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Angelica R Consiglio, Ana Ligia L.P. Ramos UFRGS, Instituto de Biocincias, Depto Biofsica 2011
1
Referncias
http://www.iaea.org/Publications/index.html www.cnen.gov.br/ : Tauhata Hall, EJ. Radiobiology for the radiologist.Philadelphia, Lippincot & Williams, 2000 Mettler, FA; Upton, AC. Medical Effects of Ionizing Radiation. 3rd ed. USA, Saunders Elsevier, 2008. ICRP, UNSCEAR Artigos em Pubmed
Radiobiologia
Meia vida
1 10 dias 10-100 dias
10
Potenciais de Ionizao
Elemento K Na Ca S C H O N Potencial de Ionizao (eV) 4,34 5,14 6,11 10,36 11,27 13,60 13,62 14,55
11
4 x 10-7 10-8
1,6 3,1
3,1 123,2
inferior a 10-8
superior a 123,2
12
13
14
Fsico qumico
10-14 a 10-12 s
Comea o dano qumico. Radicais livres comeam a reagir com os radicais metablicos normais
Reparo parcial das ligaes por compostos SH presentes. Alguma proteo pode ser dada pela injeo de aditivos antes da irradiao
15
Tempo
10-7 a 10 s
Ao
Radicais secundrios. Perxidos orgnicos. Hidroperxidos H2O2 continuam a agir A maioria das reaes primrias so completadas. Reaes secundrias continuam
Efeito
Muitas reaes bioqumicas so interrompidas. Comea reparo do DNA
Proteo e tratamento
Tratamento psirradiao deveria comear
Biolgico
10 s a 10 h
Mitose das clulas Tratamento diminuda. Reaes bioqumicas bloqueadas. Rompimento da membrana celular. Comea o efeito biolgico
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18
absoro de E da radiao organismos vivos transferncia de E da radiao no h deposio de energia deposio de energia dano letal
nenhum efeito
manifestaes biolgicas
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Indiretos
Danos a macromolculas atravs de intermedirios qumicos produzidos pela radiao Ftons/eltrons interagem imediatamente com a H2O
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24
RADILISE DA GUA
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Radilise da gua
Trata das mudanas ocorridas na gua pela absoro de radiao de alta energia (radilise da gua) Envolve a produo de espcies reativas de oxignio (ERO), entre elas os radicais livres (espcies altamente reativas) Radicais livres so designados por um ponto e contm um nico eltron no pareado na camada eletrnica mais externa 26
RADICAL LIVRE
qualquer espcie capaz de existncia independente (por isso livre) e que contm um ou mais eltrons no pareados, o que muitas vezes os torna muito reativos Eltron no pareado aquele que ocupa sozinho um orbital atmico ou molecular
27
Radilise da gua H2O H2O+ + ee- + H2O H2OH2O+ + H2O H+ + H2O + OH H2O- + H2O OH- + H2O + H H+ + OHH2O H2O H + OH
Presena de O2 e- + O2 O2- + H2O2 H + O2 HO2 + H OH + H2O2 R + O2 O2- (nion superxido) OH- + HO2 (radical peroxila) HO2 H2O2 (perxido de hidrognio) H2O+ + HO2 RO2 (perxido orgnico)
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Perxidos Lipdicos
O2 + RL atacam os cidos graxos poliinsaturados dos fosfolipdeos das membranas celulares Acontece em todas as membranas + freqente em tecido gorduroso e SNC
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RL atingem :
Membrana citoplasmtica Citoplasma e organelas Ncleo celular
30
31
32
Antioxidantes endgenos
Zinco,cobre selnio glutationa
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Antioxidantes exgenos
Vitaminas: C, E, D, beta caroteno Minerais: zinco,cobre,selnio,mangans aminocidos: cistena nutrientes: coq10,picnogenol,acido alfa lipico
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36
37
38
39
40
ESTRUTURA DO NUCLEOTDEO
41
Bases
Pricas Pirimdicas
Purina
Pirimidina
