No se ha demostrado claramente la superioridad de un ITINAN respecto al otro.

ITINAN

IP

Los estudios comparativos existentes no han logrado demostrar grandes diferencias entre los distintos preparados. Las dosis pequeas de ritonavir tienen la ventaja de aumentar los niveles en plasma de casi todos los inhibidores de proteasas (excepto nelfinavir), lo que se conoce como refuerzo o potenciacin del tratamiento y esto es ms eficaz ante cepas resistentes del virus. La potenciacin permite que el nmero de pastillas que deben tomarse cada da sea menor. Los regmenes con IP potenciados parecen ser los ms eficaces de todos. En el ao 2003 sale al mercado el T-20 (Enfuvirtida, Fuzeon), que constituye un importante avance en el tratamiento del VIH, ya que no presenta resistencia cruzada con ninguno de los antirretrovirales disponibles. Los pacientes con una carga viral bien controlada o quienes tienen opciones clsicas de TAVAA, probablemente no requieren T-20 inmediatamente. Sin embargo, como terapia de salvamento, el frmaco parece ser til aunque su efecto antiviral despus de un ao se considera pequeo.

Inhibidores Acta al combinarse con la protena gp41 del VIH, de la fusin estructura intermediaria del virus que aparece durante la fusin del mismo con su clula diana.

(ictericia, heces claras, orinas oscuras, dolor en hipocondrio derecho) y notificar al mdico para interrumpir el tratamiento. Evaluar hbito intestinal (frecuencia y consistencia de las heces). Vigilar la aparicin de cualquier otro efecto txico y notificar al mdico.

Estrategias teraputicas. La indicacin de la terapia antiretroviral se basa en el cuadro clnico, el conteo de linfocitos T CD4, y la carga viral. No obstante, el mejor momento para iniciarla contina siendo motivo de debate. Existen muchas guas para el tratamiento de la infeccin por VIH, pero se debe recordar que las guas

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Tabla 8.5. Caractersticas farmacolgicas de los antirretrovirales. Antirretroviral ITIAN Farmacocintica Se absorben muy bien por va oral. Se eliminan principalmente por va renal y no poseen interacciones con los frmacos que se metabolizan por medio de las enzimas hepticas. Reacciones adversas

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Se relacionan con la toxicidad a nivel mitocondrial que producen estos frmacos. Las mitocondrias necesitan nuclesidos para realizar sus funciones. Por ello, si utilizan falsos nuclesidos, como los ITIAN, su metabolismo se altera y finalmente degeneran. Se observa: toxicidad medular, acidosis lctica, polineuropata y pancreatitis. Tambin pueden ocasionar astenia, cefalea y varios sntomas gastrointestinales, como epigastralgias, nuseas, vmitos y diarrea. Pueden favorecer determinados trastornos de los lpidos, especialmente la lipoatrofia. Reacciones alrgicas, toxicidad heptica, erupciones cutneas, pesadillas, mareos y somnolencia con efavirenz.

ITINAN

Buena disponibilidad oral. Se metabolizan mediante el sistema enzimtico del citocromo P450. Nevirapina es un inductor, mientras que efavirenz es tanto inductor como inhibidor. Nevirapina modifica favorablemente el perfil lipdico. Con los 3 frmacos es frecuente la aparicin de resistencias. Biodisponiblidad oral variable (60-70 %, para ritonavir, 4 % para saquinavir, 30 % para indinavir). Las comidas interfieren su absorcin (excepto saquinavir y nelfinavir). Tiene escasa penetracin en sistema nervioso central, excepto indinavir. Ritonavir es un potente inductor del citocromo P450. Se administra por va subcutnea. Acta al combilugar narse con la de protena gp41 de la inyeccin. VIH, estructura intermediaria del virus que aparece durante la fusin del mismo con su clula diana.

IP

Trastornos digestivos, lipodistrofias, dislipemias, nefrolitiasis con indinavir en el 5-10 % de los pacientes. Toxicidad heptica con ritonavir y nelfinavir.

Inhibidores de la fusin

Es bien tolerado, puede provocar reacciones locales en el lugar de la inyeccin.

y lineamientos nicamente proveen puntos de referencia y no son rgidas. El tratamiento debe ser individualizado y deben tenerse en cuenta mltiples factores, adems de la valoracin clnica, la carga viral y el conteo de CD4, aunque estos son los fundamentales. La existencia de enfermedades asociadas, el embarazo y la edad, son algunos de ellos. La mayora de las guas concuerdan en iniciar tratamiento inmediatamente en todos los pacientes sintomticos y en aquellos con un conteo de CD4 <200 clulas/ L. La decisin se vuelve ms incierta en pacientes asintomticos con conteo de CD4 >200 clulas/ L. El Departamento de Salud del Instituto de SIDA de Nueva York recomienda iniciar TAVAA en los siguientes casos: Pacientes con VIH, sintomticos, independientemente de la carga viral y el conteo de CD4. Pacientes con VIH, asintomticos, con conteo de CD4 <350 clulas/L y cualquier carga viral.

Pacientes con VIH, asintomticos, con conteo de CD4 >350 clulas/L y carga viral >100,000 copias/mL. Deben discutirse los riesgos y los beneficios de iniciar TAVAA en pacientes asintomticos con 2 mediciones sucesivas de carga viral mayor de 100 000 copias/ml y conteo de CD4 mayor de 350 clulas/ L. Debe advertirse que de no iniciar tratamiento el riesgo de desarrollar SIDA en los prximos 3 aos aumenta hasta en un 30 % (tablas 8.6 y 8.7). Por su parte la Gua de la Asociacin Britnica de VIH del 2008, recomienda iniciar tratamiento en los siguientes casos: Conteo de CD4 <350 clulas/ L. Carga viral >100 000 copias/mL. Cada de conteo CD4 >80 clulas/ao. Cualquier comorbilidad con VIH. Coinfeccin con hepatitis B y C. Pacientes mayores de 50 aos. Riesgo significativo de enfermedad cardiovascular (<20%).

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Tabla 8.6. Principales caractersticas de las 3 modalidades de TAVAA que se recomiendan como primer tratamiento en la infeccin por el VIH. 2 ITIAN ms 1 IP 2 ITIAN ms 1 ITINAN VENTAJAS Existen muchos datos que avalan su eficacia clnica, incluso en pacientes muy inmunodeprimidos. Eficacia a largo plazo comprobada. Son necesarios varias mutaciones para que se produzca resistencia. Tambin muy eficaces, quizs incluso ms que los IP para reducir la carga viral. Pocas tabletas al da, es posible la dosis nica diaria. Deja abierta la opcin de utilizar IP ms tarde. DESVENTAJAS Gran nmero de tabletas Frecuentes interacciones medicamentosas. Resistencias cruzadas entre algunos IP. Efectos secundarios a largo plazo: lipodistrofia, dislipemias. Eficacia clnica no probada (pero s eficacia inmunolgica y virolgica). No hay datos sobre la eficacia en pacientes muy inmunodeprimidos. Rpido desarrollo de resistencias cruzadas. Se requiere vigilancia estrecha al iniciar el tratamiento, especialmente con nevirapina; reacciones alrgicas. Probablemente menos potente. No hay datos sobre la eficacia clnica, ni sobre la eficacia a largo plazo. Pocas tabletas al da y fciles de tomar. Deja muchas opciones de tratamiento disponibles para el futuro. Son necesarias varias mutaciones para Escasas interacciones. 3 ITIAN

Fuente: Hoffmann, C., Mulcahy, F. Which HAART to start with? En Hoffmann-Rockstroh-Kamps. HIV Medicine, enero, 2007.

Tabla 8.7. Agentes antirretrovirales recomendados como tratamiento inicial para la infeccin por VIH . ITIAN Tenofovir + lamivudina Tenofovir + Emtricitabina Abacavir + Lamivudina ms ITINAN/IP Lopinavir/ritanavir Fosamprenavir/ ritonavir Efavirenz* Nevirapina** ms ALTERNATIVAS Saquinavir/ritonavir

ALTERNATIVAS Zidovudina + lamivudina Zidovudina + Emtricitabina

falla, la ausencia de un aumento o una disminucin de la cuenta de las clulas CD4. Esto depende, por supuesto, del conteo inicial de CD4. Clnico: aparece ms tardamente, es dependiente del xito virolgico e inmunolgico y difcil de evaluar, teniendo en cuenta que muchos pacientes son asintomticos y debido a la aparicin de efectos adversos a los frmacos. La falla clnica usualmente se define como el desarrollo de una condicin asociada al SIDA o la muerte. En ocasiones existe una respuesta discordante al tratamiento, o sea, se constata una baja carga viral sin aumento significativo de la cuenta de CD4. Esto es ms comn en pacientes de mayor edad. La carga viral es el parmetro ms importante en el monitoreo del tratamiento. A mayor carga viral, mayor ser el riesgo de disminucin de clulas CD4, con la subsiguiente progresin de la enfermedad o aparicin de las enfermedades que definen el SIDA. Una carga viral superior a 100 000 copias/mL y en ocasiones mayor a 50 000 copias/mL, generalmente se considera alta. Una vez iniciado el tratamiento, la carga viral deber estar por debajo de 50 copias/mL despus de 3 meses,

Fuente: Hoffmann, C., Mulcahy, F. Which HAART to start with? En Hoffmann-Rockstroh-Kamps. HIV Medicine, enero, 2007.

El xito o la falla teraputica, pueden ser evaluados mediante los siguientes criterios: Virolgico: disminucin o aumento de la carga viral. Es el ms temprano. Se entiende por xito la disminucin de la carga viral a menos de 50 copias/ mL y por falla, el incremento a ms de 5000 copias/ mL. Inmunolgico: aumento o disminucin de la cuenta de CD4. Se entiende por xito el aumento por encima de 200 500 clulas/L de CD4. Y por

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o de 6 meses si al inicio era muy alta. A mayor disminucin de la carga viral, mayor el tiempo de respuesta al tratamiento. Por su parte, el xito inmunolgico, o sea, el aumento de CD4, es probablemente mejor predictor para medir el riesgo individual a la evolucin a SIDA. Cuando las cifras superan los 400-500 clulas/L, las evaluaciones de control se pueden efectuar con menor frecuencia, teniendo siempre en cuenta que los valores pueden variar considerablemente de una medicin a la siguiente, por lo que es sumamente importante explicar esto al paciente, a fin de evitar alegras o preocupaciones infundadas. Las combinaciones que se aconsejan incluyen: 2 ITIAN + a) un IP (reforzado o no) b) un ITINAN c) otro ITIAN Ninguna de las combinaciones ha sido claramente demostrada como mejor que otra. La cantidad de pastillas es una consideracin importante al escoger un esquema, a menor cantidad de tabletas mejor. Tambin es necesario evaluar la cantidad y frecuencia de efectos adversos y la aparicin de resistencias. A pesar de los grandes avances alcanzados en materia de tratamiento antirretroviral, an hoy, la erradicacin del VIH del organismo de forma total no se ha logrado, lo que implica que los pacientes estn destinados a recibir tratamiento durante el resto de sus vidas. No obstante, la teraputica de la infeccin por VIH/ SIDA es an un campo en continua evolucin, una intrincada madeja que podr desentraarse en la medida en que se vayan incorporando nuevos conocimientos procedentes, tanto de la investigacin bsica, como de la clnica.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Captulo 9

Frmacos antimicticos
Dra. Nuvia Prez Cruz Los hongos (palabra que proviene del latn fungi) son microorganismos eucariticos que poseen una membrana nuclear discreta y un ncleo que contiene varios cromosomas. Su membrana citoplasmtica est compuesta por esteroles, principalmente ergosterol y su pared celular se compone de quitina, glucano y manoprotenas (Fig. 9.1). Excepto las intoxicaciones producidas por la ingestin de setas o alimentos contaminados con micotoxinas, la capacidad de los hongos de causar enfermedad en humanos parece ser un fenmeno accidental. Las infecciones fngicas o micosis, cuando tienen lugar, son causadas por un mecanismo invasor y pueden clasificarse, de acuerdo con los rganos o sistemas que afectan, en: Superficiales: cutneas y subcutneas. Sistmicas, profundas o diseminadas. En la tabla 9.1 se resumen las caractersticas de cada tipo. Tambin pueden clasificarse de acuerdo a la virulencia del hongo en: Primarias: afectan a hospederos normales. Oportunistas: afectan a individuos con compromiso inmunolgico.

Fig. 9.1. Pared fngica. Componentes fundamentales de la pared y la membrana fngicas.

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Frmacos antimicticos
Tabla 9.1. Clasificacin de las micosis segn rgano o sistema afectado. Tipo de micosis Microorganismo productor Micosis superficiales cutneas Dermatofitosis o tias Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum Candida albicans Pityrosporum orbiculare Subcutneas Cromoblastomicosis Esporotricosis Micetoma Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea compacta, Cladosporium carionii, y Phialophora verrucosa. Sporothrix schenckii Pseudalles cheria boydii y Nocardia brasiliensis Micosis profundas o sistmicas Blastomicosis Coccidioidomicosis Histoplasmosis Esporotricosis Criptococosis Cromomicosis Mucormicosis Paracoccidioidomicosis Aspergilosis Blastomyces dermatitidis Coccidiodes immitis Histoplasma capsulatum Sporothrix schenckii Cryptococcus neoformans Fonsecaea pedrosoi F. compactum F. dermatitidis Phialophora verrucosa Cladosporium carrioni Rhizopus, Mucor, Rhizo, mucor, Cunninghamella, Absidia Paracoccidioides brasiliensis Aspergillus fumigatus Caractersticas de la infeccin

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Dermatomicosis Pitiriasis versicolor

Afectan la piel, el pelo y las uas. Las lesiones estn limitadas a los tejidos queratinizados de la epidermis, tienen mayorcapacidad invasiva y algunas especies dan lugar a importantes reacciones inflamatorias. Estas infecciones suelen responder a la terapia tpica, pero a veces es necesario utilizar tratamiento sistmico.

Son producidas por inoculacin traumtica del hongo en el tejido subcutneo. Tienen escasa capacidad invasiva. Las estrategias teraputicas varan en funcin del agente causal.

Los hongos penetran en el organismo, en general, por va respiratoria y se asientan en ella o en el parnquima pulmonar; posteriormente se puede diseminar por va sangunea a otros rganos. El foco inicial puede encontrarse tambin en la piel o las mucosas. Requieren, en general, terapia agresiva por va sistmica.

Y por ltimo, de acuerdo a la forma de adquisicin, pueden ser clasificadas en: Endgenas: el agente causal se encuentra formando parte de la flora microbiana normal del individuo, y produce enfermedad cuando existen factores predisponentes (enfermedades crnicas debilitantes, diabetes, tratamiento prolongado con esteroides, antimicrobianos de amplio espectro, etc.). Exgenas: el agente causal se halla en el suelo y el hombre lo adquiere de forma accidental. La mayora de las micosis son oportunistas y por ello son difciles de controlar, sin embargo, el diagnstico temprano y el uso de nuevos compuestos fungicidas que podran darse como primera opcin o en terapia combinada, son factores importantes para reducir la morbimortalidad de estas enfermedades.

Clasificacin de los antifngicos 1. Antibiticos a) De estructura polinica: - va sistmica y tpica: anfotericina B. - va tpica: nistatina y natamicina. b) De estructura no polinica: griseofulvina (va oral). 2. Azoles a) Imidazoles: miconazol y ketoconazol. b) Triazoles: itraconazol, fluconazol, saperconazol, posaconazol, ravuconazol y voriconazol. c) Para uso exclusivamente tpico: bifonazol, butoconazol, crolmidazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, sulconazol, tioconazol y terconazol. 3. Alilaminas: terbinafina y naftifina. 4. Pirimidinas fluoradas: flucitosina. 5. Equinocandinas y pneumocandinas: caspofungina, micafungina, anidulafungina.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

6. Otros: tolnaftato, cido undecilnico (micociln), ciclopiroxolamina, yoduro potsico.

Antibiticos
Anfotericina B
Es un antibitico macrlido de estructura polinica producida por el Streptomyces nodosus, que puede ser fungosttico o fungicida, en dependencia de la sensibilidad del hongo y de las concentraciones que alcance el frmaco en el lugar de la infeccin. Espectro. Candida, Criptoccocus neoformans, Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum, Torulopsis glabrata, Coccidioides immitis, Paracoccidiodes braziliensis, especies de Aspergillus y grmenes causantes de mucormicosis. Mecanismo de accin. Se une al ergosterol presente en la membrana de los hongos sensibles y forma poros o canales, alterando la permeabilidad de la misma y permitiendo la salida de iones sodio, potasio e hidrgeno, lo cual repercute de forma nociva en la clula fngica (Figs. 9.2 y 9.3).

Fig. 9.3. Sitio de accin de los principales antifngicos. Tabla 9.2. Farmacocintica de los antibiticos. Antibitico Farmacocintica

Anfotericina B

Absorcin por va oral: despreciable, solo se utiliza esta va en casos de infecciones fngicas en el tracto gastrointestinal. Unin a las protenas plasmticas: 99 % y se encuentra en altas concentraciones en exudados inflamatorios, hgado y bazo. Atraviesa pobremente la barrera hematoenceflica, pero su penetracin es mayor cuando las meninges estn inflamadas. Se excreta lentamente por la orina (pueden encontrarse trazos hasta 2 meses despus de su ltima administracin). Su tiempo de vida media es de 15 das. Prcticamente no se absorbe desde las membranas mucosas o desde la piel. Biodisponibilidad oral: 50 % y la absorcin vara en dependencia del tipo de preparacin, los alimentos grasos aumentan su absorcin al doble. Concentraciones mximas a las 4 h de su administracin. Distribucin amplia, es metabolizada casi en su totalidad en el hgado (induce al citocromo P450) y sus metabolitos inactivos se excretan por orina y heces. Su tiempo de vida media es de 24 h, pero es retenida en la piel por mucho ms tiempo.

Nistatina Griseofulvina Fig. 9.2. Mecanismo de accin de los polienos.

La farmacocintica de los antibiticos se resume en la tabla 9.2. Efectos adversos. Reacciones agudas: escalofros, fiebre, mialgia, anorexia, nuseas, rara vez colapso hemodinmico, hipotensin. Se postula que ello se debe a la liberacin de citoquinas proinflamatorias (interleukina 1 y factor de necrosis tumoral) aunque no puede descartarse hipersensibilidad.

Nefrotoxicidad: dao histolgico permanente en los tbulos renales que se manifiesta inicialmente por kaliuresis e hipopotasemia; tambin se produce una disminucin del bicarbonato, que puede estar en

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Frmacos antimicticos

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relacin con una acidosis tubular, disminucin en la produccin de eritropoyetina renal (anemia hipocrmica y normoctica) y aumento de urea y creatinina srica. Puede aparecer hipomagnesemia. Se puede reducir el riesgo del dao renal mediante: a) hidratacin pre y posinfusin con 500 mL de solucin salina (si la situacin clnica permite la sobrecarga de sal), b) evitar otros frmacos nefrotxicos, por ejemplo radiocontrastes, aminoglucsidos, cisplatino, etc.; c) utilizando preparaciones lipdicas de anfotericina B. Otros: cefalea, nuseas, vmitos, prdida de peso, deterioro de la funcin heptica, flebitis, rash cutneo, trombocitopenia y leucopenia leve. Usos. Es el tratamiento de eleccin en: mucormicosis, aspergillosis invasora, esporotricosis extracutnea, y criptococosis. Se prefiere a los azoles en pacientes con: blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, o paracoccidioidomicosis rpidamente progresivas, o en pacientes inmunodeprimidos o con alteraciones en el SNC. En pacientes con neutropenia profunda y fiebre, que no respondan a antibacterianos de amplio espectro. Para prevenir las recidivas en pacientes con SIDA que hayan sido tratados con xito por criptococosis o histoplasmosis. Forma de administracin, presentacin y dosis. La anfotericina B deoxicolato (AMB) es la formulacin clsica, una suspensin coloidal que contiene una sal, el deoxicolato, como disolvente. Debido a su alta toxicidad se han preparado nuevas formulaciones para la va endovenosa, que manteniendo el mismo espectro antifngico, no presentan los inconvenientes del frmaco original: Anfotericina B en dispersin coloidal (ABCD): complejo estable de anfotericina B y sulfato de colesterol. Complejo lipdico de anfotericina B (ABLC): complejo formado por concentraciones casi equimoleculares de anfotericina B y lpidos. Anfotericina B liposmica (L-AMB): el frmaco se encuentra incluido en liposomas, que no son ms que vesculas formadas por una o ms membranas lipdicas que rodean un compartimento acuoso. Estas nuevas formulaciones cuentan entre sus ventajas con una mayor tolerancia, una eficacia teraputica mayor, el alcance de mayores concentraciones en el plasma, el LCR, msculo e hgado (excepto el complejo lipdico de anfotericina B,

en la que las concentraciones plasmticas alcanzadas son menores pero esto se compensa con la posibilidad de usar dosis mayores) y una mayor difusin hstica. Presentaciones: Bulbo 50 mg (formulacin convencional). Bulbo 50 mg (formulacin liposomal). Dosis para formulacin convencional: 0,7 a 1 mg/ kg/d; dosis mxima 50 mg/d. Dosis de prueba: 1 mg en 50 mL de dextrosa 5 %, administrarlo en 30 min. Si se produce reaccin (escalofros, temblor, etc.), debe disminuirse la dosis a 0,1 mg y administrarla en 3-6 h, aumentndola segn tolerancia (0,25 mg/kg en 2-4 h). Debe continuarse el tratamiento con 5-10 mg en 500 mL de dextrosa 5 %, administradas en 4-6 h. Incrementar la dosis en los das siguientes en 10 mg o ms, de acuerdo con la severidad de su infeccin hasta llegar a la dosis mxima. Para prevenir su toxicidad se recomienda aadir al suero 50 mg de hidrocortisona + 5 mg de heparina si se utiliza una va perifrica; si se emplea la va central, no es necesaria la heparina. Se recomienda aadir potasio (100-200 mEq/d) al tratamiento para prevenir hipopotasemia. Nios: dosis usual inicial: 0,25-1 mg/kg, incrementar gradualmente de 0,125 a 0,25 c/d hasta 1 mg/kg/d (dosis mxima diaria). Si existen infecciones severas se puede requerir hasta 1,5 mg/kg/d o en das alternos. Dosis diaria: velocidad de infusin de 4 a 6 h en 500 mL de dextrosa al 5 % a una concentracin de 100 mg/mL. Dosis para la formulacin liposomal: adultos y nios 1 mg/kg/d en una sola dosis, incrementada gradualmente hasta 3 mg/kg/d en una dosis nica. Se debe infundir en 30-60 min en una concentracin de 2000 mg/mL de dextrosa 5 %. Proceso de atencin en enfermera (PAE) Valoracin Interrogar al paciente sobre el tiempo de evolucin de su enfermedad y el conocimiento que tenga sobre la misma. Indagar sobre la presencia de otras enfermedades (inmunosupresin, enfermedad renal, enfermedad heptica, alteracin del SNC, diabetes, SIDA) y la concurrencia de otros tratamientos, especficamente frmacos nefrotxicos (aminoglucsidos, furosemida, cisplatino, etc.). Valorar funcin renal (medir diuresis y observar cambios de coloracin en la orina y estado de hidratacin (humedad de piel y mucosas y la presencia de pliegue cutneo).

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Intervencin Comprobar la forma de presentacin del medicamento (clsica, dispersin coloidal, complejo lipdico, liposmica). Calcular adecuadamente la cantidad a administrar segn la dosis indicada por el mdico. Preparar solventes (dextrosa) y otros frmacos a aadir (heparina si va perifrica, hidrocortisona, potasio) para disminuir toxicidad. Evaluar sitio de administracin endovenosa (vena central o perifrica). Calcular velocidad de infusin. Administrar dosis de prueba si se trata de la formulacin convencional. Educacin paciente-familia Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de las posibles toxicidades, teniendo en cuenta la gravedad de su enfermedad. Advertir al paciente que no debe tomar otra medicacin sin consultar primero al mdico. Orientar sobre los efectos adversos que pueden aparecer con el tratamiento. Evaluacin Vigilar aparicin de escalofros, temblor, fiebre u otros sntomas tras la administracin de dosis de prueba con formulacin convencional. Vigilar indicadores de hipopotasemia (astenia, fasciculaciones), anemia (hipocoloracin de las mucosas) o cualquier otro efecto txico. Evaluar efecto teraputico (en micosis sistmica con el mdico).

formulacin: nistatina liposomal, que permitira la administracin por va sistmica con una menor toxicidad. Efectos adversos. Por va tpica produce pocos efectos secundarios. Por va oral, a dosis altas, produce, aunque con poca frecuencia, alteraciones gastrointestinales y diarreas. Presentacin y dosis Gragea oral: 500 000 U. Polvo para suspensin: 500 000 U/5 mL. Tableta vaginal: 100 000 U. Crema (c/g contiene 100 000 u) x 1,5 g. Dosis: candidiasis intestinal, adultos: 200 000 a 400 000 U por va oral c/4 a 6 h, hasta 14 das. Nios: prematuros y lactantes bajos de peso: 100 000 U va oral c/6 h. Infantes mayores: 200 000 U por va oral, c/6 h. Nios mayores de 5 aos: igual a adultos. Micosis cutnea y vaginal: una aplicacin sobre la piel, 2 o 3 veces al da. Micosis vaginal: 100 000 a 200 000 U/d durante 14 das. PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia a la nistatina. Confirmar que los estudios histolgicos o los cultivos de la lesin fueron hechos de forma adecuada. Intervencin Frotar bien el medicamento en las zonas lesionadas. Educacin paciente-familia Recordar al paciente la importancia de no perder una dosis. Explicar que los vulos vaginales deben ser insertados profundamente en la vagina y que el tratamiento puede mantenerse durante la menstruacin. Recomendar no aplicar otro tipo de tratamiento ni cubrirse con una venda la zona lesionada sin consultar antes con el mdico. Orientar que debe cuidar de no acercar el frmaco a los ojos. Recomendar la suspensin de las relaciones sexuales durante el tratamiento (si se trata de lesiones genitales) o el uso de condn. Evaluacin Evaluar la presencia de irritacin en la zona de aplicacin del frmaco (piel o mucosas).

Nistatina
Es un macrlido tetranico producido por el Streptomyces noursei. Tiene una estructura similar a la de la anfotericina B y el mismo mecanismo de accin (Figs. 9.2 y 9.3), pero es ms txica y no se utiliza por va sistmica. Prcticamente no se absorbe desde las membranas mucosas o desde la piel y su uso se limita a infecciones fngicas de la piel (candidiasis) y del tracto gastrointestinal. Est indicada en candidiasis mucocutneas (estomatitis, muguet, vulvovaginitis, balanitis, intertrigo, eccemas y afecciones ungueales). Tambin se puede utilizar en la descontaminacin intestinal en pacientes neutropnicos. Se usa en preparados para uso cutneo, vaginal u oral. En la actualidad se evala el uso de una nueva

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Frmacos antimicticos

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Notificar al mdico si aparecen nuseas, vmitos, diarreas o dolor abdominal.

Griseofulvina
Es un benzofurano, con un espectro de accin estrecho, que se aisl de cultivos de Penicillium griseofulvum. Es fungisttica para varias especies de dermatofitos microsporum, epidermophyton y trichophyton. No tiene efecto sobre las bacterias, ni sobre otros hongos. Mecanismo de accin. Produce la interrupcin del huso mittico, interactuando con los microtbulos polimerizados, bloqueando de esta forma la divisin celular fngica (Fig. 9.3). Farmacocintica. Aparece en la tabla 9.2. Efectos adversos. SNC: cefalea, neuritis perifrica, letargo, confusin mental, deterioro de la realizacin de tareas de rutina, fatiga, sncope, vrtigo, visin borrosa, edema macular transitorio y aumento de los efectos al alcohol. Tracto gastrointestinal: nuseas, vmitos, diarreas, pirosis, flatulencia, boca seca y estomatitis angular. Hepatotoxicidad. Hematolgicos: leucopenia, neutropenia, basofilia punctata y monocitosis. Aumenta las porfirinas en sangre y orina, por lo que no debe indicarse a pacientes con porfiria. Deben realizarse estudios hematolgicos al menos una vez por semana durante el primer mes. Renales: albuminuria y cilindruria. Cutneos: urticaria, fotosensibilidad, liquen plano, eritema multiforme y erupciones vesiculares y morbiliformes. Exacerba el lupus eritematoso sistmico. Alrgicos: rash, fiebre. Interacciones. Al inducir las enzimas microsomales hepticas, aumenta el metabolismo de los compuestos cumarnicos (warfarina) y los anticonceptivos orales. Usos. Es el frmaco de eleccin en las dermatofitosis producidas por Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. La duracin del tratamiento es variable: Tinea barbae y tinea capitis: 1 mes. Dermatofitosis de las palmas de las manos: 2-3 meses. Dermatofitosis de las uas de las manos: 6-9 meses. Dermatofitosis de las uas de los pies: 15 meses o ms. Presentacin y dosis. Existen 2 formas de preparados orales: la microcristalina y la ultramicrocristalina; con esta ltima se consiguen mayores niveles

sanguneos, por lo que se puede reducir la dosis en un tercio. Tabletas de 125, 250 y 500 mg. La dosis en el adulto, con preparados microcristalinos, es de 500 mg/d en una sola dosis, con la comida, para infecciones leves y de 750-1000 mg/d en varias dosis para las graves; en nios, las dosis son de 10 mg/kg/d. Con preparados ultramicrocristalinos, la dosis correspondiente es un tercio menor que las sealadas anteriormente. PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de porfiria o lupus eritematoso. Interrogar sobre la concurrencia de tratamientos con anticoagulantes orales o contraceptivos hormonales. Comprobar la forma de presentacin del medicamento. Intervencin Calcular y preparar adecuadamente la dosis a administrar. Administrar el medicamento preferiblemente con las comidas, con alimentos ricos en grasas. Educacin paciente-familia Recomendar no ingerir bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de que pueda tener una duracin prolongada. Evaluacin Evaluar la presencia de efectos txicos a nivel del sistema nervioso central o a otro nivel y comunicar al mdico. Evaluar respuesta al tratamiento.

Azoles
Por su amplio espectro de actividad y su eficacia, son actualmente los frmacos de eleccin para casi todo tipo de micosis superficiales. Mecanismo de accin. Actan alterando la permeabilidad de la membrana fngica, al inhibir la sntesis de ergosterol por inhibicin de la esterol 14 -desmetilasa, un sistema enzimtico dependiente del citocromo P 450 (Figs. 9.3 y 9.4).

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Fig. 9.4. Ruta de biosntesis del ergosterol.

Al deteriorar la biosntesis de ergosterol llevan a la acumulacin de 14 -metilesteroles, alterndose la permeabilidad de la membrana de las clulas fngicas y afectndose las funciones de ciertos sistemas enzimticos de membrana, que resulta en la inhibicin del crecimiento mictico. Todos los medicamentos del grupo tienen prcticamente la misma eficacia. Sus diferencias estn dadas por el perfil de efectos adversos y por la farmacocintica. En la tabla 9.3 se resumen las principales caractersticas farmacocinticas y las reacciones adversas de los azoles. En la tabla 9.4 se exponen las principales interacciones medicamentosas de este grupo de antifngicos.

Tabla 9.3. Farmacocintica y reacciones adversas de los azoles. Frmaco Ketoconazol Caractersticas farmacocinticas Buena absorcin gastrointestinal que aumenta en ambiente cido, distribucin amplia, concentraciones pobres en SNC, metabolismo heptico (sistema de oxidasas mixtas dependientes del citocromo P450), excrecin biliar y renal, su t1/2 es dosis dependiente: 90 min para la dosis de 200 mg y 4 h para 400 mg. RAM Suprime la sntesis gonadal de testosterona y la sntesis suprarrenal de andrgenos, causando en hombres: ginecomastia, disminucin de la lbido y de la potencia sexual, as como azoospermia con dosis altas; en mujeres pueden ocurrir irregularidades menstruales. Nuseas, vmitos y anorexia dosis-dependientes. Aumento leve y asintomtico de la actividad de la aminotransferasa plasmtica, hepatitis sintomtica rara pero potencialmente fatal y efecto teratgeno en animales. Tiene toxicidad cardiaca (arritmias) y neurolgica (ansiedad, psicosis txicas agudas, confusin, alucinaciones e hiperestesias) cuando se administra por va endovenosa, por lo que se prefiere la va tpica. Puede causar tromboflebitis. Leves: cefalea, nuseas, dolores abdominales. Sndrome de Steven-Johnson, fundamentalmente en pacientes con SIDA sometidos a tratamiento con mltiples drogas. Trastornos gastrointestinales, cefalea, mareo y reacciones de hipersensibilidad de tipo dermatolgico que incluyen al sndrome de Steven-Johnson. Trastorno reversible de la visin (fotopsia) que ocurre hasta en el 30 % de los pacientes, exantema cutneo, fotosensibilidad. Ligera elevacin de las enzimas hepticas, vmitos, diarrea, dolor abdominal y alucinaciones visuales.

Miconazol

Absorcin sistmica por va cutnea o vaginal mnima, en la piel penetra el estrato crneo donde permanece por ms de 4 das, biodisponibilidad oral 15 %, unin a p.p 91-93 %, metabolismo heptico intenso, t1/2 1 h. Buena absorcin oral, alcanza altas concentraciones en SNC, saliva, esputo, vagina y fluidos oculares, eliminacin renal donde se recupera el 80 % del frmaco sin modificar, t1/2 30 h. Absorcin oral variable, no penetra barrera hematoenceflica, extenso metabolismo heptico, excrecin renal, t1/2 36 h. Biodisponibilidad oral del 99 % si se administra 1 h antes 1 h despus de las comidas. Concentraciones en LCR 50 % de las del plasma. Se metaboliza en el hgado por el citocromo P450 siendo sus metabolitos inactivos. Su t1/2 es de 6 h con 3 mg/kg (e.v.) o 200 mg (v.o.). Se excreta por el rin en un 5 %. La administracin e.v. se limita a pacientes que no tengan IR grave, ya que el excipiente (ciclodextrina) puede acumularse. Ajustar dosis si existe deterioro heptico moderado y no administrar si insuficiencia heptica grave.

Fluconazol

Itraconazol

Voriconazol

Leyenda: pp: protenas plasmticas t1/2: tiempo de vida media SNC: Sistema Nervioso Central

LCR: lquido cefalorraqudeo. v.o.: va oral e.v.: va endovenosa. IR: Insuficiencia renal.

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Frmacos antimicticos
Tabla 9.4. Principales interacciones de los azoles. Frmacos que interfieren los niveles plasmticos de los azoles Carbamazepina Didanosina Anticidos, sucralfato e inhibidores H2 Hidantonas Isoniacida Inhibidores de la bomba de protones Rifampicina Frmacos cuyos niveles plasmticos son alterados por los azoles Amitriptilina Antihistamnicos Cisaprida Ciclosporina Hidantonas Midazolam, triazolam Anticoagulantes orales Hipoglicemiantes orales Rifampicina Teofilina Zidovudina
Leyenda: aumenta disminuye

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un ritmo de 100 mg/h para evitar la toxicidad cardiorrespiratoria. Nios mayores de 1 ao: 20-40 mg/kg/d, pero no ms de 15 mg/kg deben administrarse en cada infusin. Para la presentacin tpica: adultos: en infecciones cutneas aplicar en pequeas cantidades en la lesin, 2 veces al da, extendiendo y frotando sobre la piel para que penetre. Prolongar el tratamiento durante 10 das ms, despus de que hayan desaparecido las lesiones. En la onicomicosis: corte las uas infectadas y aplique la crema 1 vez al da, espere la cada de la ua y contine el tratamiento hasta que crezca la ua nueva y se observe la curacin definitiva (el proceso dura de 2 a 7 meses o ms).

Fluconazol
Presentacin y dosis Tableta 100 mg. Bulbo 200 mg. Suspensin 100 mg/5 mL. Dosis: debido a su rpida y completa absorcin, las dosis por va oral y endovenosa son iguales. Vaginitis o balanitis por Candida albicans: adultos: por va oral, 150 mg dosis nica. Candidiasis mucocutnea (excepto la genital): adultos: por va oral, 50 mg/d (100 mg/d en las infecciones severas) durante 7-14 d en la candidiasis orofarngea (mximo 14 das excepto en pacientes inmunocomprometidos), durante 14-30 d en otras infecciones mucosas (entre ellas la esofagitis). Nios: por va oral o infusin e.v. 3-6 mg/kg el primer da, luego 3 mg/kg/d (cada 72 h en neonatos de hasta 2 semanas de nacidos y cada 48 h en neonatos mayores de 2 semanas). Candidiasis de la piel, pitiriasis versicolor y tia pedis, corporis y cruris: por va oral, 50 mg/d durante 2-4 semanas (hasta 6 semanas en la tia del pie); duracin mxima del tratamiento 6 semanas. Infeccin invasiva por Candida (incluyendo candidemia y candidiasis diseminada) e infecciones por criptococos (incluyendo meningitis). Adultos: por va oral o infusin e.v., 400 mg una vez al da, inicialmente hasta observar la respuesta; luego de 200 a 400 mg/d; el tratamiento debe continuar segn la respuesta (al menos 6-8 semanas para la meningitis por criptococos). Profilaxis de recada de meningitis aguda por criptococos, en pacientes con VIH y despus de un primer ciclo de antifngicos: 100-200 mg/d. Nios: 6-12 mg/kg/d; en neonatos de hasta 15 das de nacidos, cada 72 h, y los mayores de 15 das, cada 48 h.

Ketoconazol
Usos. til en blastomicosis, coccidiodomicosis, criptococosis, cromomicosis, esporotricosis e histoplasmosis. Presentacin y dosis Tableta 200 mg. Crema c/100 g contiene 2 g de ketoconazol. Dosis: en adultos: 400 mg/d, dosis mxima 600-800 mg/d. En nios: 3,3- 6,6 mg/kg/d. En menores de 2 aos no se ha establecido la dosis. Para la profilaxis y mantenimiento en pacientes inmunodeprimidos, 200 mg/da. Para la formulacin tpica (aplicar preferentemente de noche): aplicar la crema una vez al da, sobre el rea afectada y alrededor de sta.

Miconazol
Presentacin y dosis Ampolleta 10 mg/20 mL. Crema 2 %/25 g. Dosis: adulto: rango de 0,2 g/d a 1,2 g 3 veces al da, segn la severidad y la sensibilidad de la infeccin. Se debe disolver en cloruro de sodio al 0,9 % dextrosa al 5 % y las dosis diarias de 2,4 g, deben diluirse para lograr una concentracin de 1 mg/mL e infundirse a

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Prevencin de infecciones micticas en pacientes inmunocomprometidos despus de un tratamiento citosttico con quimioterapia o radioterapia: adultos: por va oral o infusin e.v., 50-400 mg/d ajustado atendiendo al riesgo; 400 mg/d, si existe riesgo elevado de infecciones sistmicas. Nios: de acuerdo con la extensin y duracin de la neutropenia, 3-12 mg/kg/d (en neonatos menores de 15 das, cada 72 h y cada 48 h en los mayores de 15 das); Dosis mxima: 400 mg/d.

durante 7 das y repetir cada 21 das (2 ciclos en la onicomicosis de las manos y 3 ciclos en la de los pies).

