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Anti Hipertensivos 2011.1

Anti Hipertensivos 2011.1

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Anti-hipertensivos

Autor: Desconhecido (2011.1)
Entende-se por hipertensão arterial valores pressóricos maiores que 139\89mmhg,os tratamentos visam minimizar as conseqüências a longo prazo que a hipertensão arterial pode trazer,como tais conseqüências:danos ao músculo cardíaco,possibilidade de desenvolvimento de insuficiência cardíaca,dano ao rim com conseqüente perda da função renal,dano aos olhos como retinopatias,formações de placas de ateroma,o tratamento da hipertensão visa trazer o nível pressórico ao valor normal livrando o organismo desses danos a longo prazo.A hipertensão pode ser dividida em dois tipos:-Hipertensão essencial ou idiopática, -Hipertensão secundária que como o próprio nome já diz ela surge como uma conseqüência de algum outro problema de base,seja alguma alteração anatômica cardiovascular,uso de drogas,algum problema endócrino,gestação,etc.Existem dois tipos de terapias porém que uma não deve ser feita na ausência da outra terapia não medicamentosa que visa basicamente na mudança do estilo de vida como ter uma alimentação saudável,praticar esportes,etc.E existe a terapia medicamentosa. Bloqueadores dos canais de cálcio:O cálcio é um co-fator importante para a contração muscular,independente do tipo de músculo(liso,estriado e esquelético),esse cálcio deve sair do retículo sarcoplasmático e entrar na célula para que esse processo de contração ocorra.Então como o próprio nome já diz essas drogas bloqueadoras vão bloquear os canais por onde o cálcio passa,esses bloqueadores foram sintetizados a partir do verapamil.Esses bloqueadores dos canais de cálcio se dividem em três grupos principais: DiidropiridinaNifedipina(oral e sublingual) BenzotiazepinasDiltiazem FenilalquilaminasVerapamil Desses medicamentos os que são administrados por via sublingual são mais utilizados em situações emergenciais dada a rapidez que o seu efeito desenvolve,já os administrados por via oral são mais utilizados do ponto de vista ambulatorial,terapia convencional,nem todos podem ser administrados por via sublingual,esses medicamentos possuem um metabolismo de primeira passagem quando administrados por via oral,e se ligam bastante a proteínas plasmáticas.OBS:Na via oral a droga apresenta metabolismo de primeira passagem indo para o fígado como um primeiro órgão ,e na via sublingual a droga é absorvida indo diretamente para a veia cava superior indo para o coração e esse distribui para o organismo. São drogas que apresentam um certo grau de lipossolubilidade,e essa característica é importante para o mecanismo de ação dessas drogas,essas drogas não bloqueiam o canal de cálcio na porção extracelular,bloqueando o mesmo na porção intracelular,então ela entra na célula possivelmente por difusão através da membrana plasmática e lá dentro bloqueiam o canal na porção interna dele,quanto mais ativo for esse canal mais intenso será esse bloqueio.Esses canais de cálcio são voltagem dependente,eles precisam da corrente elétrica do potencial de ação para que ele possa se abrir e o cálcio passar,o canal de cálcio que vai ser o alvo dessas drogas é o canal de cálcio do tipo L(canal voltagem dependente).Esses canais vão ser encontrados nos músculos lisos,especialmente nos músculos lisos dos vasos sanguíneos,e também vão ser encontrados no coração,então vai ser responsável tanto pela freqüência cardíaca como pela força de contração. A diferença entre esses fármacos é que uns apresentam uma biodisponibilidade oral maior do que os outros como a nifedipina que não é muito bem absorvida por via oral,essas drogas vão servir não apenas no controle da pressão arterial como também na prevenção da angina e nas arritmias cardíacas.