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DNA
Estrutura e Funo Bases nitrogenadas Purinas
Pirimidinas
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DNA
Estrutura e Funo Polinucleotdeos
Ligao fosfodister
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46
Leses no DNA
47
ACAR
ACAR
PERDA DA BASE
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Radioefeitos no DNA por quebras nas ligaes das cadeias polinucleotdicas (CP)
Quebras de Pontes de Hidrognio as pontes so mais radiosensveis que as bases nitrogenadas. Para cada quebra na CP, quebram-se 10 a 20 pontes Quebra de cadeia Rotura simples quebra em uma s cadeia. Pontes de H preservam estrutura da dupla hlice, facilitando reparo Rotura dupla quebra nas 2 cadeias. Dificulta reparo facilitando mutaes. radiaes de alta LET
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51
Figura -.Resumo de alteraes espontneas provveis de requererem reparo no DNA Nas setas em vermelho, altera prov stios nos nucleotdeos que se sabe serem modificados por leses oxidativas espontneas. A largura da seta nucleot um indicativo da frequncia relativa de ocorrncia de cada evento; (Azul: ataque hidroltico; Verde: metilao no controlada. (After T. Lindahl, Nature 362:709715, 1993. hidrol tico; metila (After Lindahl, Macmillan Magazines Ltd.) Ltd.)
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Radiaes Ionizantes
Restauraes das Radioleses
Exciso e substituio Recombinao Sistema SOS Espontnea
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Reversibilidade
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E
Mecanismo Indireto H2O ----H + OH excitao 1014 clulas ionizao Mecanismo Direto DNA alvo 105 genes DNA lesado reparo correto DNA restaurado clula normal clula somtica
Catarata Malformaes Sndromes da radiao
10-6 mutaes / gene / diviso celular reparo errneo DNA mutado clula mutada vivel clula germinativa
Doenas hereditrias (transmissveis)
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no reparo
morte celular
apoptose
efeitos determinsticos
efeitos estocsticos
CROMOSSOMOS
Estruturas que se desenvolveram para empacotar o material gentico Tem organizao complexa formada de DNA, RNA, protenas cidas e bsicas S so vistos individualizados por um breve perodo, na diviso celular (metfase) Na metfase constam de 2 filamentos, as 2 cromtides-irms unidas pelo centrmero
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DNA
Estrutura e Funo Genoma Humano
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CROMOSSOMOS
As clulas somticas tm no ncleo um conjunto de 46 cromossomos ou 23 pares e as clulas germinativas (gametas) tem a metade Dos 46 cromossomos 44 (22 pares) so homlogos nos dois sexos autossomos Os dois restantes so os cromossomos sexuais, que so homlogos na mulher (XX) e diferentes no homem (XY)
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Genoma Humano
Estrutura e Funo
Genoma Humano Genoma nuclear 3.300 Mb / 80.000 genes Genoma mitocondrial 16.6 kb / 37 genes
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Delees Cromossmicas
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Translocaes Cromossmicas
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Ensaio Cometa
Figura 1 - Classificao dos cometas em quatro ordens, de acordo com o tamanho das caudas formadas (0,1,2,3,4 e apoptose, respectivamente A,B,C,D,E e F)
Figura 2- Visualizao de imagens de clulas cometa, onde a cabea representa o ncleo original e a cauda os fragmentos de DNA.
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LEMBRETE...
