Inter-relagdes Metabélicas Robert A. Harris Prof School of Medicine David W. Crabb sor Emérito e Professor Titular Showalter Emérito de Bioquimica, Indiana University Professor Titular John B. Hickam de Medicina e Chefe, Indiana University School of Medi- cine CONTBUDO 21.1 INTRODUGAO, 866 CICLO JBJUM-ALIMENTAGAO, 869 21.) MECANISMOS ENVOLVIDOS NA MUDANQA DO METABOLISMO HEPATICO ENTRE OS ESTA: DOS BEM ALIMENTADO E DE JEJUM, 879 2\ | INTER-RELAQOES DOS TECIDOS EM ESTA- DOS NUTRICIONAIS B HORMONAIS, 888 CORRELAQOES CLINICAS 21.1 Obesidade e a Sindrome Metabslica, 866 ‘ 21.2 Desnutrigao Proteico-Calérica, 867 21.8. Jejum, 868 214 Coma Hiperglicé , Hiperosmolar, 877 21.5. Hiperglicemia e Glicagto de Protefnias, 877 21.6. Diabetes Mellitus Tipo 2, 891 21.7 Hipoglicemia e Diabetes, 892 21.8 Diabetes Mellitus Tipo 1, 893 21.9 Caquexia do Cancer, 893 Conceitos Chaves + As vias metabélicas s’g-controladas em diferen- tes estados mutrici de doengas para manter fontes de energia e ys \inodcidos no sangue para todos os tecidos. + As vias que removéin o excesso de combustiveis do sangue (alicogénese, glicdlise, sintese de dcidos ‘graxos e lipogénese) esto ativas no estado alimen- tado. ‘As vias que mantém niveis adequados de combus- Uveis no sangue (glicogendlise, gluconeogénese, lipdlise, protedlise € cetogénese) esto ativas no estado de jejum. As vias so controladas por disponibilidade de substrato, efetores alostéricos, modificag&o cova- lente e indugao ou repressdo de enzimas chaves. As mudangas no metabolismo, que acompanham doengas comuns, so variagdes sobre os temas que funcionam nos estados de alimentagio e jejum.866 © PARTEIV VIAS METABOLICAS & SEU CONTROLE 21.1 INTRODUGAO Neste capitulo, sera enfatizada a interdepend@ncia dos processos metabélicos dos principais tecidos do corpo. Nem todas as principais vias metab6licas ope- ‘ram em todos os tecidos em um determinado momento, Dado 0 estado nutricional e hormonal de um paciente, precisamos saber, qualitativanente, quais vias esto funcionando e como se relacionam entre si. Os processos metabélicos de interesse 880 glicogé- nese, glicogendlise, gluconeogénese, glicélise, sintese de dcidos graxos, lipogénese, lipélise, gliceroneogéne- se, oxidag&o de acidos graxos, glutamindlise, atividade do ciclo dos Acidos tricarboxilicos (TCA), cetogénese, oxidagio de aminodcidos, sintese de proteinas, prote- lise e sintese de ureia. £ importante saber (1) quais, tecidos esto mais ativos nesses varios processos, (2) quando esses processos estdo mais ativos, e (3) como esses processos s4o controlados e coordenados em dife- rentes estados metabélicos e doengas, ‘Omelhor modo de obter um entendimento das inter- -relagGes das vias é conhecer as mudangas no metabo- lismo durante o ciclo jejum-alimentaeao (Figura 21... Esse ciclo permite uma entrada varivel de combustivel e nitrogénio para atender as demandas metabélica & anabélica varidveis. A alimentacao refere-se a ingestao de refeigées (a entrada variavel de combustivel) apés as. quais 0 combustivel é armazenado (como glicogenio ¢ triacilglicerol) para satisfazer as necessidades metabs- licas do jejum. Um ciclo de ATP funciona dentro do ciclo jejum-alimentagdo (Figura 21.1). As células do corpo morrem sem a proviso de um suprimento continuo de energia para sintese de ATP, para atender as suas ne- cessidades. SSR ESRI on _ P= Sambsstvels amazenacos oP) 6p + HO + ia FIGURA 21.1 0 homem 6 capaz de usar uma entrada varidvel de combustiveis para satisfazer uma demanda metabélica variével. O homem pode consumir alimento a uma velocidade muito maior do que suas necessidades cal6ricas basais, © que Ihe permite sobreviver entre as refeigdes. Infe- lizmente, uma capacidade quase ilimitada de consumir alimentos ¢ acoplada a uma capacidade quase ilimitada de armazenar triacilglicerol. A obesidade é a consequ- éncia do consumo