Esses canais são formados por quatro subunidades,duas subunidades alfa,uma gama e uma delta,e a ligação da droga é feita na porção citoplasmática do canal na subunidade alfa-1,então necessariamente essas drogas tem que atravessar a barreira lipídica e lá dentro se ligar ao domínio citosólico interno.Essas drogas apresentam seletividades diferentes por leitos vasculares diferentes. Quando o canal de cálcio abre ele entra se associa a uma proteína chamada de calmodulina,e esse complexo cálcio x calmodulina vão ativar a cadeia leve de quinases da miosina.Essa proteína ativada como se trata de uma quinase da cadeia leve da miosina vai fosforilar,e uma vez essa cadeia leve sendo fosforilada ela consegue se associar a actina e têm-se a contração do músculo liso.Quando o cálcio entra na célula do músculo liso do vaso que tudo isso ocorre a conseqüência final disso é a vasoconstrição,aumento da resistência vascular periférica e consequentemente o aumento da pressão arterial.A lógica do tratamento com essas drogas é de impedir a entrada do cálcio no músculo liso do vaso onde esse perde a capacidade de se contrair,a resistência vascular periférica diminui e a pressão arterial é reduzida se normalizando.O mecanismo de ação vai ser esse de bloquear a entrada do cálcio,então nos vasos sanguíneos o efeito resultante é a diminuição da resistência vascular periférica e relaxamento,porém no coração também existem esses canais de cálcio que ocasionam uma diminuição da freqüência e da força de contração,o cálcio é um elemento muito importante para o marca-passo cardíaco. Drogas que aumentem o cálcio como os simpatomiméticos como dobutamina(coração)e fenilefrina(vasos)essas drogas podem reverter,antagonizar o efeito dos bloqueadores dos canais de cálcio,então esse bloqueio pode ser revertido por fármacos que aumentam as concentrações de cálcio,esse bloqueio é do tipo reversível,pois a medida que a droga vai sendo biotransformada e eliminada do organismo esses canais voltam a permitir a passagem do cálcio.Essas drogas se ligam ao receptor acoplado a proteína G,esse receptor estimula a fosfolipase C que quebra o fosfolipídio da membrana gerando IP3 e DAG. O efeito final dessas drogas vai ser a redução da pressão arterial,esse é então um efeito comum em todos os bloqueadores dos canais de cálcio,é importante lembrar que canais de cálcio vão se encontrar também em outras estruturas além do músculo liso dos vasos,o músculo liso uterino,os brônquios e o trato gastrointestinal podem ser afetados.Uma droga que está sendo usada hoje em dia nos partos prematuros é a nifedipina,que bloqueia o canal de cálcio do tipo L que também está no útero,impede a entrada de cálcio no útero onde esse consequentemente diminui a contração uterina.OBS:A nifedipina ou diidropiridinas de uma maneira em geral tem uma seletividade maior nos canais de cálcio do tipo L dos vasos,em segundo lugar vem o diltiazem(age no vaso porém prefere o músculo cardíaco) e por último o verapamil(age somente no músculo cardíaco),onde esses dois últimos tem uma ação maior sobre o canal de cálcio tipo L do músculo cardíaco(coração),então esses são mais usados para o tratamento das arritmias cardíacas,todos eles podem ser usados no tratamento da angina e hipertensão.Diidropiridinas em especial a nifedipina devido suas ações sobre o músculo liso uterino pode ser utilizada no parto prematuro,o ipratrópio que é usado na asma também é usado em partos prematuros,essa droga estimula receptores beta-2,bloqueia receptores muscarínicos,onde no pulmão promove broncodilatação e relaxa o músculo liso uterino. Como essas drogas bloqueiam canais de cálcio o efeito colateral esperado vai ser a constipação.A nimodipina(efeito neuroprotetor importante) tem uma ação maior sobre os vasos sanguíneos da região cerebral,por isso acaba sendo uma droga muito bem usada após processo isquêmico,essas drogas apresentam seletividades diferentes por leitos vasculares diferentes,pacientes que tem isquemia cerebral e que são tratados com nimodipina tem uma recuperação bem melhor do que pacientes que tiveram o mesmo episódio e foram tratados com outras diidropiridinas.Como essas drogas impedem a entrada de cálcio no coração isso acaba lentificando o processo de transmissão do impulso elétrico que é gerado no nodo sinoatrial e conduzido pela condução átrio ventricular,isso faz com que a freqüência cardíaca acabe diminuindo tendo-se um cronotropismo negativo que é útil no tratamento das arritmias e da angina. Essas drogas podem apresentar outros efeitos,como por exemplo o verapamil pode interferir com a liberação da insulina,pois com o bloqueio do canal de cálcio esse é importante para a liberação de vesículas e neurotransmissores,nesse caso nas vesículas rica nesse hormônio insulina,essa liberação de insulina prejudicada pode ser vista em paciente com diabetes visto que esse tem uma dificuldade maior em termo de concentração de insulina(o cálcio é um co-fator importante para fazer a exocitose da vesícula).Já foram observados também efeitos anti agregantes dessas drogas de uma maneira em geral,porém isso acaba sendo bom para o coração,um efeito cárdio protetor que diminui a formação de trombos principalmente nas artérias coronárias isso deixa os vasos desobstruídos e aumenta o fluxo