Danos causados pela radiao no podem ser distinguidos daqueles causados por outras fontes como agentes qumicos, calor, trauma, etc. Este conceito torna difcil dizer o que causou o dano, especialmente quando se estuda efeitos de baixos nveis de radiao
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A Bicamada Lipdica
Lipdios de membranas so molculas anfipticas, a maioria do qual forma espontaneamente bicamadas fosfolipdios colesterol glicolipdios A bicamada lipdica um fludo bidimensional A fluidez da bicamada lipdica depende de sua composio
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membranas
alteraes das propriedades das membranas alterao no potencial inativao de substncias receptoras ligadas membrana perda da integridade
escoamento de Ca++ aumento da suscetibilidade da e outros ons membrana ao ataque enzimtico LISE CELULAR
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EEG
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Cardiologia
ECG Eletrlitos
Na+ K+
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FATORES CELULARES
ESTADO PROLIFERATIVO Mais radiossensveis 1906 clulas que mais rapidamente se dividem
Bergonie e Tribondeau
RADIOSSENSIB. CELULAR
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FASE DO CICLO CELULAR clulas em mitose ou em G2 clulas na fronteira G1 / S mais sensveis mais resistentes
Hipteses
CONSTITUIO GENTICA DA CLULA (capacidade de reparo) diferentes nveis de induo de dano no DNA + eficincia de reparo
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GRUPO 1: linfcitos eritroblastos espermatogonias GRUPO 2: clulas granulosas mielcitos clulas intestinais clulas germinativas da camada epidrmica da pele GRUPO 3: clulas glandulares gstricas clulas endoteliais de vasos sanguneos GRUPO 4: osteoblastos osteoclastos condroblastos espermatcitos e espermtides GRUPO 5: granulcitos ostecitos espermatozides GRUPO 6: fibroblastos clulas endoteliais de grandes vasos sanguneos eritrcitos GRUPO 7: fibrcitos condrcitos fagcitos GRUPO 8: clulas musculares clulas nervosas
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Pele
SNC
Altamente radiosensvel
Tecido linfide Medula ssea Epitlio gastrintestinal Gnadas Tecidos embrinicos
Moderadamente radiosensvel
Pele Endotlio vascular Pulmes Rins Fgado Cristalino (olhos)
Minimamente radiosensvel
Sistema nervoso central (SNC) Msculo Ossos e cartilagens Tecido conectivo
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Linfcitos (% do normal)
Efeitos Eritropoiticos
1 Gy 3 Gy
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Efeitos Trombopoiticos
Plaquetas (% do normal)
Normal
<1Gy 2-5 Gy 1-2 Gy
>5-6 Gy
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Aplicaes Radiaes
Diagnstico:
In vivo: cintilografia, PET In vitro: RIE
Terapia
Teleterapia Braquiterapia Medicina Nuclear (radiofarmcia)
Pesquisa
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98
Teleterapia
www.jupiterimages.com/itemDetail.aspx?itemID=...
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Braquiterapia
Intersticial;
ex prstata; permanente I 125; Pd 103
Intracavitria;
ex tero, vagina, pulmo; temporria Ir 192
Superficial;
ex: pele Ir 192
www.ge.infn.it/.../introductionBrachy.html
100
101
102
PET
www.lodestone.co.uk/pet.htm www.triumf.ca/welcome/images/pet-2-07.gif
103
www.csulb.edu/.../482/petscan/PET-schematic.gif
104
PET
t1/2 Biodistribuio: drogas candidatas Metabolismo: quebra da molcula pai C 11 N 13 O 15 F 18
Gee, AD. British Med Bull 2003, 65: 169-177
106
Pesquisa
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Imagem e Biodistribuio
108
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110
111
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113
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Table 2. Range of mean effective patient doses per examination for different types of frequently applied X-ray examinations in clinics(2). Type of examination Effective dose (mSv)
Fluoroscopy
Stomach 612 Colon (small or large intestine) 10 18 Gall bladder 15 Urinary tract 2.57 Phlebography (leg-pelvis) 0.52 Arteriography and intervention 10 20
Computer tomography
Head 24 Spine 310 Thorax 610 Abdomen 1025
Patient exposure in medical X-ray imaging in Europe. Regulla DF, Eder H. Radiat Prot Dosimetry. 2005;114(1-3):11-25.
Relative contribution of selected types of X-ray examinations to (A) the frequency and (B) the total collective effective dose of the German population, in the year 1997(2).
Patient exposure in medical X-ray imaging in Europe. Regulla DF, Eder H. Radiat Prot Dosimetry. 2005;114(1-3):11-25.