Voriconazol
Usos Aspergilosis invasora. Infecciones severas por Candida (inclusive C. krusei), incluyendo infecciones por Candida en esfago y sistmicas (candidiasis hepatosplnica, candidiasis diseminada, candidemia). Infecciones micticas severas causadas por Scedosporium spp y Fusarium spp. Infecciones micticas severas en pacientes intolerantes o refractarios a otro tratamiento. Prevencin de brotes de infecciones micticas en pacientes febriles de alto riesgo (trasplante alognico de mdula sea, pacientes con recada de leucemia).

Itraconazol
Usos. Se ha utilizado en el tratamiento de la meningitis por coccidiodes y en la esporotricosis, constituye junto con el fluconazol, una alternativa al tratamiento con anfotericina B. Presentacin y dosis. Tableta 100 mg. Dosis: coccidioidomicosis: 200 mg, 2 veces al da por 10 meses. Esporotricosis linfonodular y cutnea: 100-200 mg/d durante 3 a 6 meses; extracutnea: 300 mg 2 veces al da por 6 meses, luego 200 mg, 2 veces al da por 1 ao. Otras infecciones micticas sistmicas: histoplasmosis en pacientes inmunocompetentes: 100200 mg, 1 2 veces al da por 9 meses. Si amenaza la vida, 200 mg 3 veces al da por 3 das, continuar luego con 200 mg, 2 veces al da hasta obtener la respuesta. En pacientes inmunocomprometidos (VIH o neutropenia): 300 mg, 2 veces al da durante 3 d, luego 200 mg, 2 veces al da por 12 semanas y reducir ms tarde a 200 mg/d como dosis de mantenimiento. Aspergilosis en pacientes inmunocompetentes: 100 a 400 mg/d por 2 semanas o hasta 6 meses. En pacientes con aspergilosis invasiva inmunocomprometidos: 200 mg, 3 veces al da por 4 d, seguido de 200 mg, 2 veces al da durante 6 a 12 meses. Paracoccidioidomicosis: 50100 mg/d por 6 meses. Criptococosis (incluyendo la meningitis por criptococos): puede ser una alternativa el fluconazol en la fase de consolidacin, 200 mg 2 veces al da. Mantenimiento en pacientes con SIDA para prevenir las recadas: 200 mg/d 200 mg 2 veces al da. Profilaxis primaria o secundaria en pacientes con VIH o neutropenia: 200 mg/d. Candidiasis orofarngea: 100 mg/d durante 15 das (200 mg en los pacientes con SIDA o neutropenia). Candidiasis vulvovaginal: 200 mg, 2 veces al da durante un da. Pitiriasis versicolor: 200 mg/d por 7 das. Tia del cuerpo: 100 mg/d durante 15 das 200 mg/d por 7 das. Tia de los pies o de las manos: 100 mg/d durante 30 das 200 mg, 2 veces al da por 7 das. Onicomicosis: 200 mg/d por 3 meses o ciclos de 200 mg, 2 veces al da

Presentacin y dosis. Tabletas de 50 y 200 mg. Dosis de carga (primeras 24 h): Pacientes de ms de 40 kg, 400 mg c/12 h. Pacientes de menos de 40 kg, 200 mg c/12 h. Dosis de mantenimiento: Pacientes de ms de 40 kg, 200 mg c/12 h. Pacientes de menos de 40 kg, 100 mg c/12 h. Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento debe incrementarse a 300 mg 2 veces al da, para administracin oral. Para pacientes de menos de 40 kg, la dosis oral debe aumentar a 150 mg 2 veces al da. Si el paciente no tolera el tratamiento en dosis elevadas, se reduce por intervalos de 50 mg hasta 200 mg 2 veces al da (o 100 mg 2 veces al da para pacientes de menos de 40 kg). PAE (azoles) Valoracin Interrogar acerca de antecedentes de alergia al frmaco o a los componentes del preparado. Interrogar sobre la presencia de otras enfermedades (SIDA, inmunosupresin) y concurrencia de otros tratamientos. Intervencin Realizar pruebas funcionales hepticas. Frotar bien el medicamento en las zonas lesionadas (en caso de formulaciones tpicas). Evaluar sitio de administracin endovenosa.

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Preparar adecuadamente el medicamento en caso de administracin parenteral. Educacin paciente-familia Advertir sobre la posibilidad de irregularidades menstruales, ginecomastia y alteraciones de la libido con el consumo de ketoconazol. Instruir al paciente sobre la importancia de realizar el tratamiento completo, a pesar de que pueda tener una duracin prolongada. Orientar sobre la importancia de mantener las lesiones limpias y secas. Sugerir que debe usar ropas ligeras y claras para promover la ventilacin de las zonas lesionadas. Recomendar que debe mantener el frmaco alejado de los ojos. Orientar que debe evitar las relaciones sexuales durante el tratamiento o usar condn. Orientar al paciente que se debe evitar la exposicin directa al sol y la conduccin de vehculos o maquinarias si se est administrando voriconazol. Evaluacin Evaluar respuesta teraputica en caso de micosis superficiales. Notificar al mdico ante indicios de hepatotoxicidad: orinas oscuras, heces claras, coloracin amarilla de piel o mucosas, anorexia, nuseas o vmitos. Reportar la aparicin de rash, prurito u otra irritacin en la zona donde se aplic el frmaco o en las zonas cercanas. Vigilar la aparicin de toxicidad nerviosa o tromboflebitis con la administracin e.v. de miconazol. Vigilar indicios de toxicidad renal (disminucin de la diuresis, presencia de edemas).

clula. Su accin es anterior a la de los azoles en la misma cadena de sntesis de ergosterol (Figs. 9.3 y 9.4). Farmacocintica. Su absorcin oral es rpida y buena, en administracin tpica se absorbe menos del 5 %. Amplio volumen de distribucin, al ser muy lipoflico se acumula en la grasa y se fija al estrato crneo de la piel, pelo y uas. Se metaboliza en el hgado por el citocromo P450 y se excreta por la orina. Su t1/2 es de 11-16 h. Reacciones adversas. Son raras (solo en el 10 % de los pacientes) y ligeras. Se han reportado molestias gastrointestinales, astenia, malestar general, eritema, prurito, cefalea, mareo, y dolores musculares y articulares. Usos, presentacin y dosis. Tabletas 250 mg. Dosis: por va oral 250 mg/d. Tinea corporis, cruris y candidiasis cutnea: durante 2-4 semanas. Tinea pedis: durante 2-6 semanas. Onicomicosis: durante 1,5-12 meses. En aplicacin tpica se utiliza crema al 1 %, 1-2 veces al da: Tinea corporis, cruris y candidiasis cutnea: durante 1-2 semanas. Tinea pedis: durante 2-4 semanas. Pitiriasis versicolor: durante 2 semanas. PAE Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia a la terbinafina. Confirmar que los estudios histolgicos o los cultivos de la lesin fueron hechos de forma adecuada. Valorar estado de las lesiones del paciente. Intervencin Administrar el medicamento frotando en las zonas lesionadas. Educacin paciente-familia Recordar al paciente la importancia de no perder una dosis. Recomendar no aplicar otro tipo de tratamiento ni cubrirse con una venda la zona lesionada sin consultar antes con el mdico. Orientar que debe cuidar de no acercar el frmaco a los ojos. Evaluacin Evaluar efecto teraputico.

Alilaminas
Terbinafina
Tiene un amplio espectro de actividad antifngica in vitro, con mayor eficacia en el tratamiento de las infecciones por dermatofitos, candidiasis cutnea y pitiriasis versicolor. Es activa tambin frente a algunos protozoos (Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana), pero su eficacia an est por definir. Mecanismo de accin. Inhibe selectivamente a la enzima escualeno epoxidasa, responsable de la sntesis de ergosterol a partir de escualeno en la pared celular fngica, lo que conlleva a la acumulacin de escualeno, de gran potencial txico, en el interior de la

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Evaluar la presencia de irritacin en la zona de aplicacin del frmaco (piel o mucosas). Notificar al mdico si aparecen efectos txicos.

Pirimidinas fluoradas
Flucitosina
Es un derivado fluorado de la citosina, que en las clulas fngicas se convierte en fluorouracilo por accin de la enzima citosn desaminasa. Tiene actividad antimictica frente a Cryptoccocus neoformans, especies de Candida, torulopsis glabrata y grmenes causantes de cromomicosis. Mecanismo de accin. Es desaminada a 5-fluorouracilo por los hongos susceptibles, el 5-fluorouracilo es un antimetabolito poderoso que es metabolizado a cido 5-fluorouridlico y puede ser incorporado al ARN o metabolizado a cido 5-fluororodesoxiuridlico, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa. Como consecuencia de esta ltima accin, se deteriora la sntesis de ADN (Fig. 9.3). Es conveniente aclarar que las clulas de los mamferos no convierten la flucitosina en 5fluorouracilo. Farmacocintica. Absorcin por va oral de un 80 %, se une escasamente a protenas plasmticas y se distribuye ampliamente, atravesando la BHE (la concentracin en el LCR llega a ser hasta del 80 % de la plasmtica) y penetrando el humor acuoso. Entre el 60-80 % se elimina sin metabolizar por la orina, su administracin debe modificarse cuando la funcin renal est disminuida. Su t1/2 es de 3-6 h, pero en insuficiencia renal crnica puede llegar a 200 h. Reacciones adversas. Son escasas, ligeras y reversibles con la suspensin del tratamiento. Se reportan: erupcin cutnea, nuseas, vmitos, diarreas, aumento de las transaminasas y enterocolitis. Si hay antecedentes de enfermedad hematolgica, tratamiento con radiaciones o frmacos citostticos, pudiera aparecer trombocitopenia y leucopenia, que suelen ser dosis dependientes (> de 100 g/ mL). Usos. Se usa predominantemente en combinacin con anfotericina B, se considera el frmaco de eleccin en meningitis criptoccica y por Candida. Tambin es til en infecciones por Candida en el tracto urinario (excepto cuando hay cateterizacin) y en la cromoblastomicosis. Presentacin y dosis. Cpsulas de 250 y 500 mg. Dosis: 37,5 mg/kg por va oral cada 6 h si la funcin renal es normal. Dosis inicial de 0,3 mg/kg/d si se da

junto con anfotericina B. La duracin del tratamiento es de 6 semanas. Debe ajustarse la dosificacin en pacientes con insuficiencia renal. PAE Valoracin Interrogar al paciente sobre el tiempo de evolucin de su enfermedad y el conocimiento que tenga sobre la misma. Indagar sobre la presencia de otras enfermedades (inmunosupresin, enfermedad renal, enfermedad heptica, enfermedad hematolgica, alteracin del SNC, diabetes, SIDA) y la concurrencia de otros tratamientos (citostticos, radiaciones). Valorar el estado del paciente. Intervencin Preparar el medicamento teniendo en cuenta la dosis a administrar y la forma de presentacin. Evaluar sitio de administracin endovenosa (vena central o perifrica). Educacin paciente-familia Recordar la importancia de no perder una dosis. Recomendar no aplicar otro tipo de tratamiento sin consultar antes con el mdico. Orientar sobre los posibles efectos adversos. Evaluacin Comunicar al mdico si existen indicadores de mal funcionamiento heptico (presencia de ictericia, dolor en hipocondrio derecho, cambios de coloracin de orina y/o heces, anorexia, vmitos), y si existen indicadores de trombocitopenia (petequias, equmosis). Comunicar al mdico la presencia de cualquier otro efecto txico. Evaluar respuesta al tratamiento.

Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)


Son fungicidas por inhibir la sntesis de -glucano en la pared celular fngica al ser inhibidores no competitivos de la (1,3)--D-glucano sintetasa (Figs. 9.1 y 9.3), el complejo enzima que forma los polmeros de glucano en la pared celular fngica y que no est presente en las clulas de los mamferos, lo que implica

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Frmacos antimicticos

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que las equinocandinas poseen una alta especificidad. Debido a este mecanismo de accin se les conoce tambin como "penicilinas antifngicas". Espectro. Amplio, son activas sobre la mayora de las especies de Candida, H. capsulatum, Aspergillus spp y Pneumocystis carinii (el trmino pneumocandinas que se aplica a algunos de los miembros de este grupo, se debe a su principal actividad frente a Pneumocystis carinii y Candida spp), carecen de actividad sobre C. Neoformans ya que esta levadura casi no tiene o carece de la enzima (1,3)--D-glucano sintetasa. Farmacocintica. La caspofungina se administra de forma exclusiva por va e.v., debido al tamao de su molcula y se dispensa en forma de acetato. Su t1/2 es de 9-11 h, y en el plasma tiene una elevada unin a protenas (97 %). Es metabolizada en el hgado mediante hidrlisis y acetilacin, lo que genera varios metabolitos sin actividad antifngica, eliminndose una pequea cantidad sin cambios por la orina, por lo que no precisa ajustes de la dosis en casos de insuficiencia renal. En el caso de enfermos con insuficiencia heptica moderada-grave se recomienda reducir la dosis de mantenimiento. No existe experiencia con la administracin de caspofungina en pacientes con insuficiencia heptica grave. El frmaco no se ha estudiado adecuadamente en personas menores de 18 aos. Reacciones adversas e interacciones. Es un frmaco muy seguro. En los estudios clnicos publicados, slo entre el 3 y el 4 % de los pacientes tratados con l han tenido que abandonar la medicacin por efectos adversos. El uso concomitante de caspofungina y frmacos inductores enzimticos como efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitona o carbamazepina, puede producir una reduccin en los valores sricos de caspofungina. En algunos casos, la administracin simultnea de caspofungina y ciclosporina produjo alteracin de la funcin heptica, por lo que, por el momento, no se recomienda la utilizacin de estos frmacos simultneamente. Constituye un prometedor grupo de nuevos agentes antifngicos por varias razones: Su especfico mecanismo de accin. Su alto grado de selectividad fngica, debido a que no existe ningn homlogo de la enzima glucano sintetasa en seres humanos. Su gran potencial como estrategia teraputica frente a las micosis sistmicas. Su mnima toxicidad.

Usos. Neumona por Pneumocystis carinii. Como alternativa a los azoles en micosis sistmicas por Candida, H. capsulatum y Aspergillus spp. Presentacin y dosis. Solucin para inyeccin: 50 y 70 mg. Dosis de carga: 70 mg/e.v./el primer da en infusin a durar 1 h. Dosis de mantenimiento: 50 mg/e.v./d en infusin a durar 1 h. Reducir a 35 mg/e.v./d si hay insuficiencia heptica. PAE Valoracin Interrogar al paciente sobre el tiempo de evolucin de su enfermedad y el conocimiento que tenga sobre la misma. Indagar sobre la presencia de otras enfermedades y la concurrencia de otros tratamientos (citostticos, antivirales, anticonvulsivantes). Valorar estado del paciente. Intervencin Calcular adecuadamente la dosis segn el peso en kg del paciente y la presencia o no de insuficiencia heptica. Evaluar sitio de administracin endovenosa (vena central o perifrica). Educacin paciente-familia Recordar al paciente la importancia de no perder una dosis. Recomendar no aplicar otro tipo de tratamiento sin consultar antes con el mdico. Orientar sobre posibles efectos adversos. Evaluacin Evaluar respuesta al tratamiento. Comunicar al mdico la presencia de cualquier efecto txico.

Otros frmacos antifngicos


Tolnaftato
Menos eficaz que los azoles, es un tiocarbamato efectivo en el tratamiento de la mayora de las micosis cutneas, excepto Candida y Malassezia furfur. Mecanismo de accin. Acta alterando la estructura de las hifas y retrasando el desarrollo micelar.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Efectos adversos. Son leves y transitorios: alteraciones alrgicas/dermatolgicas (eritema, prurito, sensacin de quemazn, dermatitis por contacto). Debe suspenderse en caso de irritacin y/o hipersensibilidad. Presentacin y dosis. Crema 1 % 30 g. Dosis: aplicacin tpica 2 veces al da por 2 semanas.

versicolor. En las tias, donde las lesiones se limitan a los tejidos queratinizados de la epidermis, los grmenes causantes tienen una mayor capacidad invasiva y pueden dar lugar a importantes reacciones
Tabla 9.5. Estrategias teraputicas. Micosis superficiales. Frmaco de eleccin Azoles Azoles Azoles Frmaco alternativo Griseofulvina Terbinafina Terbinafina Nistatina

Micosis

Ciclopirox
Es una hidroxipiridona eficaz en el tratamiento de las candidiasis cutneas y las dermatofitosis. La absorcin a travs de la piel es muy escasa. Se debe aplicar la crema al 1 % durante 2-4 semanas como mnimo, 2 veces al da. En ocasiones puede producir alguna irritacin local.

Tias: Microsporum Epidermophyton Trichophyton Pitiriasis versicolor Candidiasis cutnea y onicomicosis

Tabla 9.6. Estrategias teraputicas. Micosis sistmicas. Micosis Aspergilosis Blastomicosis Candidiasis Frmaco de eleccin Voriconazol Anfotericina B Itraconazol + anfotericina B Anfotericina B Itraconazol Fluconazol Frmaco alternativo Itraconazol oral Caspofungina Ketoconazol oral Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Nistatina Clotrimazol Caspofungina Ketoconazol Itraconazol Itraconazol Ketoconazol Itraconazol Yoduro potsico Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Ketoconazol Griseofulvina Fluconazol

cido undecilnico (micociln)


Es el cido 10-undecenoico, que se utiliza como tal o formando sal con cinc. Se emplea particularmente en la Tinea pedis. Por lo general, es bien tolerado, pero en ocasiones puede provocar alguna irritacin.

Yoduro potsico
Se utiliza en el tratamiento de la esporotricosis cutneo-linftica (para las formas extracutnea y diseminada se prefiere la anfotericina B). La dosis inicial es de 1 mL de la solucin saturada (1 g/mL), 3 veces al da, aumentando esta dosis en 1 mL al da hasta una dosis total diaria de 12-15 mL. Duracin del tratamiento, 12 semanas. Puede producir intolerancia al yodo: rinitis, coriza, sabor metlico, salivacin, lagrimeo, sensacin de quemazn en la boca y la garganta, estornudo, irritacin ocular, sialoadenitis y acn pustular. Estrategias teraputicas. En el tratamiento de las micosis deben considerarse 2 aspectos fundamentales: 1. Agente etiolgico. 2. Localizacin de la infeccin. Segn el espectro de actividad antifngica, los frmacos de eleccin y alternativos para cada micosis seran los expuestos en las tablas 9.5 y 9.6. En las micosis superficiales con afectacin exclusiva de las capas ms externas de la piel o de la cutcula del pelo, bastarn las medidas higinicas y el uso de antifngicos por va tpica, como se ve, por ejemplo, en la pitiriasis

Coccidioidomicosis Criptococosis Cromomicosis Esporotricosis Histoplasmosis Mucormicosis

Anfotericina B e.v. + anfotericina B intratecal o anfotericina B e.v. o fluconazol Flucitosina oral + anfotericina B e.v. Flucitosina + anfotericina B Itraconazol o anfotericina B Anfotericina B Itraconazol Anfotericina B

Paracoccidioido- Anfotericina B micosis Itraconazol Dermatofitosis Terbinafina Itraconazol Onicomicosis Por cndidas Itraconazol

Por dermatofitos Terbinafina Itraconazol

Griseofulvina Ciclopirox Olamina tpica Fluconazol

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Frmacos antimicticos

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inflamatorias, por lo que es necesario aadir a la terapia tpica, tratamiento sistmico. En las micosis subcutneas, donde suele haber una escasa capacidad invasiva, las estrategias teraputicas varan mucho en funcin del agente causal. Por ejemplo, en la esporotricosis linfocutnea es suficiente el tratamiento con solucin saturada de yoduro potsico, mientras que otras requieren escisin quirrgica de la zona afecta. Las micosis sistmicas requieren, por su magnitud y gravedad, tratamiento sistmico. Terapias combinadas Anfotericina B y flucitosina: esta asociacin se utiliza frecuentemente en el tratamiento de la meningitis criptoccica, por el efecto sinrgico de estos frmacos. Azoles y anfotericina B: tericamente existe un potencial antagonismo entre ellos que se explica por sus mecanismos de accin (los azoles inhiben la sntesis de ergosterol y los polienos requieren del ergosterol para ejercer su accin sobre la membrana fngica), pero esto no ocurre in vivo y la prctica a demostrado buena eficacia teraputica con estas combinaciones. Fluconazol asociado a anfotericina B: actualmente se estn realizando ensayos clnicos en el tratamiento de candidemias, comparando la eficacia de esta combinacin frente a fluconazol como terapia nica. Fluconazol ms flucitosina: esta asociacin se ha utilizado con xito en el tratamiento de infecciones graves por Candida y en meningitis criptoccica en pacientes VIH positivos.

Bibliografa
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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Captulo 10

Frmacos antiparasitarios
Dra. Ariana Fernndez Garca

Las infecciones parasitarias tienen una alta prevalencia en los pases subdesarrollados y se han extendido a los pases desarrollados, debido a la resistencia a los tratamientos y al incremento de los viajeros. Algunas enfermedades parasitarias son cosmopolitas, debido a que las condiciones de transmisin existen universalmente como sucede con la oxiurosis, tricomonosis vaginal y toxoplasmosis. Otras parasitosis tienen distribucin geogrfica variable debido a factores especiales, tales como la presencia de vectores o huspedes intermediarios exclusivos como la tripanosomiasis africana. Un gran grupo de parasitosis transmitidas por el suelo contaminado con materias fecales y adquiridas por va oral o cutnea, predomina en los pases de zonas tropicales. Algunas costumbres de los pueblos influyen en la frecuencia de ciertos parsitos, como es el hbito de comer carnes crudas. La prevencin y el control de las parasitosis intestinales se basan en medidas higinico-sanitarias y educacin a la poblacin. En otras infecciones el control del vector o del husped intermediario requiere de programas como el ataque a los caracoles en el caso de la esquistosomosis. Las vacunaciones contra enfermedades parasitarias solo existen en etapa experimental. Otra medida utilizada en los ltimos aos es el empleo de los modernos antiparasitarios para el control masivo de algunas parasitosis. La quimioterapia de las enfermedades parasitarias, causa inhibicin selectiva en el parsito y no en el

hospedero, porque actan sobre enzimas nicas del parsito o enzimas que se encuentran, tanto en el hospedero como en el parsito, pero que son indispensables para este ltimo. Por ejemplo, se pueden mencionar frmacos antipaldicos como pirimetamina, cloroguanida, proguanil, etc., que inhiben la dihidrofolato reductasa del cido flico indispensable en el parsito para la formacin del cido flico que es esencial en la sntesis de las bases de cidos nucleicos. Otros frmacos antiparasitarios impiden funciones bioqumicas comunes. As tenemos el caso de algunos frmacos antipaldicos como quinina, mefloquina, quinacrina, entre otros que son inhibidores de la sntesis del cido desoxiribonucleico (ADN) y el cido ribonucleico (ARN); ya que tiene semejanzas en sus estructuras qumicas esenciales y actan inhibiendo la incorporacin del fosfato en los ADN y ARN de los parsitos en su fase de crecimiento.

Frmacos antipaldicos
El paludismo, tambin denominado malaria, representa actualmente la enfermedad tropical ms importante con alrededor de 300 millones de personas infectadas y 3,5 millones de muertes anuales en todo el mundo. Se considera una enfermedad reemergente, que est presente en ms de 90 pases, fundamentalmente en reas tropicales. A Cuba, en 1973, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) le otorg el certificado que acredita la erradicacin del paludismo. A partir de esa fecha todos

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Frmacos antiparasitarios

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los reportes de casos son importados, aunque han existido pequeos brotes pero todos relacionados con la presencia de personal extranjero. El peligro de reintroduccin de la enfermedad es alto, por la presencia en nuestro pas del vector que la transmite y el intercambio con pases donde la enfermedad es endmica. Agentes etiolgicos. Los parsitos causantes de la malaria son esporozoarios del orden Eucoccida, familia Plasmodiidae, gnero Plasmodium. Diferentes especies parasitan al hombre y a diversos animales. Las 2 especies principales de Plasmodium que afectan al hombre son P. vivax y P. falciparum. Existen otras 2 especies, de importancia regional, que son P. malariae y P. ovale. El parsito ms letal es P. falciparum porque puede producir parasitemias que incluyen a ms del 20 % de los eritrocitos circulantes. Por el contrario, P. vivax, P. ovale y P. malariae producen menor parasitemia. Ciclo de vida. Existen 2 ciclos diferentes, uno que se desarrolla en el mosquito, en el que hay reproduccin sexual (ciclo esporognico) y otro que se efecta en el hombre, con reproduccin asexual (ciclo esquizognico). En esta parasitosis, el mosquito (del gnero anfeles) es un hospedero definitivo y el hombre un hospedero intermediario. Reproduccin sexual (ciclo esporognico): se efecta en las hembras de los mosquitos del gnero Anfeles, que se infectan al ingerir sangre de una persona que tenga los parsitos sexualmente diferenciados. Estas formas sexuadas entran al estmago del mosquito, donde maduran y llegan a constituir gran cantidad de esporozoitos. Luego se diseminan por el cuerpo del mosquito, y se colocan de preferencia en las glndulas salivales, donde permanecen hasta ser inoculados al hombre durante una nueva picadura. La duracin del ciclo en el mosquito vara entre 7 y 14 das, segn la especie de Plasmodium. Reproduccin asexual (ciclo esquizognico): el ciclo en el hombre comienza con la penetracin intracapilar de los esporozoitos a travs de la piel, que rpidamente pasan a la circulacin, donde permanecen alrededor de 30 min, antes de invadir los hepatocitos. Existen dos etapas en esta reproduccin, la preeritroctica y la eritroctica. Etapa preeritroctica: se inicia con la penetracin de los esporozoitos a los hepatocitos. Dentro de cada hepatocito parasitado se forma el esquizonte hstico primario; despus de 6 a 12 das, sufre

ruptura y libera miles de merozoitos histolgicos, que van a la circulacin para invadir los eritrocitos. En P. vivax y ovale, algunas formas hsticas se desarrollan muy lentamente en el hgado y pueden permanecer latentes por varios meses, por lo que se han llamado hipnozoitos. Cuando stos salen tardamente a la circulacin producen las recadas. Esto no sucede con P. falciparum y malariae. Etapa eritroctica: los merozoitos procedentes de esquizontes hsticos invaden los eritrocitos. El esquizonte maduro al romper el eritrocito libera merozoitos. Esta liberacin ocurre cada 48 h en P. vivax, P. falciparum y P. ovale y cada 72 h en P. Malariae. Cada una de estas formas del parsito invade un nuevo eritrocito y da comienzo a otro ciclo eritroctico. Algunos merozoitos al parecer, tienen una determinacin gentica para constituir los elementos masculinos y femeninos, o sea los gametocitos, que circulan como formas infectantes para los mosquitos y no producen sintomatologa en el hombre. Estos gametocitos si no son ingeridos por los mosquitos, desaparecen espontneamente de la sangre. Las manifestaciones clnicas dependen del parsito, del nmero de parsitos y del estado inmunitario del paciente. El cuadro clnico caracterstico se resume bsicamente en escalofros, fiebre y sudoracin, asociados a anemia, leucopenia y posteriormente a esplenomegalia. Modo de transmisin. El mecanismo de transmisin, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos hembra del gnero anopheles. Otros mecanismos menos frecuentes son: inoculacin directa de sangre con parsitos a travs de la placenta, por transfusin sangunea, accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de rganos. En estos casos slo aparece el ciclo eritroctico, sin existir invasin previa al hgado. Resistencia a los frmacos antipaldicos. Existe resistencia cuando el parsito sobrevive a concentraciones del frmaco que previamente lo eliminaba o prevena su multiplicacin. La resistencia a la cloroquina es fundamentalmente del P. falciparum. Para el P. vivax se ha reportado resistencia a la primaquina, pirimetamina y sulfas fundamentalmente, y en menor medida a la cloroquina. No se ha observado resistencia del P. ovale y P. malariae a la cloroquina y otras 4-aminoquinolenas. Clasificacin de los frmacos antipaldicos. Los antipaldicos se dividen en dependencia de la etapa del parsito que atacan y el fin clnico correspondiente.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Esquizonticidas hsticos utilizados en la profilaxis causal: son frmacos que actan contra las formas hsticas primarias de plasmodios en hgado, que en un mes o menos inician la etapa eritroctica de la infeccin. Evitan la maduracin de los esquizontes hepticos en el ciclo preeritroctico, ejemplo: cloroguanida (proguanil), utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P. falciparum. Esquizonticidas hsticos utilizados para evitar recadas: los frmacos actan en las formas histolgicas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten despus de que pasaron a la circulacin las formas hsticas primarias. Las formas hsticas latentes producen el paludismo recidivante o recadas, meses o aos despus de la infeccin inicial. La primaquina es el frmaco prototipo reservado para evitar recadas. Esquizonticidas hemticos utilizados en la curacin clnica y la supresin: actan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parsitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritroctica y as terminar los ataques clnicos (cura clnica). Los medicamentos en cuestin pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemticos de accin rpida, incluyen los clsicos alcaloides antipaldicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, halofantrina, y los esquizonticidas hemticos menos eficaces y de accin ms lenta, est la pirimetamina, cloroguanida y antibiticos antipaldicos, stos preparados ms a menudo se utilizan junto con equivalentes de accin ms rpida. Gametocidas: actan contra las formas eritrocticas sexuales de los plasmodios y as evitan la transmisin del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum. Los antipaldicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas. Esporonticidas: evitan o inhiben la formacin de oocistos y esporozoitos paldicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipaldicos no se utilizan en seres humanos para este fin. Tratamiento del paludismo Preventivo: cuando las personas se trasladan de reas no endmicas a reas endmicas. Se utilizan

esquizonticidas hemticos como cloroquina, de accin rpida o fansidar, de accin lenta. Se empieza 2 semanas antes de irse. Supresivo: es quitarle los sntomas al paciente, no curarlo porque vive en un rea endmica y se volver a infectar muy rpidamente; esto se hace solamente con esquizonticidas hemticos. Radical (profilctico y curativo): paciente que viene de un rea endmica a un rea no endmica. Aqu si hay que utilizar la combinacin de esquizonticidas de accin hemtica e histolgica. Profilctico: a las personas que viajan a zonas donde no hay resistencia a la cloroquina, se les indica cloroquina o hidroxicloroquina y a las personas que viajan a zonas donde hay resistencia a la cloroquina, se recomienda la mefloquina y la doxiciclina. Curativo: para implantar el tratamiento hay que tener en cuenta si el paludismo es causado por P. falciparum no complicado y resistente, P. falciparum no complicado no resistente, P. falciparum complicado y resistente, P. vivax, ovale y malariae, teniendo en cuenta tambin si hay resistencia a la cloroquina.

Frmacos que se utilizan para el tratamiento del paludismo


Artemisina
Tiene poca solubilidad en agua y en las grasas. Otros compuestos con mejor solubilidad son el ter metlico o artemeter, que se administra en solucin oleosa y el derivado hemisuccinato, que es el artesunato de sodio, el cual es hidrosoluble. Las reacciones adversas del artemeter son poco intensas como fiebre y reticulopenia transitoria, ocasionalmente puede haber aumento ligero de las transaminasas. Los derivados de la artemisina se pueden administrar en el segundo y tercer trimestre del embarazo. No se recomienda en el primer trimestre (Fig. 10.1).

Cloroquina
Tiene buena absorcin. Presenta un secuestro intenso en tejidos y, en particular, hgado, bazo, riones, pulmones, tejidos que contengan melanina y, en menor extensin cerebro y mdula espinal. La depuracin renal constituye la mitad de su eliminacin sistmica total, la excrecin aumenta al acidificar la orina. La vida media terminal es de 30 a 60 das y es posible detectar huellas del medicamento en la orina aos

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Fig. 10.1. Algunas reacciones adversas causadas por frmacos antipaldicos.

despus de haber sido administrado con fines teraputicos. Dada su unin extensa a tejidos, se necesita una dosis inicial de saturacin para lograr cifras plasmticas eficaces. Despus de la administracin parenteral junto con la salida lenta de cloroquina desde un pequeo compartimiento central, puede ocasionar concentraciones altas en plasma potencialmente letales, por un lapso transitorio. Por tal razn la cloroquina se administra en forma lenta, por goteo intravenoso constante o en fracciones pequeas, por va subcutnea o intramuscular. La toxicidad aguda suele surgir cuando se administran dosis teraputicas o altas con demasiada rapidez por va endovenosa. Las manifestaciones txicas afectan fundamentalmente al aparato cardiovascular y comprende hipotensin, vasodilatacin, supresin de la funcin miocrdica, anormalidades electrocardiogrficas y al final, paro cardiaco. Las dosis orales de cloroquina contra un ataque paldico pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales, cefaleas leves transitorias, alteraciones visuales y urticaria. La administracin duradera de dosis supresoras a veces causan efectos adversos como cefalea, visin borrosa, diplopa, erupciones cutneas liquenoides, aclara el color del cabello, ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Todas las complicaciones anteriores suelen ser leves y desaparecen poco despus de interrumpir el frmaco.

Las dosis que exceden de 5 g por va parenteral suelen ser letales. El tratamiento inmediato a base de ventilacin mecnica, adrenalina y diazepam pueden salvar la vida. Las dosis diarias altas (> 250 mg) ocasionan ototoxicidad y retinopata irreversible. Esta ltima quiz depende de la acumulacin del frmaco en tejidos con abundante melanina. En nios y lactantes se han registrado muertes y por ello se aconseja no superar la dosis de 5 mg. Siempre hay que esperar para la accin de la cloroquina 7 das contados a partir del primer da de iniciado el tratamiento. Se han sealado casos infrecuentes de hemlisis y discrasias sanguneas. Tambin puede manchar el lecho ungueal y las mucosas. Puede precipitar un ataque agudo de soriasis. Si aparecen alteraciones hematolgicas el tratamiento debe ser suspendido. No usar en embarazadas, a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. La lactancia debe suspenderse. Est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la cloroquina, pacientes con patologas oftalmolgicas y en hepatopatas (Fig. 10.1).

Cloroguanida (proguanil)
La cloroguanida despus de ingerida se absorbe lentamente pero de manera adecuada. La vida media en plasma es de unas 20 h o ms, segn la vida del metabolismo.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

La cloroguanida se oxida hasta generar 2 metabolitos. Uno de stos, la triazina (cicloguanil), es activo. Si se emplea un rgimen de dosis de 200 mg/d, los pacientes metabolizadores rpidos presentan valores plasmticos del metabolito activo muy por arriba del margen teraputico. El 40 a 60 % de la cloroguanida absorbida se excreta por la orina, como metabolito o frmaco original. La cloroguanida, a dosis profilctica de 200 a 300 mg/d, ocasiona pocos efectos adversos, excepto nuseas y diarreas ocasionales. Dosis grandes (1 g al da o ms) pueden causar vmito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y aparicin transitoria de clulas epiteliares y cilindros en la orina. Despus de una sobredosis grande accidental o deliberada (15 g inclusive), se logra recuperacin completa. La cloroguanida se considera inocua para administrar a embarazadas (Fig. 10.1).

Diaminopiridinas
Incluye a los antifolatos pirimetamina y al fansidar, combinacin de pirimetamina con la sulfonamida de larga accin sulfadoxina. La pirimetamina por va oral se absorbe de forma lenta y completa. Se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo, y se elimina con lentitud. La vida media en plasma es de 80 a 95 h. Las dosis de pirimetamina sola, como antipaldico, ocasionan poca toxicidad salvo en casos infrecuentes de erupciones cutneas y depresin hematopoytica. Las cantidades excesivas generan una anemia megaloblstica similar a la de la deficiencia de cido flico, que involuciona fcilmente al interrumpir el uso del frmaco o con la administracin de cido folnico. Las sulfonamidas son las que generan la toxicidad que surge con la administracin conjunta de estos antifolatos. La combinacin pirimetamina-sulfadoxina no se recomienda como profilaxis antipaldica porque 1:5000 1:8000 personas presentan reaccin cutnea graves y a veces mortales, como eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johson y necrlisis epidrmica txica. La pirimetamina-sulfadoxina est contraindicada en personas con reacciones previas a sulfonamidas, mujeres que lactan y nios menores de 2 meses de edad (Fig. 10.1).

tambin explica la absorcin lenta e irregular a dosis superiores a 500 mg, despus de ingerido el producto. La biodisponibilidad de este frmaco aumenta notablemente por el consumo de alimentos grasos. Es metabolizada, dando lugar a un metabolito con importante actividad antipaldica. La vida media vara de 10 a 90 h. Este valor es impredecible y depende en gran medida de la presentacin o formulacin, dosis y el plan posolgico utilizado. As, cuando el sujeto no mejora, por lo comn significa que la biodisponibilidad es insatisfactoria. La halofantrina es tolerada de manera satisfactoria. Pueden aparecer nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarreas, prurito y erupciones. La halofantrina prolonga el intervalo QT por un mecanismo dependiente de la concentracin. Las dosis altas o la mayor biodisponibilidad pueden causar arritmias ventriculares e incluso la muerte. Los resultados de estudios en animales recomiendan no utilizarla en embarazadas o mujeres que lactan. Est contraindicada en nios menores de un ao. Se ha visto con su administracin muerte sbita. No se recomienda darlo en enfermos con arritmias cardiacas (Fig. 10.1).

Mefloquina
La mefloquina es oral, porque los preparados parenterales causan reacciones locales intensas. Una vez ingerida se absorbe de manera satisfactoria, proceso estimulado por la presencia de alimento. Posee extensa circulacin enteroheptica, se distribuye de forma amplia, fuertemente unida a protenas plasmticas (98 %), se elimina con lentitud y con vida media terminal de unos 20 das. Se excreta por heces y bilis, slo cantidades muy pequeas de este frmaco aparecen en orina. Medicamento bien tolerado. Se presentan a menudo reacciones adversas como nuseas, vmito tardo, dolor abdominal, diarreas, disforia y mareos, que muestran con frecuencia relacin con la dosis y que desaparecen de modo espontneo y a veces es difcil diferenciarlas del cuadro clnico del paludismo. Los signos de toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) se observan en casi la mitad de las personas que reciben el frmaco: mareos, ataxia, cefalea, alteraciones de la funcin motora o en el nivel de conciencia, perturbaciones visuales y auditivas que desaparecen espontneamente y suelen ser leves. Debido a que la mefloquina posee vida media larga, los efectos indeseables pueden presentarse tardamente

Halofantrina
No se distribuye para uso parenteral de modo sistemtico por su poca hidrosolubilidad, esta propiedad

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(a las 2 3 semanas), tambin las dosis elevadas influyen en la incidencia de algunos efectos secundarios. Se debe evitar su uso en la embarazada y en nios menores de 2 aos 15 kg. No se debe administrar hasta pasada 12-24 h en pacientes que estn recibiendo quinidina o quinina; por la similitud estructural con la quinina se potencian las reacciones adversas. En pacientes que operan maquinarias o conducen vehculos, no se aconseja llevar a cabo estas tareas hasta 3 semanas despus de haber recibido la ltima dosis del frmaco. Est contraindicado en psicpatas, epilepsia, desequilibrios neuropsiquitricos, enfermedades que cursan con convulsiones, insuficiencia heptica o renal severa, pacientes con cardiopatas o arritmias de conduccin (Fig. 10.1).

