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CENTRO UNIVERSITRIO CENTRAL PAULISTA - UNICEP BACHARELADO EM FARMCIA (5 DIURNO) DISCIPLINA: TOXICOLOGIA GERAL

AGENTES METEMOGLOBINIZANTES

Fernando Henrique Candido Vieira RA: 5900295

Profa. Ms. Hellen Mariana Baldan So Carlos - SP 2012

Sumrio
1.
Sumrio..........................................................................................................2

1. Introduo Agentes metemoglobinizantes so substncias capazes de induzir a oxidao de um dos tomos de ferro da hemoglobina, do estado ferroso (Fe ++) para o frrico (Fe), o que resulta em um pigmento chamado metemoglobina (MHb). A MHb no consegue se ligar ao oxignio , ao gs carbnico ou ao monxido de carbono devido carga positiva do ferro. Porm, tem grande afinidade por nions como fluoreto, cloreto e cianeto, e ligase tambm hidroxila em meio alcalino e com a gua em meio cido. A carga positiva do ferro altera tambm a absoro espectral das hemoprotenas, alm de permitir a separao eletrofortica entre hemoglobina e MHb. A metemoglobina produzida mais frequentemente por agentes qumicos oxidantes, mas pode ter etiologia gentica, alimentar e idioptica. Entre os agentes qumicos metemoglobinizantes, embora alguns sejam especficos em reagir com a hemoglobina, a maioria oxida tambm outros componentes celulares, danificando enzimas e organelas. Por esta razo, a metemoglobinemia normalmente acompanhada de algum grau de hemlise. Os eritrcitos tm risco aumentado de estresse oxidativo, e isso ocorre por vrias razes. Carregam oxignio em alta concentrao, esto continuamente expostos a radicais livres, a hemoglobina susceptvel a auto-oxidao e pode funcionar como oxidase e como peroxidase e, tambm, o sangue transporta todos os xenobiticos oxidantes que o organismo absorve. Os eritrcitos so tambm mais susceptveis aos agentes oxidantes por serem incapazes de reparar os danos por ressntese e por terem a membrana mais vulnervel peroxidao, devido presena de cadeias laterais de cidos graxos poliinsaturados e de grupos aminoacil. A ligao do oxignio hemoglobina, que se d em ambiente altelmente hidrofbico, envolve uma substancial transferncia de carga do ferro hmico ao O2, formando efetivamente um nion superxido.Usualmente o eltron deslocado retorna ao ferro quando o O2 liberado. A complexao do ferro s cadeias laterais imidazlicas do heme estabilizam a forma funcional da hemoglobina e diminui a tendncia do ferro de sofrer auto oxidao. Ainda, a histidina distal protege o Fe+2 por agir como um coletor de prtons, evitando a oxidao que poderiam catalisar. Quando h um distrbio na regio hidrofbica, ligeiras modificaes do heme podem permitir o acesso de pequenos nions ou de gua, com a consequente oxidao do ferro, formando MHB e liberando um radical superxido. Dentro do eritrcito h um equilbrio entre a produo espontnea de MHb e nions superxido, na oxidao da hemoglobina, e a restaurao da hemoglobina ao seu e estado funcional normal, controlado pelas defesas antioxidantes. Qualquer situao patolgica que influencie este equilbrio, quer aumentando o estresse oxidativo ou impedindo as defesas antioxidantes, aumentar a produo de MHb e a gerao de espcies ativas de oxignio. 2. Mecanismo de reduo da metemoglobina O eritrcito dispe de sistemas redutores capazes de restaurar eficientemente a funo da hemoglobina, mantendo os nveis de MHb ao redor de 1%. A forma predominante de reduo endgena realizada por um sistema bienzimtico denominado citocromo-b5/citocrromo-b5 redutase (cit-b5/cit-b5 redutase). Pequenas quantidades podem ser reduzidas tambm pelo cido ascrbico e pela glutationa. Outros agentes redutores endgenos incluem a flavina reduzida, a cisteamina e a cistina reduzida nas molculas proticas. Embora essas molculas tenham papel