Mean annual effective dose per head of the population, in the year 1997 originating from natural and anthropogenic radiation sources including diagnostic radiology and nuclear medicine(2).
clulas
frao sobrevivente
.1
.01
.001 0 1 2 3 4 5
6
121
dose / Gy
Observaes:
Raios x so
Raios X
0.1
4He
Efeito curvilneo
com a dose
Particulas alfa so
0 1 2 3 4 5 6 7
Millar et al.
Dose / Gy
123
Conceito de LET
A eficcia de diferentes partculas em causar danos biolgicos depende de sua LET (Transferncia Linear de Energia) definida como energia transferida atravs de interaes e/ou colises, ao longo do trajeto, por unidade de distncia percorrida
(keV/m) = quantidade de E mdia depositada na matria unidade de distncia percorrida RADIAES DE ALTA LET > RADIAES DE BAIXA LET (partculas , ,nutrons) (raios X, raios )
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LET
Partcula alta LET m grande e carga ++ pouco penetrante V baixa (1/15 a 1/30 Vluz ) curta trajetria com muitas ionizaes Partcula alta LET (LET < LET ) m < m e 1 carga V> V energia dissipada em > trajetria Radiao e raios X baixa LET sem massa e sem carga e V = Vluz transferida uniformemente sobre o alvo, por 1 de 3 processos (Ef. Fotoel.; Ef.Comp.; Form.de pares)
126
LET
127
128
Dose absorvida
LET (transferncia linear de energia) a quantidade de energia (MeV) que uma partcula vai perder ao atravessar uma certa distncia (m) de um material.
129
130
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Padro de Ionizao
LET (keV m-1) 250kVp Raios X <1 <1 Raios 1-50 prtons 1-50 neutrons 100-200 Partculas 1000+ Ions pesados Radiao
BaixaLET
Alta LET
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RBE
RBE (Eficincia Biolgica Relativa) comparao da dose da radiao teste com a dose de 250 keV de raio X para produzir o mesmo efeito biolgico
RBE =
Efeito
Ne ut ro ns
F ton sG am a
Dn Dose
D
135
RBE
Curva de sobrevida de clulas de mamferos em cultura, irradiadas com neutron e com R-X
137
LET 100 keV/m (LET tima) RBE atinge o valor mximo reflete o tamanho do alvo que similar para todas as clulas de mamferos
densidade de ionizao distncia mdia entre os eventos ionizantes coincide com o da dupla hlice de DNA (2 nm) Radiaes de LET tima: -n de algumas centenas de keV -p de baixa E -partculas
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Raios X
20 A
*
RBE
* * * * * * *
LET
DNA
139
Partculas alfa
141
RADIOSSENSIBILIDADE CELULAR
Radiao ionizante Clulas qualquer tipo de clula do organismo radiossenbilidade diferente
Fatores que influenciam o efeito da radiao dose taxa de dose fracionamento da dose exposio aguda ou crnica tipo de radiao LET RBE presena ou no de antioxidante tenso de O2 (Efeito O2) teor hdrico estado proliferativo (Lei de Bergonie e Tribondeau) fase do ciclo celular estado fisiolgico ou metablico constituio gentica da clula
142
FATORES FSICOS
FATORES BIOLGICOS
143
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Consideraes Dosimtricas
HT = wRDT,R E = wTHT
145
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FATORES FSICOS
DOSE > dose > dano biolgico
TAXA DE DOSE
Taxa de dose = dose aplicada por unidade de tempo Taxa de dose alta > taxa de dose baixa
149
FRACIONAMENTO DA DOSE
- reparo do dano subletal - repopulao das clulas - reoxigenao de clulas tumorais - redistribuio de clulas nas fases radiosensveis do ciclo celular
150
151
152
153
FATORES QUMICOS
EFEITO O2
154
155
Mecanismos O2 nvel de leses qumicas iniciais - age diretamente na molcula - alvo impede o reparo - age em nvel de radicais livres responsveis pelo efeito O2
O2 + R
RO2
(perxidos orgnicos)
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Estocsticos
Cncer, efeitos genticos.
