Medicina, Ribeiro Preto, 34: 229-237, jul./dez.

2001

Simpsio: HEMOSTASIA E TROMBOSE Captulo I

FISIOLOGIA DA COAGULAO, ANTICOAGULAO E FIBRINLISE

OVERVIEW OF COAGULATION, ANTICOAGULATION AND FIBRINOLYSIS

Rendrik F. Franco

Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Coordenador do Servio de Investigao em Hemofilia e Trombofilia, Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto. Coordenador do Laboratrio de Hemostasia, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo CORRESPONDNCIA: FUNDHERP, Rua Tenente Cato Roxo, 2501 14051-140, Ribeiro Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com

FRANCO RF. Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise. Medicina, Ribeiro Preto, 34: 229-237, jul./dez. 2001.

RESUMO: O presente artigo revisa aspectos de fisiologia dos sistemas de coagulao, anticoagulao e fibrinlise, que so relevantes para a compreenso de mecanimos etiopatognicos operantes em doenas hemorrgicas e trombticas. UNITERMOS: Coagulao. Anticoagulao. Fibrinlise.

1. INTRODUO A formao do cogulo de fibrina no stio de leso endotelial representa processo crtico para a manuteno da integridade vascular. Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemosttico, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se perda excessiva de sangue e evitar a formao de trombos intravasculares, decorrentes de formao excessiva de fibrina. Os componentes do sistema hemosttico incluem as plaquetas, os vasos, as protenas da coagulao do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinlise. O equilbrio funcional dos diferentes setores da hemostasia garantido por uma variedade de mecanismos, envolvendo interaes entre protenas, respostas celulares complexas, e regulao de fluxo sangneo. No presente captulo, abordaremos os sistemas de coagulao e fibrinlise, responsveis pela formao e dissoluo do cogulo de fibrina, respectivamente. Adicionalmente, discusso acerca do papel de mecanismos reguladores desses dois sistemas ser apresentada.

2. COAGULAO A formao do cogulo de fibrina envolve complexas interaes entre proteases plasmticas e seus cofatores, que culminam na gnese da enzima trombina, que, por protelise, converte o fibrinognio solvel em fibrina insolvel. Progressos significativos ocorreram nas ltimas dcadas, concernentes compreenso da fisiologia desse sistema e dos mecanismos que o regulam(1,2). Conforme assinalado a seguir, tais conhecimentos tiveram fundamental importncia para a melhor compreenso da fisiologia da hemostasia e do papel das reaes hemostticas em doenas hemorrgicas e trombticas. Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hiptese da cascata para explicar a fisiologia da coagulao do sangue(3,4). Nesse modelo (Figura 1), a coagulao ocorre por meio de ativao proteoltica, seqencial de zimgenos, por proteases do plasma, resultando na formao de trombina que, ento, converte a molcula de fibrinognio em fibrina. O esquema divide a coagulao em uma via extrnseca (envolvendo componentes do sangue, mas, tam229

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bm, elementos que usualmente no esto presentes no espao intravascular) e uma via intrnseca (iniciada por componentes presentes no intravascular), que convergem no ponto de ativao do fator X (via final comum). Na via extrnseca, o fator VII plasmtico (na presena do seu cofator, o fator tecidual ou tromboplastina) ativa diretamente o fator X. Na via intrnseca, ativao do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfcie, contendo cargas eltricas negativas (por exemplo, a parede de um tubo de vidro). Tal processo denominado ativao por contato e requer ainda a presena de outros componentes do plasma: pr-calicrena (uma serinoprotease) e cininognio de alto peso molecular (um cofator no enzimtico). O fator XIIa ativa o fator XI, que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IXa, na presena de fator VIII, ativa o fator X da coagulao, desencadeando a gerao de trombina e subseqente formao de fibrina. No obstante haja a tradio de se dividir o sistema de coagulao do sangue em intrnseco e

extrnseco, tal separao atualmente entendida como inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagulao, tendo em vista que a diviso no ocorre in vivo. Adicionalmente, alteraes conceituais ocorreram desde a descrio do modelo da cascata no que diz respeito importncia relativa das duas vias de ativao da coagulao. Por exemplo, a julgar pela gravidade das manifestaes hemorrgicas, decorrentes das deficincias dos fatores intrnsecos VIII e IX (Hemofilia A e B, respectivamente), postulou-se, no passado, que a via intrnseca teria maior relevncia na fisiologia da coagulao. Essa idia todavia no correta: sabe-se que a deficincia de fator XI associada a distrbio hemorrgico leve, e deficincias dos fatores da ativao por contato (fator XII, prcalicrena, cininognio de alto peso molecular) no resultam em quadro hemorrgico. Os fatores intrnsecos, portanto, no tm importncia primria na gerao de fator IXa durante o processo hemosttico normal, que sucede a injria vascular. Por outro lado, a deficincia de fator VII (crucial para a ativao ex-

