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Autos = self ou prprio; Akos = remdio (Greek). Autacoides so substncias endgenas que tem ao farmacolgica ou fisiolgica, mas no so hormnios e nem neurotransmissores.
Exemplos de autacoides
Aminas: histamina, serotonina (5HT) Polipeptideos: cininas (bradicinina), oxitocina, angiotensina II, vasopressina, fator natriuretico atrial, endotelinas. cidos graxos: prostaglandinas, leukotrienos, tromboxane, fator ativador de plaquetas (PAF). Outros: fator relaxante derivado de endotelium (NO), citocinas (proteinas).
Histamina formada a partir de histidina pela histidina decarboxilase. Pequenas quantidades de histamina formadas por bactrias do trato digestrio so quebradas na parede do TGI e fgado.
Distribuio de histamina
Amplamente distribuda: - bacterias - plantas - animais - venenos and fluidos de insetos (vespas, abelhas...)
Estoques de histamina
Slow-turnover - histamina estocada em complexo ligado a heparina, proteases, sulfato de condroitina em grnulos citoplasmticos de mastcitos (pele, pulmes e TGI) e basfilos.
Estoques de histamina
Fast-turnover - histamina estocada em neurnios no SNC, clulas da pele e enterocromafins do estmago mucosa gstrica. (tambm em clulas que se regeneram ou se multiplicam rapidamente). So continuamente produzidas e liberadas.
Urticaria
Aes da histamina
Mediador da resposta de hipersensibilidade do tipo 1: febre do feno. Vmito
Degradao / metabolismo
Duas vias A) n-metil-transferase forma n-metil-histamina que vai formar, na presena da enzima MAOB, o cido n-metilimida-zolactico B) por ao da dianina-oxidase forma o cido imidazolactico, que aps adio de ribose, transforma-se no ribosdio do c.imidazolactico
O que fazer?
Histamina pode ser dosada no sangue, mas tem pouco valor clnico. Melhor dosar a n-metil-histamina na urina. Mastocitose e bactrias no TGI podem falsear resultados.
Antihistamnico. Ex.:Cromoglicato de sdio (usado na asma, rinite e conjuntivite alergica ) inibe libarao de histamina de mastcitos e em pulmes Agonistas 2 levam a broncodilatao
Anos 80 sintetizam-se compostos no sedatrivos (segunda gerao). H compostos (metablits ativos) que no sofrem metabolismo heptico e tem efeito adicional (bloqueia adrenoceptores e receptores para bradicinina, serotonina ou tem propriedades anestsicas locais). Terceira gerao no pode ter efeito cardiotxico, sofrer interao grave, sem efeitos sobre SNC e possuidor de possveis efeitos benficos (Ex.: anti-inflamatrio)
Antagonistas de receptores H1 So inibidores competitivos reversveis. Diferente da histamina que possui um grupo amina primria e anel aromtico nico, a maioria dos antihistamnicos possui grupo amina tercirio ligados por uma cadeia de 2 a 3 tomos a dois substituintes aromticos Second generation antihistamines: Nonsedative (why?): loratadine (claritin)
+++
Phenothiazines: promethazine
Piperazines: cyclizine Alkylamines: brompheniramine
(Dimetane)
+++
+ + +
N N
CH3
CH3
Promethazine (Phenergan)
Diphenhydramine (Benadryl)
Cl O H3C CH3 N
Cl
CH3 N CH3
N
Clemastine (Tavist)
Chlorpheniramine (Chlortrimeton)
Estrutura
Hidrofbico, grupos de anis aromticos Grupo ionizvel presente Distncia definida entre hidrofobicidade e grupo ionizvel (amina) Additional bulk allowed What do these agents mimic?
Why dont they activate the histamine receptor?