secundrio na reduo, indivduos com completa deficincia congnita de cit-b5 redutase so capazes de manter nveis de MHb at menores que 10%. Isso indica que essas vias secundrias podem reduzir apreciveis quantidades de MHb quando a via cit-b5 redutase est comprometida. 2.1.Sistema redutase NADH-dependente A capacidade dos sistemas intraeritrocitrios foi primeiramente demonstrada em 1891 e estudos posteriores verificaram que os eltrons necessrios reduo derivam do NADH gerado durante a gliclise. Subsequentemente, foi isolada a metemoglobina redutase NADH-dependente (cit-b5 redutase), tambm chamada diasforase I. A reduo da MHb mediada pelo citocromo b5, que reduzido pela citocromob5 redutase e, em sua forma ferrosa, reduz a MHb. A citocromo-b5 e a citocromo-b5 redutase eritrocitrias so protenas citoslicas estruturalmente correspondentes suas congneres mocrossmicas. 2.2.Sistema redutase NADPH-dependente O sistema Mhb redutase NADPH-dependente foi detectado a partir de sua capacidade de promover a reduo da MHB pelo azul de metileno. conhecido tambm como sistema NADPH-flavina redutase e diasforase II. A importncia fisiolgica deste sistema para a reduo da MHb negligvel. Sua funo primria parece ser a de biotransformar xenobiticos oxidantes, e se caracteriza como uma redutase gentica com afinidade por corantes, como o azul de metileno e a divicina. Dado que o azul de metileno reduzido tem excepcionalmente afinidade pela MHb, do ponto de vista teraputico, a sua administrao por via intravenosa o tratamento de escolha para a metemoglobinemia. 3. Metemoglobinemias Pode-se caracterizar metemoglobinemia quando uma concentrao superior a 1,5% da hemoglobina est na forma oxidada. Alm de agentes qumicos, as metemoglobinemias podem ter causa idioptica, podem ser produzidas pela dieta e, finalmente, ter causa gentica. A metemoglobinemia mais frequente decorre da exposio a agentes metemoglobinizantes. A segunda causa em frequncia chamada idioptica, embora tenha associao com acidose sistmica. Pode desenvolver-se em crianas menores de 6 meses, por acidose metablica que, mais comumente, resultado de diarreia e desidratao. Diversos fatores podem predispor crianas pequenas a desenvolver metemoglobinemia: nveis eritrocitrios de cit-b5/cit-b5 redutase de apenas 50 a 60% em relao ao adulto, maior facilidade de oxidao da hemoglobina fetal, alm do maior pH intestinal que pode promover o crescimento de microrganismos gram-negativos conversores de nitratos da dieta em nitritos, que so potentes metemoglobinizantes. O modo como cada fator contribui no est esclarecido e est excluda a associao com exposio a agentes oxidantes. Ainda, como a metemoglobinemia resolve-se com o tempo, acredita-se que a etiologia no seja hereditria. A terceira causa a dieta e est associada com a presena de nitratos na gua de poos da zona rural, provavelmente originados de fertilizantes. Esta exposio afeta particularmente as crianas e, em geral, o diagnstico retardado e a sintomatologia recorrente. A forma hereditria rara, tem distribuio mundial e pode ocorrer com molculas normais de hemoglobina, com hemoglobinas M ou formas

instveis. Em todos os casos h diminuio da capacidade redutora da hemcia. Hemoglobinas M so variantes em que h substituio de aminocidos de uma das subunidades (alfa ou beta), propiciando condies de ligao covalente com o ferro, estabilizando-o na forma oxidada. Pode ocorrer com substituio da histidina proximal ou distal por tirosina, cuja poro fenlica reage com ferro. Similarmente, as hemoglobinas instveis so variantes com grande susceptibilidade a agentes oxidantes. O componente dominante no quadro destas metemoglobinemias a hemlise. As metemoglobinemias com molcula normal de hemoglobina ocorrem por deficincia enzimtica, e duas deficincias diferentes podem estar presentes: da citocromo-b5 redutase ou de citocrmo-b5. Os portadores tm nveis moderadamente elevados de MHb, que so bem tolerados. A deficincia da MHb-redutase NADPH-dependente tambm descrita, porm ela no responsvel por metemoglobinemia endgena. Quando portadores desta disfuno desenvolvem metemoglobinemia induzida, eles no respondem terapia convencional com azul de metileno. 4. Sndrome Txica A manifestao clnica da metemoglobinemias elevadas a cianose refratria oxigenioterapia. A curva de dissoluo da oxiemoglobina deslocada para a esquerda quando um dos tomos de ferro do grupo heme oxidado, devido ao aumento de afinidade dos tomos remanescentes para com o oxignio. A hipxia por Mhb , portanto, mais pronunciada do que a provocada pela perda equivalente de hemoglobina. A cianose, que pode ser aparente com metemogloninemias inferiores a 10%, geralmente evidente com nveis de 30%, embora possa ser ainda assintomtica. Acima de 30% de MHb, aparecem sintomas e nveis de 60 a 70% so considerados fatais (TABELA 1).