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Na mulher
permanente
- INDUO DE CATARATA 2 - 10 Gy (radiao de baixa LET) exposies agudas 1 - 2 Gy (radiao de alta LET) 0,15 Gy/ano (radiao de baixa LET) exposio crnica
164
Fases:
1. Prodrmica
(inicio da doena)
Tempo de sobrevivncia
2. Latncia
Medula ssea
3. Manifestao
GASTRO INTESTINAL
Dose letal 50 / 30
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Transmissividade (1)
No contaminado:
Contaminado:
170
www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
171
Dose Letal 50 / 30
Dose que causaria a morte de 50% da populao em 30 dias. Este valor aproximadamente 2-3 Gy para irradiao de corpo inteiro em humanos.
172
Susceptibilidade
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DL50 dose letal para 50% dos integrantes da populao exposta de corpo inteiro
100
% Letalidade
75
50
Organismo
Co Porco da ndia Homem Camundongo Macaco Rato Coelho Galinha Peixe dourado Sapo Tartaruga
DL50(30) (Gy)
3,5 4 2,5 - 4,5 5,5 6 7,5 8 6 23 7 15
25
2,5
5,0
7,5
10,0
DL 50 (30)
Dose (Gy) Tpico grfico para determinao da DL50(30) para ratos expostos a irradiao de corpo inteiro por raios X
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Hematopoitico: 2 10 Gy ( morte dentro de 10 30 dias) Gastrointestinal: 10 100 Gy (morte dentro de 3 5 dias) Sistema nervoso central: 100 1000 Gy (morte dentro de 1 2 dias)
efeito estocstico
anemia anoxia
176
- EXPOSIES NA PELE eritema e descamao necrose nos tecidos 3 - 5 Gy com aparecimento de sintomas cerca de 3 semanas aps exposio 50 Gy aps 3 semanas de exposio
- DECRSCIMO NO NMERO DE CLULAS SANGUNEAS Depresso na formao do sangue 0,5 Gy (exposio aguda de toda a medula) 0,4 Gy/ano
- RETARDO MENTAL (exposio intra uterina) perodo sensvel 815 semanas aps a concepo (perodo de organognese) (0,12 a 0,2 Gy) uma dose de 1 Sv retardo mental severo em cerca de 40% dos indivduos 177 expostos
178
PR-IMPLANTAO
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O Feto
Efeitos tpicos da radiao no embrio:
Retardo no crecimento intrauterino Morte embrionria, fetal ou neonatal Malformaes congnitas
180
Maior risco
Menos
Mnimo
181
Feto/Embrio
Feto/embrio mais sensvel radiao ionizante do um adulto humano. Incidncia aumentada de aborto espontneo poucos dias aps a concepo. Efeito Incidncia aumentada
Retardo mental Microcefalia, especialmente 8-15 semanas aps a concepo Malformaes: esquelticas, crescimento, genitais
Determinstico
Efeito Estocstico
182
184
*Microcefalia, estatura e peso reduzidos entre aqueles expostos a 1.05.0 km do ponto zero. (Impact, p. 140)
www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
185
Transmissividade (2)
186
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Efeitos na Pele
De acordo com a lei de RS (Bergonie e Tribondeau), as clulas mais RS so as do estrato basal da epiderme. Efeito so:
Eritema: 1 a 24 h aps irradiao de ~ 35 Gy Alopecia(*): 5 Gy reversvel; 20 Gy irreversvel. Pigmentao: Reversvel, aparece 8 dias aps a irradiao Descamao seca ou mida: hipoplasia da epiderme (dose 20 Gy). Efeitos tardios: teleangiectasia (**), fibrose.
(*):alopecia: perda ou ausnica de cabelo (**): ectasia: edemaciamento de parte do corpo
188
Clulas do estrato basal, altamente mitticas, algumas com melanina, responsvel pela pigmentao.
