Historia y descubrimiento del Paracetamol Las primeras observaciones sobre las propiedades analgsicas y antipirticas del Paracetamol fueron

descubiertas en el siglo XIX, cuando se buscaban compuestos alternativos para reducir la fiebre en el tratamiento de las infecciones. Los antipirticos comnmente usados en esos tiempos eran preparados de compuestos naturales.

ANTECEDENTES HISTRICOS Dos sustitutos sintticos fueron la Acetanilida en 1886 y la Fenacetina en 1887, con ventajas sobre la quinina, al poseer propiedades analgsicas y antipirticas. En 1893, otro compuesto, ahora conocido como Paracetamol, demostr tener accin analgsica y accin antipirtica. Sin embargo, fue en 1948, cuando Brodie y Axelrod establecieron que el Paracetamol era el principal metabolito activo de Fenacetina y Acetanilida. Este y otros trabajos llevaron a la creencia de que el efecto clnico de esas dos drogas era debido a la rpida conversin en el cuerpo en Paracetamol, ya que las observaciones de sus efectos analgsico y antipirtico eran semejantes al de aquellos compuestos. El trabajo de Brodie y Axelrod llev en 1956 a la introduccin de tabletas de Paracetamol en el Reino Unido. Aos ms tarde,en 1963, el Paracetamol es incorporado a la Farmacopea Britnica y su popularidad mundial como analgsico creci rpidamente.Los antipirticos comnmente usados en esos tiempos eran preparados de compuestos naturales. Dos sustitutos sintticos fueron la Acetanilida en 1886 y la Fenacetina en 1887, con ventajas sobre la quinina, al poseer propiedades analgsicas y antipirticas. http://www.tafirol.com.ar/?cId=85 CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Los pacientes alcohlicos, con hepatitis vrica u otras hepatopatas tienen un riesgo mayo de una hepatotoxicidad por el paracetamol debido a que la conjugacin del frmaco puede ser reducida. La deplecin de las reservas de glutation heptico limita la capacidad del hgado para conjugar el paracetamol, predisponiendo al paciente para nuevas lesiones hepticas. Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad heptica estable, se recomienda la administracin de las dosis mnimas durante un mximo de 5 das. Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol si consumen ms de tres bebidas alcohlicas al da. Se debe sospechar una toxicidad por paracetamol en pacientes alcohlicos con niveles de aminotransferasa superiores a 1000 U/L, debindose entonces monitorizar los niveles del frmaco en sangre. La administracin crnica de paracetamol debe ser evitada en pacientes con enfermedad renal crnica. Varios estudios han puesto de manifiesto que existe el riesgo de un desarrollo de necrosis papilar, fallo renal, o enfermedad renal terminal. Igualmente puede ser peligroso el uso de paracetamol cuando se administra para tratamiento de fiebre persistente en nios con malnutricin. Los pacientes con deficiencia de las G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) tienen un mayor riesgo de hemlisis. El paracetamol debe ser utilizado con precaucin en los pacientes con asma que muestren sensibilidad a los salicilatos, por haberse detectado broncoespasmos moderados y reversibles cuando se administraron dosis de 1.000 y 1.500 mg. Deben evitarse dosis de ms de 1 g en pacientes asmticos que sean sensibles a la aspirina. Los sntomas de una infeccin aguda (dolor, fiebre, etc) puede ser enmascarados durante un tratamiento con paracetamol en pacientes inmunosuprimidos. Los pacientes no deben automedicarse con paracetamol durante ms de cinco das en el caso de los nios y durante ms de diez das en los adultos. La fiebre no debe ser tratada con paracetamol durante ms de tres das sin consultar al mdico. El paracetamol puede interferir con los sistemas de deteccin de glucosa reduciendo en 120% los valores medios de la glucosa. El paracetamol est clasificado dentro de la categora B de riesgo en el embarazo, para cualquiera de los tres trimestres. Aunque no existen datos que asocien este frmaco con efectos teratognicos, tampoco se han realizado estudios controlados que demuestren que dicha asociacin no existe. Alguna publicacin aislada, ha asociado el uso del