5. Agentes Metemoglobinizantes A causa mais comum de metemoglobinemia a exposio a agentes oxidantes, que podem ser divididos em dois grupos: diretos e indiretos. Os agentes que oxidam diretamente reagem com a hemoglobina para formar MHb. Os indiretos so agentes redutores potentes que, em geral, reagem com o oxignio formando o radical superxido de hidrognio (O2-), ou com a gua, produzindo o perxido de hidrognio (H2O2). Estes,

por sua vez, acabam por oxidar a Hb ou instabilizam o heme de modo a permitir a oxidao. Muitos agentes produzem MHb aps serem biotransformados e, portanto, devido a variabilidade individual, nem todo individuo exposto a estes agentes vai desenvolver metemoglobinemia de modo equivalente. A Tabela 2 apresenta algumas fontes que podem propiciar a exposio a agentes metemoglobinizantes. Entre os produtos qumicos de uso industrial encontram-se muitas substncias para as quais, ao menos em parte, a toxicidade devida formao de MHb. A Tabela 3 apenas ilustra a variedade de substncias e alguns de seus usos. Considerada a exposio ocupacional, os mais importantes metemoglobinizantes so os compostos nitro e amino aromticos, alguns dos quais sero apresentados de maneira mais detalhada.

Tabela 2. Algumas fontes de exposio e agentes metemoglobinizantes Possvel fonte Medicamentos -antimalricos -anestsicos locais -analgsicos/antipirticos -antibiticos -vasodilatadores -outros Alimentos conservados Tintas, corantes Silos gua, alimentos in natura Poluio (ambiente) Agente ativo cloroquina, primaquina benzocana, lidocana fenacetina, paracetamol sulfonamidas nitrito de amila, nitroglicerina Ac.p-aminosaliclico, fenazopiridinan resorcinol, fenitona. nitrato e nitrito de sdio anilinas, nitrobenzeno dixido de nitrognio nitrato de fertilizantes gases de escape de carros

Tabela 3. Alguns agentes metemoglobinizantes e seus usos industriais. Substncias Uso industrial anilina Corantes, frmacos, praguicidas, borracha cloratos Fogos de artificio dimetilanilina Fibras de vidro, antibiticos, vanilina, corantes dinitrobenzenos Corantes, celuloides, explosivos dinitrolueno Tdi1, tdi2, munio e explosivos n-metilanilina Aceptor de cidos em sntese 3 moca Espumas de poliuretano e resinas epxi nitroanilinas Corantes, antioxidantes, medicina veterinria nitrobenzeno Derivados da celulose, acetoaminofenol, essncia nitroclorobenzenos Corantes, borracha, praguicidas

nitrotolueno xido nitrico propilenoglicol-dinitrato toluidinas trifluoreto de nitrognio xilidinas anisidina cicloexilamina 2-nitropropano perclorilfluoreto tetranitrometano

Borracha, corantes txteis, praguicidas c.ntrico, presente em gases de solda Propelente de torpedos Borracha, praguicidas, frmacos, corantes Combustveis especiais,snteses orgnicas Frmacos e corantes Azocorantes e guiaicol Anticorrosivo em caldeiras, borracha, praguicidas Tintas vinlicas, nitrocelulsicas, borracha clorada, adesivos Agente fluoretador em sntese Explosivo, aditivo do diesel

1=tolueno-diisocianato; 2= tolueno-diamina; 3=4,4- metileno-bis (2 cloroanilina) 5.1.Dimetilanilina Intermediaria na fabricao da vanilina e de corantes. catalizadora do endurecimento de resinas sintticas e utilizada como aceptor ou removedor de cidos na sntese de penicilinas semissintticas e cefalosporinas. absorvida principalmente por via pulmonar e drmica. Em estudo com exposio de ratos por 100 dias a 0.3mg/m3, ocorreu anemia, metemoglobinemia, leucopenia e hipofuno da glndula adrenal e do fgado. Sua ao metemoglobinizante similar da anilina e a exposio em curto prazo induz irritao dos olhos e da pele. A exposio em longo prazo esta associada com ocorrncia de leses hepticas, ranais e pulmonares. 5.2. Nitrobenzeno Utilizado na produo de steres e acetatos de celulose, intermedirio na sntese do paracetamol, alm de servir como essncia em perfumaria. As exposies elevadas produzem metemoglobinemia e, se prolongadas, produzem dano heptico. Na exposio ocupacional a anemia tem sido descrita como componente principal do quadro, associada a sintomas neurotxicos (vertigens, cefaleia e nuseas), hepatotxicos (bilirrubinemia, reduo de atividade da protrombina e hepatomegalia), irritao ocular e dermatites de contato, alm de metemoglobinemia. Referncias SCHVARTSMAN, S. Intoxicaes agudas. 4. ed. So Paulo: Sarvier, 1991 .p.176 178. OGA, S.; CAMARGO, M. M. A.; BATISTUTO, J.A.O. Fundamentos de toxicologia. 3. ed. So Paulo: Atheneu, 2008. MOREAU, R.L.M.; SIQUEIRA, M.E.P.B. Toxicologia Analtica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008.p 286 290.