sanguíneo coronariano.O verapamil inibe a ação da glicoproteína P,essa está presente em vários tecidos inclusive células tumorais,nesses tecidos a glicoproteína P é uma proteína protetora,ela impede que a droga entre na célula,funciona como uma bomba de efluxo quando uma substância entra na célula ela joga para fora,muitas vezes a resistência do tumor na ação dessa glicoproteína,que pega a droga tumoral e joga para fora da célula,por o verapamil inibir a ação dessa droga isso pode facilitar a entrada de uma droga antitumoral dentro de uma célula cancerígena,de tal maneira que essa proteína inativa não vai mais pegar essa droga e jogar para fora,e isso para o tratamento das células tumorais acaba sendo viável pois a célula perde a capacidade de se tornar resistente,essa glicoproteína está presente no barreira hematoencefálica,no rim,ela pode agir em células normais. Em termos de toxicidade essa se dá nos tecidos que acabam sendo alvos da ação dessas drogas,o músculo cardíaco que vai dar bradicardia devido ao bloqueio átrio ventricular e falência cardíaca,obviamente que em doses mais elevadas,doses normais não fazem esses efeitos tão exuberantes,nos músculos lisos o que pode ser observado é uma ruborização devido a vasodilatação dos vasos superficiais onde a pessoa acaba ficando mais avermelhada,pode apresentar edema principalmente de tornozelo,constipação e tonteira.Quando se faz uso dessas drogas de hipertensão arterial o organismo tenta se adaptar a curto prazo pelo mecanismo barorreceptor e a longo prazo através dos rins,possivelmente o edema se dá pela adaptação dos rins que acaba retendo mais água,é comum a pessoa apresentar taquicardia reflexa como mecanismo compensatório barorreceptor ou a pessoa apresentar retenção hídrica como uma compensação em nível renal. Os principais usos clínicos são do tratamento de doenças cardíacas e isquêmicas,tratamento da hipertensão arterial,arritmias cardíacas,angina do peito,parto prematuro,isquemia miocárdica,taquiarritmia supraventricular.O tratamento da isquemia miocárdica tanto pode ser a nifedipina como o verapamil,quanto o diltiazem,todos esses reduzem a pressão arterial,do parto prematuro é somente a nifedipina e da taquiarritmia supraventricular o diltiazem ou verapamil.Tanto o diltiazem como o verapamil tem uma biodisponibilidade um pouco mais elevada por isso que são administrados por via oral. OBS:Na angina se tem um aumento do trabalho cardíaco,com uma diminuição do fluxo sanguíneo coronariano,a angina ou é tratada se diminuindo o trabalho cardíaco,ou se aumentando o fluxo ou as duas coisas ao mesmo tempo,se for dado as diidropiridinas elas agem aumentando o fluxo,pois são vasodilatadoras coronarianas,já se for o verapamil e diltiazem eles agem diminuindo o trabalho cardíaco. Outros tipos de vasodilatadores:Os vasos dilatadores costumam ser divididos quanto as suas vias de administração,em vasodilatadores de administração oral e parenteral. Oral:Minoxidil,Hidralazina-Podem ser administrados como tratamento ambulatorial. Parenteral:Nitroprussiato de sódio(apenas esse dilata artérias e veias,é o mais potente de todos),Diazóxido,Fenoldopam,esses outros dois só são vasodilatadores arteriais-São utilizados como tratamento emergencial. OBS:As drogas que são administradas por via sublingual devem ser lipossolúveis,não devem ser irritantes e não devem ter um gosto desagradável. Minoxidil:É o anti hipertensivo que pode ser administrado por via oral,é utilizado com propósitos estéticos,é uma droga que atua sobre os canais de potássio dos vasos sanguíneos,abre esses canais de potássio,como conseqüência as células do músculo liso sofrem um processo de hiperpolarização,perdendo a capacidade de se contrair e o vaso se dilata,tendo uma diminuição da resistência vascular periférica.O efeito hipotensor do minoxidil é devido a dilatação desses vasos,então os mecanismos de compensação são a taquicardia reflexa devido a queda da pressão arterial(deve ser evitado em pacientes que tem angina,pois pode precipitar uma crise se o paciente tiver alguma obstrução na coronária,pois tem a diminuição da pressão arterial), a ativação do mecanismo barorreceptor acelera o coração,retenção de sal e água e liberação de aldosterona que aumenta a reabsorção de sal e água nos túbulos e ductos coletores.Tem uso mais estético do que necessariamente no tratamento da hipertensão arterial,pois um dos seus efeitos colaterais vai ser a hipertricose onde se aumenta o desenvolvimento de pêlos sendo então utilizados no tratamento da calvice,ocorre a dilatação do vaso do folículo piloso,aumentando a nutrição do pêlo e esse então se desenvolve mais.

OBS:O organismo vai tentar controlar a queda da pressão arterial um mecanismo vai ser aumentar o trabalho cardíaco para aumentar o débito e tentar restaurar a pressão que está diminuída,a outra é através do rim liberando aldosterona que aumenta a retenção de sódio que por tabela a água vem junto. Hidralazina:Pode ser administrada também por via endovenosa e por via oral,essa acaba sendo uma droga de escolha no tratamento de emergência hipertensiva na gestação.OBS:Uma droga usada como agente anti-hipertensivo na gravidez de uso ambulatorial é a alfametildopa,já a hidralazina pode ser utilizada em situações emergenciais pois também pode ser administrada por vias parenterais,no caso a via endovenosa.Pode apresentar uma sintomatologia semelhante ao lúpus que é um conjunto de manifestações clínicas e dentre elas podem ser observadas dor de origem muscular e articular,e são essas manifestações que podem aparecer com o uso dessas drogas,pode ocorrer sudorese