paracetamol durante el embarazo con un menor peso y talla del feto al nacer. Sin embargo, un estudio prospectivo de 48 casos de sobredosis de paracetamol durante el embarazo no puso de relieve ningn caso de toxicidad fetal directamente asociada al frmaco. La FDA considera el paracetamol como el frmaco de eleccin durante el embarazo, siempre y cuando su utilizacin sea estrictamente necesaria INTERACCIONES Los anticidos y la comida retrasan y disminuyen la absorcin oral de paracetamol. Las fenotiazinas interfieren con el centro termoregulador, con lo que su uso concomitante con el paracetamol puede ocasionar hipotermia. Los agentes que inhiben sistema enzimtico CYP2E1 o CYP1A2 pueden, en principio, reducir el riesgo de hepatotoxicidad por el paracetamol al competir con l, reduciendo la generacin de metabolitos txicos. Algunos frmacos que inhiben dichos isoenzimas son la cimetidina, la claritromicina, la eritromicina, el ketoconazol, algunas quinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina, el omeprazol y la paroxetina. Sin embargo se desconoce la significacin clnica de estas posibles interacciones. Por el contrario, los frmacos que inducen las isoenzimas hepticas puede incrementar el riesgo de una hepatotoxicidad por los metabolitos del paracetamol. Algunos agentes inductores hepticos son los barbitricos, la isoniacida, la carbamazepina, la fenitoina,la rifampina, y el ritonavir. La combinacin de isoniacida y paracetamol ha ocasionado graves efectos hepatotxicos en pacientes y estudios en ratas han demostrado que la administracin previa de isoniacida agrava la hepatotoxicidad del paracetamol. Tambin se conocen casos en los que moderadas dosis de paracetamol fueron hepatotxicas en pacientes tratados con fenobarbital. No se recomienda el uso concomitante de paracetamol y salicilatos, por estar aumentado el riesgo de una nefropata analgsica, incluyendo necrosis papilar y enfermedad renal terminal. El paracetamol es preferible a la aspirina en los pacientes que necesiten un analgsico estando estabilizados con warfarina. Sin embargo el paracetamol tambin aumenta la respuesta hipoprotrombinmica de la warfarina, aumentando el INR y el riesgo de hemorragias. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interaccin aunque es posible que sea debida a una competencia entre frmacos por los sistemas enzimticos que los metabolizan. Se recomienda una estrecha vigilancia si se administra paracetamol a pacientes anticoagulados, en particular cuando se usa en dosis grandes (ms de 4 g por da) durante ms de diez das. Las concentraciones plasmticas de paracetamol aumentan un 50% despus de administracin de diflunisal, mientras que las concentraciones de este ltimo no son afectadas. Los pacientes tratados con prilocaina tienen un mayor riesgo desarrollar metahemoglobinemia REACCIONES ADVERSAS El paracetamol es hepatotxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crnicamente. La hepatotoxicidad inducida por el paracetamol se manifiesta como necrosis heptica, ictericia, hemorragias, y encfalopata. Despus de una sobredosis, las lesiones hepticas se manifiestan a los 2 o 3 das. En las 2-3 horas despus de la sobredosis se observan nuseas/vmitos, anorexia, y dolor abdominal con elevacin de las enzimas hepticas e hipoprotrombinemia. Pueden producirse hemorragias gastrointestinales secundarias a los bajos niveles de protrombina. La recuperacin tiene lugar en cinco a diez das. Los nios tienen menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, posiblemente debido a su diferente metabolismo. Los frmacos y agentes que afectan a la funcin del citocromo P 450 y el alcohol pueden agravar la intoxicacin por paracetamol. Tambin se ha sugerido que la administracin de dosis elevadas en ayunas puede ser potencialmente hepatotxica. En caso de sobredosis, el tratamiento de eleccin es la N-acetilcistena, que acta como donador de -SH en sustitucin del glutation. El paracetamol puede producir necrosis tubular renal y nefropata analgsica crnica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/da) de forma crnica, o despus de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohlicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropata diabtica. Se ha descrito metahemoglobinemia despus de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemlisis y por tanto anemia hemoltica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uas y piel. Los nios son ms susceptibles que los adultos para desarrollar esta reaccin adversa Otros efectos hematolgicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia.

La reacciones de hipersensibilidad puede manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/p006.htm

Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolucin histrica del ..., Volumen 1 Escrito por Enrique Ravia Rubira