Primaquina
La primaquina ocasiona hipotensin intensa despus de su administracin parenteral, y por ello se utiliza mejor la va oral. La absorcin en el tubo digestivo es casi completa. Dosis mayores que las habituales causan a veces molestias epigstricas y abdominales leves o moderadas en algunos sujetos, las cuales suelen desaparecer si se ingiere el frmaco con los alimentos. Son menos comunes la anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. En los individuos con deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa, defecto ligado al cromosoma x, se puede producir fundamentalmente hemlisis intravascular aguda. Puede tener tambin efecto sobre la medula sea y causar leucopenia, anemia y cianosis por metahemoglobinemia. En casos severos es necesario poner transfusin de sangre. La primaquina no se debe administrar en embarazadas y en nios menores de 4 aos por el riesgo de hemlisis. Tampoco cuando hay riesgo de granulocitopenia, incluyendo artritis reumatoidea y lupus eritematoso y en general, cuando existan daos hematolgicos (Fig. 10.1).

Quinina
Se absorbe rpidamente por va oral, es degradada extensamente (solo el 5 % se excreta inalterada en la orina). Se une en alto grado a protenas plasmticas. Tiene una vida media de 4-5 h. Este frmaco alcanza en el lquido cefalorraqudeo solo 2-5 % de la concentracin plasmtica, atraviesa la barrera placentaria y ocasiona daos al feto.

Si se administra repetidamente a dosis teraputicas completas, surge un conjunto caracterstico de sntomas que dependen de la dosis llamado cinconismo. En su forma leve aparecen tinnitus, cefalea, nuseas y trastornos visuales; cuando se contina con el uso del medicamento o despus de administrar dosis nicas elevadas pueden surgir manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y dermatolgicas. A dosis teraputicas puede causar hiperinsulinemia e hipoglucemia profunda por sus efectos estimulantes potente en las clulas pancreticas , complicacin que puede ser grave. Las expresiones usuales de la hipersensibilidad a la quinina son enrojecimiento, prurito, erupciones cutneas, fiebre, molestias gstricas, disnea, zumbido en los odos y perturbaciones visuales; la forma ms comn es la hiperemia extrema de la piel, acompaada de prurito intenso y generalizado. Con menor frecuencia surgen hemoglobinemia y asma por quinina. La quinina puede ocasionar hemlisis leve, en ocasiones sobre todo en sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Las soluciones parenterales de quinina son fuertemente irritantes y por ello no se deben aplicar por va subcutnea. No usar en embarazadas, ni durante la lactancia. Est contraindicada en pacientes hipersensibles, en el que posea deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, pacientes con neuritis ptica o tinnitus. Dosis de 2 a 8 g puede causar la muerte (Fig. 10.1). Interacciones. La quinina tiene interacciones con mltiples frmacos. Los anticidos incrementan de la absorcin de la quinina y su toxicidad. Sin embargo, la quinina aumenta el efecto de anticoagulantes orales con riesgo de hemorragia. El cido flico reduce el efecto de la quinina. La neostigmina causa reversin del efecto frmacolgico de la quinina. Adems, se debe administrar con precaucin la nitroglicerina, cuando se recibe quinina, por la hipotensin postural. La pirimetamina puede aumentar los efectos leucopnicos y trombocitopnicos de los frmacos depresores de mdula, y cuando se administra con los antagonistas de los folatos existe la posibilidad de anemia megaloblstica. La administracin conjunta de mefloquina con betabloqueadores, antagonistas clcicos, digitlicos, antidepresivos, quininina y quinidina, puede desencadenar alteraciones cardiovasculares graves. La mefloquina puede reducir los niveles sricos del cido valproico.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Proceso de atencin en enfermera (PAE) (antipaldicos) Valoracin Interrogar sobre antecedentes de alergia a las sulfonamidas, alcoholismo. Valorar la funcin heptica, ya que puede interferir con el metabolismo y la excrecin de los medicamentos. Interrogar sobre el padecimiento de enfermedades como: porfiria o soriasis, las cuales pudieran exacerbarse por el efecto del frmaco. Valorar presencia de dao en la retina que pudiera incrementarse con el disturbio visual asociado a estos medicamentos. Precisar si la paciente est lactando, porque estos frmacos pueden excretarse por la leche materna y ser txicos para el nio. Realizar cultivo de sangre para determinar cul plasmodium es el causante de la enfermedad. Disponer de cultivo y pruebas de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento, aunque ste puede comenzar antes que el resultado de dichas pruebas sea conocido. Intervencin Administrar el ciclo de tratamiento completo. Usar las combinaciones como estn indicadas. Monitorear la funcin heptica, examen cardiovascular mediante electrocardiograma (ECG), examen oftalmolgico y auditivo peridicamente durante el tratamiento, para determinar signos de insuficiencia o deterioro de la visin. Administrar la cloroquina lentamente por va parenteral. Garantizar la realizacin del ECG cuando se administra halofantrina, por sus posibles reacciones adversas en el sistema cardiovascular. Controlar sistemticamente los niveles de glicemia cuando se administra quinina. Proporcionar medidas de apoyo y seguridad como la ayuda ambulatoria al paciente con mareos y debilidad. Proporcionar higiene oral y facilitar el acceso al bao. Monitorear el estado nutricional y organizar una dieta segn las necesidades. Administrar el medicamento con alimentos si existen trastornos gastrointestinales (la biodisponibilidad de la halofantrina aumenta notablemente por el consumo de alimentos grasos y la absorcin de la mefloquina aumenta cuando se administra con alimentos).

Educacin paciente-familia Educar al paciente sobre los efectos adversos de los frmacos y sobre las medidas para evitarlos o reducirlos (si se presentan las nuseas, vmitos o prdida del apetito, tomar el medicamento con alimentos y/o reducir la dosis). Alertar sobre los efectos indeseables que pueden aparecer al ingerir productos que contengan alcohol durante el tratamiento (nuseas, vmitos, cefalea, epigastralgia). Alertar al paciente y sus familiares que deben informar al mdico si aparecen efectos gastrointestinales que interfieran con la nutricin; fiebre y escalofros que puedan indicar la presencia de una superinfeccin; mareos, fatiga o debilidad que pueden indicar efectos adversos en el SNC. Indicar que deben reportar algunos efectos a su mdico como, fiebre, escalofros, rash en la piel y fatiga. Alertar sobre la importancia de tomar el tratamiento completo. Orientar que no debe usar estos medicamentos para automedicarse en otras infecciones o drselos a otra persona, y que se deben mantener alejadas del alcance de los nios. Instruir al paciente sobre el rgimen de dosis apropiado. Brindar informacin al paciente acerca del tratamiento y sus complicaciones. Evaluacin Monitorear la respuesta del paciente al medicamento. Monitorear los efectos adversos (se deben buscar posibles reacciones adversas hasta las 2 3 semanas, luego de finalizado el tratamiento con mefloquina, por la vida media larga que posee el frmaco, tener presente la probabilidad de reaccin de idiosincrasia por primaquina). Evaluar la efectividad del plan educativo: el paciente puede nombrar el frmaco, dosificacin, posibles efectos adversos y medidas para evitar efectos adversos. Valorar la efectividad de los medicamentos y la ocurrencia de algn efecto adverso, como el dao en el SNC (reflejos y fuerza muscular). Realizar examen de retina, del conducto auditivo y examen oftlmico para la prevencin y evaluacin de los cambios que ocurren como resultado del tratamiento. Evaluar la funcin heptica para monitorear la posible toxicidad.

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Examinar la piel para monitorear efectos adversos (lesiones, color, temperatura y textura).

Frmacos antibacterianos en la quimioterapia antipaldica


Sulfonamidas. Es esquizonticida eritroctico de accin lenta y ms activo contra P. falciparum que contra P. vivax. Se usa junto con la pirimetamina para mejorar su accin contra parsitos paldicos. Tetraciclinas. Estas son particularmente tiles en la teraputica de un ataque paldico agudo por cepas de P. falciparum resistentes a mltiples frmacos, que tambin muestran resistencia parcial a la quinina. Su actividad relativamente lenta hace que sea indispensable la administracin concomitante de quinina en el control rpido de la parasitemia. Algunas tetraciclinas parecen ser equivalentes, pero por lo regular se recomienda administrar tetraciclina o doxiciclina.

Frmacos antihelmnticos
Los helmintos se dividen en cstodes, nemtodos y tremtodos y tienen caractersticas que los diferencian.

Cstodes: llamadas lombrices planas, situadas en el aparato intestinal de los vertebrados simtricos. En este grupo de helmintos aparecen: Taenia saginata y Taenia solium, Diphillobothriun latun, Echinococcus granulosus, Echinococcus vogeli. Nemtodos: tienen aspecto vermiforme, alargado y cilndrico. Varan en el tamao y grosor. Los ovparos pueden tener diferentes localizaciones: en la luz intestinal scaris lumbricoides, Trichuris trichiura; en mucosa o submucosa Estrongyloides stercoralis (tabla 10.1). Otros nematelmintos de este grupo son: Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, entre otros. Los vivparos se encuentran en los msculos, las larvas de Trichinella spiralis; en el tejido celular subcutneo, las filarias Loa loa (Fig. 10.2) y Onchocerca volvulus (Fig. 10.3); en los vasos linfticos o sanguneos, Wuchereria bancrofti (Fig. 10.4) y en las extremidades inferiores, Dracunculus nedinensis (Fig. 10.5). Entre los ovovivparos se pueden mencionar: Angyostrongilus costaricensis y cantonensis. Tremtodos: son vermes planos con forma variable, generalmente folicea. Se encuentran en los conductos biliares Fasciola heptica (Fig. 10.6), Fasciola gigantica, Clonorchis sinensis y Opistorchis

Tabla 10.1. Dosis de los frmacos antiparasitarios utilizados para tratar algunas parasitosis frecuentes en Cuba. Parasitosis Amebiasis Frmaco Yodoquinol Diloxanida Paromomicina Dihidrohemetina Cloroquina Metronidazol Ornidazol Secnidazol Tinidazol Giardiasis Quinacrina Metronidazol Ornidazol Secnidazol Tinidazol Mebendazol Albendazol Metronidazol Ornidazol Secnidazol Tinidazol Dosis en adultos 650 mg 3 v/d x 20 das 500 mg 3 v/d x 10 das 500 mg 3 v/d x 7-10 das 1,0-1,5 mg/kg/d (max. 90 mg) i.m. 3 v/d x 10 das 600 mg base/d x 2 das seguido de 300 mg base/d x 14-21 das 1 g 2 v/d x 7-10 das 500 mg 2 v/d x 5 das 2 g, dosis nica 2 g/d x 3 das, una sola dosis diaria 100 mg 3 v/d x 7 das 250 mg 3 v/d x 7 das 1,5 g, dosis nica 2 g, dosis nica 2 g, dosis nica 100 mg, repetir en 2 semanas 400 mg, repetir en 2 semanas 1,5-2 g, dosis nica 1,5 g, dosis nica 2 g, dosis nica 2 g, dosis nica Dosis en nios 30-40 mg/kg 3 v/d x 20 das 20 mg/kg/d 3 v/d x 10 das 25-35 mg/kg/d 3v/d x 5-10 das

10 mg base/kg/d (max. 300 mg) x 14-21 das 35-50 mg/kg/d 3 v/d x 10 das 1-12 aos 15-30 mg/kg/d 30 mg/kg/d, dosis nica 50 mg/kg/d x 3 das, una sola dosis diaria 2 mg/kg 3 v/d x 5-7 das 25 mg/kg/d x 5 das 35 kg de peso, dosis de adultos 30 mg/kg, dosis nica 50-75 mg/kg oral, dosis nica 11 mg/kg, dosis nica, max. 1 g 400 mg, repetir en 2 semanas

Oxiurosis

Tricomonosis vaginal

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Fig. 10.2. Filaria loa loa en el globo ocular.

Fig. 10.5. Dracunculus medinensis. Extraccin de parsito por el mtodo indgena.

Fig. 10.3. Tumor abierto con oncocercas.

Fig. 10.6. Fasciolas en los conductos biliares.

felineus; en el intestino, la Fasciolopsis buskii; en los bronquios se localiza Parogonimus westermani y en los troncos venosos, diferentes especies pertenecientes al gnero Shistosoma (Shistosoma haematobium, Shistosoma mansoni, Shistosoma japonicum).
Fig. 10.4. Individuos con elefantiasis.

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Benzimidazoles
Tienen mltiples usos, fundamentalmente contra nemtodos gastrointestinales. Tiabendazol. Se absorbe con rapidez despus de ingerido. Gran parte del frmaco se excreta por la orina en 24 h, conjugado como glucurnido o como sulfato. Con el tiabendazol a dosis teraputicas puede aparecer anorexia, nuseas, vmitos y mareos. Menos frecuente son las diarreas, cansancio, somnolencia, inquietud y cefalalgia. Ocasionalmente se presenta fiebre, erupciones, eritema multiforme, alucinaciones, perturbaciones sensitivas y sndrome de StevensJohnson. Infrecuentemente se presentan edema angioneurtico, choque, tinnitus, convulsiones y colestasis intraheptica. La excrecin de un metabolito le da a la orina un olor muy similar al que se percibe despus de la ingestin de esprrago. La cristaluria sin hematuria desaparece al interrumpir el tratamiento. Puede presentarse leucopenia transitoria. Se recomienda no consumirlo durante la realizacin de actividades que exijan un estado de alerta psquica. Utilizar con cautela en pacientes con hepatopatas, por su capacidad hepatotxica. Se indicar en embarazadas, teniendo en cuenta la relacin riesgobeneficio. Mebendazol. Se absorbe de manera incompleta e irregular por va oral. La absorcin deficiente y el metabolismo rpido de primer paso por el hgado

determinan la baja biodisponibilidad sistmica (22 %) del mebendazol. Tiene una alta unin a protenas plasmticas (95 %). En bilis se han detectado conjugados de mebendazol y sus metabolitos. En la orina es poco el mebendazol original que se excreta. Es bien tolerado, en caso de infeccin masiva se ha observado dolor abdominal y diarrea. Con dosis altas se pueden presentar reacciones alrgicas, alopecia, neutropenia reversible, agranulocitosis e hipospermia. El efecto adverso ms frecuente del mebendazol es un incremento de la actividad de aminotransferasas plasmticas. Es embriotxico y teratognico potente en animales. Albendazol. Se absorbe de forma variable e irregular despus de ingerido, mejorando si se consume con alimentos grasos. Es metabolizado rpidamente en el hgado hasta la forma de sulfxido de albendazol, con potente actividad antihelmntica. El sulfxido de albendazol se une a las protenas plasmticas en un 70 % y su vida media en plasma es de 8-9 h. Se distribuye adecuadamente en diversos tejidos. Parte del sulfxido es oxidado hasta generar el metabolito sulfona, que es farmacolgicamente inactivo. Los metabolitos se excretan principalmente por la orina. El albendazol ocasiona pocos efectos adversos. En ocasiones, hay dolor abdominal, diarreas, nuseas, mareos y cefalea transitoria. Es teratognico y embriotxico en animales. No se ha definido la inocuidad del medicamento en nios menores de dos aos de edad (Fig. 10.7).

Fig. 10.7. Algunas reacciones adversas de los frmacos antihelmnticos.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Ivermectina
Es muy eficaz para el tratamiento de muchos nemtodos. La vida media terminal es de 27 h en el adulto. El 93 % se une a protenas plasmticas. Las concentraciones hsticas ms altas se localizan en hgado y grasa. En el cerebro, las concentraciones son muy bajas. El frmaco se elimina por las heces sin modificar y en pequeas cantidades por la leche materna. Se presentan reacciones similares a las de Mazzotti a las microfilarias moribundas. En raras ocasiones se presenta fiebre alta, taquicardia, hipotensin, postracin, mareos, cefalea, mialgias, artralgias, diarreas, edema de la cara y zonas perifricas. En animales con dosis altas aparece toxicidad del SNC. No est demostrado su uso en nios menores de 5 aos y en gestantes (Fig. 10.7).

Metrifonato
Es eficaz solo en infecciones causadas por Schistosoma haematobium. El metrifonato es metabolizado formando diclorvos (dimetilfosfato de 2,2diclorovinil, DDVP) y una vez formado, es metabolizado rpidamente en el plasma y por las arilesterasas de los Esquistosomas. El tiempo de vida media es de unas 1,5 h. El metrifonato es tolerado adecuadamente. Se pueden presentar ocasionalmente efectos adversos relacionados con la dosis como vrtigos, lasitud, nuseas, y clicos. Es un inhibidor rganofosforado de las colinesterasas, utilizado inicialmente como insecticida. El diclorvos quizs sea el que inhibe la acetilco-linesterasa; por lo tanto, se recomienda no tratar a los sujetos expuestos recientemente a insecticidas porque aumenta el efecto contra las colinesterasas, ni pacientes que reciban bloqueadores neuromusculares despolarizantes (Fig. 10.7).

Dietilcarbamazina
Acta fundamentalmente contra microfilarias de especies sensibles de filarias. Se absorbe rpidamente en vas gastrointestinales, la vida media plasmtica de la base vara de 2 a 10 h, segn sea el pH de la orina. La alcalinizacin de la orina incrementa los valores plasmticos, prolonga la vida media plasmtica y aumenta el efecto teraputico y la toxicidad de dietilcarbamazina. El frmaco y sus metabolitos se excretan por la orina y por vas extraurinarias. Frmaco bien tolerado. Cuando se rebasan la dosis diaria de 8 a 10 mg/kg de peso, se presenta anorexia, nuseas, cefaleas y a altas dosis, vmitos. Casi todos los pacientes muestran leucocitosis, algunos proteinuria reversible y eosinofilia. Puede ocurrir hemorragia retiniana y encefalitis graves en sujetos con gran nmero de parsitos, fundamentalmente de la especie L. loa. En individuos con oncocercosis, hay casi siempre una reaccin caracterstica llamada de Mazzotti. Se produce horas despus de ingerir la primera dosis y persiste durante 3 a 7 das, luego desaparece y el individuo puede llegar a tolerar dosis muy altas. Las manifestaciones consisten en prurito y erupciones cutneas intensas, linfadenomegalia dolorosa a la palpacin, fiebre, taquicardia, artralgias, cefaleas y complicaciones oculares. Se recomienda disminuir la dosis en individuos con alteracin de la funcin renal u orina alcalina (Fig. 10.7).

Niclosamida
Tiene notable actividad contra casi todos los cstodes que infectan al hombre y el nemtodo Oxyuris vermicularis o Enterobius vermicularis. Es poco el frmaco que se absorbe por el tracto gastrointestinal. Su accin es local. Se elimina con las heces. La niclosamida es bien tolerada. No genera efecto irritante directo, ocasionalmente produce molestias gastrointestinales. No se han observado reacciones adversas en las embarazadas. Se recomienda en nios pequeos triturar las tabletas y mezclar el polvo con un poco de agua. Es conveniente administrar un purgante 2 a 4 h despus de la dosis oral para eliminar del intestino los segmentos muertos de los vermis (Fig. 10.7).

Oxamniquina
Es muy sensible al frmaco Schistosoma mansoni. Se absorbe fcilmente por va oral, y es retardada por la presencia de alimentos. La biodisponibilidad es de 50 a 70 % en comparacin con la obtenida por va intramuscular. El 70 % de la dosis administrada se excreta en la orina como metabolito farmacolgicamente inactivo. La oxamniquina produce cefaleas, mareos, somnolencia, nuseas y diarreas. La eosinofilia leve quizs se presente por la respuesta del hospedero a los vermis moribundos. La orina puede tomar un color

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naranja o rojo. Son infrecuentes las perturbaciones neuropsiquitricas y las convul-siones (Fig. 10.7).

Piperazina
Es eficaz contra Ascaris lumbricoide y Enterobius vermicularis. La piperazina se absorbe rpidamente despus de ingerida. Se elimina principalmente por la orina, el 20 % se excreta sin modificar. La piperazina posee un amplio margen de seguridad. Ocasionalmente aparecen perturbaciones gastrointestinales aisladas, efectos neurolgicos transitorios y urticaria. Las dosis letales causan convulsiones y depresin respiratoria. Es inocua en gestantes. Se recomienda tener precaucin en pacientes con disfuncin renal y est contraindicada en epilpticos (Fig. 10.7).

Praziquantel
Es extremadamente til en el tratamiento de muchos cstodes y tremtodes. Se absorbe fcilmente. Sufre extenso metabolismo de primer paso. Se une el 80 % a las protenas plasmticas, su vida media en el plasma es de 0,8 a 2,0 h. Se elimina por la orina el 70 % en forma de metabolitos y en menor medida, por la biliar y leche materna. Puede causar efectos directos y relacionados con la dosis como molestias abdominales, cefalalgias, mareos y somnolencia. Ocasionalmente produce efectos indirectos relacionados con el nmero de parsitos como fiebre, prurito, urticaria, erupciones, artralgias, mialgias y eosinofilia. Los nios pueden tolerar el medicamento mejor que los adultos. En la neurocisticercosis puede aparecer meningismo, convulsiones, cambios psquicos y pleocitosis del lquido cefalorraqudeo. Son reacciones inflamatorias que aparecen tardamente, duran 2 3 das y mejoran con tratamiento sintomtico. Est contraindicado en la cisticercosis ocular porque la respuesta del hospedero puede ocasionar dao irreversible del ojo. Causa abortos en ratas. Se recomienda no realizar actividades que necesitan un estado de alerta psquico (Fig. 10.7).

Pamoato de pirantel
Antihelmntico de amplio espectro. El pamoato de oxantel qumicamente es anlogo al pirantel, pero su efecto teraputico se diferencia de este porque no es

efectivo contra scaris. Se absorbe en poca cantidad por el tracto gastrointestinal. Menos del 15 % se excreta por la orina en forma del compuesto original y de sus metabolitos. Surgen efectos txicos slo con dosis orales muy grandes. Ocasionalmente se observan reacciones adversas leves y transitorias como molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, erupciones y fiebres. En animales, por va parenteral, produce bloqueo neuromuscular completo. No hay estudios que avalen su empleo en embarazadas, ni en nios menores de 2 aos (Fig. 10.7). Interacciones. El praziquantel disminuye su biodisponibilidad por accin de inductores de los citocromos hepticos P 450 , carbamazepina y fenobarbital. Efectos contrarios se obtienen por la accin de la cimetidina que es inhibidor de los citocromos. La dexametasona disminuye la biodisponibilidad del praziquantel mediante mecanismos todava desconocidos y ste, a su vez, puede ampliar la biodisponibilidad del albendazol. La administracin conjunta de pirenzepina con fenotiazinas puede exacerbar los efectos extrapiramidales de stas. No debe usarse pirenzepina al mismo tiempo que pamoato de pirantel, pues el mecanismo de accin relajante es opuesto. Existe el riesgo de reaccin tipo disulfirm al consumir alcohol cuando se indica el tiabendazol por inhibicin de la aldehidodeshidrogenasa. La ivermectina se recomienda administrar con precaucin junto con otros compuestos que deprimen la actividad del SNC. PAE (antihelmnticos) Valoracin Interrogar sobre el antecedente de historia de alergia a algn frmaco antihelmntico. Valorar si existe dao de la funcin heptica que pueda interferir con el metabolismo y la excrecin del frmaco, u otras alteraciones como las enfermedades del SNC, la candidiasis, que pueden empeorar como resultado del efecto de los medicamentos. Indagar si la paciente est embarazada, lo cual puede ser una contraindicacin para el medicamento, y si est lactando, porque estos frmacos pueden secretarse por la leche materna y ser txicas para el lactante. Intervencin Administrar el ciclo completo del tratamiento para obtener un efecto beneficioso total.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Usar las combinaciones teraputicas como se indican. Monitorear la funcin heptica previamente y peridicamente durante el tratamiento, y detenerlo si aparecen signos de falla en dicha funcin. Proporcionar confort y medidas seguras si ocurren efectos en el SNC. Proporcionar higiene oral, y facilitar el acceso a los baos y la peridica desinfeccin de los mismos. Ofrecer tratamiento indicado por el mdico para las superinfecciones con el fin de prevenir infecciones severas. Monitorear el estado nutricional y la dieta, segn las necesidades del paciente. Administrar el medicamento con alimentos para disminuir los efectos gastrointestinales, excepto si se administra oxamniquina, ya que los alimentos retardan su absorcin, en el caso del albendazol aumenta la absorcin con alimentos ricos en grasas. Instruir al paciente sobre el adecuado rgimen de dosificacin y sus complicaciones. Controlar el pH urinario si se le administra dietilcarbamazina al paciente. Administrar un purgante 2 a 4 h despus de la dosis oral de niclosamida para eliminar del intestino los segmentos muertos de los vermes. Educacin paciente-familia Orientar que debe tener precaucin con los cambios de posicin y para manejar vehculos, por los posibles efectos que pueden ocurrir en el SNC. Alertar que debe reportar a su mdico si aparecen efectos gastrointestinales que interfieran con la nutricin, as como fiebre, escalofros que puedan indicar la presencia de superinfecciones o resistencia al tratamiento. Educar al paciente sobre los efectos adversos de los medicamentos. Indicar que si se presentan nuseas, vmitos y prdida de peso, deber tomar el medicamento con alimentos. Orientar que se debe evitar tomar productos que contengan alcohol durante el tratamiento, por los efectos adversos que pueden aparecer (nuseas, vmitos, cefalea, epigastralgia). Alertar sobre la importancia de tomar el ciclo completo del tratamiento y de no usar estos frmacos para automedicarse en otras infecciones o drselas a otra persona, as como mantenerlas alejadas del alcance de los nios. Alertar al paciente que no debe realizar actividades que requieran un estado de alerta psquica, si va a recibir tratamiento con tiabendazol o praziquantel.

Evaluacin Monitorear la respuesta del paciente al medicamento. Monitorear los efectos adversos (orientacin, estado nutricional, color de la piel y lesiones), la funcin heptica y superinfecciones. Evaluar la efectividad de la educacin al paciente, saber si puede nombrar el frmaco, dosis, posibles efectos adversos y medidas especficas que ayuden a evitarlos. Examinar el SNC para chequear los reflejos. Evaluar la funcin heptica y monitorear la toxicidad. Examinar la piel y mucosas (lesiones, color, temperatura y textura). Monitorear los efectos adversos y superinfecciones. Tener presente la reaccin de Mazzotti cuando se administra dietilcarbamazina o ivermectina.

Frmacos antiprotozoarios
Los protozoos son organismos microscpicos, unicelulares. La mayora son mviles en una etapa de su desarrollo, lo que se conoce con el nombre de trofozoto. Algunos de estos tienen la capacidad de transformarse en una forma de resistencia, conocida como quiste. Entre los protozoos aparecen: Giardia lambia, Leishmania sp, Plasmodium sp, Pneumocystis carinii, Crytosporidium sp, Entamoeba histolitica, Toxoplasma gondii, Trypanosomas cruzi, Trichomonas vaginalis, Tripanosoma brucei gambiense y Tripanosoma brucei Rhodesiense.

Furoato de diloxanida
El furoato de diloxanida tiene actividad amebicida directa. Considerado un amebicida luminal, es activo slo contra las formas intestinales del parsito. Los amebicidas luminares se pueden utilizar con buenos resultados, por s solos, para tratar las formas asintomticas o intestinales leves de la amebiasis o junto con un amebicida mixto para erradicar la infeccin. La diloxanida es hidrolizada en gran medida en la luz o la mucosa del intestino hasta dar diloxanida y cido furoico, y slo la primera aparece en circulacin general. Se excreta fundamentalmente por la orina, en menor medida por las heces. Es tolerado adecuadamente. Sus efectos colaterales son leves, el ms comn es la flatulencia y a veces vmito, prurito y urticaria (Fig. 10.8).

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Frmacos antiparasitarios

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Fig. 10.8. Algunas reacciones adversas de los frmacos antiprotozoarios.

8-hidroxiquinolinas
Son amebicidas luminales. Los miembros ms conocidos son el yodoquinol (diyodohidroxiquina) y clioquinol (yodoclororhidroxiquina). stos han sido utilizados en forma amplia e indiscriminada para tratar las diarreas. La reaccin txica ms importante que se ha atribuido ms bien al clioquinol es la neuropata mieloptica subaguda. La administracin de yodoquinol a dosis altas, a nios con diarrea crnica, se ha acompaado de atrofia del nervio ptico y prdida permanente de la visin. Se piensa que dicho frmaco es ms inocuo que el clioquinol, tal vez se absorbe menos despus de ingerido. El yodoquinol, por ser un medicamento yodado, interfiere con todas las pruebas de funcin tiroideas, incluyendo la gammagrafa de tiroides hasta por 6 meses despus del tratamiento y puede llegar incluso a causar alteracin directa de la funcin de esta glndula (Fig. 10.8).

accin txica directa contra trofozotos de Entamoeba histolytica, junto con el hecho de que se concentra fuertemente en hgado. As se considera que la cloroquina es un amebicida sistmico eficaz contra las formas invasoras de E. histolytica, usada para tratar abscesos hepticos cuando otros frmacos son ineficaces o causan efectos adversos inaceptables. La respuesta clnica a la cloroquina es rpida y no hay pruebas de resistencia. Se absorbe casi por completo en el intestino delgado y en la pared alcanza solo bajas concentraciones, por esto es menos eficaz en la amibiasis intestinal. Alcanza concentraciones altas en el hgado, de ah que se utilice fundamentalmente en la forma extraintestinal. Se han descrito algunos efectos adversos en su administracin entre los que sobresalen las nuseas, vmitos, cefaleas, trastornos visuales y prurito (Fig. 10.8).

Emetina y dihidroemetina Cloroquina


La utilidad teraputica de la cloroquina, adems de antipaldico, es en la amebiasis extraintestinal, por su Amebicida sistmico de accin directa, usado para tratar disentera amibiana grave o abscesos hepticos. No debe utilizarse salvo que el metronidazol sea intil

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

o est contraindicado. Presentan efectos txicos importantes cardiovasculares y musculares, los primeros consisten en taquicardia, hipotensin, arritmias y ocasionalmente insuficiencia cardiaca. La accin sobre los nervios perifricos puede producir dolores y debilidad muscular, por lo que no se recomienda administrar el frmaco en ancianos, durante el embarazo y en personas con afecciones cardiovas-culares o neuromusculares. Es recomendable practicar electrocardiogramas antes, durante y despus del tratamiento, y no dar ciclos mayores de 10 das de duracin (Fig. 10.8).

Metronidazol
El metronidazol pertenece al grupo de frmacos 5nitroimidazlicos. Otros medicamentos de este grupo son tinidazol, ornidazol, nimorazol y secnidazol. Estos ltimos que son absorbibles por va oral, se caracterizan por presentar vida media plasmtica ms prolongada, lo que hace posible que se empleen esquemas de menor duracin y en algunos casos, en dosis nica. Por otra parte, se presenta menor nmero de reacciones adversas. El metronidazol es amebicida mixto, activo contra las formas intestinales y sistmicas de la amibiasis con notable actividad contra E. histolytica. Tiene accin tricomonicida directa (Trichomonas vaginalis), afecta de manera directa a trofozotos de Giardia lamblia. Posee actividad contra bacterias anaerobias obligadas como especies de Bacteroides, Clostridium y Helicobacter. Puede facilitar la extraccin de gusanos de Guinea adultos en la dracunculosis, a pesar de que no tiene efecto directo en dicho parsito. Una vez ingerido el metronidazol se absorbe de manera completa y rpida. La vida media en el plasma es de unas 8 h. El 10 % del compuesto est ligado a protenas plasmticas. Penetra adecuadamente a los lquidos y tejidos corporales que incluyen secreciones vaginales, lquido seminal, saliva y leche materna. En el lquido cefalorraqudeo se alcanzan tambin cifras teraputicas. Se elimina por va renal 60-80 %, de esta cantidad el 20 % se excreta inalterado, en algunos pacientes puede tener la orina color pardo rojizo por la presencia de pigmentos no identificados derivados del compuesto. Tambin se excreta por la leche materna. El hgado es el rgano principal donde se metaboliza, sus dos metabolitos principales poseen actividad contra trichomonas.

Los efectos adversos ms comunes son cefaleas, nuseas, xerostoma y un sabor metlico. A veces surgen vmitos, diarreas y molestias abdominales. Durante la teraputica pueden observarse lengua saburral, glositis, estomatitis e intensificacin repentina de moniliasis. Entre los efectos neurotxicos que obligan a interrumpir el consumo de metronidazol estn mareos, vrtigos, parestesia en las extremidades y, en infrecuentes ocasiones, encefalopata, convulsiones, incoordinacin y ataxia como efectos neurotxicos. Tambin se ha sealado urticaria, hiperemia facial, prurito, disuria, cistitis y una sensacin de presin plvica. El metronidazol posee un efecto similar al disulfiram. Algunos enfermos muestran molestias abdominales, vmito, hiperemia facial o cefalea, si consumen bebidas alcohlicas durante la administracin del frmaco, por lo que no se deben ingerir bebidas alcohlicas durante el tratamiento. Se debe disminuir la dosis en sujetos con hepatopata obstructiva grave, cirrosis alcohlica o disfuncin renal profunda. Ha de utilizarse con cautela en personas con enfermedad activa del SNC. No se recomienda su consumo en el primer trimestre del embarazo y durante la lactancia (Fig. 10.8).

Quinacrina
Se ha aprobado en el tratamiento de la giardiasis (Giardia lamblia), se logran cifras de curacin de 90 % como mnimo. Se absorbe bien y rpido por el tracto gastrointestinal. La distribucin es amplia, se metaboliza en el hgado y se excreta por la orina. Se puede presentar cefalea, mareos, vmitos, discracias sanguneas, urticaria y dermatitis exfoliativa (Fig. 10.8).

Atovacuona
Posee actividad potente contra plasmodium, Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. La atovacuona se ha combinado con proguanil para el tratamiento de la malaria, incluido el P. falciparum multifrmaco resistente. La absorcin oral es lenta e irregular, aumenta en presencia de alimentos grasos y presenta limitacin de la absorcin segn la dosis si sta excede de 750 mg. Tiene vida media larga de 2 a 3 das. El 94 % del frmaco se excreta sin cambios en las heces, el resto por la orina. Ms del 99 % est ligado a protenas plasmticas, su concentracin en

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lquido cefalorraqudeo es menor de 1 % de la que hay en el plasma. Ocasiona pocos efectos adversos que obliguen a interrumpir su uso. Las reacciones ms frecuentes son erupciones maculopapulares (20 %) generalmente leves y relacionadas con la dosis, fiebre, vmito, diarrea y cefalea. Ocasionalmente, anormalidades en los valores de transaminasa y amilasa srica. Se debe evitar su administracin en individuos con antecedentes de alergia o reacciones cutneas alrgicas. Se necesitan ms estudios para su utilizacin en nios, ancianos y mujeres que lactan (Fig. 10.8).

Eflornitina
Posee mltiples acciones citostticas en los tripanosomas, no se han establecido las razones de la mayor eficacia que posee contra Tripanosoma brucei gambiense que contra Tripanosoma brucei rhodesiense. Se administra por va intravenosa u oral; su biodisponibilidad despus de ingerida es de 54 % en promedio. No se liga a protenas plasmticas, se distribuye ampliamente y penetra en el lquido cefalorraqudeo. Ms del 80 % de eflornitina es eliminado por los riones ms bien en su forma original. Las complicaciones ms frecuentes en individuos que reciben el producto por va intravenosa son: anemia (48 %), diarreas relacionadas con la dosis (39 %) y leucopenia (27 %). En el 7 % de los pacientes tratados aparecen convulsiones en fase temprana pero no resurgen a pesar de continuar la teraputica. En menos del 10 % de los pacientes tratados, se observan otras complicaciones como trombocitopenia, alopecia, vmito, dolor abdominal, mareos, fiebre, anorexia y cefalea. Muchos de los efectos adversos mencionados desaparecen al interrumpir el uso del medicamento. La hipoacusia puede surgir con la administracin duradera del medicamento. La eflornitina interfiere en el desarrollo embrionario en animales de experimentacin (Fig. 10.8).

Se acompaa de efectos adversos frecuentes. Las complicaciones ms graves se observan en el sistema nervioso. La encefalopata reactiva (5 %) se presenta entre los dos primeros ciclos de teraputica, ms habitual en la enfermedad del sueo africana oriental que en la occidental y con mayor facilidad surge en individuos cuyo lquido cefalorraqudeo contiene tripanosomas. Las manifestaciones incluyen convulsiones concomitantes a edema cerebral agudo, coma de evolucin rpida y perturbaciones psquicas agudas no letales, sin signos neurolgicos. A veces hay reacciones de hipersensibilidad al melarsoprol y, en particular, durante el segundo ciclo del tratamiento o en ciclos ulteriores. Puede surgir neuropata perifrica. A menudo se observa albuminuria y cilindros en la orina o signos de perturbacin heptica que obligan a modificar el tratamiento. Tambin son frecuentes el vmito y los clicos abdominales, su incidencia disminuye si se inyecta lentamente en decbito y en ayunas. La persona ha de mantenerse en reposo y no consumir alimentos en un lapso de una hora despus de la inyeccin. Hay que administrarlo nicamente a pacientes bajo supervisin hospitalaria. Emprender la teraputica durante un episodio febril ha ocasionado una mayor incidencia de encefalopata reactiva. El frmaco est contraindicado durante perodos de influenza. Se han sealado reacciones hemolticas graves en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Fig. 10.8).

Pentamidina
Se absorbe bastante bien en los sitios parenterales de administracin. Su excrecin por los riones explica solamente el 2 %. La vida media terminal es de unos 12 das y en casi todos los pacientes se detect todava pentamidina despus de 6-8 semanas de suspender el tratamiento. La acumulacin extensa del medicamento en tejidos y su excrecin lenta durante administracin repetida tal vez explique sus propiedades teraputicas y su eficacia profilctica en la tripanosomiasis africana (Tripanosoma brucei gambiense, Tripanosoma brucei rhodesiense) y en la neumocistosis (Pneumocystis carinii). No atraviesa la barrera hematoenceflica (BHE). Despus de la inyeccin intravenosa puede surgir falta de aire, taquicardia, mareos o sncope, cefaleas y vmito. Quizs estas reacciones dependan de la disminucin repentina de la presin arterial que ocurre despus de la administracin intravenosa demasiado rpida del producto y tal vez sea causada, en parte,

Melarsoprol
El melarsoprol es la forma arsenxida de un arsenical orgnico que explica su efecto letal rpido en tripanosomas africanos (Tripanosoma brucei gambiense, Tripanosoma brucei rhodesiense) y su toxicidad. Siempre se administra por va intravenosa, penetra en el lquido cefalorraqudeo, es excretado con rapidez y en las heces aparece 70 a 80 % del arsnico.

