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EFEITOS BIOLGICOS DAS RADIAES

Angelica R Consiglio, Ana Ligia L.P. Ramos UFRGS, Instituto de Biocincias, Depto Biofsica 2011
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Referncias
http://www.iaea.org/Publications/index.html www.cnen.gov.br/ : Tauhata Hall, EJ. Radiobiology for the radiologist.Philadelphia, Lippincot & Williams, 2000 Mettler, FA; Upton, AC. Medical Effects of Ionizing Radiation. 3rd ed. USA, Saunders Elsevier, 2008. ICRP, UNSCEAR Artigos em Pubmed

Radiobiologia

Emisses Alfa, Beta e Gama

Elements and Isotopes


Tabela Peridica dos Elementos Tabela de Nucldeos

Meia vida
1 10 dias 10-100 dias

Efeitos biolgicos das radiaes


1895 descoberta dos raios X e da radioatividade natural W. K. Roentgen 1902 1911 1927 Henry Becquerel aparecimento da radiodermite primeiro caso de cncer radioinduzido (cncer de pele) mais de 100 casos de cncer de pele H. J. Muller e Drosophila (radiogentica) a radiao ionizante pode afetar o patrimnio gentico II Guerra Mundial Radiobiologia avaliao mais detalhada nfase maior nas ltimas dcadas

Melhor conhecimento da radiao

numerosos benefcios proteo contra os efeitos nocivos

TIPOS DE DANOS RADIOBIOLGICOS EM MAMFEROS


Molecular subcelular celular tecido e rgo organismo populao danos em macromolculas; enzimas; RNA e DNA; interferncia no processo metablico danos na membrana celular; ncleo; cromossomos; mitocndrias; lisossomos inibio da diviso celular; morte celular; transformao para o estado maligno falncia ou danos severos MO, SGI, SNC, podendo levar o indivduo morte; induo de cncer morte; diminuio do tempo de vida alteraes nas caractersticas genticas e mutaes cromossmicas

Absoro de energia da radiao pela matria


Pode conduzir a: Ionizao quando a radiao tem energia suficiente para ejetar um ou mais eltrons orbitais, do tomo ou molcula Excitao quando um eltron, de um tomo ou molcula, no ejetado, mas sim transferido para um nvel de maior energia

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Potenciais de Ionizao
Elemento K Na Ca S C H O N Potencial de Ionizao (eV) 4,34 5,14 6,11 10,36 11,27 13,60 13,62 14,55
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Energia dos diferentes tipos de radiao eletromagntica


Comprimento de onda Energia do fton (eV) (m) Superior a 3 x 10-1 Inferior a 4,1 x 10-4 3 x 10-1 3 x 10-3 3 x 10-3 7,6 x 10-7 4,1 x 10-6 4,1 x 10-4 4,1 x 10-4 1,6 Radiao Ondas de rdio Microondas Infravermelho

7,6 x 10-7 4 x 10-7

4 x 10-7 10-8

1,6 3,1

3,1 123,2

Luz visvel Ultravioleta Raios X e

inferior a 10-8

superior a 123,2

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Classificao das Radiaes


IONIZANTES energia suficiente para arrancar eltron do C, N, H, O (raio X, , partculas e ) NO IONIZANTES radiaes eletromagnticas de freqncia igual ou inferior a da UV

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Escala do tempo do dano da radiao


Estgio Fsico Tempo < 10-14 s Ao Deposio de energia na gua orgnicos e inorgnicos na proporo aproximada das massas Quebra das ligaes: S-H, O-H, N-H e C-H. Transferncia de ins. Radilise da gua radicais livres emisso de luz das molculas excitadas. Formao de H2O2 Efeito Excitao dos compostos e absoro de luz Proteo e tratamento Nenhuma, somente blindagem externa como preveno

Fsico qumico

10-14 a 10-12 s

Comea o dano qumico. Radicais livres comeam a reagir com os radicais metablicos normais

Reparo parcial das ligaes por compostos SH presentes. Alguma proteo pode ser dada pela injeo de aditivos antes da irradiao

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Escala do tempo do dano da radiao


Estgio Qumico Tempo 10-12 a 10-7 s Ao Continua a reao dos radicais livres da gua com biomolculas. Quebra da ligaes C-C e C-N. Radicais secundrios. Produtos estveis comeam a aparecer. Formao de produtos txicos Efeito Comea o dano ao RNA e DNA. Enzimas so inativadas e ativadas. Depleo de SH. Peroxidao de lipdeos. Dano em todas as biomolculas. Toxicidade dos produtos iniciada Proteo e tratamento Proteo parcial por scavengers e antioxidantes. Catalase e glutationa peroxidase protegem contra H2O2. RSH protege inativao de enzimas. Outros sistemas enzimticos atuam. Terapia com estes agentes pode ser til
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Escala do tempo do dano da radiao