189
Efeitos Determinsticos
Determinstico (Limiar/no-estocstico) Existncia de um valor de dose limiar (abaixo dessa dose, o efeito no observvel) Severidade do efeito aumenta com a dose. Um grande nmero de clulas est envolvido.
190
Leses na Pele
191
192
193
194
Reaes na Pele
Leso
Early transient erythema Temporary epilation Main erythema Permanent epilation Dry desquamation Invasive fibrosis Dermal atrophy Telangiectasis Moist desquamation Late erythema Dermal necrosis Secondary ulceration
195
Doses muito elevadas lcera profunda (morte das clulas da epiderme e derme) destruio dos vasos do epitlio de revestimento inibindo a renovao
196
3 - 10 Gy > 10 Gy
dependente da localizao anatmica, vascularidade, oxigenao da pele, fatores hereditrios e estgio hormonal A descamao devida a morte das clulas na camada basal da epiderme e camadas adjacentes acima 50 Gy danos severos: camada drmica e subcutnea destruio da epiderme
197
PLOS E CABELOS
3 - 4 Gy 7 Gy acima 7 Gy afetam o crescimento do cabelo queda de cabelo (1 - 3 semanas) retorna o crescimento perda permanente de cabelo
Locais menos sensveis: peito, regio abdominal, clios, sobrancelhas e plos pbicos
198
Efeitos no Olho
O cristalino altamente RS. A coagulao de protenas ocorre com doses maiores do que 2 Gy. Sv/ano exposi o Efeito 2 efeitos bsicos:muitos H Svnica breve durante
anos
From Atlas de Histologia.... J. Boya
O cristalino altamente RS, alm disso, circundado por clulas cubides altamente RS.
0.5-2.0 5.0
> 0.1
> 0.15
199
200
201
A pessoa com catarata pode ter a viso borrada e sentir desconforto luz brilhante. A progresso da catarata varia entre individuos e frequentemente entre cada olho da mesma pessoa.Em alguns casos, a pessoa afetada pode ver bem dentro de casa, mas apresentar viso reduzida ao brilho ou noite.
www.rsb.org.au/Images/Cataracts.jpg
202
www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
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206
207
Efeitos Estocsticos
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Leucemia e Cncer
A radiao aumenta o risco para leucemia e muitos tipos de cncer em adultos e crianas Duranta maior parte da gravidez, assume-se que o embrio/feto tenha aproximadamente o mesmo risco de efeitos carcinogncios do que crianas.
209
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*Dois meninos olhando para seus pais logo aps a Bomba em Nagasaki (Yamahata Yosuke) www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
214
CONCLUSO
RADIAO IONIZANTE UNSCEAR: no existe uma dose segura de exposio de radiao sob o ponto de vista gentico, sendo que qualquer exposio radiao pode envolver um certo risco de induo de efeitos hereditrios e somticos
215
Efeito Determinstico A induo de reaes no tecido biolgico geralmente caracterizada por uma dose limiar. A razo para a presena desse limiar que a leso pela radiao (morte ou disfuno) est vinculada a um nmero crtico de clulas antes que o dano possa se manifestar de forma clnica relevante. Acima dessa dose limiar, a severidade da leso, incluindo o prejuzo da capacidade para recuperao do tecido, aumenta com a dose. Em doses de at ou prximas de 100 mSv (100mGy) (de alta ou baixa LET), no h descrio de leses em tecidos significativas para manifestao de alterao clnica relevante. Essa situao se aplica a doses agudas nicas ou baixas doses em exposies anuais repetidas.
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RISCOS
Reduo na expectativa de vida
Homem solteiro Homem fumante Mulher solteira 30% sobrepeso Cncer Trabalho em construo Acidente de carro Acidente em casa Trabalho administrativo Exame radiolgico
3500 dias 2250 dias 1600 dias 1300 dias 980 dias 300 dias 207 dias 95 dias 30 dias 6 dias
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(Fim)
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