e ruborização devido a vasodilatação,náusea,cefaléia onde por trás dessa está a dilatação dos vasos,palpitação devido aos efeitos dos barorreceptores que aumentam a freqüência cardíaca.Os principais órgãos que são utilizados nesse processo de adaptação é o coração via reflexo barorreceptor ou os rins. Diazóxido:É de administração endovenosa,seu mecanismo de ação também envolve a abertura de canais de potássio onde a célula se hiperpolariza e relaxa,no caso do músculo liso vascular ocorrendo a vasodilatação,a diferença desse fármaco para o minoxidil é que o diazóxido não tem uso estético,porém é utilizado no tratamento do insulinoma que é um tumor de células beta que secreta grandes quantidades de insulina,então indivíduos com insulinoma vão ter bastantes episódios de hipoglicemia,o individuo vai ser tratado com diazóxido para reduzir essas crises de hipoglicemia pois assim como esse medicamento abre os canais de potássio dos vasos,tem uma seletividade também sobre os canais de potássio do pâncreas nas células beta,abre esses canais nas células beta onde essa se hiperpolariza e deixa de liberar a insulina e o individuo não vai sofrer tanto com essas crises de hipoglicemia,fora a isso é utilizado nas emergências hipertensivas.Os principais efeitos colaterais é a hiperglicemia pois diminui a liberação de insulina a partir das células beta,pode promover uma intensa hipotensão que existe um mecanismo compensatório que vai ser a retenção de sódio e água e taquicardia reflexa que dependendo do paciente pode causar fenômeno isquêmico no coração (quando aumenta o trabalho cardíaco e o fluxo está reduzido como por exemplo por uma placa de ateroma isso acaba gerando eventos isquêmicos). Fenoldopam:Outra droga com ação vasodilatadora só que diferente das outras ela acaba sendo uma agonista dos receptores dopaminérgicos do tipo D1,a característica desses receptores é que eles estão envolvidos com vasos sanguíneos renais de tal maneira que quando esses receptores são bloqueados em nível renal o efeito observado é a natriurese,isso é o aumento da eliminação do sódio onde isso é um ponto favorável para o efeito hipotensor dessas drogas,o bloqueio desses receptores dos vasos vai causar vasodilatação e diminuição da resistência vascular periférica,ou seja tem dois efeitos principais sendo um a nível de vaso que é o efeito vasodilatador,reduz a resistência vascular periférica diminuindo a pressão arterial,e tem um segundo efeito em nível renal,lá nos rins o bloqueio do receptor D1 vai fazer com que a eliminação de sódio seja aumentada,o receptor D1 quando estimulado promove o relaxamento do vaso,diminui resistência vascular periférica com queda da pressão e nos rins a eliminação do sódio junto com água,com a somação desses dois efeito tem a redução da pressão arterial.Tem como efeitos a cefaléia devido a dilatação do vaso,ruborização,e mecanismo compensatório que é a taquicardia reflexa,aqui não tem o mecanismo renal pois a droga envolve a eliminação de sódio e de água porém tem um mecanismo reflexo da taquicardia. Nitroprussiato de sódio:Ele vai dilatar tanto artérias como veias,o mecanismo de ação dele envolve tanto a liberação de óxido nítrico da própria molécula quanto a ativação da enzima guanilato ciclase,vai diminuir a resistência vascular periférica diminuindo a pós carga,quanto diminui o retorno venoso diminuindo a pré-carga onde isso acaba forçando menos o coração,a maneira direta vai ser ativando a enzima e a indireta liberando óxido nítrico.A molécula desse fármaco tem um certo grau de toxicidade devido ter a presença do cianeto em sua estrutura,essa droga vai desenvolver o seu mecanismo de ação,seu mecanismo vasodilatador em parte pela liberação de óxido nítrico que vai ser a via direta,quando a enzima óxido nítrico sintetase é ativada no caso aqui pelo complexo cálcio calmodulina,ela vai agir sobre o seu substrato que é a arginina na presença de oxigênio e como produto da reação vai se ter um outro aminoácido que é a citrulina com um gás o óxido nítrico,essa reação vai ocorrer na camada endotelial dos vasos,como o óxido nítrico é um gás ele consegue se difundir para as camadas mais profundas e chega na camada muscular onde lá o óxido nítrico vai estimular uma enzima chamada de guanilato ciclase que vai se tornar ativa e transformar o GTP em GMPc onde esse vai promover o relaxamento

possivelmente dissociando a cadeia leve da miosina da actina,possivelmente através da desfosforilação da cadeia leve da miosina promovendo finalmente o relaxamento do músculo.O nitropussiato desenvolve seus efeitos de duas maneiras ou age diretamente ativando a guanilato ciclase,ou age indiretamente liberando óxido nítrico onde o resultado vai ser sempre o mesmo o relaxamento do músculo liso do vaso sendo esse uma artéria ou veia,ocorrendo uma queda intensa na pressão arterial.