Figura 1. Esquema da cascata da coagulao, proposto na dcada de 1960, com a diviso do sistema de coagulao em duas vias. CAPM: cininognio de alto peso molecular; PK: pr-calicrena.

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trnseca da coagulao do sangue) associada a quadro hemorrgico similar Hemofilia. Em conjunto, esses dados demonstram que a ativao do fator IX no depende exclusivamente da via intrnseca e indicam que a coagulao do sangue iniciada principalmente pela via do fator tecidual ou extrnseca. Adicionalmente, experimentos conduzidos nas ltimas trs dcadas demonstraram que as vias intrnseca e extrnseca no exibem funcionamento independente, conforme detalhado a seguir. Atualmente, aceita-se que mecanismos hemostticos, fisiologicamente relevantes estejam associados com trs complexos enzimticos procoagulantes, os quais envolvem serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II, VII, IX e X) associadas a cofatores (V e VIII), todos localizados em uma superfcie de membrana contendo fosfolipdeos(1,2). Os complexos encontram-se esquematizados na Figura 2, que resume os dados apresentados a seguir. As diversas enzimas da coagulao convertem seus substratos procofatores em cofatores, os quais localizam as proteases sobre as superfcies celulares,

contendo fosfolipdeos (em especial das plaquetas), em que essas reaes acontecem (Figura 2). Os elementos biolgicos que contribuem para o componente de fosfolipdeos da coagulao incluem tecidos vasculares lesados, clulas inflamatrias e plaquetas ativadas. O principal contribuinte, em termos de nmeros de stios, so as membranas de plaquetas, que, quando ativadas, expressam stios de ligao para os complexos fator IXa/fator VIIIa (complexo tenase) e fator Xa/fator Va (complexo protrombinase). Adicionalmente, ons de clcio so necessrios em diversos passos das reaes da coagulao. A iniciao do processo de coagulao depende da exposio do sangue a componentes que, normalmente, no esto presentes no interior dos vasos, em decorrncia de leses estruturais (injria vascular) ou alteraes bioqumicas (por ex., liberao de citocinas). Qualquer que seja o evento desencadeante, a iniciao da coagulao do sangue se faz mediante expresso do seu componente crtico, o fator tecidual (FT), e sua exposio ao espao intravascular.

Figura 2: Representao esquemtica dos complexos procoagulantes. O incio da coagulao se faz mediante ligao do fator VIIa ao fator tecidual (FT), com subseqente ativao dos fatores IX e X. O complexo fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com eficincia ainda maior, e o fator Xa forma complexo com o fator Va, convertendo o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina). A superfcie de membrana celular em que as reaes ocorrem tambm encontra-se representada. Esquema adaptado da referncia 1.