excessivo de alimentos e da forma mais cornu de m4 nutrigdo em paises desenvolvidos (Correiagio Clinica 21.1). Outras formas de ma nutricao sio mais prevalentes em paises em desenvolvimento (Correlagio Clinica 21.2 e 21.3). A regulagao do const- mo de alimentos é complexa e no completamente en- tendida. Um fator importante ¢ a leptina, uma proteina izada e secret F adipécitos, que rogula o gasto energético e o apetite, por meio de efeitos sobre o hipatalamo (er Correlagao Clinica 21.1). O rf 4gido Conitole nécessério ¢ indicado pelo edlculo de que comer duas porgdes extras de manteiga (-100 cal) por dia acima do gasto calérico resulta em ganho de peso de 10 libras (aproximadamente 5 kg por ano). Um ganho de peso de 6 kg pode nao parecer excessive, mas rulti- plicado por 10 anos, é igual & obesidade grave! ie Obesidade e a Sindrome Metabélica A obesidade ¢ o problema nutricional mais comum nos Estados Unidos, sendo que a maioria da populagao dos Estados Unidos ¢ obesa ou tem sobrepeso, e 0 pro- ‘blema pode ser ainda maior entre as criancas, 1ss0cons- titui um fator de risco no desenvolvimento de diabetes mellitus, hipertensao, carcinoma endometrial, osteoar- trite, cirrose, célculos de ves(cula e doengas cardiovas- culares. CI le, resi e hipertensio € chat Tetabdlica e contribut muito sind ara a alta taxa de doeiiga cardiovascular em pafses ocidentais. A obesidade é facil de explicar: uma pessoa obesa ingeriu mais calorias do que gastou. O acimulo de ‘grandes quantidades de gordura corporal nao é posstvel de outra maneira. Por razdes desconhecidas, 0 controle neural da ingestio cal6rica para equilibrar o gasto ener- gético ¢ anormal. Raramente, a obesidade é secundéria uma doenca corrigivel, como hipotireoidismo ou sir- drome de Cushing. A tiltima ¢ 0 resultado da secregao aumentada de glucocorticoides, que causam deposic30 de gordura na face e no tronco, com enfraqueeimento dos membros e intolerancia glicose. Esses efeitos so devidos & degradacao aumentada de protefnas no miis- culo e conversao de aminodcidos em glicose e gordura. Menos comumente, tumores, acidentes vasculares ou subdeservolvimento dos centros nervosos de controle 4a fome no hipotélamo causam obesidade. Entretanto, o répido aumento na prevaléneia da obesidade nao pode ser explicado por mecanismos genéticos ou bioquitni- os, e deve refletir mudancas culturais no preparo e no ‘consumo de alimentos e atividade fisica reduzida. © camundongo obeso (ob/ob) foi descoberto na década de 1950, e 0 gene defeituoso foi clonado em ssteancsn1994. Esse gene ob codifica uma protefna secretada, de 146 aminodcidos (alternativamente chamada pro- teina OB ou leptina, por seu efeito redutor de peso), que € produzida em adipécitos e detectével no san- gue. Camundongos ob/ob tém uma mutagto non- sense no gene € no produzem leptina. A injecho de loptina nesses camundongos causa aumento no gas- to energético e diminuigio na ingesta, com grande perda de peso, Esse efeito sobre o apetite é mime- tizado pela injegdo intracerebroventricular. Leptina, também reduziu o apetite e o peso de camundengos normals. Seres humanos obesos geralmente néo tém genes ob defeituosos e, de Tato, tendem a apresentar niveis sanguineos altos de leptina. Isso sugere que seu sistema nervoso é insensivel & leptina, analoga- mente & resisténcia a insulina observada em muitos pacientes diabéticos. No tipo mais comum de obesidade, o ndimero de adi- pécitos no aumenta, mas eles fica maiores & medida que se enchem de triacilgliceréis. Se obesidade surgir, antes da puberdade, pode haver também um aumento no niimero de adipécitos. No dltimo caso, a hinerplaaia (cumentono piimero decélulas).c a hipertrofis (au- mento no tarmanho das_ ‘contribuem para a fag. nitude da Obesidade. A obesidade nos homens tende a ser centralizada na gordura intra-abdominal (chamada visceral), enquanto nas mulheres