É utilizado em situações emergências quando as outras terapias não tem sucesso,essa é uma droga extremamente sensível principalmente a luz,como é uma droga potente sua infusão deve ser controlada para evitar que a droga seja infundida muito rapidamente na veia e o indivíduo tenha uma queda acentuada da pressão arterial,como a droga apresenta em sua estrutura cianeto pode causar intoxicação,então se administra junto com o nitroprussiato para evitar a intoxicação ou a hidroxicobalamina que quando reage com o cianeto forma cianocobalamina,ou tiossulfato de sódio,ambos para evitarem o acúmulo de cianeto no organismo,outro efeito colateral importante vai ser a acidose metabólica. Fármacos de ação central:alfa-metildopa,clonidina. Bloqueadores de neurônios adrenérgicos:Essas drogas tem pouca utilidade no tratamento da hipertensão arterial,drogas que vão promover uma simpatectomia farmacológica(como se retirasse a influencia do simpático do organismo),essas drogas por mecanismos diferentes diminuem a neurotransmissão adrenérgica,seus principais representantes são reserpina e guanetidina. Reserpina:Composto natural extraído de uma planta,uma das primeiras drogas utilizadas na clínica para hipertensão,porém logo teve que ser retirada do mercado devido a presença de vários efeitos indesejados,esse medicamento por conta disso não é mais muito utilizado,só quando em associação com diuréticos e mesmo assim sua dose ainda é bem baixa,essa droga também tem uso experimental.Essa droga vai entrar no neurônio,dentro desse vai interagir com uma proteína o transportador vesicular de monoamina,ela vai inibir esse transportador,então a vesícula não vai mais ser preenchida por essas monoaminas,essas monoaminas são noradrenalina,dopamina e serotonina,então vai faltar esses neurotransmissores,alguns livros falam que essa reserpina destrói a vesícula,é uma droga lipossolúvel então consegue entrar facilmente no neurônio,e lá dentro ela faz esses efeitos,no neurônio a falta de noradrenalina vai fazer com que ele não mais libere esse neurotransmissor e consequentemente vai se ter os efeitos da ausência da noradrenalina sobre a pressão arterial,que vai causar uma diminuição da pressão arterial,como essa droga é lipossolúvel e entra no SNC podendo causar depressão,é um dos efeitos colaterais que justificou a retirada dessa droga como um fármaco anti-hipertensivo,devido a falta dessas monoaminas.Essa droga também vai agir na medula adrenal diminuindo a quantidade de noradrenalina que também é outro fator anti-hipertensivo dessa droga,além de diminuir resistência vascular periférica,diminui também o trabalho cardíaco,esse efeito é de longa duração pois a droga vai depletar praticamente todo o estoque desses neurotransmissores,e o tempo que o organismo leva para produzir uma nova quantidade em concentrações adequadas isso acaba prolongando o efeito da droga,e pode permanecer esse efeito mesmo após a retirada,tem que recuperar esses neurotransmissores no neurônio e na adrenal.Os principais efeitos colaterais derivam da ausência desses neurotransmissores onde a depressão endógena é o principal,pode ocorrer sedação e pesadelos,tremores,sinais extrapiramidais,isso em nível de SNC,em nível periférico essa droga pode causa diarréia,cólicas intestinais e aumento da secreção ácida,não tem as ações do simpático porém tem as ações do parassimpático que em nível intestinal tem as suas ações aumentadas,aumentando o peristaltismo,aumentando as secreções o que causa diarréia,cólica e aumento da secreção ácida. Guanetidina:É mais polar,não consegue entrar diretamente no neurônio,ela vai precisar do transportador de noradrenalina,que é uma proteína que fica na base do neurônio,que é responsável pela captura da noradrenalina de volta para a célula(existem proteínas transportadoras que transportam neurotransmissores de fora para dentro da célula),a guanetidina precisa desse mecanismo de transporte para entrar na célula,e dentro da célula ela vai impedir a fusão da vesícula com a membrana plasmática do neurônio,ou seja ela entra na célula através desse mecanismo de transporte e impede a fusão da vesícula com o neurônio,alguns autores afirmam que a guanetidina entra na vesícula e expulsa os neurotransmissores de lá,o neurotransmissor do lado de fora vai ser destruído,vai ser captado para o interior da mitocôndria,outro mecanismo é de fato impedir a fusão da vesícula o potencial de ação tem que atingir o neurônio,os canais de cálcio tem que ser abertos,então esse entra promovendo a exocitose,alguns livros dizem que a guanetidina tem efeito anestésico local,isso é ela impede a propagação do potencial de ação,impedindo a propagação desse potencial de ação,esses canais de cálcio não vão ser ativados e a exocitose fica comprometida.(ou destrói a vesícula,ou impede que essa venha a se fundir,ou retirando

neurotransmissor de dentro da vesícula.Essa proteína só vai ser importante para que a guanetidina entre na célula,onde dentro essa droga pode impedir a fusão da vesícula e também pode expulsar a noradrenalina da vesícula,impede a propagação do potencial de ação(efeito anestésico) e impede a permuta(troca) com a noradrenalina da vesícula.Geralmente essas drogas não desenvolvem seus efeitos rapidamente,levam-se alguns dias para esse efeito se desenvolver pois é o tempo necessário para que elas diminuam a quantidade de noradrenalina até o ponto em que isso venha reduzir a pressão arterial,tempo de depletar os estoques de noradrenalina do organismo,o efeito mesmo com a interrupção do tratamento pode durar alguns dias.Os efeitos colaterais lembram os efeitos da reserpina pois vai se anular os efeitos do simpático,ressaltando então os efeitos do parassimpático,com cólicas,diarréia,hipotensão postural,alteração da ejaculação que também depende da ativação do simpático. Antagonistas dos adrenoceptores:Antagonistas de receptores alfa e antagonistas de receptores beta. Antagonistas de receptores alfa:Têm-se drogas não seletivas,ou seja elas bloqueiam alfa-1 e alfa-2.EX:Fentolamina(bloqueio