Efeitos teraputicos
Reduz parcialmente broncoconstrio em humanos (participam outros mediadores) Reduz efeito de vasodilatao rpida local, reduz formao de edema e das placas de urticria. Reduz prurido e fase de resplandecncia . Reduz secreo nasal, coceira ou queimao ocular
OH
N OH
Cl
Cetirizine (Zyrtec)
Cl N
N O OCH2CH3
Loratidine (Claritin)
Estrutura
Hidrofobicidade, grupos aromticos Pontes curtas e aminas grupos ionizveis Hidrofilicidade maior (mais polar)
Indicaes de antagonistas H1 Reaes de hipersensibilidade: febre feno/rinite alrgica (oral); rash, urticaria/picadas (oral ou topico) Anestsico local (bloqueia canais de Na+ em membranas excitveis (tpico) Auxlio ao sono (quais e porque?) Anti-emtico
Hipotenso ortosttica (why?). Fotosensibilizao, principalmente com o uso tpico. Cruzam a placenta. Alguns so teratognicos (hidroxizina) Cardiotoxicidade (rara, arritmia ventricular fatal em grandes doses devido a bloqueio de canal de K+, IK, responsveis por repolarizao).
Alzheimer
Antiepilptico Narcolepsia
Obesidade
Asma Anti-inflamatrio
Rinite alrgica
Artrite reumatide
BRADICININA e CALIDINAS Nonapeptdeo formado aps leso tissular, infeco viral ou resposta alrgica. Peptdeos com ao local causam dor, vasodilatao e aumento de permeabilidade vascular Estimulam a liberao de Pg, NO ou fator hiperpolarizante derivado de endotlio. Cininas e produtos da ao de carboxipeptidases agem em dois receptores diferentes
fator coagulao XII (Hageman) Precalicreina Calicreina (no plasma) (alto PM) cininogenio Bradicinina peptides degradados
cininase II ou ECA
Bradicinina (ativa receptores B1 e B2; t = 15 s) Papel na inflamao crnica (e.g., angioedema hereditrio, gota, artrite reumatoide, doena inflamatria de colon, asma).
Aprotinina inibidor de calicrena reduz necessidade de transfuses em pacientes com by pass coronrio (inibe mediadores inflamatrios, fibrinlise e gerao de trombina) Aprotinina- Associada a reaes anafilticas e anafilactides em 1% dos pacientes que recebem pela primeira vez e at 9% nos que recebem pela segunda.
RENINA-ANGIOTENSINA
Angiotensina II uma peptdeo com 8 aa, derivado do angiotensinognio ( 450 aa), uma 2-globulina circulante sintetizada no fgado. Potente vasoconstritor e promotor de crescimento Inibidor de ECA, bloqueia a transformao de Angiotensina I em II
Angiotensinogenio
PA Renal (via intrarenal baroreceptores) Renina NaCl fluxo nas cl da macula densa (ala espessa ascendente) Nervo Simpat Renal (1) Angiotensina I (10 amino acid) ECA ( enzima conversora de Angiotensina)
Aldosterona - mineralocorticoide
(retain Na+ / volume sang)
Produtos inativos
BLOQUEADORES DO SISTEMA RENINAANGIOTENSINA Inibidores de enzima coversora de Angiotensina: captopril (2 amino acid), enalapril (3 amino acid) Vasodilatao e reduo na PA :
ANG II ( concentrao de renina e ANG I) Bradicinina (vasodilator) Atividade do sistema nervoso simptico volume sanguneo( Na+ reabsoro nos tbulos) Dilata arterioles: fluxo sang renal -- taxa de filtrao glomerular (GFR) volume sanguineo
Dilata vasos de capacitancia (venodilatao, retorno venoso e trabalho cardiaco) Patients com niveis elevados de atividade de renina plasmatica so particularmente sensveis a inibidores de ECA
Efeitos adversos
Tosse seca (>10%, por bradicinina)
Antagonista no-peptidico de receptor AT1: losartan Bloqueia efeito de ANG II em receptores AT1; nvel de ANG II Receptor de ANG AT2 em tecido lesado: implicaes incertas. To eficaz qtro IECA em reduzir PA e melhora de funo na ICC. Dano renal progressivo em pacientes com insuf renal crnica em DM-II. Efeitos colaterais de IECA; cough and angioedema. Pode ser usado concomitantemenete com IECA na preveno de ICC.