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por la liberacin de histamina. Durante la administracin se debe tener al paciente en reposo. Tolerado adecuadamente por inyeccin intramuscular, esta va se acompaa de abscesos estriles. Despus de aplicar este frmaco se ha corroborado la aparicin de pancreatitis e hipoglucemia y, como aspecto paradjico, hiperglicemia y diabetes insulinodependiente. La hipoglicemia puede amenazar la vida o incluso ser mortal si no se diagnostica y se presenta por los aumentos repentinos de insulina srica, debido a la lisis de las clulas pancreticas, puede aparecer luego de suspender el tratamiento. En el 24 % de los sujetos que reciben el compuesto, se advierte disminucin de la funcin renal, pero suele ser reversible. Otros efectos adversos incluyen erupciones cutneas, tromboflebitis, trombocitopenia, anemia, neutropenia, aumento de las enzimas hepticas y nefrotoxicidad. La relacin riesgo-beneficio debe evaluarse en presencia de anemia, antecedentes de trastornos hemorrgicos, enfermedad cardiaca, diabetes mellitus, hipoglicemia, disfuncin heptica, hipotensin y disfuncin renal (Fig. 10.8).

Ante la gravedad de la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) y el hecho de no contar con frmacos mejores, son pocas las contraindicaciones absolutas para utilizar nifurtimox. Aunque no se han observado efectos embriotxicos, no se recomienda su administracin durante el embarazo (Fig. 10.8).

Suramina
La suramina se aplica por va intravenosa para evitar la inflamacin local y necrosis que acompaa a las inyecciones subcutneas o intramusculares. Despus de administrada, muestra farmacocintica compleja; con vida media de unas 48 h para llegar a otra fase ms lenta con vida media terminal de unos 50 das. Se une en ms de un 90 % a protenas plasmticas. El frmaco no es metabolizado. El 80 % se elimina por va renal. Es un gran anin polar, por lo que no penetra fcilmente en las clulas y las concentraciones histolgicas siempre son menores que las del plasma, poca suramina penetra en el lquido cefalorraqudeo. La persistencia de la suramina en la circulacin fundamenta por qu dicho frmaco ha sido til en la profilaxis de la tripanosomiasis. La reaccin inmediata ms importante, de baja frecuencia, incluye nuseas, vmito, choque e inconsciencia. Otras reacciones inmediatas frecuentes son malestar general, nuseas y fatiga. Son comunes manifestaciones como fiebre, erupciones eritematosas de la piel y complicaciones neurolgicas como cefalea, parestesias y neuropata perifrica; casi siempre desaparecen de manera espontnea a pesar de continuar el tratamiento. Puede tener el paciente sabor metlico. Las reacciones alrgicas son frecuentes. Otras reacciones menos habituales comprenden diarreas, estomatitis, escalofros, dolor abdominal y edema. Se recomienda vigilancia minuciosa, antes de aplicar la suramina, hay que practicar un examen fsico y ocular completo, realizar anlisis de orina y hematolgico. La albuminuria moderada es comn, si es persistente y notable modificar el plan teraputico. Si surgen cilindros en la orina se interrumpe el tratamiento. La aparicin de hiperestesia palmarplantar, puede presagiar neuritis perifrica. Algunos efectos secundarios ocurren varias semanas despus de concluir el tratamiento. Est contraindicada en pacientes con enfermedades hepticas y renales, ancianos, nios y embarazadas (Fig. 10.8).

Nifurtimox
Es tripanosida contra las formas tripamastigote y amastigote de Tripanosoma cruzi (tripanosoma americano). Por va oral se absorbe adecuadamente y por la orina se excreta menos de 0,5 % de la dosis. La vida media es de unas 3 h, quizs por un efecto de primer paso. Los efectos adversos de origen medicamentoso son frecuentes y varan desde reacciones de hipersensibilidad como dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares y anafilaxia, hasta complicaciones que dependen de la dosis y de la edad, localizables ms bien en vas gastrointestinales y sistema perifrico y central. Son frecuentes nuseas y vmitos, y tambin mialgias y debilidad. Neuropata perifrica y sntomas gastrointestinales son particularmente comunes despus del tratamiento duradero, esta ltima complicacin puede ocasionar prdida ponderal e impedir el uso ulterior del compuesto. Son menos frecuentes cefalea, perturbaciones psiquitricas, parestesias, polineuritis y excitabilidad del sistema nervioso central. Se han sealado casos de leucopenia y disminucin en el nmero de espermatozoides. El compuesto puede suprimir las reacciones inmunitarias mediadas por clulas.

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Frmacos antiparasitarios

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Estibogluconato de sodio
Al parecer este frmaco interfiere en la bioenergtica de los amastigotes de leishmania. Se elimina en dos fases; la primera posee una vida media breve de dos horas aproximadamente, y la segunda es mucho ms duradera, vida media terminal de 33 a 76 h. La fase de eliminacin terminal puede explicar la acumulacin y liberacin lenta del frmaco durante la administracin de mltiples dosis. Se tolera de manera adecuada. Se refieren dolor en el sitio de inyeccin de aplicacin intramuscular, sntomas gastrointestinales, mialgias tardas y rigidez articular. Los cambios en los trazos electrocardiogrficos e incremento de las transaminasas hepticas son reversibles una vez que se interrumpe la teraputica. En frecuentes ocasiones, ha habido casos de choque y muerte repentina La tolerancia es mejor en los nios que en los adultos. Si hay dao de la funcin renal es mal tolerado y con mayor riesgo de toxicidad. En personas mayores de 60 aos se debe hacer un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento. Los antimoniales estn contraindicados en los pacientes con alergia severa al antimonio, en las embarazadas, en pacientes con tuberculosis, neumona y en nios menores de 18 meses (Fig. 10.8).

Antibiticos contra protozoarios


Paromomicina. El nico antibitico que realmente es amebicida es un aminoglucsido, la paromomicina, con excelente actividad in vitro e in vivo contra Entamoeba histolytica, as como contra microorganismos comensales y patgenos del tubo digestivo. Es el amebicida de eleccin en la amibiasis intestinal de las embarazadas. Interacciones. Consumir alcohol durante la administracin de tinidazol aumenta el riesgo de reaccin tipo disulfiram porque se inhibe la aldehidodeshidrogenasa. El metronidazol tiene interacciones con varios compuestos: al consumir alcohol se presenta la reaccin tipo disulfiram, con la administracin conjunta de anticuagulantes aumenta el riesgo de hemorragia, administrar con precaucin la azatioprina por el riesgo de neutropenia reversible; los barbitricos inducen el metabolismo del metronidazol, reduciendo su accin; administrar con precaucin los bloqueantes neuromusculares por la prolongacin del bloqueo

neuromuscular; la cimetidina reduce el metabolismo del metronidazol aumentando las posibilidades de intoxicacin; la ceftacidima, clindamicina y espiramicina tienen efecto sinrgico con el metronidazol para Bacteroides y Clostridium; evitar la administracin conjunta con disulfiram por el riesgo de psicosis aguda y confusin; aumenta el riesgo de neutropenia al administrar fluorouracilo por efecto aditivo. La atovacuona quizs compita con otros frmacos en su unin a protenas plasmticas. La rifampicina, que es un inductor potente del metabolismo, parece disminuir los valores plasmticos de la atovacuona. Cuando se administra nifurtimox, es importante no consumir bebidas alcohlicas ya que puede aumentar la incidencia de efectos adversos. La administracin simultnea de pentamidina con medicamentos nefrotxicos puede aumentar el potencial de nefrotoxicidad, lo que requiere pruebas de funcin renal, reducciones de la dosificacin o ajustes de los intervalos de sta. PAE Valoracin Interrogar sobre el antecedente de historia de alergia a algn frmaco antiprotozoario. Valorar si existe dao de la funcin heptica que pueda interferir con el metabolismo y la excrecin del medicamento. Indagar si la paciente est embarazada, lo cual puede ser una contraindicacin para el medicamento, o si est lactando, porque estos frmacos pueden secretarse por la leche materna y ser txicas para el lactante. Valorar si existen otras enfermedades del SNC, candidiasis, que pueden exacerbar por los frmacos, y la candidiasis se puede empeorar como resultado del efecto de estos medicamentos. Indagar sobre los resultados del electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con estibogluconato de sodio, sobre todo en ancianos y para administrar emetina o dihidroemetina. Intervencin Administrar el ciclo completo del tratamiento para obtener un efecto beneficioso total. Usar las combinaciones teraputicas como se indican.

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Frmacos para las enfermedades producidas por agentes biolgicos

Monitorear la funcin heptica previamente y peridicamente durante el tratamiento, y detenerlo si aparecen signos de falla en dicha funcin. Administrar adecuadamente las dosis teraputicas del yodoquinol, cuando sea absolutamente necesario, para evitar efectos adversos importantes. Administrar lentamente la pentamidina por va parenteral para evitar efectos adversos graves, y controlar sistemticamente los niveles de glicemia y la funcin renal. Vigilar minuciosamente la orina cuando se administra suramina, si se encuentra proteinuria o cilindros suspender el tratamiento. Administrar la atovacuona con alimentos grasos, para aumentar su absorcin. Proporcionar confort y medidas seguras si ocurren efectos en el SNC. Proporcionar higiene oral y facilitar el acceso a los baos. Ofrecer tratamiento indicado por el mdico para las superinfecciones con el fin de prevenir infecciones severas. Monitorear el estado nutricional y la dieta, segn las necesidades del paciente. Administrar el medicamento con alimentos puede disminuir los efectos gastrointestinales. Educacin paciente-familia Educar al paciente sobre los efectos adversos del medicamento. Orientar que debe tomar los frmacos con alimentos si se presentan nauseas, vmitos y prdida de peso. Alertar que se debe evitar tomar productos que contengan alcohol durante el tratamiento para evitar la intolerancia al alcohol (nuseas, vmitos, cefalea, epigastralgia). Alertar sobre los efectos adversos que pueden aparecer en el tratamiento prolongado con nifurtimox (neuropata perifrica y sntomas gastrointestinales). Educar sobre la importancia de tomar completo el tratamiento y de no usar estos frmacos para automedicarse en otras infecciones o drselas a otra persona, as como mantenerlos alejados del alcance de los nios.

Instruir al paciente sobre el adecuado rgimen de dosificacin y sus complicaciones. Orientar que debe tener precaucin con los cambios de posicin y para manejar vehculos por los posibles efectos que pueden ocurrir en el SNC. Orientar que debe reportar al mdico problemas gastrointestinales e interferencias con la nutricin, as como fiebre, escalofros, que puedan indicar la presencia de superinfecciones. Evaluacin Monitorear la respuesta del paciente al medicamento. Monitorear los efectos adversos (orientacin, estado nutricional, color de la piel y lesiones), la funcin heptica y superinfecciones. Examinar el SNC para chequear los reflejos. Evaluar la funcin heptica y monitorear la toxicidad. Examinar la piel y mucosas (lesiones, color, temperatura y textura). Monitorear los efectos adversos y superinfecciones. Evaluar y controlar el posible dao auditivo si se administra eflornitina por tiempo prolongado.

Bibliografa
Botero, D., Restrepo, M. (1998): Parasitosis humanas. Corporacin para investigaciones biolgicas, Medelln, Colombia, 3ra. Ed., pp. 418. Braunwald, E., S.L. Hauser, A.S. Fauci, D.L. Longo, J.L. Jameson, et al, eds. (2001): Harrison; Principios de Medicina Interna [traducido del ingls], Editorial McGraw-Hill, Madrid (2002), 15 ta. Ed., 2 tomos. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiologa; MINSAP; Cuba (2006): Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial de Ciencias Mdicas, La Habana, 553 pp. Hardman, J.G., L.E. Limbird y A. Goodman Gilman, eds. (2001): Las bases farmacolgicas de la teraputica [traducido del ingls]. Editorial McGraw-Hill, Mxico, 10 ma. Ed., (2003), pp. 10731157. Gutirrez, Kathleen (1999): Pharmacotherapeutics. Clinical Decision Marking in Nursing. W. B. Saunders Company, Pennsylvania, Philadelphia, 1449 pp. Llop Hernndez, A., M.M. Valds-Dapena Vivanco y J.L. Zuazo Silva (2001): Microbiologa y Parasitologa Mdica. Editorial Ciencias Mdicas, Cuba. Tomo III, 662 pp.

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Farmacologa del dolor

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Parte III

Frmacos para el tratamiento del dolor

Captulo 11

Farmacologa del dolor


Dra. Mayra Levy Rodrguez El dolor constituye un motivo de sufrimiento para miles de personas alrededor del mundo. Las prdidas econmicas, representadas en horas no trabajadas y en enormes gastos de tratamiento, se suman a la importante disminucin en la calidad de vida de las personas afectadas. Se debe ver el dolor como un problema multidimensional, psicofsico y socio cultural que afecta al paciente, a su familia y a la sociedad. Segn la definicin establecida por la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor, se trata de una "experiencia desagradable, sensorial y emocional que se asocia a lesin tisular real o potencial". Su tratamiento debe enfocarse con el conocimiento previo de la etiologa del dolor, su fisiopatologa, tratando de determinar si su solucin es mdica o quirrgica y si se trata de un dolor agudo o crnico, ya que esto permitir imponer un tratamiento personalizado. El dolor puede ser clasificado de diferentes formas, de acuerdo a los parmetros considerados, entre ellos duracin, origen o severidad (tabla 11.1).
Tabla 11.1. Clasificacin del dolor. Duracin Agudo Crnico Psicolgico Origen Nociceptivo Neuroptico Severo Severidad Leve Moderado

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Salicilatos: cido acetilsaliclico, salicilato de sodio. Paraaminofenoles: paracetamol o acetaminofen. Pirazolonas: metamizol o dipirona, fenilbutazona. cidos propinicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno. cidos acticos: indometacina, ketorolaco, diclofenaco, etodolaco. cidos antranlicos: cido mefenmico. Oxicams: piroxicam, tenoxicam, meloxicam. Otros: nimesulida, nabumetona, rofecoxib, celecoxib.

Opioides: Dbiles: codena, dextropropoxifeno, tramadol. Potentes: morfina, fentanilo, metadona. Coadyuvantes: entre ellos se pueden citar la amitriptilina, gabapentina, pamindronato, baclofen, metilfenidato, dexametasona, benzodiazepinas, carbamazepina, fenitona. Escalera analgsica de la OMS. Esta escala clasifica los analgsicos por su capacidad de controlar el dolor, la ausencia de alivio es lo que determina el cambio de escaln y/o la asociacin de varios analgsicos hasta conseguir el alivio del dolor. Se pueden utilizar otras terapias farmacolgicas o no. Se utilizan los mismos analgsicos para el dolor agudo o crnico, exceptuando a la meperidina que solo se usa en el agudo. Los analgsicos van desde los ms simples, comenzando por los antiinflamatorios no esteroideos y terminando en los opioides fuertes (Fig. 11.1).

El dolor es una experiencia nica que cada persona percibe de manera diferente. La determinacin de la etiologa del dolor es esencial para su tratamiento. Este captulo tratar solamente los medicamentos existentes para su tratamiento farmacolgico. Entre ellos, se cuenta con:

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Frmacos para el tratamiento del dolor

Fig. 11.1. Escalera analgsica.

En todos los escalones se deben considerar otras modalidades de tratamiento, como fisioterapia, psicoterapia, ciruga, quimioterapia, radioterapia o terapia hormonal. Primer escaln analgsico: aqu se encuentran la aspirina, paracetamol, metamizol u otro tipo de AINES. Se pueden usar adyuvantes para aumentar la eficacia analgsica o para tratar sntomas asociados que exacerban el dolor y proporcionar as una actividad analgsica adicional en los diferentes tipos de dolor. Segundo escaln analgsico: se pasa a ste cuando el dolor persiste o aumenta; se debe agregar al AINE un opioide como la codena, dihidrocodena, o el tramadol. Al igual que ocurre con los analgsicos del primer escaln, estos tienen "techo analgsico", es decir que un incremento en la dosis no conlleva a un incremento de su efecto analgsico. Son tiles en el tratamiento del dolor agudo o crnico moderado, oncolgico y no oncolgico. Tercer escaln analgsico: contiene a los opioides ms potentes como la morfina sola o acompaada de adyuvantes.

Antiinflamatorios no esteroideos
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como se vio en la clasificacin, comprenden un gran nmero de frmacos, con diferentes caractersticas qumicas, pero que comparten, en su gran mayora, importantes acciones farmacolgicas. En efecto, son considerados como analgsicos (alivian o eliminan el dolor), antiinflamatorios (eliminan o modifican los procesos inflamatorios), antipirticos (eliminan la fiebre) y antiagregantes plaquetarios. Hay que sealar que el paracetamol y la dipirona se destacan por tener solamente acciones analgsicas y antipirticas.

Los AINEs resultan un grupo farmacolgico de gran importancia por encontrarse entre los de mayor consumo mundial. Mecanismo de accin general de los AINEs. Inhiben la ciclooxigenasa, enzima que interviene en la sntesis de prostaglandinas. Hoy se conoce que existen 2 isoenzimas de la ciclooxigenasa: la COX-1 (constitutiva) responsable de la sntesis de prostaglandinas con funciones como la citoproteccin gstrica, la homeostasia en la mdula renal y la agregacin plaquetaria y la COX-2 (inducida), que est presente en los tejidos cuando se desencadena un proceso inflamatorio (Fig. 11.2). Esta es la explicacin de por qu los efectos antiinflamatorios se deben a la inhibicin de la COX-2 y algunos efectos indeseables, como los gastrointestinales y los renales, a la inhibicin de la COX-1. Por eso se considera como un antiinflamatorio ideal el que inhibe, de forma selectiva, la COX-2, permitiendo que las acciones que media la COX-1 no sean inhibidas. Los AINEs tambin pueden inhibir la va de la lipooxigenasa y por tanto la formacin del leucotrieno LTB4, que juega un papel importante en los mecanismos de aparicin del dolor y la inflamacin, tambin se plantea que la inhibicin de las prostaglandinas puede dar lugar a una mayor formacin de leucotrienos, lo que favorece la aparicin de lesiones ulcerosas. Seleccin del AINE. Aunque las diferencias en entre un AINE y otro son pequeas, la respuesta individual a ellos es muy variable. Existen varios factores a considerar en la seleccin del frmaco ms adecuado. El hecho de que falle el tratamiento con uno, no excluye la respuesta a otro de la misma o de diferente clase qumica y, en ocasiones, hay que probar con varios para encontrar el ideal para el paciente en particular.

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Son preferibles AINEs con rgimen de administracin de 1 o 2 veces al da para lograr el mejor cumplimiento de la terapia, aunque, por su larga vida media, pueden tener mayor riesgo de toxicidad en pacientes mayores. Las enfermedades concomitantes influyen en la eleccin del AINE. Farmacocintica. Tabla 11.2.

Reacciones adversas. A nivel gastrointestinal, son las reacciones de aparicin ms frecuente, entre ellas podemos citar las nuseas, vmitos, anorexia, dolor abdominal, pirosis, disfagia, diarrea o estreimiento. Estos sntomas pueden ser disminuidos o evitados con la administracin de alimentos o anticidos. En algunos casos est indicada la profilaxis farmacolgica con misoprostol (anlogo de la prostaglandina E1), ranitidina,

Fig. 11.2. Mecanismo de accin de los AINEs.

Tabla 11.2. Farmacocintica de los AINEs. Frmaco Biodisponibilidad oral (%) >95 >95 99 98 80 >73 54 100 >90 >80 >80 T 1/2 (H) 1,5-3 49-142 11-20 1-16 4,6-6,2 6-7,4 1-2 30-60 3-4 24 0,25-0,3 Unin a protenas (%) Excrecin urinaria sin metabolizar (%) 3 1 <1 15 60 <40 <1 <5 <6 <1 1,4 Niveles sricos teraputicos (m/mL) 10-20 50-150 >50 0,3-3 0,3-5

Paracetamol Fenilbutazona Naproxeno Ibuprofeno Indometacina Ketorolaco Etodolaco Diclofenaco Piroxicam c. mefenmico Nabumetona c. saliclico

20 96 99 90-99 >99 99 96 99 99 >99 Variable

5-6 17-42 150-300

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famotidina u omeprazol. Manifestaciones ms graves como la lcera gstrica, aunque pueden tambin ser duodenales, la hemorragia digestiva alta y las perforaciones, pueden aparecer, sobre todo en ancianos y pacientes con enfermedad de base. Se han descrito adems estomatitis, esofagitis, perforacin de divertculos, colitis y pancreatitis. A nivel heptico se ha descrito citlisis y/o colestasis en las primeras semanas de su administracin, existiendo casos de fallo heptico fulminante. Para ello se han considerado como factores predisponentes la administracin de altas dosis, la administracin conjunta de varios AINES, el uso prolongado, la avanzada edad y la presencia de dao renal. A nivel renal los AINEs reducen el filtrado glomerular, sobre todo en pacientes con insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis, cirrosis heptica o hipovolemia de cualquier origen. Otras situaciones predisponentes son la edad avanzada, el uso concomitante de diurticos o IECA (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) y la existencia de insuficiencia renal previa. Suele ser reversible con la suspensin de la medicacin. La nefritis intersticial aguda como reaccin idiosincrsica. Los AINES son capaces de prolongar el tiempo de sangrado, se debe suspender la administracin de aspirina una semana antes de cualquier proceder quirrgico, y entre 24 a 48 h antes si se trata de otros AINEs. La anemia aplsica, agranulocitosis y trombopenia son excepcionales, excepto con pirazolonas. Las reacciones de hipersensibilidad no resultan raras, se han descrito cuadros de urticaria, angioedema, asma y erupciones cutneas, fundamentalmente urticaria, exantemas, fotosensibilidad y prurito. Resulta excepcional la aparicin de necrlisis epidrmica, eritema multiforme y sndrome de Stevens-Johnson. En los pacientes asmticos cualquier AINE puede producir una crisis de broncoespasmo. Es importante destacar que existe hipersensibilidad cruzada entre distintos AINEs. A nivel del sistema nervioso pueden producir mareo, vrtigo, ansiedad, cefalea, desorientacin, depresin, somnolencia y confusin mental, sobre todo la indometacina y en pacientes ancianos. De aparecer tinnitus, ms frecuente con los salicilatos, se debe sospechar que el paciente est intoxicado, por su parte el ibuprofeno, sulindaco, tolmetina y naproxeno, pueden causar meningitis asptica aguda.

Cuando los AINES son administrados por va rectal, los supositorios pueden producir dolor, tenesmo o hemorragia rectal leve. La administracin intramuscular puede originar induraciones y necrosis. Precauciones y contraindicaciones. Es una contraindicacin absoluta tener antecedentes de reaccin de hipersensibilidad grave con algn AINE. Interfieren con el parto, si se administran en los perodos finales del embarazo. Su uso prolongado puede provocar el cierre prematuro del conducto arterioso y el desarrollo de hipertensin pulmonar persistente en el recin nacido. Por su paso a la leche materna, existe riesgo de aparicin de erupcin cutnea e hipotrombinemia en los lactantes. Vas de administracin y dosis. La va de administracin ms utilizada es la oral, ya que la mayora de los compuestos se absorben bien y rpido. La mayora de ellos pueden ser administrados por va rectal, aunque su absorcin es variable. Algunos compuestos estn formulados para administracin tpica, intramuscular e intravenosa (tabla 11.3). Interacciones. Las interacciones medicamentosas de los AINEs se pueden encontrar en la tabla 11.4.
Tabla 11.3. Vas de administracin y dosis de los AINEs. Frmacos c. acetilsaliclico c. propinico Diclofenaco Va v.o. v.o. v.o. v.r. i.m., i.v. Tpica v.o. v.r. v.o. v.o. v.r. v.o. v.r. i.m. v.o. i.m., i.v. v.o. v.o. i.v. v.o. v.o. v.r. v.o. v.o. v.r. v.o. v.o. v.o. Dosis (mg) 500-1000 200-800 50 100 75 2000-4000 100-200 250 200-400 20-50 100 25-50 100 50-100 10-15 10-50 500 500-1000 1000 500-1000 250 500 500-1000 10-20 20 200 20 200 Intervalo dosis (h) 4-6 8-12 8 18 6-8 6 8-12 8-12 6-8 6-12 12 6-8 12 4 6 4-6 8 6-8 12 12-24 12 12 4-6 12-24 24 12 24 6-12

Fenilbutazona Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno

Ketorolaco c. mefenmico Metamizol Nabumetona Naproxeno Paracetamol Piroxicam Sulindaco Tenoxicam Tolmetina

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Tabla 11.4. Interacciones de los AINEs. Tipo de interaccin Anticidos Farmacocintica Descripcin Efectos variables sobre la biodisponibilidad Disminucin del efecto antihipertensivo Aumento tiempo de protrombina Mayor hipoglucemia Aumento del riesgo de lcera pptica Aumento de la excitabilidad neuronal Disminucin del aclaramiento renal Deterioro de la excrecin renal

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Analgsicos opioides o hipnoanalgsicos


El trmino de opiceo se utiliza para designar un grupo de compuestos semejantes al opio por sus propiedades. Los clsicos analgsicos opioides incluyen los derivados del opio, la morfina y la codena y los hipnoanalgsicos semisintticos y sintticos derivados de la morfina. Hoy se reserva el nombre de opiceo a cualquier sustancia derivada del opio y se reserva el trmino de opioide a las sustancias naturales o sintticas no derivados del opio, pero capaces de unirse a sus sitios receptores. Los efectos del opio ya eran conocidos por los sumerios, siendo la primera referencia encontrada la escrita por Teofrasto sobre el "Jugo de la amapola" en el siglo III a.c. Se le dio ese nombre ya que en griego significa jugo, la especie utilizada es la Papaver Somniferum originaria del Asia Menor. Los rabes lo trasladaron a China, donde fue utilizado en el tratamiento de la disentera. Ms tarde, Paracelso lo populariz en Europa, bajo el nombre de ludano, que an persiste para la tintura de opio, mientras que el de paregrico se utiliza para el extracto alcanforado. El ltimo emperador chino de la dinasta Ming prohibi fumar tabaco y en su lugar instaur fumar opio, cuando otros emperadores lo prohibieron se generaron las llamadas "Guerras del opio" El opio contiene ms de 20 alcaloides diferentes, no fue hasta 1806 que se aisl en Alemania la morfina, dndosele ese nombre en honor del dios griego del sueo, Morfeo. Los alcaloides del opio se dividen qumicamente en dos grupos: Derivados fenantrnicos: morfina, tebana, codena. Derivados benzilisoquinolnicos: papaverina, noscapina y narcena. Tambin se pueden dividir de acuerdo a su origen en: Semisintticos: dionina, herona, apomorfina, oxicodona. Sintticos: meperidina, tramadol, metadona, dextropropoxifeno, nalbufina, buprenorfina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, dextrometorfn, loperamida, defenoxilato. Desde el punto de vista clnico, los opioides se clasifican en dbiles y potentes (tabla 11.5).

Antihipertensivos

Farmacodinmica

Anticoagulantes cumarnicos Antidiabticos orales Corticoides Quinolonas

Mixta Farmacocintica Mixta Mixta

Metotrexato Litio

Farmacocintica Farmacocintica

Proceso de atencin en enfermera (PAE) Valoracin Identificar o valorar la intensidad, duracin y origen del dolor, de forma tal que ms tarde se puedan conocer y evaluar los resultados del tratamiento. Reflejar en la historia clnica del paciente cuidadosamente los antecedentes de procesos alrgicos, as como enfermedades concomitantes que puedan influir en su accin. Intervencin Planificar qu se necesita para administrar el o los medicamentos indicados para la va escogida con el fin de lograr una ptima administracin. Ejecutar la indicacin mdica. Educacin paciente-familia Orientar al paciente y su familia sobre los resultados que deben esperar del tratamiento impuesto. Alertar respecto a la posibilidad de aparicin de efectos indeseables, que en este grupo de medicamentos acompaan con mucha frecuencia los efectos teraputicos, y la importancia de avisar al mdico ante la aparicin de los mismos. Evaluacin Evaluar el efecto teraputico e informar al mdico si la respuesta no es la deseada. Evaluar la aparicin de efectos indeseables.

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Tambin pueden clasificarse por su afinidad por el sitio receptor, mu, delta o kappa. Basados en su capacidad de estimular o antagonizar, estos receptores se clasifican en agonistas, antagonistas, agonistas parciales y agonistas antagonistas.
Tabla 11.5. Clasificacin clnica de los opioides. Dbiles Codena Dihidrocodeinona Tramadol Dextropropoxifeno Potentes Morfina Meperidina Buprenorfina Nalbufina Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo

Mecanismo de accin. Se acepta que los opioides poseen un mecanismo de accin central y uno perifrico a travs de los receptores mu, delta y kappa, ubicados en las membranas neuronales y distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y perifrico, fisiolgicamente estos receptores interactan con 3 grupos de neuropptidos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas, pero son sensibles a la accin de los opioides, ya que estos ltimos comparten algunas propiedades con ellos. Se tomar como patrn de comparacin a la morfina, ya que la mayora de las acciones del grupo de medicamentos es muy similar.

Morfina
La morfina es eficaz para aliviar el dolor moderado o intenso, sobre todo de origen visceral, existiendo una gran variacin individual en la respuesta. Su efecto analgsico no tiene lmites, pudiendo llegar hasta la anestesia. Causa somnolencia y algo de obnubilacin, a dosis mayores se puede llegar a la hipnosis y coma. Produce su efecto analgsico por su interaccin con receptores mu. Se plantea que existen dos tipos de receptores mu, el 1 y el 2, los cuales mediaran, el 1 el efecto analgsico mientras que el 2 sera el responsable de la depresin respiratoria y las acciones gastrointestinales; su efecto sobre los receptores kappa provocan analgesia, as como euforia, disforia, desorientacin. Tiene accin antitusgena. Provoca hipotensin, por vasodilatacin directa y por liberacin de histamina, as como bradicardia por estimulacin vagal.

Su administracin produce miosis intensa, tambin producto de sus acciones estimulantes es frecuente la aparicin de vmitos, por estimulacin central. Disminuye el peristaltismo, lo que de conjunto con el aumento del tono intestinal produce estreimiento. Aumenta el tono de las vas biliares y del esfnter de Oddi, el aumento del tono muscular en la vejiga urinaria dificulta la miccin. Farmacocintica. Se absorbe muy bien a nivel gastrointestinal, sufriendo un importante primer paso por el hgado, solo el 30 % de la dosis administrada alcanza la circulacin sistmica. Se distribuye rpidamente en los tejidos alcanzando altas concentraciones en hgado, rin, msculos y tracto gastrointestinal, oscilando su volumen de distribucin entre 1 y 4,7 L/kg. La barrera hematoenceflica limita su distribucin, por lo que sus concentraciones en el lquido cefalorraqudeo son menores que las plasmticas. Se une a la albmina en un 36 %. Su metabolismo heptico da lugar a la morfina-3-glucurnido, que carece de accin y a morfina-6-glucurnido, que s es capaz de unirse a los receptores. Se plantea que este metabolito puede contribuir de manera sustancial al efecto analgsico de la morfina. Aproximadamente el 10 % se excreta inmodificado por la orina. Su vida media de eliminacin vara entre 1,7 y 4,5 h. Las concentraciones plasmticas de morfina necesarias para lograr un efecto analgsico deben superar los 16 ng/mL. Efectos adversos. Excepto la analgesia, el efecto narctico y el antitusgeno, todos los dems efectos pueden ser considerados como adversos, entre ellos las nuseas, vmitos (sobre todo en fases iniciales), estreimiento, somnolencia, sequedad de boca, anorexia, espasmo vas urinarias y biliares, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, euforia, disminucin de la libido, erupcin, urticaria, prurito, sudoracin, cefaleas, enrojecimiento facial, vrtigo, hipotensin postural, hipotermia, alucinaciones, confusin, dependencia, miosis; dosis ms altas producen depresin respiratoria e hipotensin. A todas sus acciones se produce tolerancia, siendo la del estreimiento la de menor aparicin. Su uso prolongado causa adiccin, tanto fsica como psquica, al suspender su administracin aparece sndrome de abstinencia. Vas de administracin. Se prefieren la va subcutnea y endovenosa (tabla 11.6).

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Usos. Pacientes con dolor intenso de variada etiologa, infarto del miocardio, dolor postoperatorio, traumas y tumores. En el edema agudo del pulmn, as como en pacientes ventilados.
Tabla 11.6. Vas de administracin de los opioides. Opioide Oral I.M. S.C. I.V. Raqudea Intraventricular x x

Morfina Fentanilo Codena Propoxifeno Tramadol

x x x x

x x x x

x x x x

x x x x

x x

seas, vmitos, dificultad en la miccin, espasmo uretral o biliar, sequedad de boca, cefaleas, sudoracin, enrojecimiento facial; a dosis teraputicas, la codena se asocia a un riesgo menor de tolerancia, dependencia, euforia, sedacin u otros efectos adversos que la morfina. Contraindicaciones. Depresin respiratoria, enfermedad obstructiva de vas respiratorias, crisis aguda de asma; en caso de riesgo de leo paraltico. Precauciones. Alteracin renal y heptica; dependencia; gestacin; lactancia. Usos. Fundamentalmente como antitusgeno, como analgsico asociado frecuentemente a un AINE.

Dextropropoxifeno Meperidina
Se considera un buen analgsico, es capaz de inducir taquicardia por sus efectos anticolinrgicos, por lo que constituye una alternativa a la morfina en casos de hiperestimulacin vagal. Al igual que la morfina provoca depresin respiratoria e hipotensin. Cuando se administran dosis muy altas se presentan temblores, fasciculaciones y convulsiones. Se administra por va endovenosa muy lentamente, intramuscular y subcutnea, con una duracin de efecto de aproximadamente 4 h. Usos. Pacientes politraumatizados, posoperatorios de la ciruga mayor; es una alternativa para el clico biliar y la pancreatitis, ya que no induce espasmos de las vas biliares y del infarto del miocardio, al no producir bradicardia. Posee la mitad de la accin analgsica de la codena, pero con mayor poder depresor respiratorio que sta, se utiliza frecuentemente en preparaciones a dosis fijas con un AINE. Su vida media es de aproximadamente 12 h. Tiene menor capacidad adictiva que los dems representantes de este grupo.

Fentanilo
Congnere de la meperidina, es 80 veces ms potente que la morfina, tanto como analgsico como en su capacidad depresora de la respiracin. Puede provocar rigidez muscular, accin que est relacionada con la velocidad de inyeccin. Su efecto comienza a las 12 h, por lo que de inicio debe administrarse conjuntamente otro analgsico de ms rpida accin. Luego de ser retirado, su accin puede prolongarse 12 h ms. No debe exponerse a la luz solar. Existe un preparado de citrato de fentanilo para administracin transmucosa, con un comienzo de accin de 5 min y de corta duracin, unas 5 h. Se utiliza conjuntamente con el droperidol para provocar anestesia general por va endovenosa. Produce importante rigidez muscular. En la actualidad se emplean los parches transdrmicos para el tratamiento del dolor crnico, evitando as la va parenteral .y con la ventaja adicional de una liberacin sostenida por aproximadamente 72 h.

Codena
Es el ster metilado de la morfina, pero menos potente como analgsico, con escasa capacidad de provocar depresin respiratoria. Se indica para el tratamiento del dolor leve o moderado, diarreas y como antitusgeno. Es ms eficaz por va oral que parenteral, se metaboliza en el hgado y la mayora de sus metabolitos son inactivos, aunque el 10 % de ella se convierte en morfina por desmetilacin. Por su parte, la dehidrocodena, un opioide que se une dbilmente a los receptores, pero en mayor cantidad que la codena, la vida media alcanza las 4 h, se metaboliza en el hgado y tanto ella como sus metabolitos se eliminan por va renal. Efectos adversos. Estreimiento, especialmente molesto en el tratamiento prolongado, mareos, nu-

Metadona
Opioide sinttico, de accin superior a la morfina, se absorbe muy bien por cualquier va de administracin, se metaboliza en el hgado, excretndose por va

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renal e intestinal, sin que sea necesario hacer ajustes de dosis en casos de insuficiencia renal o heptica. Es menos sedante que la morfina, provoca menos estreimiento y menos vmitos. Presenta importante efecto antitusgeno. Su elevada distribucin hstica y su unin a protenas plasmticas, hacen que exista un gran riesgo de acumulacin. Por todo esto, se reserva su uso para pacientes intolerantes a la morfina, con falla renal o heptico y para el tratamiento del dolor neuroptico.

Tramadol
Anlogo sinttico de la codena, con una potencia similar a sta, la analgesia dura unas 6 h. Tiene techo antilgico, deprime poco el centro respiratorio, y es un buen antitusgeno. Efectos adversos. Mareos, sedacin, euforia, nuseas y sequedad de la boca, la depresin respiratoria es poco significativa. A altas dosis es capaz de incrementar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca, la tolerancia es de lenta aparicin. Contraindicaciones. En el infarto del miocardio debido a la produccin de taquicardia. Usos. Dolores de moderada intensidad solo o asociado a un AINE.

Buprenorfina
Posee una actividad analgsica muy superior a la de la morfina, sus efectos analgsicos son ms prolongados que los de sta. La depresin respiratoria es dosis dependiente. Produce ligera bradicardia e hipotensin. Sus efectos adictivos son menores a los de la morfina. Farmacocintica. Se absorbe lentamente por va oral, por la va endovenosa las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan a los 5 min. El frmaco se metaboliza en el hgado y se elimina principalmente por va fecal, un 20 % se elimina por va renal. Usos. Dolores de moderados a intensos de cualquier etiologa. Contraindicaciones y precauciones. No debe ser utilizada durante el embarazo ni el parto, ya que se desconocen sus efectos sobre el feto. Se ha descrito sndrome de abstinencia en el recin nacido de madres adictas. Tampoco se recomienda su uso en nios. Deber administrarse con precaucin en pacientes con insuficiencia respiratoria, por el peligro de depresin

respiratoria. En individuos adictos, sus propiedades antagonistas pueden precipitar un sndrome de abstinencia moderada. Deber usarse con precaucin en pacientes ancianos, antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, lesiones intracraneanas o estados convulsivos. Es importante conocer e informar al paciente, si este fuera un deportista, que este medicamento contiene un componente que puede dar como positivo en un control de dopaje. Interacciones. No debe ser administrado junto con inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas. Asimismo deber evitarse el consumo de alcohol y el empleo de otros analgsicos, sedantes o hipnticos, por existir el riesgo de potenciacin de la accin depresora central. En particular, se debe evitar su administracin con tramadol. Reacciones adversas. Somnolencia, fcilmente reversible, ocasionalmente euforia, depresin respiratoria, nuseas, vmitos, vrtigos y sudoracin en pacientes ambulatorios. En ocasiones se han detectado ligeras variaciones de presin arterial y pulso, o dificultad de iniciacin de la miccin. Aunque su margen teraputico es amplio, deber recordarse que de aparecer depresin respiratoria, sta solo es antagonizada parcialmente por la naloxona. PAE Valoracin Evaluar tipo, localizacin e intensidad del dolor. Medir signos vitales antes de la administracin, enfatizando en frecuencia respiratoria. Interrogar acerca del uso concomitante de otros frmacos. Chequear que las dosis y vas de administracin empleadas sean las adecuadas. Evaluar el sitio de inyeccin en caso de usar la va parenteral. Intervencin Preparar y administrar el medicamento adecuadamente. Chequear la frecuencia respiratoria. Mantener estricto control del medicamento segn normas de regulacin del uso de narcticos. Educacin paciente-familia Brindar informacin acerca de la posible aparicin de constipacin y cmo tratarla.