reversível),Fenoxibenzamina(bloqueio irreversível),esses são os não seletivos bloqueando alfa-1 e alfa-2,dessas duas drogas o efeito mais duradouro é da fenoxibenzamina.Essas drogas não distinguem o tipo de receptor tanto bloqueando e alfa-1 como a alfa-2. Drogas não seletivas alfa-1 e alfa-2:O receptor alfa-1 está presente no vaso,quando noradrenalina se liga a ele o vaso responde contraindo,o bloqueio disso vai fazer com que o vaso perca a capacidade de se contrair e acabe dilatando caindo a pressão arterial.No neurônio noradrenérgico existe um receptor pré-sináptico(alfa-2) que vai fazer um feedback negativo quando o receptor é ativado,se esse receptor for bloqueado a liberação de noradrenalina vai aumentar,essa vai sair em grande quantidade e quando chega no vaso no receptor alfa-1 vai encontrar esse ocupado e vai partir para quem estiver com o receptor livre para ela,vai para o receptor beta-1 do coração causando uma taquicardia reflexa.É devido ao bloqueio do alfa-1 e do alfa-2,só que quando ocorre bloqueio do alfa-2 o neurônio vai responder liberando noradrenalina,onde essa chega no vaso e seu receptor está bloqueado vai então para o coração estimular o músculo cardíaco,a taquicardia reflexa é também devido a própria queda da pressão arterial,essa taquicardia é bem intensa com a fentolamina e fenoxibenzamina.Essas drogas são utilizadas principalmente no tratamento de um tumor de medula de supra-renal,o feocromocitoma(tem que tomar esses medicamentos juntamente com um bloqueador beta-1 para evitar os efeitos da noradrenalina no coração.) Bloqueio do receptor alfa promove: disfunção erétil,com os efeitos do bloqueio do receptor alfa diminuição da resistência vascular periférica,dilatação dos vasos,taquicardia reflexa,hipotensão postural de leve a moderada,relaxamento da cápsula da próstata que é mediado por receptores do tipo alfa-1,é devido a esse efeito que essas drogas principalmente o tansulosin é utilizada em indivíduos que tem hiperplasia prostática benigna.O receptor alfa-1 é responsável pelos efeitos tróficos,drogas que bloqueiam o subtipo 1-a tem sido muito úteis nas desordens da próstata,na hiperplasia prostática benigna principalmente os seletivos alfa-1 e hipertensão crônica,usado também na doença vascular periférica Drogas antagonistas seletivas para alfa-1,a principal droga vai ser prazosin,depois tansulosin,tolazosin,terazosin.Nessas drogas não se observa taquicardia reflexa tão intensa sendo bem mais moderada. Antagonistas de receptores beta:Refere-se ao receptor beta-1(cardíaco)e existem drogas que agem porém pouco em beta-2,o efeito maior da droga é em beta-1.O propranolol não é muito seletivo para o receptor beta-1,age nesse receptor mais pega um pouco o receptor beta-2 no pulmão,já o atenolol age preferencialmente no receptor beta-1,por ser mais seletivo acaba diminuindo o número de efeitos colaterais,uma das drogas mais precisas para o tratamento da hipertensão,esses beta bloqueadores são úteis no tratamento da hipertensão,drogas muito utilizadas pós infarto agudo do miocárdio,utilizadas em alguns tipos de arritmias,e usadas para angina do peito,o propranolol é usado como adjuvante para terapia de ansiedade.Tem drogas com ação não seletiva beta-1 e beta-2 onde o propranolol ó o mais importante,os antagonistas seletivos beta-1 o atenolol é o mais conhecido.Mecanismo de ação é que essas drogas vão bloquear o receptor beta-1 no coração diminuindo freqüência e força de contração,diminuindo o débito cardíaco esse é o efeito mais imediato,o efeito anti-hipertensivo dessas drogas não ocorre de maneira rápida,além do bloqueio beta-1 que diminui o débito cardíaco essas drogas também diminuem a atividade simpática e inibem a liberação de renina.Seletivo(atenolol)e não-seletivo beta1(propranolol).Na insuficiência cardíaca a principal característica é a diminuição do débito cardíaco,essas drogas vão diminuir o débito

cardíaco,na insuficiência ocorre um remodelamento que faz com que o coração seja hipertrofiado,um dos responsáveis por esse efeito é a angiotensina II,renina e a própria adrenalina,quando se bloqueia a ação dessas substâncias sobre o coração acaba se diminuindo a progressão desse fenômeno,para bloquear as ações da adrenalina sobre o coração é necessário bloquear os seus receptores.Efeitos dessas drogas:Infarto agudo do miocárdio,ICC,angina,efeito sobre os olhos onde esses compostos diminuem a produção de humor aquoso por isso podem ser utilizados no tratamento do glaucoma,sobre o trato respiratório podem promover broncoespasmo mais em especial aquelas drogas pouco seletivas,esse broncoespasmo é devido ao bloqueio de receptor beta-2 e isso só é significativo em pacientes que tem histórico de asma,em pacientes normais não reflete nenhum efeito desagradável,em termo de efeitos metabólicos causa a diminuição do colesterol(HDL)e aumento das glicoproteínas de densidade baixa(VLDL),diminuição da glicogenólise,diminuição da glioconeogênese.O receptor beta-2 quando é ativado promove esses efeitos,isso é válido para drogas com ações pouco seletivas que age nesses receptores beta-2,válido ainda para as drogas não seletivas essas sobre os músculos estriados esqueléticos essas drogas diminuem o tremor por isso são úteis como adjuvantes do tratamento da ansiedade,essas drogas também vão promover hipercalemia devido aos efeitos nos rins,retenção de potássio,essas drogas a longo prazo diminuem as concentrações de renina no organismo.