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O FT uma glicoprotena de membrana de XIII da coagulao, que, por sua vez, estabiliza o co45000 Da, que funciona como receptor para o fator gulo de fibrina. VII da coagulao. O FT no normalmente expresA Figura 3 mostra, em maior detalhe, o conjunso em clulas em contato direto com o sangue (tais to de reaes envolvidas na coagulao do sangue, como clulas endoteliais e leuccitos)(5,6), mas aprecom nfase para as etapas seqenciais em que zimosenta expresso constitutiva em fibroblastos subjacengnios de serinoproteases so transformados em entes ao endotlio vascular(6). O FT tambm enconzimas proteolticas. Em tal esquema, fica enfatizado o trado em queratincitos, clulas epiteliais do trato resconceito de que no h distino clara entre os sistepiratrio e trato gastrointestinal, crebro, clulas musmas intrnseco e extrnseco, que atuam de modo altaculares cardacas e glomrulos renais. Clulas endomente interativo in vivo. Em condies fisiolgicas, teliais e moncitos, que, normalmente, no expressam as reaes esquematizadas nas Figuras 2 e 3 resultam o fator tecidual, podem express-lo na vigncia de leem produo equilibrada de quantidades apropriadas so endotelial e na presena de estmulos especficos, de trombina e do cogulo de fibrina, em resposta adetais como endotoxinas e citocinas (TNF- e interleuquada e proporcional injria vascular existente. Com cina-1)(7,8,9). Em indivduos normais, nveis mnimos efeito, no estado fisiolgico no h formao e depoda forma ativada do fator VII da coagulao (FVIIa) sio de fibrina no intravascular, em decorrncia das esto presentes em circulao, correspondendo a apropropriedades anticoagulantes do endotlio, forma ximadamente 1% da concentrao plasmtica total de inativa das protenas plasmticas, envolvidas na coafator VII. O FVIIa capaz de se ligar ao FT expresgulao (que circulam como zimognios ou cofatores), so em membranas celulares, e a exposio do FT ao e presena de inibidores fisiolgicos da coagulao plasma resulta na sua ligao ao FVII e FVIIa, sendo (vide infra). Por outro lado, a perda do equilbrio dique somente o complexo FT-FVIIa exibe funo nmico das reaes da coagulao tm, como conseenzimtica ativa; o complexo tambm capaz de atiqncia clnica, o aparecimento de distrbios hemorvar o FVII em processo denominado auto-ativao. rgicos ou trombticos. O complexo FT-FVIIa tem como substratos princiFinalmente, vale mencionar que, no que se repais o fator IX e o fator X, cuja clivagem resulta na fere ao sistema de coagulao, a utilizao dos terformao de FIXa e FXa, respectivamente, com submos intrnseco e extrnseco pode ser ainda til na seqente formao de trombina e fibrina (Figura 2). interpretao de dois exames laboratoriais, utilizados Deve ser ressaltado, no entanto, que quantidades mnimas de trombina so geradas a partir do complexo protrombinase extrnseco. Todavia, uma vez que h gnese inicial de trombina, esta enzima capaz de ativar o fator V em fator Va, e o fator VIII em fator VIIIa. As duas reaes, envolvendo ativao de procofatores so fundamentais para a gerao do complexo tenase intrnseco (fator IXa/fator VIIIa), o qual converte o fator X em fator Xa, e do complexo protrombinase (fator Va/fator Xa), que converte a protrombina em trombina (Figura 2). Um importante aspecto dessas reaes que o complexo fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com eficincia 50 vezes maior que o complexo fator VIIa/FT. O produto principal das citadas reaes, a trombina (IIa), exibe atividades procoagulantes, convertendo Figura 3: Viso atualizada da coagulao sangnea. As diferentes reaes ocorrem em superfcies de membrana, contendo fosfolpides (no o fibrinognio em fibrina, promovendo representadas no esquema). ativao plaquetria e ativando o fator 232

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na rotina da avaliao da hemostasia: o TP/INR e o TTPA, que so de particular importncia no diagnstico de anormalidades hemostticas e na monitorizao de teraputica anticoagulante. Na execuo desses testes in vitro, criam-se, no tubo de reao, as condies para ativao preferencial das vias ditas extrnseca (avaliada pelo TP) e intrnseca (avaliada pelo TTPA). parte da utilidade mencionada, de carter puramente didtico e de interpretao laboratorial, a diviso do sistema de coagulao em duas vias inadequada para a compreenso da sua fisiologia. De fato, os conceitos de que o fator tecidual o principal ativador da coagulao do sangue e de que a distino entre sistemas extrnseco e intrnseco no existe na fisiologia do sistema representam importantes mudanas conceituais, que devem ser assimiladas para entendimento correto dos eventos bioqumicos, envolvidos na ativao do sistema hemosttico. 3. MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAO SANGNEA