Estgio
Qumico e biolgico coincidem

Tempo
10-7 a 10 s

Ao
Radicais secundrios. Perxidos orgnicos. Hidroperxidos H2O2 continuam a agir A maioria das reaes primrias so completadas. Reaes secundrias continuam

Efeito
Muitas reaes bioqumicas so interrompidas. Comea reparo do DNA

Proteo e tratamento
Tratamento psirradiao deveria comear

Biolgico

10 s a 10 h

Mitose das clulas Tratamento diminuda. Reaes bioqumicas bloqueadas. Rompimento da membrana celular. Comea o efeito biolgico
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COMO A RADIAO IONIZANTE CAUSA SEUS EFEITOS?

absoro de E da radiao organismos vivos transferncia de E da radiao no h deposio de energia deposio de energia dano letal

EFEITO molculas biolgicas BIOLGICO

nenhum efeito

clula danificada reparo clula normal

morte celular clula alterada

dano subletal danifica a clula sem causar morte

interao da radiao com as clulas vivas

manifestaes biolgicas

eventos pouco conhecidos


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Radiao e Alvos Celulares


Radiao no busca alvos Dano a molcula crtica que resulta em impacto significativo na clula O stio mais crtico na clula provavelmente DNA no ncleo

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Danos Moleculares das radiaes


Diretos
Ionizao de macromolculas por ftons ou eltrons liberando energia (partcula de alta-LET como alfa e prtons)

Indiretos
Danos a macromolculas atravs de intermedirios qumicos produzidos pela radiao Ftons/eltrons interagem imediatamente com a H2O
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Efeito Direto da Radiao


Energia da radiao depositada diretamente em um alvo crtico (p.ex. DNA) resultando em excitao ou ionizao. Comea uma cadeia de reaes que pode ou no ser fatal para a clula (pode haver reparo) Mais provvel de ocorrer com radiao de alta-LET como partculas ou neutrons
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Efeito Indireto da Radiao


Envolve a radilise da gua o efeito mais comum pois a gua o constituinte mais abundante da clula Para cada molcula de DNA existem 1,2x107 molculas de gua
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Organizao dos Seres Vivos no Nvel Atmico e Celular

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RADILISE DA GUA

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Radilise da gua
Trata das mudanas ocorridas na gua pela absoro de radiao de alta energia (radilise da gua) Envolve a produo de espcies reativas de oxignio (ERO), entre elas os radicais livres (espcies altamente reativas) Radicais livres so designados por um ponto e contm um nico eltron no pareado na camada eletrnica mais externa 26

RADICAL LIVRE
qualquer espcie capaz de existncia independente (por isso livre) e que contm um ou mais eltrons no pareados, o que muitas vezes os torna muito reativos Eltron no pareado aquele que ocupa sozinho um orbital atmico ou molecular

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Radilise da gua H2O H2O+ + ee- + H2O H2OH2O+ + H2O H+ + H2O + OH H2O- + H2O OH- + H2O + H H+ + OHH2O H2O H + OH

Reaes secundrias OH + OH H +H H + H2O H + OH RH + OH H2O2 H2 OH + H2 H2O R H2O

Presena de O2 e- + O2 O2- + H2O2 H + O2 HO2 + H OH + H2O2 R + O2 O2- (nion superxido) OH- + HO2 (radical peroxila) HO2 H2O2 (perxido de hidrognio) H2O+ + HO2 RO2 (perxido orgnico)
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Perxidos Lipdicos
O2 + RL atacam os cidos graxos poliinsaturados dos fosfolipdeos das membranas celulares Acontece em todas as membranas + freqente em tecido gorduroso e SNC

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RL atingem :
Membrana citoplasmtica Citoplasma e organelas Ncleo celular

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RL reagem mais com molculas:


Mais reativas Mais abundantes Maiores

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Antioxidantes enzimticos naturais


Superxido dismutase catalase glutationa peroxidase

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Antioxidantes endgenos
Zinco,cobre selnio glutationa

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Antioxidantes exgenos
Vitaminas: C, E, D, beta caroteno Minerais: zinco,cobre,selnio,mangans aminocidos: cistena nutrientes: coq10,picnogenol,acido alfa lipico

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Efeito direto da radiao no DNA


5 3

35

36

37

38

39

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ESTRUTURA DO NUCLEOTDEO

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Bases
Pricas Pirimdicas

Purina

Pirimidina
42

DNA
Estrutura e Funo Bases nitrogenadas Purinas

Pirimidinas

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DNA
Estrutura e Funo Polinucleotdeos

Ligao fosfodister

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Tipos de Danos no DNA


Conduz a alteraes nas bases ou nas cadeias, na forma de quebras simples ou dupla, ou por formao de pontes (crosslinks) intra e inter-moleculares Mecanismos de reparo so ativados, mas fidelidade do reparo no perfeita e mutaes so introduzidas

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Leses no DNA

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Radioefeitos nas Bases Nitrogenadas