Inibidores das ECA:Em 20% de indivíduos com pressão arterial os níveis de renina se encontram elevados,nesse indivíduos o tratamento seria com o uso de drogas que diminua esse sistema,existem um conjunto de drogas que diminuem a liberação de renina que são os beta-bloqueadores onde um de seus efeitos além de reduzir o débito cardíaco é reduzir a liberação de renina e diminuir a atividade simpática,onde esses três efeitos globais colaboram para um efeito anti-hipertensivo.Os inibidores da ECA também inibem esse sistema,assim como os bloqueadores dos receptores para angiotensina II acabam tendo uma repercussão muito boa no tratamento dessa condição. Um peptídeo que vai dar origem a angiotensina II,como todo peptídeo ele é formado por uma seqüência de aminoácido que tem uma extremidade carboxi terminal e outra extremidade amilo terminal.Sempre que houver uma redução no fluxo sanguíneo renal,uma redução da taxa de filtração glomerular,uma redução da concentração de sódio,que isso for percebido por uma estrutura chamada aparelho justaglomerular,esse aparelho vai gerar uma resposta,então sempre que houver uma diminuição do fluxo sanguíneo através desse aparelho ou uma redução da concentração de sódio ,ele vai reagir de tal maneira a restabelecer,aumentar o fluxo sanguíneo através dele e aumentar as concentrações de sódio.Esse aparelho possui na mácula densa um conjunto de células chamadas células granulares que liberam renina a partir das células granulares,a renina vai agir como uma enzima que vai clivar um peptídeo chamado angiotensinogênio,o que sobrar dessa quebra vai ser um composto chamado de angiotensina I,que é um peptídeo menor que continua circulando e quando chega na circulação pulmonar vai encontrar com outra enzima proteolítica chamada de enzima conversora da angiotensina(ECA) que vai clivar a angiotensina I e o que restar dessa molécula é a angiotensina II,uma substância que tem um potente efeito vasoconstritor então é devido parcialmente a esse efeito que a angiotensina aumenta a pressão arterial pois com a vasoconstrição aumenta a resistência vascular periférica e a pressão arterial se eleva.A angiotensina além de ser um potente vasoconstritor ela também promove outras ações:estimula a liberação de aldosterona pela supra-renal através do córtex(vai liberar aldosterona em resposta a angiotensina II ,onde essa aldosterona vai agir nos ductos e túbulos coletores dos rins estimulando a reabsorção do sódio em troca com o potássio que é eliminado,junto com o sódio vai vir a água então por isso que contribui para o aumento da pressão arterial.Essa angiotensina II também vai ter efeitos sobre o processo de remodelamento cardíaco,fazendo com que as células cardíaca fiquem hipertrofiadas,uma das drogas que são usadas no tratamento da insuficiência cardíaca são os inibidores da ECA,essas são drogas que aumentam a sobrevida do paciente devido a esse efeito inibitório sobre o remodelamento.Essa angiotensina II também vai aumentar a atividade simpática e isso acaba aumentando a pressão arterial. Efeitos da angiotensina II:Vasoconstrição direta,por estímulo da liberação da noradrenalina ativação simpática,retenção de sal devido aos efeitos da aldosterona,crescimento vascular com hiperplasia e hipertrofia,esse efeito do remodelamento não é só a angiotensina que causa a aldosterona também causa(drogas que antagonizam os efeitos da aldosterona também aumentam a sobrevida dos pacientes como exemplo a espironolactona)então além da angiotensina II a aldosterona também promove o processo de remodelamento do coração,então antagonistas de aldosterona aumentam a sobrevida de pacientes,e a própria noradrenalina também desenvolve esses efeitos no coração(é por isso que o uso de beta bloqueadores na insuficiência cardíaca em alguns pacientes acaba sendo benéfico pois

vai bloquear o efeito da adrenalina sobre o processo de remodelamento,a principal característica da ICC é a diminuição do débito cardíaco,um dos efeitos dos beta bloqueadores é diminuir o débito cardíaco,em alguns pacientes o uso desses beta bloqueadores aumentam a sobrevida e em outros não devendo-se evitar para que não piore o quadro da insuficiência). O principal representante dos inibidores da ECA é o captopril,ele e o enalaprilato(produto da biotransformação do enalapril) são fármacos e todos os outros são pró-fármacos,onde essas precisam do metabolismo hepático para serem biotransformadas e aí sim ganhar atividade farmacológica. Efeitos farmacológicos dos inibidores da ECA:Como são compostos que vão inibir a formação da angiotensina II(onde essa aumenta a resistência vascular periférica)esses fármacos vão causar a diminuição da resistência vascular periférica e não vai ser observado qualquer efeito sobre o trabalho cardíaco.OBS:Existem drogas que não interferem com a enzima conversora da angiotensina mais bloqueiam os receptores para angiotensina II como por exemplo o losartan. Em qual das duas situações teria uma eficácia maior do agente anti-hipertensivo?Naquele onde o efeito se