As reaes bioqumicas da coagulao do sangue devem ser estritamente reguladas, de modo a evitar ativao excessiva do sistema, formao inadequada de fibrina e ocluso vascular. De fato, a atividade das proteases operantes na ativao da coagulao regulada por numerosas protenas inibitrias, que atuam como anticoagulantes naturais. No presente captulo, discutiremos as que apresentam maior relevncia biolgica, atuando como inibidores fisiolgicos da coagulao: o TFPI (tissue factor pathway inhibitor), a protena C (PC) e a protena S (PS), e a antitrombina (AT) (9). Conforme mencionado previamente, o complexo fator VIIa/FT atua sobre dois subtratos principais: os fatores IX e X da coagulao, ativando-os. Essas reaes so reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), uma protena produzida pelas clulas endoteliais, que apresenta trs domnios do tipo Kunitz. O primeiro domnio liga-se ao complexo fator VIIa/FT, inibindo-o, e o segundo domnio liga-se e inibe o fator Xa. Assim, a ativao direta do fator X regulada negativamente de modo rpido na presena do TFPI, que limita, Figura 4. Inibio da via de ativao da coagulao dependente do fator desta forma, a produo de fator Xa e fatecidual pelo TFPI (tissue factor pathway inhibitor). O smbolo C indica os tor IXa (Figura 4). A ligao do fator Xa pontos de inibio do TFPI. necessria para que o TFPI exera seu

papel inibitrio sobre o complexo fator VIIa/FT. Outra importante via de anticoagulao do sangue o sistema da PC ativada (PCa). A PC, quando ligada ao seu receptor no endotlio (EPCR, endothelial PC receptor), ativada aps a ligao da trombina ao receptor endotelial trombomodulina (TM) (Figura 5). A PCa inibe a coagulao, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa, processo que potencializado pela PS, que atua como um cofator no enzimtico nas reaes de inativao. A identificao do sistema da PCa implicou importante mudana conceitual no que se refere ao papel da trombina no sistema hemosttico: no obstante ela tenha funo procoagulante, quando gerada em excesso, sua funo, na fisiologia do sistema, em que produzida apenas em pequenas quantidades, a de um potente anticoagulante, tendo em vista que sua ligao TM endotelial representa o evento-chave para ativao da via inibitria da PC. A AT (anteriormente designada AT III) o inibidor primrio da trombina e tambm exerce efeito inibitrio sobre diversas outras enzimas da coagulao, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa (Figura 6). Adicionalmente, a AT acelera a dissociao do complexo fator VIIa/fator tecidual e impede sua reassociao. Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimtica procoagulante excessiva ou indesejvel. A molcula de heparan sulfato, uma proteoglicana presente na membrana das clulas endoteliais, acelera as

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Figura 5. Sistema da protena C ativada. A ligao da trombina (IIa) ao receptor endotelial trombomodulina (TM) modifica as propriedades da trombina, transformando-a em um potente anticoagulante, por ativar a PC, que, juntamente com seu cofator (PS), inativa os fatores VIIIa e Va, suprimindo a gnese de trombina. EPCR: endothelial PC receptor (receptor endotelial da PC).

Figura 6. Efeitos anticoagulantes da antitrombina (AT). A potenciao do efeito inibitrio da AT pelo heparan sulfato e heparina encontra-se tambm representada.

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reaes catalisadas pela AT (Figura 6). A atividade inibitria da AT sobre a coagulao tambm potentemente acelerada pela heparina (Figura 6), um polissacardeo linear, estruturalmente similar ao heparan sulfato. As diferentes vias regulatrias, citadas anteriormente, no operam isoladamente, pois h sinergismo entre o TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da PC, suprimindo a gnese de trombina. Por exemplo, a AT (mas no o TFPI) inibe a ativao do fator VII, mediada pelo fator Xa, no complexo fator VII/FT. Por outro lado, o TFPI (mas no a AT) inibe o excesso de ativao do fator X pelo complexo fator VII/FT. Adicionalmente, o TFPI, em conjuno com o sistema da Pca, inibe potentemente a gnese de trombina pelo complexo fator VII/FT. Em condies fisiolgicas (ausncia de leso vascular) h predomnio dos mecanismos anticoagulantes sobre os procoagulantes, mantendo-se, desta forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patncia vascular. 4. SISTEMA PLASMINOGNIO/PLASMINA (SISTEMA FIBRINOLTICO) Fibrinlise pode ser definida como a degradao da fibrina, mediada pela plasmina. O sistema fibrinoltico ou sistema plasminognio/plasmina composto por diversas protenas (proteases sricas e inibidores), que regulam a gerao de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa (plasminognio), que tem por funo degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular(10). parte seu papel no sistema hemosttico, nos ltimos anos, foram descobertas numerosas funes do sistema plasminognio/plasmina em outros processos, incluindo remodelagem da matriz extracelular, crescimento e disseminao tumoral, cicatrizao e infeco, mas tais aspectos no sero aqui abordados. As enzimas do sistema fibrinoltico so todas serinoproteases, ao passo que os inibidores da fibrinlise so membros da superfamlia de protenas designadas serpinas (inibidores de proteases sricas). So conhecidos dois ativadores fisiolgicos do plasminognio: o ativador do plasminognio do tipo tecidual (t-PA, tissue-type plasminogen activator) e o ativador do plasminognio do tipo uroquinase (u-PA, urokinase-type plasminogen activator) (Figura 7). Os dois ativadores tm alta especificidade de ligao com seu substrato (plasminognio) e promovem hidrlise de uma nica ponte peptdica (Arg560-Val561),