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Orientar al paciente o familiares que se deben evitar cambios bruscos de posicin con el fin de prevenir la hipotensin postural. Prevenir sobre la realizacin de tareas que requieran vigilancia (habilidades motoras). Prevenir sobre el uso conjunto de otros depresores centrales y de bebidas alcohlicas. Orientar, segn el medicamento que se vaya a utilizar, cul no debe ser masticado, ni triturado. Evaluacin Evaluar el alivio del dolor. Informar al mdico si el alivio no fue el esperado. Evaluar la aparicin de efectos adversos.

Colchicina
Es un alcaloide derivado del colchicum autumnale, su accin antigotosa fue descrita por Alexander de Tralles (525-605). La accin antiinflamatoria de la colchicina es especfica para la gota, por lo que carece de efectos en otros tipos de artritis, tampoco posee efecto analgsico. Mecanismo de accin. Interfiere con la funcin de los husos mitticos y ocasiona despolimerizacin y desaparicin de los microtbulos de los polimorfos nucleares. Inhibe la migracin de los mismos hacia el rea inflamada, disminuyendo la actividad metablica y fagoctica de dichas clulas. Bloquea el incremento de fosfolipasa A2. Farmacocintica. Se absorbe rpidamente, aunque de forma variable por la va oral. Se une poco a protenas plasmticas. El 80 % s metaboliza en el hgado y se excreta por la bilis y el rin. Su vida media vara de 2 a 20 h. Reacciones adversas. Los efectos indeseables habituales de colchicina incluyen nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal, reflejando su accin inhibitoria sobre la proliferacin rpida de las clulas epiteliales del tracto gastrointestinal. Puede producir leucopenia temporal que es seguida por una leucocitosis. Raramente se han observado miopata y neuropata en pacientes con deterioro de la funcin renal. Alopecia, e inhibicin de la espermatognesis, con el uso prolongado. Contraindicaciones. Embarazo. Precauciones. Edad avanzada; enfermedad gastrointestinal; enfermedad cardiaca, heptica, o renal, lactancia. Interacciones. No debe ser administrada conjuntamente con anticoagulantes orales, heparina, agentes trombolticos, o inhibidores de la agregacin plaquetaria. La ingestin de alcohol aumenta su toxicidad gastrointestinal y las concentraciones plasmticas de cido rico, pudiendo disminuir la eficacia del frmaco en la profilaxis de gota. Los antiinflamatorios no esteroideos, especialmente la fenilbutazona, pueden aumentar el riesgo de leucopenia, trombopenia o depresin de la mdula sea. Los frmacos antineoplsicos aumentan las concentraciones sricas de cido rico y pueden disminuir la eficacia de la colchicina. La administracin crnica de colchicina a altas dosis puede alterar la absorcin de la vitamina B12, aumentando los requerimientos de la misma.

Antigotosos y uricosricos
La gota es una enfermedad que se caracteriza por el depsito de cristales de urato monosdico en articulaciones y tendones. No todas las personas con hiperuricemia desarrollan gota. Sin embargo, a mayor elevacin del cido rico en sangre, mayor ser la posibilidad de desarrollar la enfermedad. La articulacin ms frecuentemente afectada es la del dedo gordo del pie, pero tambin se puede iniciar en el tobillo, taln, rodillas, dedos de las manos y codos. Hay inflamacin y dolor intenso. Son tambin frecuentes los clculos renales. El cido rico es un producto del metabolismo de las protenas y las personas con gota deben de evitar cierta clase de protenas llamadas "purinas", que se encuentran en sardinas, anchoas, vsceras (hgado, rin), lentejas, espinacas, esprragos, coliflor y championes, carnes, extractos de carne y salsa de carne, levaduras y extractos de levadura, alcohol y otras bebidas alcohlicas. Algunos medicamentos tambin pueden aumentar el riesgo de padecer de gota, como los salicilatos, penicilina, insulina, diurticos, ciclosporina y la levodopa. En el tratamiento de la gota y la hiperuricemia se deben perseguir dos objetivos teraputicos: 1. Combatir el proceso inflamatorio: colchicina y AINEs. 2. Reducir los niveles de cido rico en sangre: a) Frmacos que impiden la sntesis: alopurinol. b) Frmacos que aumentan su eliminacin: probenecid, sulfinpirazona, benzobromanona.

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Frmacos para el tratamiento del dolor

Usos. Ataques agudos de gota, como profilctico intercrisis y como profilctico al iniciar tratamiento con agentes uricosricos o alopurinol. PAE Valoracin Valorar el estado del paciente con el fin de poder, posteriormente, conocer el efecto del tratamiento. Indagar sobre el uso de otros medicamentos para prevenir interacciones medicamentosas. Descartar la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Intervencin Verificar que estn preparadas las condiciones para el eficaz cumplimiento del tratamiento. Educacin paciente-familia Alertar sobre los efectos adversos que se pueden presentar con el tratamiento. Avisar al mdico ante cualquier signo de alarma. Orientar que no debe ingerir ningn tipo de bebida de contenido alcohlico. Alertar, en caso de sospecha de embarazo, que acuda inmediatamente a su mdico de atencin. Evaluacin Evaluar el efecto teraputico. Evaluar la aparicin de efectos indeseables.

Alopurinol
No se recomienda para tratar una crisis aguda, porque puede prolongarla de manera indefinida. Es de utilidad en la hiperuricemia primaria, en la secundaria a trastornos hematolgicos o a la terapia antineoplsica.

El tratamiento de la gota crnica no se debe iniciar hasta despus de la remisin completa de una crisis aguda. El inicio del tratamiento con alopurinol puede precipitar una crisis aguda, por lo que se recomienda la colchicina o un AINE adecuado como profilctico, y se prosigue durante por lo menos un mes despus de que la hiperuricemia se haya corregido. Si se produce una crisis aguda durante el tratamiento de la gota crnica, hay que proseguir con alopurinol a la misma dosis y la crisis aguda debe tratarse como tal. El tratamiento de la gota crnica se debe proseguir de manera indefinida para prevenir nuevos ataques. Mecanismo de accin. Disminuye la produccin de cido rico por inhibicin de la xantino oxidasa, por tratarse de un anlogo de la hipoxantina, reduciendo as los niveles de cido rico plasmtico (Fig. 11.3). Esta inhibicin es competitiva y la ejerce tambin su metabolito, el oxipurinol. Inhibe las sntesis de purinas. El bloqueo de la conversin a cido rico aumenta las concentraciones hipoxantina y xantina, que son ms solubles, y decrece la concentracin del cido rico menos soluble. La consecuencia es una probabilidad menor de que precipiten cristales de cido rico en articulaciones y tejidos. Acciones farmacolgicas. La reduccin de las concentraciones de cido rico favorece la disolucin de los tofos de ste, evita la aparicin de ataques agudos y as se impiden las complicaciones. Farmacocintica. Se absorbe por va oral con una biodisponibilidad del 80 %, se metaboliza en el hgado a metabolitos activos, siendo su vida media de 1 a 2 h y la de su metabolito, el oxipurinol, de 21 h. Se elimina por va heptica y renal, mientras que su metabolito solo lo hace por el rin. Ninguno de los dos se une a protenas plasmticas.

Fig. 11.3. Mecanismo de accin del alopurinol.

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Reacciones adversas. Las ms importantes son las reacciones de hipersensibilidad, que pueden llegar ser muy graves en pacientes con insuficiencia renal e incluyen fiebre, linfadenopata, artralgia, eosinofilia, eritema multiforme y vasculitis. Tambin se puede presentar somnolencia, o prdida ocasional del cabello. Raramente causa diarreas o cefaleas. En algunas ocasiones aparece un rash maculopapular, acompaado de malestar general, fiebre, temblores, dolores articulares, nauseas y vmitos. Raramente se ha descrito depresin de la medula sea, hepatotoxicidad, neuritis perifrica, o falla renal aguda. Indicaciones. Profilaxis de la gota; profilaxis de la hiperuricemia asociada a la quimioterapia antineoplsica. Contraindicaciones. Gota aguda; si ocurre una crisis aguda mientras se est tomando alopurinol, hay que continuar la profilaxis y tratar la crisis de manera separada. Precauciones. Hay que asegurar una ingesta adecuada de lquidos de 2-3 L al da. Durante la gestacin, su uso slo cuando no exista otra alternativa de tratamiento ms segura para el feto. Recordar que se excreta a la leche materna. Las alteraciones renales y hepticas tambin deben ser tratadas con precaucin; en caso de erupcin, se recomienda retirar el tratamiento. En pacientes con afecciones gastrointestinales. En la insuficiencia renal y heptica. Se desconoce si atraviesa la barrera placentaria o si se distribuye a la leche materna. Se clasifica como medicamento C. Se debe ser cuidadoso al indicarlo a pacientes geritricos o debilitados. Interacciones. Prolonga la vida media del probenecid, el cual a su vez incrementa la eliminacin de oxipurinol. Inhibe la oxidacin de la mercaptopurina y de azatioprina, aumentando sus efectos txicos. Incrementa la toxicidad de la ciclofosfamida y vidarabina. Tambin interfiere con la inactivacin de anticoagulantes en el hgado, incrementando sus efectos. Los diurticos tiacdicos disminuyen su efecto. La clorpropamida administrada conjuntamente con el alopurinol, incrementa el riesgo de hipoglucemia. Es capaz de alterar los valores de fosfatasa alcalina, transaminasa y creatinina. Usos clnicos. Tratamiento de la artritis gotosa, nefrolitiasis rica, para la prevencin y tratamiento de la hiperuricemia secundaria a discrasias sanguneas, quimioterapia anticancerosa. Previene la recurrencia de clculos de cido rico o calcio en la gota crnica.

Puede ser utilizada como enjuague bucal, junto al fluoracilo en el tratamiento de las estomatitis. Vas de administracin. Se administra por va oral, se debe instruir al paciente a hacerlo inmediatamente despus de las comidas, y a tomar al menos 12 vasos de agua al da. PAE Valoracin Interrogar sobre la posible existencia de un embarazo o de lactancia materna, antes de iniciar el tratamiento. Indagar acerca de fenmenos de hipersensibilidad al alopurinol. Interrogar sobre el uso conjunto de otros frmacos. Intervencin Verificar que estn preparadas las condiciones para el cumplimiento eficaz del tratamiento. Controlar los niveles de cido rico, enturbiamiento de la orina, cambios de color u olor, durante el tratamiento. Educacin paciente-familia Alertar que el tratamiento demorar entre 1 y 2 semanas en comenzar a hacer evidente sus efectos teraputicos. Orientar la baja ingestin de alimentos ricos en purina y la necesidad de incrementar la ingesta de lquidos a 10 o 12 vasos de agua al da. Orientar la toma del medicamento inmediatamente despus de las comidas. Orientar que debe consultar con su mdico o enfermera ante cualquier signo o sntoma anmalo que se presente.

Evaluacin Evaluar la mejora clnica del paciente como disminucin de los signos de inflamacin. Evaluar la aparicin de efectos adversos.

Probenecid
Es un cido dbil que compite con el cido rico en el tbulo renal, por el mecanismo portador en la reabsorcin. En dosis bajas, puede competir tambin con el cido rico en el sitio de secrecin tubular. Indicaciones. Se usa para el tratamiento continuo y preventivo de la gota; disminucin de la excrecin tubular de penicilinas y de determinadas cefalosporinas.

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Efectos indeseables. Anorexia, nuseas, vmitos, dolor de cabeza, reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilcticas, sndrome nefrtico. Precauciones y contraindicaciones. Contraindicado en nios menores de dos aos. Puede precipitar un ataque agudo, por lo que se administrar acompaado de colchicina o de un AINE, al inicio del tratamiento. Debe utilizarse con precaucin en pacientes con lcera pptica e insuficiencia renal. Interacciones. Cuando se administra junto con aciclovir, metotrexato, clofibrato, o cido para amino saliclico, hay un aumento de sus efectos y toxicidad de estos compuestos. La administracin concomitante con salicilatos, disminuye el efecto uricosrico del probenecid. Puede aumentar el efecto diurtico de la furosemida y las tiacidas. Disminuye la excrecin renal de la indometacina. Dosis y vas de administracin. La dosificacin vara segn el paciente; usualmente se inicia con 250 mg 2 veces al da durante una semana por va oral y se puede aumentar a 500 mg 2 veces al da hasta 2 g diarios, en 2-4 tomas y posteriormente reducir segn la respuesta.

en plasma entre 2 y 6 h. Su efecto hipouricemiante y uricosrico se observa ya a las 6 h, tras su administracin oral y persiste ms de 24 h. Los niveles de uricuria y de uricemia tienden a estabilizarse en la primera semana de tratamiento. Su metabolismo es heptico, mediante deshalogenacin y glucuronoconjugacin. El 90 % de su excrecin se realiza por va biliar, por lo que no tienen riesgo de acumulacin en pacientes con insuficiencia renal moderada, aunque puede ocurrir en pacientes con colestasis significativa. En estudios clnicos a largo plazo es un frmaco bien tolerado, que muestra una eficacia mantenida por largo tiempo. La uricuria suele ser mayor al inicio del tratamiento y se reduce posteriormente al disminuir los depsitos de urato con el tratamiento prolongado. Por ello, al inicio del tratamiento es cuando hay que extremar las medidas para evitar el riesgo de litiasis de va urinaria por cido rico. Efectos adversos. Los ms frecuentes son las reacciones cutneas y la diarrea, sobre todo en pacientes con reduccin de la funcin renal. La benziodarona puede provocar disfuncin tiroidea por su contenido en yodo.

Sulfinpirazona
Es un sulfxido anlogo de la fenilbutazona, pero que carece de las propiedades analgsica y antiinflamatoria de sta. Interfiere con la reabsorcin proximal del cido rico. Se absorbe rpidamente por va oral, con un pico mximo a las 4 h. Su unin a protenas es muy alta, de un 98 %, y se excreta mayoritariamente, sin metabolizar, por va renal. Tiene efecto antiagregante, por lo que se ha empleado como uricosrico de eleccin en pacientes que requieran antiagregacin asociada. La sulfinpirazona es entre 3 y 6 veces ms potente que el probenecid.

Frmacos coadyuvantes
Son aquellos que, sin ser propiamente analgsicos, se utilizan en asociacin con estos, para tratar algunos tipos de dolor y/o mejorar algunos sntomas asociados. Los ms utilizados son los antidepresivos, neurolpticos, ansiolticos, anticonvulsivantes, esteroides, la calcitonina, antiemticos, antiespsticos y anestsicos locales.

Antidepresivos
Son los ms tiles y utilizados, facilitan la modulacin de las vas del dolor. Dentro de ellos se utilizan, la amitriptilina, clorimipramina, doxepina, maprotilina y trazodona; ste ltimo no es del grupo de los triclicos y tiene menos efectos secundarios. Son capaces de potenciar a los analgsicos y opiceos. Mejoran el sueo nocturno. En el dolor neuroptico alivian principalmente el componente diestsico y urente. Tambin mejoran la depresin secundaria al dolor. Actan bloqueando la recaptacin de las aminas neurotransmisoras como la serotonina, adrenalina, noradrenalina o dopamina, dependiendo del grupo qumico al que pertenezcan. Esto potencia las vas descendentes inhibidoras de la nocicepcin.

Benziodarona y benzobromarona
Son derivados benzofuranos iodados o bromurados con efecto uricosrico, que carecen del efecto antiarrtmico de la amiodarona. Tambin producen cierto grado de relajacin de las fibras musculares lisas. Inhiben la reabsorcin tubular de cido rico, efecto que no es antagonizado por el cido acetilsaliclico, ni por la hidroclorotiazida. Su biodisponibilidad tras la administracin oral, es de un 50 %, con picos de concentracin mxima

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Poseen efecto estabilizador de membranas, con lo que disminuyen las descargas neuronales espontneas y la propagacin de las mismas. Son anticolinrgicos potentes, por lo que pueden presentar importantes efectos secundarios dependientes de esta accin, como son la sequedad de la boca, retencin urinaria, taquicardia, temblor fino de las manos y en inicio, la somnolencia. Los sndromes dolorosos crnicos en los que pueden utilizarse los antidepresivos incluyen: dolor oncolgico, neuralgia posherptica, neuropata diabtica, artritis, cefaleas, dolor lumbar crnico, dolor talmico, dolor facial y dolor del miembro fantasma.

prostaglandinas. Tambin mejoran el estado general y con ello el apetito y la astenia. Su indicacin fundamental es el dolor producido por metstasis seas, en las que suelen estar aumentadas la sntesis y liberacin de prostaglandinas. En la hepatomegalia metastsica, hipertensin endocraneal por procesos expansivos y en la compresin e infiltracin de estructuras nerviosas. El esteroide ms utilizado en estos casos es la dexametasona.

Calcitonina
La calcitonina ha demostrado tener una gran eficacia en el dolor por metstasis seas, sin que se conozca claramente en qu se fundamenta este efecto analgsico. Se piensa que es un efecto indirecto por disminucin de la reabsorcin osteoclstica en los focos de infiltracin sea. Se le atribuye un cierto efecto analgsico directo, que pudiera deberse a la liberacin de betaendorfinas o a la potenciacin directa de las vas antinociceptivas.

Neurolpticos
Provocan una depresin general sobre el sistema nervioso central, y muy especialmente en los sistemas dopaminrgicos, provocando efectos sedantes, antiemticos y antipsicticos. Dentro de este grupo se encuentran el haloperidol, clorpromacina y levopromacina, en el caso de esta ltima se le atribuye adems un efecto analgsico per se.

Ansiolticos
Aunque con menor frecuencia, pueden ser tambin utilizados como coadyuvantes, fundamentalmente las benzodiazepinas, que actan potenciando al efecto inhibidor del GABA; sobre todo en aquellos casos en que persiste la ansiedad y el insomnio. Son tiles en aquellos pacientes con contracturas o espasmos musculares secundarios al dolor. Se recomienda el uso de las benzodiazepinas de vida media corta. Su administracin prolongada produce dependencia fsica. Los efectos secundarios ms frecuentes son ataxia, disartria, sedacin excesiva y desorientacin.

Antiemticos
Las nuseas y vmitos pueden constituir, en algunos pacientes oncolgicos, un elemento de malestar, en ocasiones, ms difcil de controlar que el propio dolor y ms desagradable que este.

Antiespsticos
El tratamiento de la espasticidad no siempre tiene el xito esperado, utilizndose frmacos como: baclofn, dantrolene y diazepam, entre otros, que por su accin relajante muscular pueden aliviar los espasmos y el dolor asociado.

Anticonvulsivantes
Los anticonvulsivantes actan por efecto estabilizador de membranas y potenciando el efecto inhibidor del GABA. Se utilizan especialmente para aliviar el dolor neuroptico y en especial su componente lacerante y en descargas. Los ms utilizados son la carbamazepina, clonazepam, fenitona, cido valproico, gabapentina, lamotrigina y topiramato.

Anestsicos locales
Pacientes con dolores musculoesquelticos o neuropticos, entre otros, pueden beneficiarse de bloqueos analgsicos con anestsicos locales, solos o combinados con corticosteroides, durante cortos perodos de tiempo.

Agonistas adrenrgicos alfa-2


La clonidina administrada por va epidural se ha demostrado efectiva en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, y tambin en el dolor crnico, especialmente de tipo neuroptico.

Esteroides
De ellos se aprovecha su efecto antiinflamatorio y antiedematoso e inhibidor de la liberacin de

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Frmacos para el tratamiento del dolor


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Los efectos secundarios de la clonidina, por va epidural, incluyen: hipotensin, bradicardia y sedacin.

Antagonistas de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)


En el dolor neuroptico. Se han utilizado ketamina, dextrometorfano y amantadina. PAE Valoracin Interrogar al paciente acerca del uso previo de alguno o algunos de estos frmacos. Indagar acerca de posibles reacciones indeseables previas. Aclarar que con otros frmacos se har la asociacin. Intervencin Verificar que estn dadas las condiciones para el eficaz cumplimiento del tratamiento. Controlar los niveles de lucidez, orientacin y somnolencia del paciente. Educacin paciente-familia Alertar al paciente y su familia sobre los objetivos de aadir estos nuevos frmacos al tratamiento ya existente. Orientarlos acerca de las posibles reacciones indeseables. Evaluacin Evaluar la mejora clnica del paciente, alivio o desaparicin del dolor, mejora de su estado de nimo y la posible aparicin de efectos indeseables.

Otros mtodos
Existen tratamientos relacionados con la medicina natural, relajacin, ejercicios, masajes, hidroterapia, acupuntura, hipnosis y analgesia con xido ntrico, entre otros que son muy eficaces.

Bibliografa
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Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

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Parte IV

Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Captulo 12

Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca


Dra. Roxana Borroto Regalado La insuficiencia cardiaca (IC) se puede definir clnicamente como un sndrome complejo, caracterizado por anomalas de la funcin ventricular y de la regulacin neurohormonal, que se acompaa de intolerancia al ejercicio, retencin de lquidos y reduccin de la longevidad. Es primariamente una enfermedad del adulto mayor, debilitante, progresiva e irreversible, causada en ms de 3 cuartas partes de los casos, por el dao que la cardiopata isqumica y/o la hipertensin arterial (HTA) mantenida ejercen sobre el msculo cardiaco, dao que puede pasar inadvertido clnicamente en sus fases iniciales. En los ltimos aos, la IC se ha revelado como un problema de salud pblica cada vez ms frecuente, tanto por el incremento progresivo en su incidencia, como por las grandes repercusiones de tipo personal, social y econmico que produce. Es importante sealar que a pesar del gran avance en el arsenal teraputico con que se cuenta actualmente, las cifras de mortalidad no han mejorado en la ltima dcada. Es por esto que se hace necesario abordar los aspectos ms relevantes del tratamiento de la IC, haciendo nfasis en el tratamiento farmacolgico de la misma. Para comprender los mecanismos de accin de los frmacos empleados en dicho tratamiento, se revisar brevemente su fisiopatologa, lo que permitir establecer los objetivos teraputicos. Concepto y fisiopatologa. La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es la incapacidad del corazn de bombear suficiente sangre de los ventrculos (falla de bomba) y proporcionar un gasto cardiaco que garantice la circulacin normal requerida para enfrentar las demandas metablicas del cuerpo, con lo cual se produce una congestin en la circulacin pulmonar y/o sistmica. La ICC puede deberse a situaciones que aumenten el volumen hdrico y conduzcan a una sobrecarga circulatoria (aumento de la precarga) o a estados que aumenten la resistencia al movimiento de la sangre desde el corazn (aumento de la poscarga). Esto origina un cuadro clnico caracterizado por signos y sntomas congestivos, como disnea, tos, cansancio, edemas perifricos y aumento de peso. A pesar de esos factores etiolgicos, la contractilidad miocrdica deprimida es primariamente la causa subyacente de la IC. Cuando la funcin contrctil del ventrculo se afecta, disminuye el gasto cardaco y se produce un desbalance entre demanda y aporte de oxgeno. Seguidamente, se activan mecanismos hemodinmicos compensatorios como la dilatacin y la hipertrofia ventricular, el aumento de la actividad simptica y consecuentemente, de la frecuencia cardiaca (FC), de la resistencia vascular perifrica (RVP) y del tono venoso, activndose tambin el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

En la Fig. 12.1 se esquematizan todas las modificaciones hemodinmicas que originan la sintomatologa en la IC.

por su importancia en el alivio de los sntomas congestivos y se recomienda actualmente el uso de betabloqueadores para reducir la hiperactividad simptica que acompaa a la IC. Otros medicamentos, como la digoxina, los vasodilatadores, los agentes inotrpicos positivos, los antiarrtmicos, etc., se consideran alternativas de tratamiento, en dependencia del grado de afectacin, sntomas y contraindicaciones al uso de los medicamentos de primera lnea. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Los avances en el conocimiento de la enfermedad muestran que el control de los sntomas ha dejado de ser el nico objetivo teraputico. En la actualidad se sabe que adems de disminuir los sntomas, el tratamiento correcto puede: 1. Prevenir la aparicin y progresin de la IC. 2. Evitar la evolucin de la disfuncin ventricular asintomtica a IC sintomtica. 3. Disminuir la morbilidad (complicaciones, reagudizaciones, reingresos, etc.). 4. Como objetivo prioritario, reducir la mortalidad. Por lo tanto, los objetivos generales del tratamiento son: Aliviar los sntomas y mejorar la tolerancia al ejercicio. Prevenir la progresin de la enfermedad. Mejorar la calidad de vida. Prevenir las complicaciones: disminuir la morbilidad. Reducir incidencia de exacerbaciones agudas y hospitalizaciones. Reducir la mortalidad. Resulta de gran importancia, para prevenir la progresin de la IC, la rpida intervencin teraputica tan pronto se detecte la enfermedad, sea esta sintomtica o no. El mtodo ms prctico para detectar tempranamente la IC consiste en vigilar estrechamente a los pacientes que presentan factores de riesgo tales como infarto del miocardio en curso o antecedentes del mismo, hipertensin arterial mal controlada, diabetes mellitus, hipertrofia del ventrculo izquierdo (HVI) y edad mayor de 65 aos. La intervencin del personal de enfermera debe planearse teniendo en cuenta los patrones funcionales que se ven alterados en esta afeccin. La accin debe enfocarse a modificar el estilo de vida del paciente, mejorar su estado fsico y cumplir el tratamiento farmacolgico indicado.

Fig. 12.1. Modificaciones hemodinmicas que originan los sntomas y signos de la insuficiencia cardiaca.

La activacin patolgica de otros sistemas neurohumorales est relacionada tambin con mecanismos moleculares y celulares, responsables de la progresin de la enfermedad y de la disfuncin cardiaca que provoca la muerte en estos pacientes. Entre estos sistemas se deben mencionar el sistema arginina vasopresina, los polipptidos endgenos como el pptido natriurtico auricular (ANP), el pptido natriurtico cerebral (BNP), la endotelina-1 (ET-1) y a las citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF). El hallazgo de la importante participacin del SRAA en la fisiopatologa de la IC origin una reorientacin del tratamiento hacia el uso de medicamentos que actuaran sobre este sistema. En particular, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se consideran de primera lnea en el tratamiento actual de la IC. Por otra parte, se mantienen los diurticos

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Frmacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

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Adems, debe tenerse en cuenta la edad del paciente, el trabajo que desempea, la personalidad, la situacin familiar, la motivacin, el deseo de cooperar con el tratamiento y la respuesta a este. Existen 3 modalidades de tratamiento de la IC: 1. Tratamiento no farmacolgico. Se aplica a todos los pacientes y se considera tan importante para mantener la estabilidad como las medicaciones comnmente usadas. Estas medidas no farmacolgicas pueden ser de 2 tipos: a) Medidas no farmacolgicas controladas por el personal mdico y de enfermera: Eliminar los hbitos txicos (tabaquismo, ingestin de bebidas alcohlicas). Reducir del peso corporal en caso de obesidad. Modificar hbitos dietticos para el control de la hiperlipidemia y la diabetes mellitus, si estn presentes. Evitar medicamentos no recomendados en la IC por retener agua y sal, como los esteroides y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y otros asociados con incremento del riesgo de muerte en pacientes con IC, entre ellos los antagonistas del calcio (con excepcin de la amlodipina) y los agentes antiarrtmicos clase I. b) Medidas no farmacolgicas controladas por el paciente: Restriccin de sal diettica (no ms de 3 g/d) y de lquidos (no ms de 2 L/d). Medicin diaria del peso corporal para detectar rpidamente si se produce retencin de lquido (un aumento del peso corporal de 3 lb en 24 h es un indicador de que se necesita iniciar el tratamiento con diurticos o aumentar la dosis, si ya se estn administrando). Realizacin de ejercicios isomtricos (caminar, nadar, montar bicicleta, aerbicos). 2. Tratamiento farmacolgico que incluye: a) Frmacos con probada eficacia y recomendados para todos los pacientes con IC y disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo: IECA. Betabloqueadores. Diurticos. Digitlicos.

b) Frmacos a considerar en subgrupos de pacientes con IC: Vasodilatadores (hidralazina y dinitrato de isosorbide). Bloqueadores del receptor de la angiotensina (losartn). Otros: Antiarrtmicos: amiodarona. Anticoagulantes: warfarina. Hipolipemiantes: estatinas. Antihipertensivos. 3. Tratamiento quirrgico. Se aplica slo a pacientes especficos y muchos de los procedimientos quirrgicos estn an en fase experimental. Entre ellos se encuentra la ciruga de vlvula mitral, revascularizacin coronaria, remodelado ventricular, cardiomioplastia, implantacin de dispositivo desfibrilador-cardioversor, corazn artificial y transplante cardaco. Como es objetivo de este captulo, se enfatizar en el tratamiento farmacolgico. A continuacin se tratarn las caractersticas farmacolgicas ms relevantes de los medicamentos cuya eficacia est demostrada en la reduccin de la sintomatologa, los reingresos y la mortalidad por IC, as como de aquellos frmacos que, aunque no disminuyen la mortalidad, se emplean en algunas situaciones. Adems, se evidenciar una vez ms el vnculo entre la teraputica de la IC y el Proceso de atencin en enfermera. Clasificacin de los medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Para clasificar los medicamentos que se emplean en el tratamiento de la IC, sern agrupados segn la accin fundamental por la que se emplean y con la que contribuyen al alivio de los sntomas o a frenar la progresin de la enfermedad. 1. Medicamentos que reducen la precarga y el volumen intravascular: a) Diurticos Diurticos del Asa: furosemida, torasemida. Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, metolazona. Ahorradores de potasio: espironolactona. 2. Medicamentos que inhiben los mecanismos neurohumorales activados en la IC:

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

a) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) Captopril. Enalapril. Lisinopril. Ramipril. b) Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) Losartn. Candesartn. Valsartn. c) Bloqueadores de receptores beta adrenrgicos Carvedilol. Bisoprolol. Metoprolol. 3. Medicamentos que aumentan la fuerza de contraccin del corazn: a) Inotrpicos glucsidos: digoxina. 4. Medicamentos utilizados en diferentes situaciones clnicas que acompaan a la IC: a) Vasodilatadores Hidralazina. Dinitrato de isosorbide. b) Antiarrtmicos: amiodarona. c) Inotrpicos no glucsidos: dobutamina. d) Anticoagulantes: warfarina. e) Hipolipemiantes: estatinas.

ms del 90 % de los pacientes reciban tratamiento de base con diurticos. Clasificacin de los diurticos empleados en el tratamiento de la IC, segn el sitio y potencia de accin diurtica: Diurticos del asa de Henle (de gran potencia): Derivados de las sulfonamidas: furosemida, bumetanida, piretanida, azosemida. Derivados del cido fenoxiactico: cido etacrnico. Derivados de las sulfonilureas: torasemida. Con otras estructuras: muzolimida. Diurticos del tubo contorneado distal (TCD) (de potencia intermedia): tiazidas y compuestos sulfamdicos relacionados que pueden dividirse a su vez, segn la duracin de su accin, en: De accin corta (6-12 h): clorotiazida, hidroclorotiazida. De accin intermedia (8-24 h): indapamida, xipamida, clopamida, quinetazona. De accin prolongada (24-72 h): clortalidona, quinetazona, meticlotiacida, politiacida. Diurticos que actan en la porcin distal de la nefrona: TCD y tubo colector (de menor potencia): ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona: espironolactona. Inhibidores de los canales renales de sodio: triamtereno, amilorida. Nociones bsicas sobre los diurticos. La reabsorcin de sodio en la nefrona se realiza principalmente en el tubo contorneado proximal (TCP), sitio donde habitualmente no se puede interferir con el uso de diurticos. En segundo lugar, la reabsorcin ocurre en el segmento o rama ascendente del asa de Henle (porcin gruesa), en donde se reabsorbe el 25 % del sodio filtrado (no se reabsorbe agua). En tercer lugar, se produce reabsorcin en el tubo contorneado distal (TCD) y parte proximal del tubo colector, en una proporcin de un 5 % y 3 % respectivamente. Los diurticos del asa actan a nivel del segmento ascendente del asa de Henle, las tiazidas a nivel del TCD y los ahorradores de potasio a nivel del TCD y parte proximal del tubo colector (Fig. 12.2).

Diurticos
Este grupo de frmacos, especialmente los diurticos del asa, son esenciales para el alivio sintomtico de la IC, por lo que se consideran medicamentos de primera lnea, particularmente en presencia de edema y congestin pulmonar, signos que ningn otro medicamento controla de forma ms adecuada y rpida que un diurtico. Aunque es indiscutible su utilidad en pacientes con disfuncin ventricular y evidencias de retencin de lquidos, no se deben usar en monoterapia, sino combinados con IECA, digoxina y/o betabloqueadores, pues excepto en el caso de la espironolactona no se ha demostrado que los dems diurticos impidan la progresin de la enfermedad o disminuyan la mortalidad. Sin embargo, en todos los ensayos clnicos en los que se demostr una reduccin de la mortalidad y/o del riesgo de hospitalizacin por IC, para las distintas estrategias farmacolgicas,

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Fig. 12.2. Sitios de accin de los diurticos.

Como resultado de la accin de estos frmacos, se interfiere el intercambio inico en las distintas porciones de la nefrona. De esta manera se puede decir que los diurticos que actan a nivel del asa de Henle o segmentos proximales del TCD, aumentan la eliminacin de sodio y potasio y los que actan a un nivel ms distal, interfieren el proceso regulado por la aldosterona, en el que se intercambia sodio por potasio, de ah el nombre de ahorradores de potasio. Mecanismo de accin diurtico. Todos los diurticos, excepto la espironolactona, se eliminan inalterados por el rin. Los diurticos del asa y las tiazidas llegan al sitio de accin, que generalmente es un canal transportador de sodio en la rama ascendente del asa de Henle o en el TCD, se fijan al lado luminal de la clula tubular y all inhiben el canal transportador. La espironolactona, por el contrario, se transforma en canrenoato de potasio, una sustancia activa, la cual es responsable del efecto diurtico. Su mecanismo es intracelular, pues inhibe competitivamente la accin de la aldosterona, a nivel de su receptor especfico, en el citoplasma de las clulas epiteliales del TCD, impidiendo que sta active la sntesis de una protena responsable del intercambio sodio-potasio a nivel renal. Hay un perodo de latencia para el inicio de accin que

se corresponde con el tiempo que tarda en desaparecer el efecto de la aldosterona. Mecanismo de accin en la IC. Tiene dos componentes: 1. la accin directa sobre la resorcin de solutos y agua a nivel de la nefrona, esto contribuye a disminuir los sntomas congestivos y 2. los efectos hemodinmicos renales (vasodilatacin renal al estimular la sntesis de prostaglandinas renales). En la circulacin sistmica tambin producen efectos hemodinmicos, dados por la disminucin de la presin de llenado ventricular (precarga), lo cual contrarresta la dilatacin de las cavidades cardacas. En relacin con esto ltimo, se ha comprobado que los diurticos del asa, particularmente la furosemida, produce venodilatacin, con lo que aumentan en forma aguda la capacitancia venosa sistmica, lo que beneficia a los pacientes con edema pulmonar an antes de que se produzca la diuresis. Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve o moderada, est indicado un diurtico tiaccido, como la hidroclorotiazida, cuando el paciente presenta retencin de lquidos leve y no existe edema pulmonar; sin embargo, las tiazidas son ineficaces si la funcin renal est alterada. En estos pacientes, y en caso de retencin de lquidos ms grave, se requiere un diurtico de asa como la furosemida.

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Farmacocintica. Las caractersticas farmacocinticas de los diurticos se destacan en la tabla 12.1. Efectos indeseables. Por sus efectos secundarios se deben limitar las dosis a las mnimas eficaces. Los efectos secundarios principales de los diurticos, en general, incluyen la deplecin hidrosalina excesiva con alteraciones hidroelectrolticas como la hipopotasemia y sus consecuencias. Por el contrario, los ahorradores de potasio pueden producir hiperpotasemia. La espironolactona, debido a su estructura esteroidea puede producir: ginecomastia, impotencia, disminucin de la lbido y trastornos menstruales. El paciente que est tomando diurticos se beneficia con el empleo diario de suplementos multivitamnicos que contengan el complejo B, debido a que la concentracin de estas vitaminas disminuye con el aumento de la diuresis. En la tabla 12.1 se listan los efectos adversos ms frecuentes de este grupo. Interacciones. Los diurticos disminuyen los efectos de los medicamentos uricosricos, hipoglicemiantes orales e insulina; aumentan la toxicidad de los digitlicos (arrtmias cardiacas) y del litio (interfieren

en su eliminacin renal). Los diurticos del asa, conjuntamente con aminoglucsidos y anfotericina B, aumentan el riesgo de ototoxicidad. La furosemida administrada con tiazidas, produce deplecin de volumen y trastornos electrolticos. Si a estas se le adicionan espironolactona o corticosteroides, se evita la hipopotasemia; en cambio, si se le adicionan ACTH o anfotericina B, la aumentan. Ahorradores de potasio ms IECA o AINE, provocan hiperpotasemia. Los diurticos, conjuntamente con antihipertensivos, alcohol o depresores del SNC, potencian la hipotencin postural; administrados con AINE, disminuyen el efecto diurtico, puede precipitar falla renal aguda en pacientes predispuestos (ancianos o con deterioro de la funcin renal o IC severa) y conjuntamente con anticoagulantes orales o heparina, disminuyen el efecto anticoagulante. El cido etacrnico junto a los anticoagulantes orales o la heparina, aumentan el efecto anticoagulante, el riesgo de lcera pptica y sangrado digestivo. Dosis, vas de administracin y formas de presentacin. La dosis del diurtico debe ajustarse en relacin con la propensin del paciente a retener sal y agua, lo cual en cierto grado est relacionado con la

Tabla 12.1. Diurticos empleados en la IC. Farmacocintica y principales efectos indeseables. Diurticos Inicio de accin (min) Efecto mximo (h) Duracin de accin (h) Efectos indeseables

Diurticos del Asa Furosemida oral Furosemida e.v. cido etacrnico Torasemida oral Torasemida e.v. Tiazidas Hidroclorotiazida Clortalidona Metolazona Ahorradores de potasio Amilorida Espironolactona 60-12 24-48 6-10 48-72 24 + 72 20-60 2 30 20-60 60 120 120 60 1-2 0,5 2 1-2 Depende de la dosis 4 2 2 4-6 2 6-8 6-8 No disponible 6-12 48-72 12-24

Hipovolemia Hipopotasemia Hiponatremia Hipomagnesemia, Hipofosfatemia Ototoxicidad (DA)1 Alteraciones del calcio2 Hiperlipemia Hiperuricemia Hiperglicemia Fotosensibilidad Espasmos musculares Parestesias Hiperpotasemia Ginecomastia Impotencia, amenorrea Rash cutneo, cefalea, confusin, lcera pptica

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(DA): diurticos del Asa, especialmente, cido etacrnico, por este motivo solo se recomienda administrar en pacientes alrgicos a las sulfonamidas. La ototoxicidad por lo general es reversible y es ms frecuente cuando se emplea la va intravenosa rpida. Los diurticos del asa producen hipocalcemia, mientras que las tiazidas producen hipercalcemia, por esta accin ellas son tiles en pacientes con osteoporosis.