é mais provavel que ocorra nos quadris, O padro masculino, curacteriza- do por uma alta razio entre circunferéncia da cintura e dos quadris, é mais preditivo de doenga coronéria car- «faca prematura, Além disso, o tecido adiposo visceral parece ser mais resistente & supressdo da liplise pela insulina, e portanto a liberaglo de dcidos graxos na veia porta pode contribuir para a relativa incapacidade de suprimir a produgao hepatica de glicose na obesidade ¢ no diabetes tipo 2 (ver Correlagio Clinica 154, p. 628, © 217, p, 829), 0 tinico tratamento efetivo para a obesidade ¢ re- ugo da ingestiio ou aumento do uso de calorias. Na prética, isso significa dieta, uma vez que, mesmo exer- yroeo, como corrida, consome apenas 10 keal Desnutrigao Proteico-Calérica A desnutrigao proteico-calérica ¢ o problema nutri- cional mais importante e amplamente distribufdo en- tre criangas pequenas no mundo em desenvolvimento. A sindrome clinica, chamada kwashiorkor, ocorre principalmente em criangas de 1-3 anos de idade e desencadeada pela substituicao do leite materno por uma dieta rica em amido e pobre em protefnas. 0 nome originou-se em Gana, e significa “a doenca da crianga mais velha quando 0 bebé seguinte nasce”, & CAPITULO 21 INTER RELAGOES METAROLICAS © 867 por minuto de prética, Assim, uma corrida de uma hora (Lalvez 5-6 milhas ou 8-9 km) usa a energia pre- sente em cerca de duas barras de doce. Porém, progra- ‘mas de exercicio podem ser dteis para ajudar a motivar ‘os individuos a permanecerem em suas dietas. Tem havido interesse em dietas pobres em carboidratos ¢ rioas em gordura e protelna, Essa dita reduz a ingestao de carboidratos « ‘um nivel baixo o suficiente para induzir cetonernia, A medida que a perda de peso progride, o carboidrato ¢ reintroduzido até que o peso se estabize. Varios estu- dos demonstraram que essa estratégia é mais eficiente na indugdo da perda de peso do que a restri¢do caléri cea padrao e é melhor para reduzir os nfveis de triglicé- rides, sem elevar LDL colesterol. Os efeitos benéficos sobre o controle de peso, os niveis de triglicérides, 0s niveis de colesterol e a pressao sanguinea foram tam- ‘bem conseguidos com dietas ricas em protefnas ¢ po- bres em carboldratos. Infelizmente, para os individuos que esto tentando pond fans 6 Sao Compras gees mina A eof cok Formac diminuita de GLO ¢ uma diminuico a Jaa ce-metabolismno basal AS- SiR oma base bioquttiica para a queixa Unive ‘que 6 mais fécil ganhar do que perder peso. Mais ainda, cerca de 96% das pestoas que perdem uma quantidade significante de peso, o readquirem em 1 ano. A maioria dos pacientes que tiveram sucesso na perda de peso a longlo prazo se engajou em exercicio regular e em se pe- sar diariamente (talvez compensando a resposta neural inadequada aos sinais de saciedade). Joquier, B. e Tappy, L Regulation of body weight in hu- mans, Physiol, Rev. 79:451, 1999; Roberts, K.,Dunn,K. Jean, 8, K. ¢ Lardinois, C. K. Syndrome X: Medical nutrition thera- Pi Nutr. Rev. 58:154, 2000; e Kumanyika, $. K., Obarzanek, E,, Stettler, N., Bell, R. et al. Population-based prevention of obesity: The need for comprehensive promotion of healthful ‘eating, physical activity, and energy balance. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Inter~ disciplinary Committee for Prevention (Formerly the Expert Panel on Population and Prevention Science), Circulation 118:428, 2008. um nome um tanto errado, j4 que a maior deficiéncia € proteica, no cal6rica, B uma consequéncia de se alimentar a crianga com uma dieta adequada em ca- lorias, mas deficiente em proteinas. Essa desnutrigo pode manifestar-se quando as necessidades proteicas so aumentadas por infecgao, por exemplo, maléria, infestagdo por helmintos ou gastroenterite. B caracte- rizada por crescimento lento, baixos niveis de protef- ras e aminofcidos no plasma, perda muscular, edema,