desenvolve inibindo-se a enzima ou naquele onde o efeito se desenvolve bloqueando o receptor para angiotensina II,qual dessas classes tem uma eficácia maior?Quando inibe a enzima ou bloqueia o receptor?R:No receptor pois os inibidores da ECA,além dessa ECA existem outras proteases que também podem em menor proporção transformar angiotensina I em angiotensina II,então quando se bloqueia a enzima existem outras proteases que podem continuar o processo,o bloqueio mais específico ao invés de ser na enzima vai ser no receptor pois aí sim é um bloqueador da angiotensina II. No sítio ativo da enzima existe um átomo de zinco que vai ser o alvo da ligação dos inibidores da ECA,eles vão interagir com esses átomos de zinco vão se ligar no sítio ativo da enzima deixando o sítio ativo ocupado de tal maneira que a angiotensina I não consegue mais entrar no sítio ativo para ser convertida em angiotensina II,então eles ocupam o sítio ativo da enzima não deixando mais esse sítio disponível para catalisar a conversão da angiotensina I em angiotensina II. Principais usos clínicos:Tratamento da hipertensão arterial,tratamento da ICC,como droga de escolha após o infarto já que melhora o processo de remodelamento,nefropatia diabética(se for detectada no inicio pode ser revertida com uso de inibidores da ECA).Esses compostos a maioria deles inclusive o captopril pode ser administrado por via oral,porém o captopril também pode ser administrado por via sublingual principalmente nas emergências hipertensivas. Essas drogas não podem ser administradas na gestação devido o potencial fetotóxico que ela pode apresentar as drogas utilizadas no tratamento da hipertensão arterial em grávidas é a alfa-metildopa ou hidralazina.Essas drogas podem causar hipotensão e hipercalemia,essas drogas inibem a produção de angiotensina II onde sem essa não vai haver a liberação de aldosterona,a aldosterona retém sódio em troca com o potássio isso na presença da aldosterona,na sua ausência perde o sódio e ocorre retenção de potássio podendo causar a hipercalemia,então deve-se evitar a associação dessas drogas com outras que também aumentam potássio como por exemplo os beta-bloqueadores.Esses fármacos também podem causar tosse seca e angioedema(reação alérgica). OBS:A digoxina no músculo cardíaco vai agir na bomba de sódio e potássio ATPase,competindo com o potássio pelo seu sítio de ligação,então dependendo da concentração de potássio no organismo a digoxina pode ou não desenvolver o efeito adequado ou pode intoxicar o paciente,essa droga tem baixo índice terapêutico(sua dose terapêutica está bem próxima da dose tóxica) .As drogas que aumentam potássio podem reduzir os efeitos da digoxina,se tiver muito potássio a digoxina perde um pouco do seu efeito,porém se o indivíduo estiver com hipocalemia a digoxina ao invés de desenvolver o seu efeito terapêutico desenvolve um efeito tóxico. Qual o motivo da tosse seca em indivíduos que fazem uso dos inibidores da ECA?A enzima conversora da angiotensina transforma a angiotensina I em angiotensina II,onde essa vai desenvolver todos os seus efeitos,a enzima conversora da angiotensina desenvolve outro papel,a ECA também participa do metabolismo da bradicinina(importante mediador do processo inflamatório),essa ECA destrói a bradicinina,na presença de bradicinina ocorre a síntese de outros mediadores como por exemplo das prostaglandinas,a mesma enzima que transforma a angiotensina I em angiotensina II(ECA) é a mesma enzima que vai quebrar a bradicinina e nesse caso essa enzima passa

a ser chamada de cininase(a mesma enzima com duas funções diferentes).As drogas como o captopril inibem essa enzima sem saber qual é a sua função,ao ser inibida por um lado a angiotensina I deixa de ser convertida em angiotensina II,porém pelo outro lado a concentração de bradicinina vai aumentar,o aumento dessa nos pulmões junto com as prostaglandinas por ela produzida acaba causando uma irritação local e o indivíduo passa a manifestar a tosse seca como um reflexo para eliminar do organismo essa substancia irritante,a não presença da angiotensina II aumenta a sobrevida desses pacientes.Essa bradicinina nos pulmões junto com as prostaglandinas que vão causar os efeitos irritantes(tosse seca e não produtiva). Os antagonistas dos receptores para angiotensina o losartan é o protótipo desse grupo,são fármacos mais seletivos é tanto que são destituídos desse efeito da tosse seca,pois não tem efeito sobre o metabolismo da bradicinina,os efeitos indesejáveis são semelhantes aos dos inibidores da ECA,podendo aumentar o potássio,tem potencial fetotóxico e a não incidência de tosse seca seria a principal diferença,sua via de administração se dá por via oral.As drogas que são utilizadas para tratamento de doenças crônicas geralmente a via de administração deve ser preferencialmente a via oral pois é mais prática e facilita a adesão do tratamento ao paciente.Além do losartan tem também o valsartan que é outro representante desse grupo.

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