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dieta. A veces, la resistencia relativa al efecto de un tipo de diurtico lleva al paciente a dejar de utilizar un medicamento relativamente econmico por otro ms costoso. La resistencia al efecto diurtico puede deberse a un consumo excesivo de sal. El hecho de que el paciente verifique y registre su peso diariamente, favorece el control del tratamiento y ayuda a ajustar las dosis en dependencia de las variaciones del peso corporal. La va de administracin empleada en el tratamiento diurtico a largo plazo es la oral, reservndose la va endovenosa para la administracin de diurticos del asa en el tratamiento del edema agudo del pulmn. En la tabla 12.2 aparecen las formas de presentacin de los diurticos ms utilizados en el tratamiento de la IC.

Tabla 12.2. Diurticos empleados en la IC. Formas de presentacin. Diurticos Formas de presentacin

Diurticos del ASA Tabletas: 40 mg mpulas: 20 mg/2 mL; 50 mg/ 3 mL Bumetanida Tabletas: 25 y 50 mg cido etacrnico Tabletas: 25 y 50 mg Torasemida oral Tabletas: 5, 10, 20, 100 mg Torasemida e.v. mpulas: 10 mg/mL Tiazidas Hidroclorotiazida Tabletas: 25 mg Clortalidona Tabletas: 25 mg Indapamida Tabletas: 1,25 y 2,5 mg Metolazona Tabletas: 5 mg Ahorradores de potasio Amilorida Tabletas: 5 mg Triamtereno Cpsulas:50 y 100 mg Espironolactona Tabletas: 25 mg Furosemida oral Furosemida e.v.

Precauciones y contraindicaciones. Es necesario usar las tiazidas con precaucin en ancianos, en pacientes con disfuncin heptica y renal, arritmias, diabetes, gota, asma (ms probabilidad de reacciones de hipersensibilidad), en pacientes con lupus eritematoso sistmico y con prdida excesiva de lquido y con hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol o triglicridos). Se debe monitorear potasio srico, BUN y otros electrolitos. Suspenderlos si aparecen trastornos electrolticos en breve tiempo; de

ocurrir esto, administrar suplementos de potasio con la dieta o asociar a diurticos ahorradores de potasio. Embarazo (categora B). Estn contraindicadas en la anuria y en los pacientes hipersensibles a las sulfonamidas. La metolazona est contraindicada adems en el coma heptico y en el precoma. Los ahorradores de potasio se deben usar con precaucin en ancianos, en pacientes con predisposicin a la acidosis, con trastornos electrolticos, con disfuncin heptica. Deben monitorearse con frecuencia la creatinina y el potasio srico (cada 5-7 das) al comienzo del tratamiento, hasta que se estabilicen los valores. Mantener la vigilancia de los electrolitos, la funcin heptica y renal (especialmente en diabticos). Evaluar la relacin beneficio/riesgo en el embarazo (categora B). Su empleo se contraindica si existe hiperpotasemia, insuficiencia renal, anuria, en la enfermedad heptica severa o si se estn usando suplementos de potasio u otro diurtico ahorrador de potasio. Proceso de atencin en enfermera (PAE) Valoracin Verificar el motivo de la indicacin. Evaluar electrolitos (particularmente potasio). Evaluar edemas (en las piernas si el paciente deambula, en regin sacra si est encamado, ascitis, etc.). Valorar funcin renal antes de iniciar el tratamiento. Pesar diariamente al paciente en la maana, luego de la primera miccin y antes del desayuno. Chequear signos vitales, en especial TA antes de la administracin. Preguntar antecedentes que contraindiquen el frmaco como: alergia leve o grave a las sulfonamidas (algunos diurticos del asa como la furosemida son derivados de las sulfonamidas). Indagar si el paciente tiene antecedentes patolgicos u otras condiciones que limiten su uso (edad avanzada, deshidratacin, diabetes mellitus, hiperuricemia, empleo de digitlicos, prdida de potasio por otras causas: vmitos, diarreas, sudoracin excesiva, drenaje gastrointestinal. Si se van a empezar a usar diurticos ahorradores de potasio, conocer si el paciente toma suplementos de potasio, AINE o IECA, as como el estado de su funcin renal). Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para la va de administracin.

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Indagar factores fisiolgicos (visuales, auditivos, alteraciones de la memoria por edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional) del paciente que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Supervisar TA, electrolitos, peso y diuresis diariamente. Verificar si es factible la va oral y si el estado del paciente requiere el empleo de una va ms rpida: la va recomendada para pacientes ambulatorios es la oral y en los cuadros agudos (edema agudo del pulmn) la va empleada es la i.v. Administrar correctamente a la dosis y horarios establecidos: el diurtico debe de administrarse en las maanas y la ltima dosis se recomienda al final de la tarde, para no afectar el descanso y disminuir la nicturia. Administrar lentamente el medicamento si se requiere el uso de la va i.v. (furosemida en no menos de 2 min, el cido etacrnico se administra a goteo lento durante 30 min). Administrar inmediatamente luego de su preparacin, las mezclas con solucin de cloruro de sodio isotnica al 0,9 % o glucosa al 5 %. Sealar que la diuresis se ver aumentada en frecuencia y volumen. Orientar que de percibir latidos irregulares en el corazn, sensacin de odos ocupados o ruidos en los mismos, puede ser seales de desequilibrios electrolticos, por lo que debe de informar al mdico sobre lo que est sintiendo. Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Ensear a prevenir y reconocer los sntomas de la insuficiencia cardiaca. Ayudar a elaborar un horario para la toma de los medicamentos que no afecte el descanso nocturno. Ensear tcnicas de relajacin para disminuir la ansiedad por el temor a la ortopnea o a la disnea paroxstica nocturna. Asesorar y educar al paciente y familia en el cumplimiento del tratamiento. Ayudar a enfrentar los cambios en el estilo de vida.

Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Evaluar y notificar si aparecen efectos adversos. Verificar tolerancia por va oral. Chequear signos de flebitis en caso de administracin parenteral. Notificar rpidamente al mdico si se comprueba hipotensin postural, deshidratacin (prdida de peso de ms de 1 kg/d, reacciones alrgicas (rash), fotosensibilidad, constipacin, nuseas, vmitos y diarreas, nefrolitiasis, ototoxicidad, deficiencia de potasio srico, calambres musculares, fatiga. Sntomas y signos de hiperpotasemia (parestesias, arritmias, confusin). Monitorear tensin arterial, electrocardiograma (ECG), peso corporal, balance hdrico, determinaciones electrolticas, niveles de cido rico y nitrgeno ureico en sangre (BUN). Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

Otros diurticos no usados en la insuficiencia cardiaca


Existen otros medicamentos con efectos menores sobre la excrecin tubular de agua y electrolitos y que son tiles en situaciones diferentes, por lo que se consideran diurticos menores. Estos son los inhibidores de la anhidrasa carbnica y los diurticos osmticos, los que se clasifican a continuacin: Diurticos osmticos: Manitol. Urea. Glicerina. Inhibidores de la anhidrasa carbnica: Acetazolamida. Diclorfenamida. Metazolamida.

Diurticos osmticos
Los diurticos osmticos, como el manitol, se administran a dosis suficientemente altas para aumentar la osmolaridad del plasma y el lquido tubular renal. Su sitio de accin es la rama descendente delgada del asa de Henle y el tbulo contorneado proximal (Fig. 12.2). Estos diurticos, al aumentar la presin osmtica del plasma, extraen agua de los ojos y el cerebro, por lo que se utilizan para reducir o prevenir el edema cerebral y reducir la presin intraocular elevada. Tam-

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bin son tiles para tratar el sndrome de desequilibrio por dilisis y para atenuar la reduccin del flujo sanguneo renal FSR, asociado a necrosis tubular aguda (traumatismos, ciruga, quemaduras, sepsis, frmacos nefrotxicos, reacciones hemolticas por transfusin). La reduccin de la presin del lquido cefalorraqudeo e intraocular se produce a los 15 min del inicio de la infusin y dura 3-8 h despus de suspenderla; la diuresis se produce despus de 1-3 h. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin. Al extraer agua de los compartimientos intracelulares, estos diurticos expanden el volumen de lquido extracelular, disminuyen la viscosidad sangunea e inhiben la liberacin de renina. Estos efectos aumentan el flujo sanguneo renal (FSR) y la eliminacin de sodio, cloro, urea, potasio, calcio, magnesio, bicarbonato, fosfatos y agua por el rin. En resumen, su accin la realizan por medio de su efecto osmtico en los tbulos y por reduccin de la tonicidad en la mdula renal. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Debido a que expanden el volumen de lquido extracelular, pueden precipitar un edema pulmonar en pacientes con insuficiencia cardiaca o congestin pulmonar, hipertensin arterial e incrementar el riesgo de hemorragia cerebral despus de neurociruga. Causan adems desequilibrios hidroelectrolticos, sobre todo hiponatremia con sus sntomas asociados: cefalea, nuseas y vmitos. Pueden provocar tambin acidosis, reacciones de hipersensibilidad (escalofros, fiebre, urticaria), dolor torcico, mareos, alteraciones visuales, la extravasacin puede producir edema, necrosis cutnea, tromboflebitis; raramente, insuficiencia renal aguda (dosis altas). Su uso excesivo conduce a deshidratacin celular e hipernatremia. En general, estn contraindicados en personas con anuria debida a nefropata grave, en la insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, deshidratacin severa y en la hemorragia intracraneal activa. Interacciones. El manitol no se debe administrar por la misma va intravenosa empleada para reponer sangre entera porque produce aglutinacin y crenacin de los eritrocitos; por el mismo motivo debe infundirse lentamente, especialmente en pacientes con drepanocitosis (anemia falciforme o sicklemia). Vas de administracin y formas de presentacin. El manitol se usa por va endovenosa exclusivamente. Se presenta en mpulas de 5 g/20 mL y en frascos al 20 %/250 mL.

Diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica


La acetazolamida es el prototipo de los medicamentos inhibidores de la anhidrasa carbnica (AC), cuya utilidad como diurtico es muy limitada, pero ha sido importante en el estudio de la fisiologa y farmacologa renales y en el tratamiento de patologas oculares como el glaucoma. Los 3 compuestos de este grupo son derivados de las sulfonamidas. Se administra por va sistmica, como adyuvante en el glaucoma de ngulo abierto crnico, que no responde al tratamiento con antiglaucomatosos aplicados por va tpica. Tambin se administra como parte del tratamiento urgente de un ataque agudo de glaucoma de ngulo cerrado; no obstante, no se recomienda en el glaucoma de ngulo cerrado crnico pues puede enmascarar el deterioro de la enfermedad. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin. La acetazolamida, inhibe la AC a nivel renal y ocular. Como resultado de la inhibicin de esta enzima en el tbulo proximal, aumenta la excrecin urinaria de bicarbonato, lo que eleva el pH urinario hasta 8 y puede provocar una acidosis metablica; adems aumentan la excrecin de fosfatos, sin embargo, estos efectos son autolimitados. Tambin disminuyen el FSR y la filtracin glomerular. Al inhibir la anhidrasa carbnica en el ojo, disminuye la produccin de humor acuoso y reduce la presin intraocular. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. Como derivados de las sulfonamidas, pueden producir depresin de la mdula sea, toxicidad cutnea y reacciones alrgicas en pacientes alrgicos a las sulfonamidas. Con frecuencia se observa somnolencia, parestesias en cara y extremidades, diarreas, disgeusia, miopa transitoria, tinnitus y poliuria. Ocasionalmente producen fatiga, depresin mental, litiasis renal, molestias gastrointestinales. Son raras la acidosis metablica, hipopotasemia, ctero, encefalopata heptica (convulsiones), cefalea, reacciones alrgicas y fotosensibilidad. No se recomienda habitualmente el tratamiento prolongado con acetazolamida, pero si el tratamiento es necesario, se debe vigilar el recuento de clulas hemticas y la concentracin de electrolitos plasmticos. Estn contraindicadas en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la acetazolamida, sulfonamidas y tiazidas.

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Interacciones. La acetazolamida administrada con fenitona, produce osteomalacia; asimismo junto a la metenamina, antagoniza la accin antibacteriana de esta ltima. Si se administra con quinidina, procainamida o salicilatos, aumenta la accin y toxicidad de estos; tambin aumenta la toxicidad de los digitlicos si se mezcla con ellos. Vas de administracin y formas de presentacin. En el tratamiento del glaucoma agudo congestivo pueden usarse las vas endovenosa, intramuscular u oral. En el glaucoma crnico simple se emplea la va oral. La acetazolamida se presenta en tabletas de 250 mg para la va oral y en bulbos de 500 mg para la va parenteral.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)


Este grupo teraputico constituye la piedra angular del tratamiento de la IC en todas sus fases de severidad, an en la disfuncin ventricular asintomtica, siempre y cuando no estn contraindicados. Se consideran de primera eleccin en pacientes con disfuncin del ventrculo izquierdo, luego de un infarto del miocardio y para prevenir la progresin de la nefropata diabtica, as como en el tratamiento de la hipertensin arterial. En la actualidad se han sintetizado una gran cantidad de compuestos del grupo con propiedades farmacolgicas similares, sin embargo, de todos ellos slo seis compuestos (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril y trandolapril) han sido aprobados para el tratamiento de la IC. Acciones farmacolgicas y mecanismo de accin. Los IECA producen vasodilatacin arteriolar y consecuentemente disminucin de la RVP y de la poscarga, mejorando el vaciamiento ventricular y aumentando el gasto cardaco. Adems producen venodilatacin y aumento de la capacitancia venosa, con lo que disminuye la presin de llenado de aurcula y ventrculo izquierdos y consecuentemente la precarga. Aumentan el FSR y la excrecin de sodio y agua por el rin. Todas estas acciones hemodinmicas contribuyen a mejorar la tolerancia al ejercicio. El tratamiento a largo plazo, luego del infarto del miocardio, impide la remodelacin ventricular, la cual inicialmente ayuda a preservar la funcin cardiaca y la presin del ventrculo izquierdo. Pero si este proceso contina, puede conducir a dilatacin adicional e

hipertrofia, disminuyendo la funcin sistlica y diastlica e iniciando las manifestaciones clnicas de la IC. Esto justifica el uso de IECA luego del infarto del miocardio para evitar la remodelacin secundaria y la evolucin hacia la IC. El mecanismo por el cual los IECA realizan estas acciones es mediante la inhibicin de la produccin de angiotensina II, potente vasoconstrictor que favorece la retencin de agua y sal, mediante la estimulacin de la liberacin de aldosterona y estimula adems el factor de crecimiento del msculo liso y del msculo cardaco. Adems, los IECA paralelamente inhiben la degradacin de la bradiquinina, sustancia vasodilatadora, cuyos efectos beneficiosos se asocian a la liberacin de prostaciclina y xido ntrico del endotelio vascular. Todo esto contribuye a las acciones hemodinmicas positivas de los IECA. El aumento de los niveles de bradiquinina limita el tratamiento en algunos casos debido a la aparicin de tos seca en los pacientes. En la Fig. 12.3 se muestra el sitio de accin de los IECA dentro del SRAA. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. El efecto adverso ms comn de los IECA es la tos seca persistente, la cual se considera un efecto colateral ya que se relaciona con la acumulacin de bradiquinina en los pulmones. Se presenta en casi el 39 % de los pacientes tratados con IECA; es ms frecuente en las mujeres y en personas no fumadoras, as como en los pacientes que utilizan dosis elevadas de IECA. La hipotensin postural es otro efecto adverso frecuente, sobre todo relacionado con la primera dosis, particularmente en pacientes que han sufrido deplecin de volumen e hiponatremia por el uso de diurticos. Debido a que durante el tratamiento crnico con IECA disminuye el nivel de aldosterona, pudiera producirse hiperpotasemia. Otros efectos adversos que pueden presentarse durante el tratamiento son la cefalea, la disgeusia, la trombocitopenia, las reacciones alrgicas que van desde el rash cutneo hasta el edema de la glotis y el edema angioneurtico; poco frecuente pero grave, ms comn en pacientes de la raza negra (Fig. 12.4 a y 12.4 b). Tambin puede producir impotencia y el dao de la funcin renal con aumento del BUN. Esto ltimo puede suceder en pacientes con alteracin en la perfusin renal por estenosis de la arteria renal, IC o diabetes mellitus, o que estn bajo tratamiento diurtico intensivo o que presentan dao renal preexistente.

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Fig. 12.3. Presencia del sistema renina angiotensina en diversos rganos y sitio de accin de los IECA.

Fig. 12.4. a y b. Edema angioneurtico secundario al uso de IECA.

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Se debe tener precaucin en los pacientes con deplecin hidrosalina, alteracin de la funcin heptica o renal, pacientes bajo tratamiento de dilisis, con estenosis de la arteria renal, ancianos, pacientes con cardiomiopata hipertrfica, con cardiopata isqumica, con enfermedad cerebrovascular o que vayan a ser intervenidos quirrgicamente. La funcin renal y el potasio srico deben ser monitoreados en diabticos. En el primer trimestre del embarazo se clasifican categora C. En la lactancia debe existir una buena relacin beneficio/riesgo para su empleo. Debern descontinuarse inmediatamente si aparece edema angioneurtico o edema de la glotis. Se consideran contraindicaciones al uso de IECA los antecedentes de edema angioneurtico por estos, la insuficiencia renal anrica, el 2do. y 3er. trimestre del embarazo (categora D), el aumento excesivo de las concentraciones de creatinina srica o potasio y la estenosis bilateral de la arteria renal. Interacciones. IECA administrados con suplementos de potasio o con diurticos ahorradores de este ltimo, producen hiperpotasemia. Cuando interactan con diurticos, otros antihipertensivos (simpaticolticos) o anestsicos generales, pueden originar hipotensin marcada. IECA ms antiinflamatorios no esteroideos (AINE), disminuyen las acciones de los primeros y aumentan el riesgo de insuficiencia renal. Adems, aumentan las concentraciones y efectos txicos del litio si se administran con sales de litio. Vas de administracin y formas de presentacin. No se aconseja el uso de IECA por va endovenosa, an en pacientes que han sufrido infarto del miocardio, pues se ha visto que la administracin por esta va conlleva el riesgo de hipotensin. Por lo tanto, la va de administracin recomendada en la mayora de los casos es la oral. En la tabla 12.3 se muestra la presentacin de los IECA sealados anteriormente.
Tabla 12.3. Presentacin de los IECA usados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Frmaco Presentacin (mg) Tabletas: 12,5; 25; 50 y 100 Tabletas: 2,5; 5; 10 y 20 Tabletas: 2,5; 5; 10; 20; 30 y 40 Tabletas: 5; 10; 20 y 40 Tabletas: 2; 4 y 8 Cpsulas: 1,25; 2,5; 5 y 10 Tabletas: 1; 2 y 4

PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin: signos y sntomas de insuficiencia cardiaca. Preguntar antecedentes patolgicos o condiciones que limiten la indicacin de los IECA: ancianos, embarazadas, pacientes con hipovolemia, hipotensin o deshidratacin, con alteracin de la funcin heptica o renal, con estenosis bilateral de la arteria renal, antecedentes de edema angioneurtico por IECA, si el paciente est tomando diurticos especialmente ahorradores de potasio, o AINE, o suplementos de potasio. Verificar conocimientos y recursos del paciente y dificultades para la va de administracin. Indagar factores fisiolgicos (visuales, alteraciones de la memoria, etc. por edad avanzada, gestacin), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional, ingresos del paciente) que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Verificar funcin renal antes de iniciar el tratamiento. Comprobar TA antes de administrar el medicamento. Verificar que se hayan suspendido otras medicaciones que puedan contribuir a una disminucin excesiva de la TA al iniciar el tratamiento con IECA.

Captopril Enalapril Lisinopril Quinapril Perindopril Ramipril Trandolapril

Intervencin Administrar el frmaco a la dosis establecida con el estmago vaco, 1 h antes de las comidas (su absorcin disminuye con los alimentos). Supervisar que no ocurra una disminucin excesiva de la TA. Mantener al paciente sentado o acostado 2-4 h despus de la primera dosis. Monitorear electrolitos (sodio y potasio) durante el tratamiento. Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Comunicarle al paciente que el tratamiento con IECA puede producir efectos adversos como tos y alteraciones del gusto. Estas ltimas generalmente desaparecen en 2-3 meses, pero pueden ser la causa de prdida de peso.

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Enfatizar la importancia de la adhesin al tratamiento y de reportar la aparicin de efectos adversos al prescriptor, as como de la sospecha de embarazo. Advertir al paciente de no suspender bruscamente el tratamiento. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico y debe evitar el consumo de alcohol. Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Evaluar y notificar si aparecen efectos adversos. Notificar rpidamente al mdico si el paciente refiere ardor o dolor de garganta (indicacin de posible neutropenia o agranulocitosis), reacciones alrgicas (rash, angioedema, anafilaxia), complicaciones potenciales: pancreatitis, sntomas de hiperpotasemia (arritmias, debilidad, confusin). Realizar leucograma con diferencial, cada mes, durante los primeros 3-6 meses y luego peridicamente. Hacer determinaciones peridicas de protena en orina, nitrgeno ureico en sangre (BUN) y creatinina para verificar presencia de enfermedad renal. Reevaluar el tratamiento si la proteinuria es mayor de 1 g/d o aumentan los niveles de creatinina y BUN. Verificar respuesta clnica o efecto teraputico.

la mayor incidencia de intoxicacin que produce, es la digitoxina. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas. Los digitlicos producen un efecto inotrpico positivo dbil debido al bloqueo de la ATPasa sodiopotasio dependiente, que se encuentra en la membrana de la clula cardiaca y es la responsable del intercambio del sodio intracelular por el potasio extracelular. Al inhibirse esta enzima aumenta la concentracin de calcio intracelular y el efecto final va a ser una mayor disponibilidad de calcio para la interaccin de las protenas contrctiles de la clula cardiaca, lo que aumentar la fuerza de contraccin del corazn (efecto inotropo positivo) con lo cual aumenta el gasto cardiaco, disminuye el tamao del corazn y la presin pulmonar (Fig. 12.5).

Digoxina
Aumenta el gasto cardaco. Mejora los sntomas. Aumenta la tolerancia al ejercicio. Reduce la frecuencia de hospitalizacin. No reduce la mortalidad.

Fig. 12.5. La digoxina bloquea la ATPasa sodio-potasio, dependiente de la clula cardiaca, aumentando la concentracin de calcio intracelular.

El uso de digitlicos se recomienda particularmente en pacientes con IC y fibrilacin auricular. La digoxina es la ms usada de este grupo y se ha comprobado que aunque no reduce la mortalidad en pacientes con IC, produce una mejora hemodinmica y de la tolerancia al ejercicio, alivia la sintomatologa y disminuye el riesgo de hospitalizacin. Est indicada en pacientes con fibrilacin auricular y los que permanecen sintomticos, a pesar del tratamiento con un IECA, un diurtico y un bloqueador beta adrenrgico adecuado. Otro digitlico usado con menor frecuencia, debido a

Adems, disminuyen la frecuencia cardiaca (cronotropismo negativo) y la velocidad de conduccin aurculoventricular (dromotropismo negativo). Alteran el automatismo cardiaco y producen cambios tpicos en el electrocardiograma (cubeta digitlica). En la insuficiencia cardiaca leve, la digoxina inhibe el sistema nervioso simptico y produce vasodilatacin arterial. Tambin mejora el flujo sanguneo renal, lo que permite reducir la dosis de diurticos. En el cuadro 12.1 se resumen las acciones farmacolgicas de los digitlicos. Efectos indeseables, precauciones y contraindicaciones. La digoxina, al igual que todos los glucsidos digitlicos tiene un estrecho margen de seguridad. Ello quiere decir que la concentracin teraputica y la txica estn muy prximas.

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Cuadro 12.1. Acciones farmacolgicas de los digitlicos. Contractilidad: aumenta. Frecuencia cardiaca: disminuye. Automatismo: aumenta. Conductibilidad: disminuye la conduccin A-V. Excitabilidad: disminuye. Gasto cardiaco: aumenta. Resistencia arterial perifrica: disminuye. Diuresis: aumenta. Presin venosa central: disminuye. Presin capilar pulmonar: disminuye. Presin diastlica ventricular: disminuye.

La intoxicacin digitlica tiene su expresin en sntomas a distintos niveles: sistema digestivo, aparato cardiovascular y aparato neurolgico. Los sntomas cardiovasculares son las manifestaciones de mayor gravedad e importancia, fundamentalmente las arritmias que pueden poner en peligro la vida. Entre ellas estn las extrasstoles bigeminadas, la taquicardia ventricular bidireccional, la taquicardia y la fibrilacin ventricular, debidas todas al aumento del automatismo en Purkinje. Adems, como disminuyen la velocidad de conduccin en el nodo AV, es comn el bloqueo cardaco de primer grado que es una seal para ajustar la dosis de digital. La aparicin de las arritmias ventriculares malignas o el bloqueo cardaco con frecuencia es precipitado por la hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por diurticos. Otras manifestaciones de toxicidad digitlica incluyen nuseas, vmitos, anorexia (sta casi siempre es el primer signo de intoxicacin), diarreas, cefalea, confusin, astenia, ambliopa, discromatopsia, diplopia, visin borrosa y raramente xeroftalmia. En los nios, las arritmias son el signo inicial de toxicidad digitlica. De presentarse cualquiera de stas manifestaciones se debe suspender el digitlico y el mdico indicar otras medidas que dependern del estado del paciente. El riesgo de toxicidad aumenta con la hipopotasemia, hipomagnesemia e hipercalcemia. La hipocalcemia puede antagonizar sus efectos, as como la enfermedad tiroidea y los estados hipermetablicos. Deben monitorearse los niveles sricos de digoxina, los electrolitos y la funcin renal. Usar con precaucin en nios prematuros, en recin nacidos, en el embarazo (categora C) y en la lactancia. Est contraindicada en la fibrilacin ventricular. Interacciones. El riesgo de intoxicacin digitlica aumenta con medicamentos que eliminan potasio (diurticos, anfotericina B, corticosteroides), con otros

que aumentan los niveles de digoxina (macrlidos, tetraciclinas, amiodarona, quinidina, verapamil, indometacina, itraconazol, alprazolam,espironolactona), con frmacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal (propantelina, difenoxilato), con antagonistas tiroideos y con medicamentos que disminuyen la funcin renal. Los niveles de digoxina disminuyen con hormonas tiroideas, anticidos, caolnpectina, colestiramina, rifampicina, sulfazalacina, neomicina, frmacos que aumentan la motilidad gastrointestinal como la metoclopramida y algunos antineoplsicos. Las arritmias pueden aparecer cuando se asocia a simpaticomimticos, succinilcolina o infusin rpida de calcio. El bloqueo cardaco aparece con frmacos que afectan la conduccin cardaca, como los bloqueadores de los canales de calcio y los betabloqueadores. Vas de administracin y formas de presentacin. En los casos que lo requieran se emplea tratamiento por va parenteral endovenosa, administrando una dosis de ataque. Luego de esta dosis de carga se administrar la dosis de mantenimiento por va oral. En pacientes con disminucin de la funcin renal se requieren dosis menores; los ancianos raramente necesitan ms de 0,125 mg/d. La digoxina para va oral se presenta en tabletas de 0,25 mg y en elxir para uso peditrico que contiene 0,05 mg/mL; para la va parenteral se presenta en mpulas de 0,25 mg/mL que contienen 2 mL. PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin: signos y sntomas de insuficiencia cardiaca de grado III y IV, con ritmo sinusal o de cualquier grado con fibrilacin auricular. Preguntar antecedentes patolgicos o estados que limiten el uso de digoxina: edad avanzada (debe ajustarse la dosis), bradicardia significativa antes de iniciar el tratamiento (FC < 55 latidos/min), pacientes con marcapasos elctricos, bloqueo aurculoventricular de II y III grado, enfermedad del seno y sndrome de Wolf-Parkinson-White, arritmias, miocardiopatas, alteraciones de los niveles de potasio, magnesio y sodio, o insuficiencia renal (creatinina > 2,5 mg/dL). Uso de frmacos que pueden aumentar el riesgo de intoxicacin digitlica: diurticos, verapamil, amiodarona.

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Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para el cumplimiento del tratamiento. Indagar factores fisiolgicos (gestacin, edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional) del paciente, que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Monitorear la frecuencia cardiaca durante el tratamiento. Administrar a una velocidad de 0,25 mg/min si se requiere el uso de la va e.v. Administrar profundamente en grandes msculos y seguido de masajes si se utiliza la va i.m., se debe tener en cuenta que por esta va la absorcin es errtica e impredecible, adems de resultar dolorosa para el paciente. Evitar la administracin de preparaciones orales de digoxina con alimentos que contengan alto contenido en fibras, pues esto disminuye la absorcin del medicamento. Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Asesorar al paciente de tomar los digitlicos a la misma hora todos los das. Orientar que no deben saltarse dosis ni administrarlas dobles, si se ha olvidado tomar el medicamento. Orientar que el medicamento se debe tomar 1-2 h antes de las comidas. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico. Ensear al paciente a tomarse el pulso y hacerlo siempre antes de cada dosis del medicamento. Si el pulso es inferior a 60 latidos/min no deber tomarlo y notificarlo a su mdico. Ensear al paciente los signos y sntomas de intoxicacin digitlica (enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, anorexia, diarreas, nuseas y vmitos, cefalea, inquietud, alteraciones visuales). Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Evaluar y notificar si aparecen efectos adversos. Notificar rpido al mdico si aparecen sntomas de hipopotasemia como somnolencia, disminucin del

peristaltismo, depresin mental, parestesias, debilidad muscular, hiporreflexia, poliuria y anorexia. Esta ltima es casi siempre el primer signo de intoxicacin. 2 das despus se presentan las nuseas, vmitos, dolores abdominales y sialorrea. Suspender el digitlico si ocurre toxicidad cardiaca: arritmias auriculares y/o ventriculares, bloqueo cardiaco. Tener presente el estrecho margen de seguridad de estos medicamentos. Monitorear ingresos y prdidas. La excrecin renal disminuida o retardada de los digitlicos puede ser causa de intoxicacin. Chequear el peso corporal diariamente para monitorear las alteraciones del balance hdrico.

Betabloqueadores
A pesar de los avances en el tratamiento de la IC con IECA, la mortalidad luego de 5 aos de evolucin de la enfermedad se mantiene en alrededor del 50 % de los pacientes. La sobreestimulacin del sistema nervioso simptico en pacientes con IC se piensa que contribuya a la mortalidad. El aumento de los niveles de noradrenalina circulante tiene muchos efectos negativos. La noradrenalina puede inducir la remodelacin cardiaca y la hipertrofia, indirectamente, mediante la estimulacin del SRAA, sistema que produce adems retencin de sal y agua. Pero tambin, los niveles elevados de esta catecolamina producen toxicidad directa sobre los miocitos cardacos. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas en la IC. El bloqueo farmacolgico de los receptores -adrenrgicos inhibe los efectos perjudiciales de la sobreestimulacin simptica. Esto constituye la base farmacolgica del uso de betabloqueadores en el tratamiento de la IC. Los betabloqueadores se han usado por ms de dos dcadas en el tratamiento de la IC en pacientes seleccionados y debido a las evidencias obtenidas en diversos ensayos clnicos, se ha confirmado el efecto beneficioso de estos frmacos sobre la funcin cardiaca, los sntomas, la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida y la supervivencia de pacientes con IC sintomtica por disfuncin sistlica, que son tratados convencionalmente con diurticos e IECA. Estos beneficios se han demostrado, tanto para pacientes con cardiopata isqumica, como no isqumica. Varios frmacos bloqueadores de los receptores -adrenrgicos, todos carentes de actividad simpticomimtica intrnseca, han demostrado su eficacia, como

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el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol. Este efecto beneficioso sobre la morbimortalidad es dosisdependiente. Adems, enlentecen la progresin de la enfermedad y son capaces de reducir la mortalidad entre un 32 y un 65 %. El carvedilol aade una accin vasodilatadora por bloqueo 1-adrenrgico, adems de poseer un efecto antioxidante que interfiere con la aterognesis y con el proceso de remodelado y muerte celular, con lo que pudiera ser preferible a los betabloqueadores selectivos. Caractersticas comunes de los betabloqueadores usados en la IC: Carecen de actividad simpaticomimtica intrnseca (ASI). Sus efectos son dosis dependientes. Producen un aumento progresivo de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI). Enlentecen la progresin de la enfermedad. Reducen la mortalidad (entre un 32 y un 65 %). Los beneficios sobre la IC son independientes de si la etiologa es isqumica o no isqumica. Contraindicaciones. Las contraindicaciones para el uso de estos frmacos son: tensin arterial muy baja (TA sistlica <100 mm Hg), bradicardia (FC <60 latidos/min), disfuncin sinusal, bloqueo cardaco de II o III grado, enfermedad broncoespstica, enfermedad arterial perifrica sintomtica y disfuncin heptica. No deben emplearse en pacientes con cuadros de insuficiencia cardiaca aguda, tampoco en los que estn en unidades de cuidados intensivos con insuficiencia cardiaca refractaria o con soporte inotrpico endovenoso. Otras caractersticas de este grupo sern estudiadas en el tema de "Frmacos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial". En la tabla 12.4 aparecen las formas de presentacin de los betabloqueadores empleados en el tratamiento de la IC.
Tabla 12.4. Presentacin de betabloqueadores usados en la IC. Frmaco Carvedilol Metoprolol Bisoprolol fumarato Presentacin (mg) Tabletas: 6,25; 12,5 y 25 Tabletas: 50 y 100 Tabletas: 5 y 10

PAE Valoracin Verificar el motivo de la indicacin: signos y sntomas de insuficiencia cardiaca sintomtica clase II-III de la NYHA. Preguntar antecedentes patolgicos o estados que limiten el uso de betabloqueadores: asma bronquial, broncoespasmo o EPOC, enfermedad arterial perifrica, diabetes mellitus, bloqueo cardiaco de II-III grados, bradicardia (FC <60 latidos/min), depresin mental, etc. Verificar conocimientos, recursos del paciente y dificultades para el cumplimiento del tratamiento. Indagar factores fisiolgicos (edad avanzada), psicolgicos (temor a los efectos del medicamento), socioeconmicos (nivel educacional) del paciente, que puedan influir posteriormente en el cumplimiento ambulatorio o los resultados del tratamiento con estos medicamentos. Intervencin Administrar el medicamento en los horarios y dosis establecidas, si se usa la va oral tener en cuenta si el medicamento que se va a administrar aumenta o disminuye su absorcin con los alimentos. Verificar que se inicie el tratamiento con bajas dosis, las cuales se aumentan progresivamente a intervalos no menores de 2 semanas hasta alcanzar la dosis ptima tolerada por el paciente. Monitorear la TA y FC durante el tratamiento. Explicar todo lo relacionado con la enfermedad y su tratamiento para lograr un mejor control de la misma. Instruir al paciente para que se tome el pulso antes de cada dosis. No tomar el medicamento si el pulso es inferior a 60 latidos/min. Recomendar al paciente de no alterar el rgimen teraputico. Advertir que no debe utilizar otros medicamentos sin consultar previamente con su mdico. Informar de que no debe suspender el tratamiento bruscamente para evitar el sndrome de retirada (ver delante).

Evaluacin Comprobar incumplimiento o manejo inadecuado. Evaluar y notificar si aparecen efectos adversos. Notificar rpido al mdico si aparece bradicardia (pulso inferior a 60 latidos/min) o bloqueo cardiaco.

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Tener presente el estrecho margen de seguridad de estos medicamentos. En los pacientes con tratamiento digitlico concomitante, suspender el digitlico si ocurre toxicidad cardiaca: arritmias auriculares y/o ventriculares, bloqueo cardiaco.

Medicamentos alternativos en la insuficiencia cardiaca


En pacientes con IC y caractersticas particulares pueden usarse otros medicamentos adicionados al tratamiento convencional, o sustituyendo algn frmaco de dicho tratamiento que el paciente no tolere o presente contraindicaciones para su uso.

Nitratos e hidralazina
Con esta combinacin se comprob una disminucin de la mortalidad en un 25-30 %, una mejora de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) y la tolerancia al ejercicio, sin efectos sobre la tasa de hospitalizaciones ni la frecuencia cardiaca. Sin embargo, el uso de esta combinacin en el tratamiento de la IC se ha limitado por el hecho de que se ha comprobado mayor mejora con el uso de IECA, no obstante, se reserva para aquellos pacientes con contraindicaciones o intolerancia a stos. Otra opcin para estos pacientes sera el uso de ARA II en sustitucin de IECA. No existen evidencias de que los nitratos o la hidralazina en monoterapia aporten beneficio alguno en la IC. Efectos de la hidralazina en la IC. Es un vasodilatador arteriolar directo, por lo que disminuye la RVP y con esto reduce la poscarga. Consecuentemente, aumenta el gasto cardiaco. Adems, la hidralazina tambin ejerce una accin inotrpica positiva moderada directa en el miocardio. Debido a sus escasos efectos sobre la capacitancia venosa, es ms eficaz cuando se combina con medicamentos venodilatadores como los nitratos orgnicos. Otras caractersticas farmacolgicas de este frmaco se estudiarn en el tema de "Medicamentos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial". Nitratos en la IC: Nitroprusiato de sodio: se emplea en unidades de cuidados intensivos en el tratamiento de la IC descompensada aguda, pues debido a su accin vasodilatadora arterial y venosa reduce, tanto la

poscarga, como la precarga, mejorando el gasto cardiaco y disminuyendo la presin de llenado ventricular. Adems, aumenta el FSR y la filtracin glomerular, mejorando la eficacia de los diurticos. Su efecto indeseable ms frecuente es la hipotensin. En pacientes con cardiopata isqumica e IC puede aumentar la frecuencia de angina de pecho, por lo que en estos casos debe sustituirse por hidralazina + nitratos orgnicos (dinitrato de isosorbide o nitroglicerina). Nitratos orgnicos: por su efecto venodilatador aumentan la capacitancia venosa y disminuyen la precarga y las presiones de llenado ventriculares en la IC aguda (edema agudo del pulmn) y crnica. Tambin reducen ligeramente la resistencia vascular pulmonar y sistmica y producen vasodilatacin en los vasos coronarios, lo cual es beneficioso en pacientes con IC y cardiopata isqumica. La tolerancia a los nitratos limita la eficacia de estos frmacos en la IC, por lo que se recomienda dejar un intervalo libre de nitratos durante el da (6-8 h), en dependencia de la hora en que se presenten los sntomas: uso nocturno en pacientes con ortopnea o disnea paroxstica nocturna. En el edema agudo del pulmn se usa la nitroglicerina por va e.v. Durante su administracin se debe vigilar estrechamente la hemodinmica del paciente. Para mayor seguridad debe administrarse mediante bomba de infusin, comenzando por la dosis mnima efectiva y al retirarla deber reducirse la dosis poco a poco. Deben usarse frascos de cristal, pues el plstico adsorbe fcilmente la nitroglicerina. Otras caractersticas se estudiarn en el captulo 14, "Frmacos utilizados en el tratamiento de las cardiopatas isqumicas".

Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II)


Constituyen una nueva clase de bloqueadores farmacolgicos del SRAA que pueden conducir a un profundo bloqueo de los efectos de la angiotensina II, al unirse directamente a los receptores de este mediador vasoconstrictor. El primer ARA II fue el losartn, que se introdujo en 1995 en el tratamiento de la hipertensin arterial. En la actualidad existen 6 compuestos disponibles para esta indicacin: losartn, valsartn, irbesartn,

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

candesartn, eprosartn y telmisartn, los que se consideran un tratamiento alternativo en pacientes con disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo, en que los IECA estn contraindicados o no sean tolerados. Caractersticas comunes de los ARA II. Todos son antagonistas selectivos para los receptores de la angiotensina AT1, carecen de actividad agonista en este receptor, son activos por va oral y su biodisponibilidad se favorece por su estructura qumica no peptdica. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas. Los ARA II se unen selectivamente a los receptores AT1, en algunos casos en forma competitiva, lo que explica la corta duracin de algunos frmacos como el eprosartn y el losartn y en otros casos de forma no competitiva como el metabolito activo del losartn y el irbesartn. Algunos datos sugieren que los ARA II tienen efectos fisiolgicos que pueden beneficiar a los pacientes con IC, ya que disminuyen, tanto la precarga como la poscarga; esto ltimo reduce la tensin de la pared ventricular. De esta forma se restablece el equilibrio entre el aporte y la demanda de oxgeno al miocardio. Adems, disminuyen la presin arterial media, la resistencia vascular sistmica y la resistencia vascular coronaria sin aumentar en forma refleja la frecuencia cardiaca. Tambin disminuyen las concentraciones de noradrenalina circulante e inhiben la formacin de aldosterona. Efectos indeseables. Es escaso el tiempo que ha transcurrido para afirmar que los ARA II son medicamentos seguros. Se necesita un estudio poscomercializacin ms largo para confirmar la seguridad de estos frmacos. Hasta el momento se ha comprobado, que el losartn, prototipo de los ARA II, produce con frecuencia mareos, sobre todo asociados con la primera dosis, insomnio, calambres musculares, dolor en las piernas e hiperpotasemia. Con el valsartn y candesartn puede aparecer fatiga e infecciones virales de vas areas superiores. No producen mayor frecuencia de tos que el placebo, ni modifican la sensibilidad a la insulina ni los niveles de lpidos en sangre. Con relacin al angioedema se han reportado algunos casos con el losartn. Adems, en pacientes con antecedentes de angioedema por IECA puede haber recurrencia de este efecto cuando se usan ARA II, por lo que el tratamiento con estos frmacos debe iniciarse con precaucin en este tipo de pacientes. Interacciones. Efectos antihipertensivos aditivos con hidroclorotiazida, atenolol y otros antihiper-

tensivos. Hiperpotasemia con suplementos de potasio y diurticos ahorradores de potasio. Precauciones y contraindicaciones. Debe corregirse la hipovolemia antes de iniciar el tratamiento con ARA II y monitorear estrechamente a estos pacientes. Usarse con precaucin en IC severa, disfuncin heptica, estenosis de la arteria renal, primer trimestre del embarazo (categora C). Estn contraindicados en el 2do. y 3er. trimestre del embarazo (categora D). Presentacin. En la tabla 12.5 aparecen las diferentes presentaciones de los ARA II disponibles hasta el momento.
Tabla 12.5. Presentacin de los ARA II usados en la insuficiencia cardiaca. Frmaco Losartn potsico Valsartn Irbesartn Candesartn cilexetil Telmisartn Eprosartn Presentacin (mg) Tabletas: 25, 50 y 100 Cpsulas: 80 y 160 Tabletas 75, 150, y 300 Tabletas 4, 8, 16 y 32 Tabletas 40 y 80 Tabletas 400 y 800

Amiodarona
Los pacientes con IC frecuentemente presentan arritmias y estn en considerable riesgo de muerte sbita. Desafortunadamente, la mayora de los frmacos antiarrtmicos han mostrado incremento del riesgo de muerte en pacientes con disfuncin ventricular izquierda, especialmente luego de un infarto del miocardio. La amiodarona, es un agente antiarrtmico de clase III, sin embargo no parece aumentar la mortalidad y puede ser usada en pacientes seleccionados con IC que presenten arritmias ventriculares y supraventriculares sintomticas y en aquellos con alto riesgo de muerte sbita. No obstante, debido a su toxicidad y a las equvocas evidencias en cuanto a su eficacia, no se recomienda el uso general de la amiodarona para prevenir la muerte sbita en pacientes ya tratados con frmacos que reducen la mortalidad, como los IECA y los betabloqueadores. Cuando se usa amiodarona los efectos indeseables son: digestivos (nuseas, vmitos, anorexia), neurolgicos (mareos, cefalea, vrtigos, temblor, insomnio, debilidad muscular), cardiacos (bradicardia, bloqueo auriculo ventricular, insuficiencia cardiaca,

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taquicardia ventricular), cutneos (eritema, fotosensibilidad, pigmentacin gris azulada de la piel), oculares (formacin de depsitos corneales de lipofuscina), pulmonares (neumonitis, fibrosis pulmonar), hepticos (aumento de las enzimas, hepatitis, cirrosis), trastornos tiroideos. Por lo tanto, deben establecerse controles peridicos de la funcin pulmonar, heptica, tiroidea y ocular, as como controlar la funcin y ritmo cardiacos. Deber evitarse la exposicin prolongada al sol y usar ropas protectoras o filtros solares. Presentacin: tabletas de 200 mg de amiodarona HCl.

Anticoagulantes
La anticoagulacin se ha recomendado en pacientes con notable depresin de la funcin del ventrculo izquierdo y dilatacin cardiaca, trombo mural o antecedentes de eventos emblicos, sin embargo, en ausencia de resultados concluyentes derivados de ensayos clnicos, tales recomendaciones continan siendo controversiales.

Bloqueadores de los canales del calcio


Los nuevos antagonistas del calcio amlodipina y felodipina, que son ms selectivos perifricamente y poseen menos efectos inotrpicos negativos, no afectan la supervivencia ni estn relacionados con un aumento de la mortalidad en pacientes con IC. Aunque su uso rutinario en dicha afeccin no se recomienda, pueden considerarse en pacientes con angina refractaria o hipertensin, an en presencia de disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo.

Frmacos cuyo uso no se recomienda en la IC por estar asociados a una mayor mortalidad
Medicamentos inotrpicos positivos no glucsidos. La administracin oral de diversos agentes inotrpicos positivos, entre los que se incluyen los inhibidores de la fosfodiesterasa (milrinona, amrinona), agonistas betaadrenrgicos (xamoterol), vesnarinona y agentes dopaminrgicos (como la ibopamina) se ha asociado con una mayor mortalidad, por lo que se

desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la administracin intravenosa intermitente de alguno de estos frmacos (dobutamina, milrinona) puede producir un beneficio sintomtico en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca refractaria. En algunos casos este beneficio puede durar algunas semanas. No obstante, su uso a largo plazo puede aumentar la mortalidad. Por tanto, la ausencia de datos sobre su eficacia y sus posibles riesgos hacen que no se pueda recomendar el uso de infusiones intermitentes de estos frmacos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluso en estadios avanzados. Luego, la digoxina contina siendo el nico agente inotropo positivo de valor en el manejo de la IC. Vasodilatadores. Antagonistas del calcio con potentes propiedades inotrpicas negativas, como el verapamil, diltiazem y nifedipina. Agentes antiarrtmicos clase I. Los agentes antiarrtmicos de clase I (quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaina, flecainida, mexiletina) no deben ser utilizados en pacientes con disfuncin ventricular, excepto para el tratamiento inmediato de arritmias ventriculares graves refractarias a otros tratamientos. En resumen, las peculiares caractersticas de esta enfermedad y en especial de su manejo teraputico, hacen posible un beneficio adicional al tratamiento farmacolgico si se suministra informacin clara al paciente acerca de su enfermedad, si se vigila la prescripcin correcta de la medicacin, si se controla exhaustivamente el cumplimiento teraputico y diettico, y se educa al paciente y familiares para reconocer precozmente los sntomas de descompensacin o de toxicidad farmacolgica, con lo que se pueden evitar los reingresos hospitalarios.

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Captulo 13

Frmacos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial


Dr. Juan Antonio Furones Mourelle Dra. Mara Aida Cruz Barrios Se considera hipertenso a toda persona que presenta una cifra de presin arterial (PA) igual o superior a 140 mm de Hg de presin arterial sistlica y/o 90 mm de Hg de diastlica, en 2 o ms mediciones realizadas correctamente. La hipertensin arterial (HTA) tiene una alta prevalencia en el mundo, se estima que entre el 20 y 30 % de la poblacin la padece. Es ms frecuente en las reas urbanas, en los hombres hasta la cuarta o quinta dcada de la vida y en los mayores de 60 aos, donde predomina la hipertensin arterial sistlica aislada (PA sistlica > 140 mm Hg y PA diastlica < 90 mm Hg). En Cuba, la prevalencia se estima entre el 28 y el 32 % de la poblacin adulta, por lo que constituye un importante problema de salud, al calcularse que ms de tres millones de cubanos son hipertensos. La HTA es el principal factor de riesgo vascular, especialmente para la cardiopata isqumica, la enfermedad vascular cerebral y la insuficiencia renal. Es una enfermedad que exige un tratamiento mantenido para poder controlar la presin arterial. En la mayora de los casos cursa de forma asintomtica y el tratamiento es prolongado, lo que conduce a que el cumplimiento del mismo sea menor del 50 %. La HTA sin tratamiento tiene una elevada mortalidad y morbilidad a causa de las complicaciones debidas a las afectaciones de rganos diana como corazn, cerebro y rin, entre otros. Objetivos del tratamiento. El objetivo principal del tratamiento antihipertensivo no es en s mismo reducir la presin arterial, sino disminuir la mortalidad y la morbilidad asociada al exceso de presin arterial (cuadro13.1). En este sentido, el beneficio del tratamiento se centra en la capacidad de reducir la aparicin de un episodio cerebrovascular, cardiovascular o renal en un individuo concreto o en una poblacin determinada, mediante el descenso de la presin arterial. Para alcanzar este objetivo es imprescindible tratar todos los factores de riesgo asociados a la HTA, adems de las cifras de PA elevadas.
Cuadro 13.1. Reduccin relativa del riesgo en ensayos clnicos de tratamiento antihipertensivo comparado con placebo. Reduccin del riesgo Mortalidad Global Cardiovascular Accidentes mortales o no ECV Coronarios - 14 % - 21 % - 42 % - 14 % p < 0,01 < 0,001 < 0,001 < 0,01

Tipos de tratamientos. La teraputica antihipertensiva incluye el tratamiento no farmacolgico y el farmacolgico. Las medidas no farmacolgicas, dirigidas a cambiar el estilo de vida, deben ser cumplidas por todos los hipertensos, estas medidas son eficaces para reducir, tanto la PA como el riesgo cardiovascular y se resumen en el cuadro 13.2. La decisin para implementar el tratamiento farmacolgico est basada en el nivel de elevacin de la PA y en el riesgo cardiovascular total, segn se expone en la tabla 13.1.

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Cuadro 13.2. Medidas no farmacolgicas en la hipertensin arterial. Reducen la presin arterial Reduccin de peso: mantener un ndice de masa corporal entre 20-25 kg/m2. Restriccin del consumo de sal: < 6 g/d. Realizar ejercicios fsicos: al menos 5 das a la semana, aerbicos, caminar rpido 30-45 min. Dieta adecuada: consumir frutas, vegetales, productos lcteos desnatados, alimentos sin grasa (sobre todo saturada). Limitar o evitar el consumo de alcohol. Reduce, adems, el riesgo cardiovascular: abandono del tabaco.

Tabla 13.1. Conducta teraputica segn categora de riesgo y nivel de presin arterial. Presencia de factores de riesgo y/o enfermedades previas Mediano Alto Cambio de estilos de vida Cambio de estilos de vida (por 3 meses) Tratamiento farmacolgico y cambio de estilos de vida Tratamiento farmacolgico y cambio de estilos de vida Tratamiento farmacolgico y cambio de estilos de vida Tratamiento farmacolgico y cambio de estilos de vida

PA (mmHg) Normal/alta (130-139/85-89) Estadio 1 (140-159/90-99) Estados 2,3 (160/100 y ms)

Bajo

Cambio de estilos de vida Cambio de estilos de vida (3 a 12 meses) Tratamiento farmacolgico y cambio de estilos de vida

Bajo riesgo: no factor de riesgo, no dao de rgano diana, no enfermedad cardiovascular. Mediano riesgo: 1 o ms factores de riesgos (no diabetes), no dao rgano diana, no enfermedad cardiovascular. Alto riesgo: dao de rgano diana o enfermedad cardiovascular y/o diabetes. Con o sin factores de riesgo.

Mecanismos de control de la presin arterial. La PA es el producto del gasto cardiaco (GC) por la resistencia vascular perifrica (RVP). A su vez, estos parmetros fisiolgicos dependen de la frecuencia cardiaca, el volumen sistlico y el volumen sanguneo circulante y son controlados por dos mecanismos que se superponen, los barorreflejos y el sistema renina angiotensina aldosterona. Los barorreflejos involucran al sistema nervioso simptico y son los responsables de las regulaciones rpidas de la PA. El sistema renina angiotensina aldosterona controla la PA, de manera prolongada, al regular el volumen sanguneo circulante. El rin responde a la disminucin de la PA con liberacin de renina, por estimulacin de receptores beta adrenrgicos, enzima que interviene en la sntesis de angiotensina II, el ms potente vasoconstrictor endgeno. La angiotensina II estimula la secrecin de aldosterona, que provoca una estimulacin de la reabsorcin de sodio renal, que conduce a un aumento del volumen sanguneo circulante y de la PA. La mayora de los medicamentos antihipertensivos actan disminuyendo el GC y/o la RVP (Fig. 13.1).

Los diurticos son los nicos que depletan el volumen plasmtico. Estos efectos hemodinmicos se logran por diferentes acciones farmacodinmicas, por ello estos frmacos se clasifican segn su mecanismo de accin (Fig. 13.2)

Fig. 13.1. Sitios de accin de los medicamentos antihiper-tensivos sobre las determinantes hemodinmicas principales de la PA.

Tratamiento farmacolgico. Actualmente se considera que los 5 grupos farmacolgicos

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Fig. 13.2. Medicamentos antihipertensivos segn mecanismo de accin.

principales para el tratamiento de la HTA son: diurticos, betabloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores para la angiotensina II (ARA II). Estos grupos son los que han demostrado reducir, tanto las cifras de PA, como la mortalidad en esta enfermedad. Otros menos empleados son los alfa-bloqueadores, los inhibidores simpticos centrales y perifricos, as como los vasodilatadores directos, pues no hay pruebas de que reduzcan la mortalidad como los primeros. Para reducir la morbilidad y la mortalidad, se ha demostrado que no existen diferencias importantes entre IECA, bloqueadores de los canales de calcio, ARA II y el tratamiento clsico con diurticos y betabloqueadores, aunque s pueden detectarse algunas en formas especficas de la enfermedad cardiovascular. As, la prevencin de la enfermedad cerebro vascular es algo ms eficaz con bloqueadores de los canales de calcio y algo menos con IECA y el fenmeno contrario se observa en la prevencin de la enfermedad coronaria. Por su parte, los ARA II muestran mejores resultados en la proteccin de la enfermedad cerebro vascular que los betabloqueadores en hipertensos con hipertrofia ventricular y adems, son claramente superiores a diurticos, betabloqueadores y bloqueadores de los

canales de calcio en la progresin del dao renal en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatas. Por tanto, las principales guas de tratamiento de la HTA han establecido que cualquiera de los medicamentos pertenecientes a los 5 grupos principales antes mencionados, pueden ser vlidos para iniciar el tratamiento antihipertensivo. La seleccin del frmaco ser individualizada segn las caractersticas clnicas de cada paciente y se basar en sus indicaciones y contraindicaciones, segn las enfermedades concomitantes, ya sean trastornos clnicos o factores de riesgo asociados o enfermedades coincidentes (cuadro 13.3). Debe tenerse en cuenta que para conseguir una reduccin adecuada de la PA, muchas veces es necesaria la asociacin de ms de un frmaco antihipertensivo en los pacientes. Los frmacos elegidos se administrarn inicialmente a dosis bajas y stas se elevarn gradualmente, segn las cifras de PA. Los que puedan administrarse en una dosis nica diaria garantizan el cumplimiento del tratamiento. En la tabla 13.2 se sealan algunos de los medicamentos antihipertensivos disponibles en el mundo, as como los principales efectos adversos que caracterizan a cada grupo y en la tabla 13.3 se resumen posibles interacciones con otros medicamentos de uso frecuente.

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Cuadro 13.3. Seleccin de grupos farmacolgicos en la HTA segn condiciones asociadas. Indicacin principal Diurticos Insuficiencia cardiaca, HTA sistlica, ancianos Cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca*, arritmias cardacas Otra indicacin Diabetes mellitus No indicar Gota

Beta bloqueadores

Hipertiroidismo, migraa

Asma, EPOC, bloqueo AV de 2-3 grado Estenosis bilateral arteria renal, embarazo, hiperpotasemia

IECA

Insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, diabetes mellitus, nefropatas, prevencin secundaria de enfermedad cerebrovascular Cardiopata isqumica, HTA sistlica, ancianos Nefropata diabtica, intolerancia a IECA

Insuficiencia renal de causa no diabtica Proteinuria

Bloqueadores de los canales del calcio ARA II

Arteriopata perifrica, fibrilacin auricular** Infarto del miocardio Insuficiencia cardiaca o renal, proteinuria

Bloqueo AV de 2-3 grado** Estenosis bilateral arteria renal, embarazo, hiperpotasemia

* Carvedilol, bisoprolol, metoprolol

** Verapamilo, diltiazem

Tabla 13.2. Medicamentos antihipertensivos y efectos adversos caractersticos del grupo. Grupo farmacolgico Medicamento Efectos adversos

Diurticos

Tiazidas: clortalidona hidroclorotiazida Del Asa: furosemida Ahorradores de potasio: espironolactona Amilorida Triamterene Atenolol Propranolol Metoprolol Acebutolol Oxprenolol Bisoprolol Captopril Enalapril Lisinopril Fosinopril Perindopril Quinapril Ramipril Losartan Valsartan Candesartan Irbesartan

Alteraciones hidroelectrolticas

Hiperpotasemia

- bloqueadores

Broncoespasmo Insuficiencia cardaca Bloqueo auriculoventricular

IECA

Tos Hipotensin arterial Hiperpotasemia Angioedema

ARA II

Hipotensin arterial Hiperpotasemia Angioedema

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Continuacin Tabla 13.2 Grupo farmacolgico Bloqueadores de los canales del calcio Medicamento Dihidropiridinas: Amlodipina Felodipina Nisoldipina Nifedipina Nicardipina No dihidropiridinas: Diltiazem Verapamilo Hidralazina Nitroprusiato Diazxido Minoxidil Metildopa Clonidina Prazosina Terazosina Doxazosina Guanetidina Reserpina Efectos adversos Cefalea Taquicardia Edemas perifricos

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Bradicardia Bloqueo AV Insuficiencia cardiaca Cefalea Taquicardia refleja

Vasodilatadores directos

Agonistas centrales bloqueadores

Sedacin, mareos, hipotensin ortosttica Hipotensin postural (efecto de la primera dosis) Sedacin, depresin Hipotensin ortosttica

Antagonistas adrenrgicos perifricos

Tabla 13.3. Interacciones medicamentosas de los antihipertensivos ms empleados. Medicamento Todos los antihipertensivos Asociado a Antidepresivos tricclicos, fenotiacinas, ansiolticos, hipnticos, L-dopa Esteroides, AINE, estrgenos Dobutamina, epinefrina Verapamil, diltiazem, antiarrtmicos, digoxina Cimetidina, fluoxetina, clorpromacina Heparina, ciclosporina, diurticos ahorradores de potasio, sales de potasio, progestgenos AINE Digoxina, amiodarona, esteroides Vitamina D, sales de calcio Betabloqueadores, antiarrtmicos, itraconazol Digoxina, quinidina, teofilina y otros con metabolismo heptico Nifedipina Losartn Digoxina, diltiazem Betabloqueadores Diurticos ahorradores de potasio, sales de potasio Efecto Aumenta el efecto hipotensor Disminuye el efecto hipotensor Antagonizan su efecto farmacolgico Aumento de efectos indeseables cardiovasculares Modifican sus concentraciones plasmticas Aumenta riesgo de hiperpotasemia Aumenta riesgo de dao renal Aumenta riesgo de hipopotasemia Aumenta riesgo de hipercalcemia Aumenta sus efectos indeseables cardiovasculares Aumenta sus concentraciones plasmticas Aumenta las concentraciones plasmticas Aumentan sus efectos adversos cardiovasculares Aumenta riesgo de hiperpotasemia

Atenolol Propranolol

Captopril Enalapril Clortalidona Hidroclorotiazida Verapamilo

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Diurticos
Los diurticos son los frmacos antihipertensivos ms antiguos y siguen siendo uno de los grupos de mayor utilidad. Son eficaces, baratos y generalmente bien tolerados a dosis bajas. Adems, son los de eleccin en las asociaciones de frmacos antihipertensivos. Los ms utilizados para el tratamiento de la HTA son las tiazidas y compuestos relacionados con stas, como la clortalidona. Tambin se emplean los diurticos del asa y los ahorradores de potasio. Acciones farmacolgicas. Los efectos antihipertensivos iniciales de las tiazidas estn relacionados con la deplecin de volumen plasmtico asociado a su efecto diurtico y aparecen a las 2 a 3 semanas de iniciado el tratamiento por va oral. Despus de 4 a 8 semanas de administracin continua, el gasto cardaco se recupera por un aumento compensatorio de la actividad simptica, pero la PA se mantiene baja por una disminucin de la RVP y del lquido plasmtico. Las tiazidas disminuyen el flujo sanguneo renal, mientras que los diurticos del asa lo aumentan. Los efectos natriurticos de las tiazidas, los ahorradores de potasio y los diurticos del asa se producen en diferentes sitios de la nefrona. En general, todos producen, en diferentes magnitudes, un aumento de la excrecin renal de sodio, potasio, cloruro, magnesio y calcio, excepto las tiazidas que retienen calcio y los ahorradores de potasio que lgicamente retienen el catin potasio. La mayor excrecin de esos electrlitos provoca mayor excrecin renal de agua y por ello, mayor volumen de orina. Mecanismo de accin. Su accin antihipertensiva es consecuencia del efecto natriurtico, que provoca una disminucin del volumen plasmtico y del gasto cardaco. Adems, las tiazidas disminuyen la resistencia vascular perifrica, que es considerado el efecto ms importante, porque el gasto cardaco se recupera por la activacin refleja del sistema renina angiotensina, como se explic anteriormente. Tanto las tiazidas, como los diurticos del asa, inducen la sntesis de prostaglandinas renales. Estas prostaglandinas participan en los efectos renales de dichos frmacos. En el cuadro 13.3 se describen algunas caractersticas farmacocinticas importantes de los diurticos, as como de otros medicamentos antihipertensivos ms utilizados.

Efectos indeseables. Se conoce que las tiazidas pueden provocar hipopotasemia, hipotensin postural por deplecin de volumen, hiponatremia, hipomagnesemia, alcalosis hipoclormica, hiperglucemia, hiperuricemia, hipercalcemia, aumento del colesterol plasmtico, alteraciones gastrointestinales como nuseas y constipacin e impotencia. Sin embargo, muchos de estos efectos se asocian al empleo de dosis altas, con las dosis recomendadas en la actualidad (12,5-25 mg/d) la incidencia de efectos secundarios es pequea. Otros efectos menos reportados son erupciones, fotosensibilidad, trombocitopenia, neutropenia, pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Los diurticos del asa comparten con las tiazidas muchos de estos efectos adversos. Producen frecuentemente hiponatremia, hipopotasemia, alcalosis hipoclormica, as como hipovolemia aguda, que se puede manifestar por hipotensin arterial, shock y arritmias cardacas. Son menos frecuentes las nuseas y otras alteraciones gastrointestinales, hiperuricemia y gota, aumento del colesterol y los triglicridos. Adems, pueden provocar hipocalcemia. Ms raramente pueden aparecer con su uso erupciones, fotosensibilidad, depresin de la mdula sea, pancreatitis con dosis altas y ototoxicidad, que es ms frecuente por la va parenteral y a altas dosis. La hiperpotasemia es el efecto indeseable ms importante de la espironolactona, por similitud estructural con las hormonas sexuales puede inducir ginecomastia e impotencia en hombres, as como irregularidades menstruales en la mujer, sobretodo cuando se administra a altas dosis y por tiempo prolongado. Adems, se han reportado con su uso letargo, cefalea, confusin, nuseas, vmitos, erupciones, hiponatremia, hepatotoxicidad, osteomalacia y desrdenes sanguneos. La amilorida y el triamterene pueden provocar sequedad de la boca, alteraciones gastrointestinales, hiponatremia, fotosensibilidad y erupciones cutneas. El uso del triamterene se ha asociado con litiasis renal. En la tabla 13.4 se describen las precauciones a tener en cuenta con su administracin, as como las contraindicaciones de los diurticos. Vas de administracin. Se emplean todos por va oral, la furosemida se utiliza tambin por va endovenosa en el tratamiento de la emergencia hipertensiva.

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Tabla 13.4. Contraindicaciones y precauciones de los diurticos. Contraindicaciones Precauciones Tiazidas Gota sintomtica, enfermedad de Addison alergia medicamentosa. Hipercalcemia Hipopotasemia, diabetes mellitus, hiperuricemia, ancianos, alteracin de la funcin renal y heptica.

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Diurticos del asa Estado precomatoso asociados a cirrosis heptica grave, falla renal con anuria Embarazo, lactancia, diabetes mellitus, gota, enfermedades hepticas, hipertrofia prosttica

Ahorradores de potasio Hiperpotasemia, insuficiencia renal, hiponatremia, enfermedad de Adisson Embarazo, lactancia, diabetes mellitus, ancianos, alteraciones heptica y renal, porfiria.

Betabloqueadores
Los betabloqueadores se emplean como antihipertensivos desde el inicio de los aos setenta del siglo pasado, en la actualidad se dispone de ms de 20 bloqueadores de los receptores beta adrenrgicos, siendo el propranolol el prototipo del grupo. Estos medicamentos tambin se emplean en las distintas formas clnicas de la cardiopata isqumica y determinadas arritmias, entre otros usos teraputicos. Acciones farmacolgicas. Al inicio del tratamiento, sus efectos sobre la PA dependen de una disminucin del GC, mientras que con la administracin a largo plazo ste se mantiene bajo y de forma gradual disminuye la resistencia vascular perifrica. Adems, producen bradicardia, poca retencin de lquidos y no modifican el flujo sanguneo renal. Algunos, como el atenolol, metoprolol y acebutolol, entre otros, son bloqueadores beta cardioselectivos, porque tienen mayor afinidad por los receptores 1 cardacos, que por los 2 en bronquios; esto hace que tengan menos probabilidad de provocar broncoespasmo, as como insuficiencia vascular perifrica, al no bloquear los receptores 2 que median la vasodilatacin perifrica. Sin embargo, al elevar las dosis la selectividad se pierde, por tanto la especificidad del bloqueo de los receptores 1 no es absoluta y se hace impredecible la respuesta en pacientes con estas enfermedades asociadas a la HTA.

Otros como el labetalol y el carvedilol poseen adems efectos alfa bloqueadores, por lo que producen disminucin de la resistencia vascular sin reduccin del gasto cardaco. El labetalol es til en la mayora de las emergencias hipertensivas. El pindolol, el acebutolol y otros poseen actividad simptica intrnseca (ASI), estimulan el receptor (actividad agonista parcial) y a la vez bloquean el efecto de las catecolaminas endgenas, tienden a disminuir menos la frecuencia cardaca y posiblemente causen menos enfriamiento de las extremidades. Mecanismo de accin. Impiden la accin de las catecolaminas circulantes al bloquear los receptores beta adrenrgicos, relacionndose directamente su eficacia con el bloqueo de los receptores 1. Como consecuencia, disminuye la actividad del sistema simptico sobre el aparato cardiovascular con la consiguiente disminucin de la PA. Una consecuencia importante del bloqueo de los receptores beta es la disminucin en la secrecin de renina y una disminucin de los niveles de angiotensina II. Se han postulado otros mecanismos como la alteracin del control simptico a nivel del sistema nervioso central y cambios en la sensibilidad de los barorreceptores. Farmacocintica. Los betabloqueadores presentan una gran variabilidad en sus propiedades farmacocinticas. Los de baja solubilidad en los lpidos como el atenolol probablemente provocan menos efectos indeseables sobre el sistema nervioso central (pesadillas, somnolencia), al ser ms solubles en agua se excretan por va renal principalmente y se acumulan cuando existen nefropatas, lo que requiere ajustes de dosis. Los de mayor solubilidad en los lpidos como propranolol y metoprolol, entre otros, son ms propensos a producir stos efectos adversos centrales, se eliminan por va heptica y requieren ajuste de dosis en presencia de hepatopata. Efectos indeseables. Todos los betabloqueadores pueden causar hipotensin sintomtica, bradicardia, bloqueos cardacos y agravar una insuficiencia cardiaca congestiva. Adems, pueden enmascarar los sntomas de una hipoglucemia e inducir el desarrollo de una diabetes tipo 2 en algunos pacientes hipertensos. El broncoespasmo es otra importante reaccin adversa que usualmente aparece en los pacientes con historia de asma bronquial y ms raramente en aquellos con una enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

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Tambin disminuyen la tolerancia al ejercicio y pueden causar fatiga, depresin, impotencia (particularmente el propranolol), extremidades fras y el fenmeno de Raynaud, as como insomnio y delirio. Las alteraciones vasculares perifricas son ms frecuentes en ancianos y con los betabloqueadores no cardioselectivos. Algunos afectan desfavorablemente el perfil lipdico. Los medicamentos no selectivos, sin ASI, pueden causar un aumento de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y los triglicridos, as como una disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDLcolesterol). Los betabloqueadores se deben retirar de manera gradual a fin de evitar la precipitacin de una crisis anginosa; no se deben utilizar en pacientes con vasospasmo coronario (angina de Prinzmetal). Las contraindicaciones y precauciones fundamentales que se necesitan tomar con el uso de los betabloqueadores se muestran en la tabla 13.5, al igual que las de otros inhibidores de la actividad simptica. Vas de administracin. Como antihipertensivos, los betabloqueadores se administran por va oral.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)


Los IECA ofrecen una nefroproteccin especial al ser eficaces en la prevencin de la nefropata diabtica, ya sea secundaria a diabetes tipo 1 como a diabetes tipo 2, y en diferir la progresin de la insuficiencia renal de etiologa no diabtica. Adems, son el tratamiento bsico de la insuficiencia cardiaca y constituyen una alternativa importante a los betabloqueadores en pacientes hipertensos con antecedentes de infarto del miocardio y a los diurticos en pacientes diabticos tipo II. Actualmente, se dispone de ms de una docena de medicamentos dentro de este grupo. Acciones farmacolgicas. Producen una disminucin relevante de PA en pacientes hipertensos por disminucin de la resistencia vascular perifrica, sin un incremento reflejo del gasto cardaco, la frecuencia y la contractilidad miocrdica. No alteran los niveles de lpidos, de cido rico y de glucosa en sangre.

Tabla 13.5. Contraindicaciones y precauciones de los inhibidores de la actividad simptica. Contraindicaciones Precauciones

bloqueadores Asma bronquial, enfermedad obstructiva de vas areas, Embarazo, lactancia, bloqueo aurculo ventricular de 1er. grado, insuficiencia cardaca descontrolada, angina de Prinzmetal, empeoramiento funcin heptica y renal, diabetes mellitus, bradicardia marcada, sndrome del nodo enfermo, bloqueo miastenia gravis, hipersensibilidad aurculo ventricular de 2do. y 3er. grado, schok cardiognico, como monoterapia si feocromocitoma
Insuficiencia cardaca por obstruccin mecnica como la estenosis artica bloqueadores Embarazo, lactancia, ancianos, alteracin de la funcin heptica o renal Inhibidores simpticos centrales Depresin activa, enfermedad heptica activa, porfiria y feocromocitoma Alteracin de la funcin renal, antecedentes de enfermedad heptica, depresin mental

Reserpina Depresin activa o antecedentes de padecerla, lcera pptica Enfermos debilitados, ancianos, arritmias cardacas, infarto del activa, colitis ulcerativa, enfermedad de Parkinson, miocardio, insuficiencia renal, litiasis renal, feocromocitoma epilepsia, alergias

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Mecanismo de accin. La vasodilatacin se produce por una combinacin de efectos: disminucin de la sntesis del vasoconstrictor angiotensina II al inhibir la enzima convertidora, que sintetiza angiotensina II a partir de angiotensina I, y aumento del autacoide vasodilatador bradiquinina, unido a la reduccin de la secrecin de aldosterona, que conduce a una menor retencin de sodio y agua. Farmacocintica. La mayor parte de los IECA, excepto captopril y lisinopril, actan como profrmacos, es decir, precisan de una transformacin a nivel heptico (desesterificacin) para poder ejercer su accin farmacolgica. Otras caractersticas se muestran en el cuadro 13.3. Efectos indeseables. Es frecuente la tos y la hipotensin arterial, ambos relacionados con las dosis. Tambin se han reportado cefalea, eritema cutneo, trastornos del gusto, angioedema. Son raros leucopenia, neutropenia, parestesias. Pueden causar dao de la funcin renal, particularmente en pacientes ancianos y en los que tienen tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La hipotensin arterial es ms frecuente en pacientes de la tercera edad, hiponatremia, hipovolemia, an-

tecedentes de hipotensin, insuficiencia cardiaca, dao renal previo (filtrado glomerular menor de 30 mL/min), obstrucciones de la aorta y el infarto del miocardio. En todos estos casos es ms frecuente la cada brusca de la PA con las primeras dosis, por lo que se debe recomendar al paciente evitar los cambios bruscos de posicin para evitar la hipotensin postural. Las principales contraindicaciones y precauciones de los IECA se resumen en la tabla 13.6, al igual que las de otros grupos farmacolgicos con accin vasodilatadora. Vas de administracin. Los IECA se administran por va oral en el tratamiento de mantenimiento de la HTA. El captopril tambin se recomienda por esta va en la urgencia hipertensiva. Otros, como el enalapril, se han utilizado por va endovenosa en la emergencia hipertensiva.

Bloqueadores de los canales del calcio


Los bloqueadores de los canales del calcio se emplean como frmacos antianginosos, antiarrtmicos

Tabla 13.6. Contraindicaciones y precauciones de frmacos vasodilatadores. Contraindicaciones IECA, ARA Estenosis bilateral de la arteria renal Pacientes con suplementos de potasio Embarazo o medicamentos que provocan hiperpotasemia: riesgo hiperpotasemia. Bloqueadores de los canales del calcio DHP: IMA reciente, angina inestable. No DHP: bloqueo aurculo ventricular 2-3 grado, insuficiencia cardaca severa, sndrome nodo enfermo. Hidralazina Lupus eritematoso, taquicardia severa, insuficiencia miocardica Insuficiencia renal, angina, enfermedad coronaria y cerebro por obstruccin mecnica, aneurisma disecante de la aorta, vascular. cor pulmonale, porfiria. Nitroprusiato Alteracin heptica severa, deficiencia severa de vitamina B12, atrofia ptica de Leber (se asocia con alteracin del metabolismo de los cianuros).
No DHP: no dihidropiridnicos

Precauciones

Insuficiencia cardaca severa. Bloqueo auriculo ventricular 1 grado Uso concomitante de betabloqueadores

Hipotiroidismo, dao renal, ancianos, enfermedad coronaria isqumica, embarazo, lactancia, proteger de la luz (se transforma en tiocionatos)

DHP: dihidropiridnicos

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y antihipertensivos. En la HTA se emplean ampliamente, sobre todo los de larga duracin, en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria, en los que tienen riesgo de un evento cerebrovascular, en los de raza negra y en los obesos. Segn su perfil qumico y farmacoteraputico, los bloqueadores de los canales del calcio se diferencian en derivados dihidropiridnicos y no dihidropiridnicos, como se seala en la tabla 13.2. Acciones farmacolgicas. Con la mayora de las dihidropiridinas de corta duracin de accin, como nifedipina, felodipina, nicardipina y nisoldipina, la vasodilatacin se acompaa al inicio de un aumento reflejo de la frecuencia cardiaca. Estos medicamentos se han asociado a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Mientras, con los preparados de liberacin sostenida y los frmacos de duracin prolongada, como amlodipina e isradipina, se produce poco o ningn cambio de la frecuencia cardiaca y menores eventos de cardiopata isqumica. Los no dihidropiridnicos, como el verapamilo y el diltiazem, pueden disminuir la frecuencia y la contractilidad cardiaca y alterar la conduccin aurculo ventricular. Constituyen una opcin teraputica en pacientes con antecedentes de infarto del miocardio y contraindicaciones a betabloqueadores, en pacientes con migraa o con taquicardias auriculares y fibrilacin. Mecanismo de accin. Disminuyen la resistencia vascular perifrica al bloquear la participacin del calcio en la contraccin del msculo liso vascular. Estos frmacos impiden la entrada del ion calcio al interior de la clula durante la fase de despolarizacin. Farmacocintica. Son caractersticas farmacocinticas importantes el extenso efecto de primer paso por el hgado que sufren, sobre todo los no dihidripiridnicos, lo que afecta su biodisponibilidad. Otras se reflejan en el cuadro 13.3. Efectos indeseables. Las reacciones adversas varan considerablemente segn el tipo de frmaco. As, la nifedipina de accin corta produce los efectos tpicos de una vasodilatacin intensa, como cefalea, rubor facial, mareos o edema perifrico; la taquicardia refleja, con el consiguiente incremento del gasto cardaco y de la demanda de oxgeno, puede precipitar un cuadro de angina en pacientes con riesgo coronario. Estos efectos son menos frecuentes con las formulaciones de nifedipina de liberacin lenta y con las dihidropiridinas de vida media ms prolongada. Por inhibir la fibra lisa intestinal producen estreimiento, particularmente el verapamilo. El verapamilo

y el diltiazem pueden producir bradicardia, su asociacin con betabloqueadores puede provocar paro del nodo sinusal. Las contraindicaciones y precauciones de los bloqueadores de los canales del calcio se muestran, con las de otros vasodilatadores en la tabla 13.6. Vas de administracin. En el tratamiento a largo plazo de la HTA se emplean por va oral. En la emergencia hipertensiva se ha empleado la nicardipina por va endovenosa.

Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II)


Los ARA II tienen muchas caractersticas comunes con los IECA, su principal indicacin es en hipertensos que no toleran estos ltimos, sobre todo por la aparicin de tos, o que presentan contraindicaciones a los mismos. El losartn es considerado el medicamento prototipo del grupo. Acciones farmacolgicas. Su eficacia para disminuir la PA es similar a los betabloqueadores y anticlcicos. El efecto antihipertensivo es el resultado de una combinacin de acciones como vasodilatacin, disminucin de fuerza de contraccin y la frecuencia cardiaca, aumento de la excrecin de sodio y agua, as como una disminucin de la actividad simptica. El efecto natriurtico se mantiene con la administracin crnica de estos agentes y al igual que otros antihipertensivos, ellos producen una regresin de la hipertrofia ventricular izquierda en hipertensos. Los ARA II aumentan las concentraciones de renina plasmtica sin repercusin sobre la PA, no modifican el filtrado glomerular e incrementan el flujo sanguneo renal. Mecanismo de accin. Inhiben la accin de la angiotensina II al bloquear competitivamente los receptores-1 de angiotensina (AT1), que conduce a la vasodilatacin y otros efectos que contribuyen a la disminucin de la PA. Farmacocintica. La absorcin no es afectada por la ingesta de alimentos, excepto para el valsartn. El losartn y el candesartn se convierten en metabolitos activos, despus de ser absorbidos. Son eliminados por va renal y biliar en diferentes grados, el candesartan requiere ajuste de dosis en caso de dao renal (en dosis mayores de 12 mg/d). Estas y otras caractersticas farmacocinticas de los ms utilizados se resumen en el cuadro 13.4.

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Frmacos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial

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Cuadro 13.4. Principales caractersticas farmacocinticas de los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA II). Medicamento Biodisponibilidad (%) 33 25 70 42 Metabolito activo s no no no t1/2 (horas) 2 (a) 9 11-15 3-11 Unin a protenas plasmticas (%) 98,7-99,8 95 90-95 99,5

Losartn Valsartn Irbesartn Candesartn

(a) Para su metabolito activo es de 6-9 h.

Efectos indeseables. Comparten con los IECA los efectos adversos que dependen de la disminucin en la actividad de la angiotensina II. La tos y el angioedema son menos frecuentes con los ARA II que con los IECA. Con losartn se ha observado angioedema y aumento de la excrecin de cido rico. Para el valsartn se han notificado neutropenia, lipotimias y raramente epistaxis. Mientras que el candesartn produce sntomas parecidos a una infeccin respiratoria alta con rinitis y faringitis, dolor de espalda, edema perifrico y nuseas. Los ARA II tienen las mismas contraindicaciones y precauciones que los IECA (tabla 13.6). Va de administracin. Se administran por va oral.

Bloqueadores alfa adrenrgicos


Son medicamentos de segunda lnea en la hipertensin arterial, aunque en hipertensos con hiperplasia prosttica y dislipidemias asociadas, pueden ser una opcin teraputica til para ambas condiciones clnicas. Los ms ampliamente utilizados son la prazosina, doxazosina y la terazosina. Resultados de ensayos clnicos aparecidos en el ao 2000, han reportado que la doxazosina se asocia con un aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca, este hecho limitar la expansin de su prescripcin.

Prazosina, doxazosina, terazosina


Acciones farmacolgicas. Todos provocan una reduccin similar de la PA por disminucin de la resistencia vascular perifrica, secundaria a una relajacin del msculo liso arterial y venoso, con un incremento reflejo muy pequeo de la frecuencia cardiaca y del

gasto cardaco. La taquicardia es mucho menor que la inducida por los vasodilatadores directos como la hidralazina, lo que se explica porque no afectan los receptores 2 presinpticos. Adems, causan un aumento de la renina plasmtica, efecto ms marcado para la prazosina y la terazosina. No afectan el flujo sanguneo renal. Modifican el perfil lipdico favorablemente debido a que incrementan las HDL-colesterol entre un 6 y 20 %, la terazosina es la que mayor incremento produce. Con la administracin crnica no se desarrolla tolerancia a sus efectos, a pesar que puede ocurrir retencin de sodio y agua, recomendndose asociarlos a un diurtico. Mecanismo de accin. La vasodilatacin que producen es debido a que bloquean los receptores 1 postsinpticos en el msculo liso vascular. Farmacocintica. La absorcin oral es adecuada, su biodisponibilidad vara segn el compuesto siendo de 57, 65 y 82 % para la prazosina, doxazosina y la terasozina, respectivamente. Todas se unen en ms del 90 % a las protenas plasmticas, con ms del 98 % para la doxazosina. La prazosina tiene un tiempo de vida media de 2,5 h y una corta duracin de accin, por lo que requiere administrarse 2 a 3 veces al da, mientras que el de la doxazosina es de 13 a 16 h y el de la terazosina es de 12 h, ello permite que con una administracin al da de ambos frmacos, se logre el efecto deseado sobre la PA. Todos los compuestos se metabolizan a nivel heptico a metabolitos inactivos que se excretan por va biliar, por tal motivo las alteraciones de la funcin renal no requieren ajustes de dosis. Efectos indeseables. Presentan un perfil de seguridad similar. La hipotensin postural con mareos y cefalea son las reacciones adversas ms frecuentes,

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

el cual se puede presentar desde la primera dosis (fenmeno de la primera dosis) que puede llevar al colapso cardiovascular. Se recomienda que las primeras dosis se deben administrar con el paciente acostado y con dosis bajas de 0,5 mg, sobre todo en pacientes ancianos donde es muy frecuente la hipotensin postural. Tambin se han observado vrtigo, fatiga, astenia, edemas perifricos, palpitaciones y taquicardia, somnolencia, polaquiuria, incontinencia urinaria (ms en la mujer), nauseas, congestin nasal (ms con terazosina) y algunos casos de priapismo. Sus contraindicaciones y principales precauciones con su uso se resumen en la tabla 13.5. Vas de administracin. Oral. La fentolamina es otro bloqueador alfa, pero inespecfico, porque antagoniza receptores 1 y 2. Debido a esto provoca efectos colaterales frecuentes como hipotensin arterial, taquicardia refleja, arritmias cardiacas, isquemia miocrdica, dolor abdominal, nuseas y empeoramiento de lcera pptica. Este frmaco se reserva para la emergencia hipertensiva en pacientes con feocromocitoma. Se emplea por va endovenosa, su administracin rpida puede producir una hipotensin grave.

Inhibidores simpticos centrales


El uso de estos frmacos antihipertensivos disminuy notablemente conforme se fueron introduciendo otros en teraputica, porque su perfil de efectos adversos implica un balance riesgo/beneficio cada vez menos aceptable. Los medicamentos ms usados en este grupo son la metildopa y la clonidina. Son menos utilizados el guanabenz y la guanfacina. Sin embargo, todava se emplean como agentes de segunda lnea, en determinadas situaciones infrecuentes o asociados a los de primera lnea. La metildopa, por ejemplo, es el medicamento de eleccin en la hipertensin gravdica y la clonidina se emplea en las urgencias hipertensivas y en el paciente hipertenso que tiene asociada una migraa.

Metildopa y clonidina
Acciones farmacolgicas. La metildopa tiene una accin antihipertensiva moderada, con un inicio de accin lento que puede demorar varios das en hacer-

se evidente. La disminucin de la PA es consecuencia de una reduccin de la resistencia vascular perifrica y de la frecuencia cardiaca. El gasto cardaco y el flujo sanguneo renal se mantienen sin alteracin. Produce retencin de sodio y agua que puede explicar la disminucin de la eficacia antihipertensiva, la que se recupera con la adicin de un diurtico. La clonidina tiene acciones similares excepto que su inicio de accin es rpido. Mecanismo de accin. Disminuyen la actividad simptica central al estimular receptores 2 postsinpticos inhibitorios del centro vasomotor. La metildopa (alfa-metildopa) produce la accin al transformarse en el falso neurotransmisor alfametilnoradrenalina, mientras que la clonidina estimula directamente los receptores 2. Farmacocintica. La metildopa es incompletamente absorbida por el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad que vara entre el 8 y 62 %. Sufre un importante efecto del primer paso (sulfoconjugacin) a nivel de la pared intestinal, por el cual el 50 % del medicamento se transforma en el metabolito activo metildopa sulfato. Se excreta por va renal y una pequea cantidad por la leche materna. Su tiempo de vida media oscila entre 6 a 12 h. La clonidina se absorbe entre el 60 y el 90 % de una dosis oral, sufre un efecto del primer paso (50-60 %) por el hgado. Su tiempo de vida media de eliminacin es de 12 a 15 h, pero sus efectos pueden durar hasta 24 h. Ambas sustancias requieren ajuste de dosis en caso de alteracin de la funcin renal. La clonidina tambin requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos. Efectos indeseables. Las reacciones adversas con metildopa son frecuentes al inicio del tratamiento; en el 15 % de los pacientes puede aparecer lasitud, somnolencia, depresin y disfuncin sexual. Menos frecuentemente se han encontrado anemia hemoltica, alteraciones de la funcin heptica, parkinsonismo, erupciones cutneas, diarreas, mareos y un sndrome parecido al lupus eritematoso. Con clonidina los ms frecuentes son sequedad de la boca, somnolencia, mareos, nauseas e impotencia. La suspensin brusca, sobre todo cuando se administra a altas dosis, produce un efecto rebote. Sus contraindicaciones y precauciones a tener en cuenta con su utilizacin, se resumen en la tabla 13.5. Vas de administracin. La metildopa y la clonidina se administran por va oral. Tambin la metildopa se administra por va intramuscular y endovenosa.

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Frmacos empleados en el tratamiento de la hipertensin arterial

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Antagonistas de la neurona adrenrgica


Al igual que los anteriores, estos medicamentos son poco empleados actualmente en la HTA. La reserpina, que procede originalmente de la raz de la rauwolfia serpentina y que fue usada en la antigedad para el insomnio y como antdoto en mordeduras de serpientes, fue el primer medicamento eficaz introducido para el tratamiento de la hipertensin en los aos 50 del siglo anterior. Su perfil de reacciones adversas contribuy al desuso, ya que se le atribuyeron efectos indeseables como cncer de mama en la mujer, que fue negado posteriormente, as como depresin mental y suicidio. Sin embargo, resulta un medicamento eficaz para reducir la PA, seguro en dosis bajas y barato, por lo que algunos lo reclaman como parte del arsenal teraputico actual. Acciones farmacolgicas. Despus de 2 a 3 semanas de tratamiento con reserpina, comienza a producirse una reduccin moderada de la PA, como consecuencia de disminuir la resistencia vascular perifrica, principalmente la arteriolar y del gasto cardaco. Con la administracin crnica, este ltimo se recupera pero la vasodilatacin no. Produce bradicardia y reduccin de la actividad plasmtica de renina. La cada de la PA induce una retencin de sodio y agua que puede contrarrestar su eficacia antihipertensiva, por lo que se recomienda asociarla a un diurtico en bajas dosis. El flujo sanguneo renal puede disminuir al inicio del tratamiento, pero posteriormente se recupera este efecto. Mecanismo de accin. Produce una destruccin de los grnulos de almacenaje de catecolaminas en forma irreversible, al unirse fuertemente a las membranas de las vesculas, provocando una liberacin del neurotransmisor hacia el citosol de la neurona que es metabolizado por la enzima monoaminooxidasa (MAO-A); en consecuencia, ocurre una disminucin de la liberacin de noradrenalina de la terminacin nerviosa y con ello una inhibicin de la actividad simptica central y perifrica. Algunos consideran que su accin central es la ms importante. Se necesita depletar el 80 % de las catecolaminas para que el efecto sobre la PA sea evidente. Farmacocintica. Se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal y se distribuye ampliamente en el organismo por ser muy liposoluble. Atraviesa la barrera placentaria y la hematoenceflica, tambin aparece en la leche materna.

Su accin comienza entre 1 y 2 semanas despus de su administracin oral, alcanzando el efecto mximo a las 4 semanas de tratamiento. Por va intramuscular su efecto se hace evidente entre 1,5 y 3 h de haberse suministrado y persistiendo su accin por 6 a 12 h. La administracin endovenosa no se recomienda porque puede provocar elevaciones bruscas de la PA por la salida de altas concentraciones de noradrenalina al citosol que no pueden ser metabolizadas por la MAO, que se liberan al espacio sinptico e interactan con los receptores alfa adrenrgicos, produciendo vasoconstriccin. Se excreta un 8 % metabolizada por va renal y un 60 % por las heces sin modificacin. Efectos indeseables. En general, a bajas dosis es un medicamento bien tolerado. Son frecuentes con su uso la depresin mental, la somnolencia y la dificultad para concentrarse. A dosis menores de 0,25 mg al da, la depresin es rara. Tambin pueden ser frecuentes la congestin nasal, dispepsia con nauseas y vmitos, as como aumento del peso corporal por retencin hdrica y el estmulo del centro del apetito. Ocasionalmente se han presentado diarreas, alteraciones de la visin, cefalea, insomnio, pesadillas, broncoespasmos, bradicardia, alteraciones de la conduccin cardiaca y disminucin de la libido. Ms raramente se han asociado con su uso galactorrea, ginecomastia, extrapiramidalismo, reactivacin de lceras gstricas e hipotensin postural. Sus contraindicaciones y precauciones se muestran en la tabla 13.5. Vas de administracin. Oral e intramuscular.

Vasodilatadores directos
En este grupo se incluyen la hidralazina, el nitroprusiato de sodio, el minoxidil y el diaxzido. Los vasodilatadores directos frecuentemente producen taquicardia refleja, aumento del gasto cardaco y retencin de sodio y agua, que hacen que aparezca tolerancia al efecto antihipertensivo. Por esta razn, deben administrarse con un bloqueador beta u otro inhibidor de la actividad simptica central y un diurtico. Raramente producen hipotensin ortosttica.

Hidralazina
Fue uno de los primeros antihipertensivos introducidos en teraputica. Actualmente constituye un medicamento de segunda lnea en la HTA, generalmente asociado a otros frmacos. Tambin se emplea en la hipertensin gestacional y en las crisis hipertensivas.

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Acciones farmacolgicas. Disminuye la PA por una reduccin de la resistencia vascular perifrica arterial y arteriolar, por lo que produce poca hipotensin postural. La reduccin de la PA provoca un aumento reflejo de la actividad simptica que conduce a tolerancia de sus efectos por las acciones antes mencionadas. El aumento del gasto cardaco es ms marcado en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que se usa en el tratamiento de esa enfermedad. Mecanismo de accin. El mecanismo de accin relajante del msculo liso vascular no se conoce claramente, se ha sealado que la generacin de NO y la estimulacin del GMPc, as como efectos directos sobre el potencial de membrana y sobre el flujo de calcio, pudieran estar involucrados. Puede inhibir centros vasomotores dienceflicos. Farmacocintica. Tiene un importante efecto del primer paso por el hgado y a nivel de la pared intestinal, esto hace que cuando se administra junto a los alimentos aumente su biodisponibilidad, por competir por el sitio de biotransformacin de la mucosa intestinal. Su eliminacin est sujeta a polimorfismo de acetilacin, existiendo los acetiladores lentos y los rpidos. Las concentraciones plasmticas del medicamento son altas en los lentos, con una biodisponibilidad del 35 %, mientras que en los rpidos la biodisponibilidad es del 10 %. En general, la hidralazina se excreta ampliamente metabolizada, puesto que ms del 90 % se elimina inactivo. Sin embargo, en caso de insuficiencia renal las concentraciones sricas se elevan, por lo que hay que tener cuidado con su administracin y si es necesario, hacer ajustes de dosis. Su tiempo de vida media plasmtica oscila entre 2-4 h, aunque sus efectos persisten por ms tiempo. Efectos indeseables. Son frecuentes la cefalea, astenia, mareos, edema y rubor, que disminuyen con la administracin concomitante de un bloqueador beta. El efecto adverso ms grave es un sndrome semejante al lupus eritematoso, aparece con dosis superiores a 100 mg/d y durante tratamientos prolongados. Desaparece rpidamente al suspender la administracin del frmaco. Se sospecha ante una prdida de peso sin explicacin, dolores articulares o cualquier enfermedad sin causa aparente. Otros efectos adversos asociados con su utilizacin son taquicardia, palpitaciones y dolor anginoso con cambios electrocardiogrficos de isquemia miocrdica, trastornos gastrointestinales, anemia, leucopenia, reacciones alrgicas con urticaria, fiebre y conjuntivitis, as como insomnio y parestesias.

Se han reportado casos de neuritis perifrica en acetiladores rpidos, por deficiencia de piridoxina (vitamina B6), que es depletada por un metabolito de la hidralazina. Las contraindicaciones y precauciones de la hidralazina se resumen en la tabla 13.6. Vas de administracin. Oral, intramuscular y endovenosa.

Nitroprusiato de sodio
Es el frmaco antihipertensivo ms potente como vasodilatador. Se utiliza en infusin, siendo el frmaco ms rpido y efectivo en el tratamiento de las emergencias hipertensivas, incluyendo la encefalopata hipertensiva. Acciones farmacolgicas. Comparte las acciones descritas para la hidralazina, excepto que tras la administracin endovenosa se produce una rpida disminucin de la PA por vasodilatacin arterial y venosa. La venodilatacin produce una reduccin de la tensin intraventricular al final de la distole, que conduce a una disminucin del consumo de oxgeno, lo que explica que los pacientes con angina de pecho mejoren con su administracin. La disminucin de la precarga produce una disminucin del gasto cardaco que contribuye a sus efectos antihipertensivos. En pacientes con insuficiencia cardiaca se produce un incremento marcado del gasto cardaco, como consecuencia de la disminucin de la resistencia a la eyeccin ventricular (disminucin de la poscarga). Mecanismo de accin. Produce una relajacin directa del msculo liso vascular, secundario a un complejo de acciones, donde sobresalen el antagonismo con el calcio, la hiperpolarizacin de las membranas vasculares que se hacen menos excitables y aumento de las prostaglandinas vasodilatadoras, secundario a la interaccin con receptores especficos que contienen grupos sulfdrilos. Farmacocintica. El medicamento es rpidamente metabolizado en el organismo, con un tiempo de vida media de 1-2 min, se requiere de administracin continua por va endovenosa para mantener el efecto sobre la PA. Su accin comienza a los 30 s y cuando se detiene su infusin, en menos de 10 min la PA retorna a los valores previos a su administracin. Se transforma en los hemates a cianuro y posteriormente, en el hgado, a tiocianatos, que son metabolitos activos. Los pacientes con dao de la funcin heptica pueden presentar acumulacin de cianuros e intoxicacin.

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Efectos indeseables. Debido a la disminucin rpida de la PA puede provocar cefalea, mareos, nuseas, dolor abdominal, palpitaciones, dolor retroesternal, ansiedad y sudoracin. Por acumulacin de los cianuros se pueden presentar taquicardia, sudoracin, hiperventilacin, arritmias y acidosis metablica. La acumulacin de tiocianatos se manifiesta por taquipnea, bradicardia, extrasstoles, zumbidos de odos, desorientacin, psicosis, espasmos musculares, nuseas, vmitos, diarreas, artralgias y acidosis metablica. Se puede tratar suspendiendo su administracin y suministrando cloruros, para que estos desplacen a los tiocianatos de los sitios de distribucin, que son los mismos que el in cloruro. Se han reportado casos de hipotiroidismo en pacientes con insuficiencia renal. Sus contraindicaciones, as como las precauciones fundamentales necesarias para su empleo, se describen en la tabla 13.6. Va de administracin. Endovenosa.

Diaxzido
Potente vasodilatador arteriolar que se emplea en las emergencias hipertensivas por va endovenosa, con efectos farmacolgicos similares a la hidralazina, pero que causa una marcada retencin de sodio y agua. Provoca hiperpolarizacin del msculo liso por apertura de los canales de potasio. Desde el punto de vista farmacocintico, se une a las protenas plasmticas en ms del 90 % con una duracin de accin de 12 h, que no se relaciona con su tiempo de vida media de eliminacin, 20-45 h. Se metaboliza a nivel heptico y se excreta activo un 30 % del frmaco. La insuficiencia renal requiere ajuste de dosis porque aumenta sus concentraciones plasmticas al disminuir su afinidad por las albminas sricas. La reaccin adversa ms seria es una hipotensin excesiva (taquicardia y dolor anginoso). Frecuentemente se puede observar hiperglucemia y la retencin de lquidos. Debe administrarse con precaucin en pacientes con cardiopata isqumica, empeoramiento de la funcin renal, coartacin de la aorta, shunt arteriovenoso. Se debe evaluar regularmente la glucemia. Las presentaciones farmacuticas de los medicamentos antihipertensivos disponibles en el Cuadro Bsico de Medicamentos del ao 2006 en Cuba, se describen en el cuadro 13.5. Proceso de atencin en enfermera (PAE) Valoracin Determinar grado de control de la PA. Recomendar el tratamiento habitual del paciente si la presin arterial est controlada. Revisar el grado de cumplimiento del tratamiento si la presin arterial no est controlada. Establecer las causas de la no adhesin al tratamiento, como ineficacia, reacciones adversas, interacciones medicamentosas, pauta de administracin inconveniente, costo del tratamiento, incumplimiento del tratamiento no farmacolgico, otros. Verificar que no existan contraindicaciones actuales al medicamento indicado. Intervencin Preparar el medicamento cumpliendo con todas las normas de asepsia y antisepsia. Administrar el medicamento a la dosis y horario indicados. Administrar lentamente si se utiliza la va endovenosa directa, evaluando la aparicin de cualquier cambio en el paciente.

Minoxidil
Posee igual perfil de acciones farmacolgicas que la hidralazina, pero con una vasodilatacin mucho ms potente, por lo que la retencin de sodio y agua aparece con mayor frecuencia tras su empleo. Se indica en la HTA refractaria a las dosis mximas de combinaciones de medicamentos de primera lnea. Su accin vasodilatadora es debido a la activacin de los canales de potasio. Se elimina menos del 12 % del medicamento sin modificar por la orina, ya que se metaboliza intensamente por el hgado y tiene un tiempo de vida media de 3 a 4 h, pero sus efectos pueden durar hasta 72 h, probablemente debido a la alta afinidad por el msculo liso vascular. Ms del 30 % de los pacientes tratados sufren efectos indeseables como consecuencia de su potente accin vasodilatadora. Produce retencin de sodio y agua, dolor en el pecho, edema perifrico, as como elevacin de la creatinina y el nitrgeno ureico en sangre. Adems, tiene el inconveniente de provocar hipertricosis. Debe administrarse con precaucin en pacientes con cardiopata coronaria. Est contraindicado en pacientes con feocromocitoma. Va de administracin. Oral.

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Cuadro 13.5. Medicamentos antihipertensivos disponibles en Cuba. Cuadro Bsico de Medicamentos 2006. Medicamento Hidroclorotiazida Clortalidona Espironolactona Furosemida Presentacin Tableta 25 mg Tableta 25 mg Tableta 25 mg Tableta 40 mg Ampolletas 20 mg/2 mL y 50 mg/3 mL Tabletas 25 mg y 100 mg Tableta 100 mg Tabletas 10 mg y 40 mg Tabletas 25 y 50 mg Tableta 20 mg Tableta 10 mg Tableta 80 mg Tableta 60 mg Ampolleta 10 mg/mL Tableta 5 mg Ampolleta 100 mg/ 20 mL Tableta 250 mg Tableta 0,25 mg Ampolleta 2,5 mg/mL Tableta 50 mg Ampolleta 20 mg/mL Ampolleta 20 mg/mL

Informar al paciente y/o familiares sobre el tratamiento, haciendo nfasis en la necesidad de cumplir con ste e instruir cmo realizarlo, as como vigilar los sntomas y signos que mejorarn y los que no, lo que se debe o no hacer. Comunicarle al paciente y/o familiares sobre las posibles reacciones adversas que se pueden presentar con el uso de los antihipertensivos y orientar qu hacer en cada caso. Evaluacin Verificar la eficacia del tratamiento sobre la PA. Comprobar la aparicin o no de efectos indeseables durante el tratamiento. Reportar, en el modelo oficial, cualquier efecto indeseable que se presente. Valorar la remisin a la consulta mdica cuando no se logra el control de la PA o aparecen efectos indeseables serios.

Atenolol Metoprolol Propranolol Captopril Enalapril Nifedipina Verapamil Diltiazem Fentolamina Terazosina Labetalol Metildopa Reserpina

Bibliografa
CDF; MINSAP (2006): Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial de Ciencias Mdicas, La Habana, 553 pp. Furones Mourelle, J.A. (2007): Antihipertensivos. En Farmacologa Clnica, Editorial de Ciencias Mdicas, La Habana, Captulo 5. Galiana, J., Gil, M. (1997): Frmacos antihipertensores. En Farmacologa humana, 3ra edicin, Florez, J., Espaa, Masson Multimedia, Captulo 39. Ives, H.I. (2004): Diuretics Agents. En Basic & Clinical Pharmacology. Katzung, B.G. Ed. Novena Edicin. Mc Graw Hill, pp. 247-249. Mosquera, J.M., Galdos, P. (2001): Antihipertensores. En Farmacologa clnica para enfermera. Mc Graw Hill Iinteramericana, Espaa, Captulo 24, 3ra edicin. Mycek, M.J., Harvey, R.A., Champe, P.C. (1997): Lippincotts Illustrated Reviews: Pharmacology. 2da Ed. Philadelphia; Lippincott-Raven Publishers, pp. 179. Sociedad Espaola de Cardiologa (2005): Gua Espaola de Hipertensin Arterial. En Hipertensin, 22 (2): 47-57. Sweetman, S.C. (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version (Edition 2005). The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (2003): the JNC 7 report. JAMA 289: 2560-72.

Hidralazina

Nitroprusiato

Para los medicamentos orales, tener en cuenta el consumo previo o posterior de alimentos o medicamentos que puedan interferir con su accin.

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Frmacos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

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Captulo 14

Frmacos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho


Dra. Caridad Pea Fleites Las enfermedades cardiovasculares constituyen uno de los principales problemas de salud de la sociedad contempornea. Las elevadas cifras de muerte e invalidez que producen, generan una gran preocupacin a la comunidad mdica. En los pases desarrollados, as como en los que estn en va de desarrollo, las enfermedades del corazn y cerebrovasculares son cada vez ms frecuentes. Existen slidas evidencias de que la aterosclerosis, enfermedad sistmica de origen multifactorial, y en la que diversos factores contribuyen a su fisiopatologa, es una de las principales causas de estos eventos. Segn el ltimo reporte de la Organizacin Mundial de la Salud, estas enfermedades actualmente constituyen la causa nmero uno de morbilidad y muerte prematura en el mundo. En Cuba, la cardiopata isqumica, tambin conocida como enfermedad arterial coronaria, es la primera causa de muerte, siendo responsable de uno de cada cuatro de los fallecimientos que ocurren; representa el 80 % de todas las muertes por enfermedades cardacas en ambos sexos. La cardiopata isqumica es responsable de un nmero elevado de ingresos hospitalarios con las consiguientes consecuencias econmicas para el pas. Adems, es causa de insuficiencia cardiaca en el 25 % al 49 % de los casos. Esta ltima produce limitaciones funcionales que repercuten desfavorablemente sobre la capacidad productiva de los pacientes. Parece indudable que una serie de condiciones previas (factores de riesgo), favorecen el desarrollo de la aterosclerosis y contribuyen a la aparicin de la enfermedad arterial coronaria y de sus complicaciones. El estilo de vida determina la incidencia de muchos de esos factores. Se puede definir al factor de riesgo cardiovascular como una caracterstica biolgica o una conducta que aumenta la probabilidad de padecer o morir por una enfermedad cardiovascular en los individuos que la presentan (tabla 14.1).
Tabla 14.1. Factores de riesgo cardiovascular. Modificables - Sedentarismo - Estrs - Tabaquismo - Obesidad - Hipertensin arterial - Dislipidemias: aumento de colesterol total aumento de colesterol-LDL disminucin de colesterol-HDL hipertrigliceridemia No modificables - Edad >45 aos - Sexo masculino - Diabetes mellitus - Resistencia a la insulina - Antecedentes familiares en primer grado de enfermedad coronaria prematura.

Para lograr reducir la morbilidad y la mortalidad por cardiopata isqumica, es importante educar a toda la familia en el conocimiento de las intervenciones que permiten reducir los factores de riesgo cardiovascular. En este sentido, el mdico de la familia y el personal de enfermera, conocedores del estado de salud de la poblacin que atiende, estn en una posicin nica para realizar acciones de promocin de salud que contribuyan a modificar los hbitos no saludables, as como a mejorar la calidad de vida de la poblacin.

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Angina de pecho
La cardiopata isqumica incluye la angina estable crnica, tambin conocida como angina clsica o angina de esfuerzo; la angina inestable (rene a todas aquellas formas de presentacin que difieren del patrn tpico de angina estable o de esfuerzo e incluyen la angina de reciente comienzo, la angina progresiva, la angina prolongada, la angina de reposo, la angina postinfarto y la angina vasoespstica o variante de Prinzmetal) y el infarto agudo del miocardio. Su principal sntoma es la angina de pecho, y es manifestacin de isquemia miocrdica. Se caracteriza por dolor retroesternal, opresivo, que a menudo se irradia al hombro y brazo izquierdo. No obstante, puede aparecer en cualquier lugar del trax, en el cuello o en el epigastrio. En la angina estable el dolor suele aparecer con el esfuerzo fsico o en situaciones de tensin emocional. En la angina vasoespstica es frecuente que el dolor aparezca durante el reposo. En ambos tipos de angina el dolor se alivia con la nitroglicerina sublingual. Se reconocen como sndromes coronarios agudos a la angina inestable y al infarto agudo del miocardio. Este ltimo es la entidad que produce mayor mortalidad y discapacidad en el mundo occidental. La mayora de los fallecimientos se producen antes de que el paciente llegue al hospital; una cuarta parte de los pacientes mueren y de estos, el 50 % lo har en la primera hora de evolucin. La mortalidad hospitalaria es del 10 %. Los que sobreviven al primer infarto tienen un riesgo de recurrencia de reinfarto de un 10 % a un 15 % durante el primer ao. La tasa de mortalidad en el anciano es mayor, de un 20 % al mes de haber ocurrido el infarto y del 35 % al ao siguiente. En el infarto agudo del miocardio, la recanalizacin del vaso obstruido con angioplastia primaria o con fibrinlisis es lo ms importante. No obstante, en la mayora de los hospitales, el mtodo que est disponible, es la reperfusin farmacolgica con agentes fibrinolticos. Deben utilizarse en la fase temprana del infarto (dentro de las 6 a las 12 primeras horas, con elevacin del segmento ST). La demora en el traslado del paciente al hospital o en el diagnstico constituyen las principales causas de que el paciente no reciba los beneficios que brindan estos frmacos. Fisiopatologa. En el individuo normal, existe un equilibrio entre el aporte y la demanda miocrdica de oxgeno. As, durante el ejercicio, el incremento de las necesidades de oxgeno por el miocardio es compen-

sado con un aumento proporcional del flujo sanguneo coronario. Sin embargo, en los pacientes con cardiopata isqumica, el dolor aparece como consecuencia de la prdida del equilibrio entre el aporte de oxgeno al miocardio y las necesidades de este tejido. La causa fundamental de tal alteracin es la existencia de una restriccin al flujo coronario, principalmente por la presencia de placas de ateromas en las arterias, y con menor frecuencia, por la existencia de un vasoespasmo coronario. Es decir que las causas pueden ser: Incremento de las necesidades miocrdicas de oxgeno durante el ejercicio, que no puede ser compensado con un adecuado aumento del flujo sanguneo coronario ya que la presencia de placas de ateromas en las arterias ocluyen parcialmente la luz de un vaso. Esta es la alteracin que se observa en la angina estable crnica. Disminucin del aporte de oxgeno al miocardio causado por un incremento brusco del tono vascular coronario que impide dar respuesta a las demandas miocrdicas. Se observa principalmente en la angina vasoespstica o variante de Prinzmetal. Sea cual sea la causa, el flujo sanguneo coronario resultar insuficiente para mantener una adecuada oxigenacin del tejido cardaco y en consecuencia aparece la isquemia (dolor anginoso) (Fig. 14.1). En la angina inestable y el infarto agudo del miocardio la causa fundamental es una disminucin aguda del flujo sanguneo coronario y no el incremento de las demandas. La obstruccin brusca al flujo coronario ocurre como consecuencia de la erosin o la ruptura de una placa ateromatosa (placa vulnerable), en una arteria coronaria, lo que promueve la agregacin de las plaquetas y la formacin de trombos lbiles de plaquetas y fibrina que bloquean la luz del vaso, con o sin vasoconstriccin concomitante. La disminucin transitoria del flujo sanguneo coronario es causa de angina inestable. Si la obstruccin al flujo es total, se produce la necrosis del tejido, con muerte de los miocitos cardacos a causa de la isquemia prolongada (infarto agudo del miocardio). En la ruptura de la placa influyen su tamao y composicin, el grosor de la capa que la cubre, as como el grado de inflamacin dentro de la misma. Las placas ricas en lpidos estn cubiertas por una capa fibrosa

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Frmacos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

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Fig. 14.1. Fisiopatologa de la angina de pecho. Tanto en la angina estable crnica, como en la angina vasoespstica, el dolor es consecuencia de la isquemia miocrdica que aparece cuando el flujo sanguneo coronario resulta insuficiente para mantener una adecuada oxigenacin del tejido cardaco.

delgada, infiltrada por clulas inflamatorias (macrfagos) y clulas musculares lisas y son las ms propensas a sufrir una erosin o una ruptura. Como se ha demostrado, el proceso aterosclertico comienza desde el nacimiento, y de por s no es fatal. Lo que causa los sndromes coronarios agudos es la existencia de placas vulnerables que se erosionan o rompen y promueven la trombosis y la oclusin de los vasos coronarios. Objetivos del tratamiento Disminuir el riesgo de infarto del miocardio, de muerte y prolongar la supervivencia. Reducir los sntomas de angina y prevenir la recurrencia de la isquemia. Mejorar la calidad de vida del paciente. El cuidado del paciente con enfermedad coronaria es integral, y debe estar encaminado a lograr modificaciones en el estilo de vida. Hay que atender 3 aspectos fundamentales: 1. Control de los factores de riesgo cardiovascular: control del paciente con dislipidemia, hipertensin, diabetes, obesidad.

2. Medidas no farmacolgicas: a) Consumir dieta saludable (rica en frutas y vegetales, reducir la ingesta de grasas saturadas). b) Suprimir el tabaco. c) Reduccin del peso corporal. d) Reducir ingesta de alcohol. e) Realizar ejercicios fsicos. f) Combatir el estrs. 3. Tratamiento farmacolgico: en la actualidad, los frmacos antianginosos disponibles para el tratamiento de la cardiopata isqumica no curan la enfermedad, slo mejoran los sntomas agudos o los previenen. Actan restaurando el equilibrio entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno mediante dos mecanismos: a) Incrementan el aporte de oxgeno al miocardio al aumentar el flujo sanguneo coronario. b) Disminuyen las demandas miocrdicas de oxgeno al reducir el trabajo del corazn (cuadros 14.1 y 14.2).

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Frmacos empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Cuadro 14.1. Acciones que contribuyen a incrementar el aporte miocrdico de O2. - Dilatacin de arterias coronarias. - Incremento del flujo sanguneo colateral. - Disminucin de la presin ventricular al final de la distole (de esta forma se incrementa el gradiente de perfusin al subendocardio). - Prolongacin de la duracin de la distole por reduccin de la frecuencia cardiaca (de esta forma se incrementa el tiempo de perfusin coronario).

Estn contraindicados los bloqueadores beta adrenrgicos. Hipolipemiantes. Para la angina inestable: Antiagregantes plaquetarios. Anticoagulantes. Inhibidores de la glicoprotena IIb/IIIa. Bloqueadores beta adrenrgicos. Nitratos. Bloqueadores de canales de calcio. Hipolipemiantes. Para el infarto agudo del miocardio: Fibrinolticos. Antiagregantes plaquetarios. Anticoagulantes. Bloqueadores beta adrenrgicos. Nitratos. Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina. Hipolipemiantes.

Cuadro 14.2. Acciones que contribuyen a disminuir las necesidades miocrdicas de O2. (Mayores determinantes del consumo miocrdico de O2) - Reduccin de la frecuencia cardiaca. - Disminucin de la contractilidad cardiaca. - Disminucin de la tensin de la pared ventricular o tensin intramiocrdica, que est afectada por la precarga y la poscarga. Poscarga: fuerza distribuida en la pared ventricular durante la sstole (presin sistlica ventricular). Est relacionada con la resistencia perifrica. Al disminuir esta ltima, se reduce la poscarga. Precarga: presin que distiende la pared ventricular durante la distole (volumen ventricular al final de la distole). Est relacionada con el retorno venoso. Al disminuir este ltimo, se reduce la precarga. La reduccin de la precarga, de la poscarga o de ambas, causa una disminucin de la tensin de la pared ventricular y del consumo de oxgeno por el miocardio.

Los nitratos, los bloqueadores beta adrenrgicos y los bloqueadores de canales de calcio son los medicamentos antianginosos ms utilizados y a ellos se referir este captulo. De acuerdo con la etapa de la cardiopata isqumica, adems de los frmacos mencionados, se utilizan otros grupos de medicamentos, entre los que se pueden citar: Para la angina estable: Nitratos. Bloqueadores beta adrenrgicos. Bloqueadores de los canales de calcio. Antiagregantes plaquetarios. Hipolipemiantes. Para la angina de Prinzmetal: Nitratos. Bloqueadores de canales de calcio.

Los antiagregantes plaquetarios y en especial la aspirina, est recomendada en todas las etapas de la cardiopata isqumica (angina estable e inestable, infarto agudo del miocardio y prevencin secundaria del infarto), ya que reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Las dosis recomendadas son de 75 a 150 mg al da. Todos los pacientes deben recibir aspirina, excepto si existe contraindicacin para su uso, en cuyo caso el tratamiento alternativo es el clopidogrel (75 mg al da). Con respecto al uso de la aspirina en sujetos de ambos sexos sin enfermedad aterosclertica clnicamente manifiesta (prevencin primaria), actualmente solo se recomienda su empleo a bajas dosis (75100 mg) en personas c