que resulta na formao de uma serinoprotease ativa, a plasmina. Embora a plasmina degrade no somente a fibrina, mas, tambm, o fibrinognio, fator V e fator VIII, em condies fisiolgicas, a fibrinlise ocorre como processo que altamente especfico para a fibrina, portanto de ativao localizada e restrita, e no sistmica, cumprindo, assim, sua funo de remover o excesso de fibrina do intravascular de modo equilibrado. Esta especificidade dependente de fibrina resultado de interaes moleculares especficas entre os ativadores do plasminognio, o plasminognio, a fibrina, e os inibidores da fibrinlise. Por exemplo, o t-PA exibe baixa afinidade pelo plasminognio na ausncia de fibrina (KM = 65 M), afinidade que muito aumentada na presena de fibrina (KM = 0,15-1,5 M), o que ocorre porque a fibrina representa uma superfcie ideal para ligao do t-PA ao plasminognio, e em tal reao, o plasminognio liga-se fibrina via resduos de aminocido lisina (lysine-binding sites). Em contraste com esses mecanismos fisiolgicos, ativao mais extensa do sistema fibrinoltico ocorre quando da infuso de agentes trombolticos do tipo estreptoquinase e uroquinase, que no so especficos para a presena de fibrina. A inibio do sistema fibrinoltico ocorre em nvel dos ativadores do plasminognio mediante ao de inibidores especficos (PAIs, plasminogen activator inhibitors), cujo principal representante o PAI-1, e diretamente sobre a plasmina, funo inibitria exercida pela a2-antiplasmina (Figura 7). Recentemente, um novo componente do sistema fibrinoltico foi identificado e designado TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, inibidor da fibrinlise, ativado pela trombina, tambm denominado carboxipeptidase B plasmtica, procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R)(11). O TAFI um zimognio plasmtico que ocupa importante papel na hemostasia, funcionando como um potente inibidor da fibrinlise. O TAFI ativado pela trombina, tripsina e plasmina, e, na sua forma ativada, capaz de inibir a fibrinlise por remover resduos de lisina da molcula de fibrina durante o processo de lise do cogulo, suprimindo,assim, as propriedades de cofator da fibrina parcialmete degradada na ativao do plasminognio. Curiosamente, a principal via de ativao do TAFI dependente da ligao do fator IIa (trombina) trombomodulina (complexo que tem tambm a funo de ativar o sistema da protena C). Dessa forma, a molcula do TAFI representa um ponto de conexo entre os sistema de coagulao e fibrinoltico, fato ilustrado na Figura 8. 235

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Figura 7: Representao esquemtica do sistema fibrinoltico. PDF: produtos de degradao de fibrina. Outras siglas: vide texto.

Figura 8: TAFI: ponto de conexo entre o sistema de coagulao e da fibrinlise, intermediado pelo complexo trombina/ trombomodulina. Esquema adaptado da referncia 11. PLG: plasminognio, Pn: plasmina, TM: trombomodulina, FGN: fibrinognio, PDF: produtos de degradao de fibrina.

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FRANCO RF. Overview of coagulation, anticoagulation and fibrinolysis. Medicina, Ribeiro Preto, 34: 229-237, july/dec. 2001.

ABSTRACT: The present article revises different aspects of the coagulant, anticoagulant and fibrinolytic systems, which are relevant for a better understanding of aetiopathogenetic mechanisms operating in bleeding and thrombotic disorders. UNITERMS: Coagulation. Anticoagulation. Fibrinolysis.

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