Formao de stios AP (apurnico/apirimidnico) RL agem no acar ou na base eliminao de bases Efeitos nas Purinas (A e G) Ataque de radicais hidroxila causa a quebra da ligao entre C-8 e N-9 anel imidazlico se abre Efeitos nas Pirimidinas (Timina e Citosina) Formao de perxidos pelos RL se d pela saturao da ligao dupla entre C-5 e C-6 Degradao de perxido de pirimidina pirimidinaglicol ou fragmento de uria na cadeia polinucleotdica
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VRIOS TIPOS DE LESES INDUZIDAS NO DNA POR RADIAO IONIZANTE

QUEBRA DA FITA SIMPLES

ACAR

ACAR

PERDA DA BASE

QUEBRA DE PONTES DE HIDROGNIO

QUEBRA DA FITA DUPLA

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Radioefeitos no DNA por quebras nas ligaes das cadeias polinucleotdicas (CP)
Quebras de Pontes de Hidrognio as pontes so mais radiosensveis que as bases nitrogenadas. Para cada quebra na CP, quebram-se 10 a 20 pontes Quebra de cadeia Rotura simples quebra em uma s cadeia. Pontes de H preservam estrutura da dupla hlice, facilitando reparo Rotura dupla quebra nas 2 cadeias. Dificulta reparo facilitando mutaes. radiaes de alta LET

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Efeitos no DNA por ligao cruzada


Ligaes cruzadas intra e intercadeias de DNA e inter-moleculares
peroxidao das cadeias rompidas pela radiao na presena de O2 , causa ligaes cruzadas (crosslinkings) entre DNA-DNA; DNA-protena, etc

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Figura -.Resumo de alteraes espontneas provveis de requererem reparo no DNA Nas setas em vermelho, altera prov stios nos nucleotdeos que se sabe serem modificados por leses oxidativas espontneas. A largura da seta nucleot um indicativo da frequncia relativa de ocorrncia de cada evento; (Azul: ataque hidroltico; Verde: metilao no controlada. (After T. Lindahl, Nature 362:709715, 1993. hidrol tico; metila (After Lindahl, Macmillan Magazines Ltd.) Ltd.)

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Radiaes Ionizantes
Restauraes das Radioleses
Exciso e substituio Recombinao Sistema SOS Espontnea

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Alteraes na Mensagem codificada pelo DNA

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Reversibilidade

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E
Mecanismo Indireto H2O ----H + OH excitao 1014 clulas ionizao Mecanismo Direto DNA alvo 105 genes DNA lesado reparo correto DNA restaurado clula normal clula somtica
Catarata Malformaes Sndromes da radiao

10-6 mutaes / gene / diviso celular reparo errneo DNA mutado clula mutada vivel clula germinativa
Doenas hereditrias (transmissveis)
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no reparo

morte celular
apoptose

Diminuio da longevidade Envelhecimento precoce Induo do cncer

efeitos determinsticos

efeitos estocsticos

CROMOSSOMOS
Estruturas que se desenvolveram para empacotar o material gentico Tem organizao complexa formada de DNA, RNA, protenas cidas e bsicas S so vistos individualizados por um breve perodo, na diviso celular (metfase) Na metfase constam de 2 filamentos, as 2 cromtides-irms unidas pelo centrmero

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DNA
Estrutura e Funo Genoma Humano

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CROMOSSOMOS
As clulas somticas tm no ncleo um conjunto de 46 cromossomos ou 23 pares e as clulas germinativas (gametas) tem a metade Dos 46 cromossomos 44 (22 pares) so homlogos nos dois sexos autossomos Os dois restantes so os cromossomos sexuais, que so homlogos na mulher (XX) e diferentes no homem (XY)
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Genoma Humano
Estrutura e Funo
Genoma Humano Genoma nuclear 3.300 Mb / 80.000 genes Genoma mitocondrial 16.6 kb / 37 genes

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Efeitos das Radiaes nos Cromossomos


Danos no DNA no so visveis como danos nos cromossomos

Danos cromossmicos podem ocorrer tanto em clulas germinativas quanto em somticas

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Dano Cromossmico Estrutural


Pedaos quebrados podem ser corretamente religados Pedao perdido (fragmento acntrico) Rearranjo de terminaes quebradas pode dar origem a anis, dicntricos, etc. Rearranjos no so visveis, mas material gentico foi afetado resultando em uma mutao
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Aberrao Cromossmica em Anel

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Delees Cromossmicas

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Translocaes Cromossmicas

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Ensaio Cometa

Figura 1 - Classificao dos cometas em quatro ordens, de acordo com o tamanho das caudas formadas (0,1,2,3,4 e apoptose, respectivamente A,B,C,D,E e F)

Figura 2- Visualizao de imagens de clulas cometa, onde a cabea representa o ncleo original e a cauda os fragmentos de DNA.

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Sumrio dos Efeitos das Mutaes por Radiao


Modificaes nas clulas germinativas pode produzir efeitos genticos (geraes futuras). Efeitos somticos iro causar modificaes apenas no indivduo exposto. Efeitos das radiaes no so especficos (efeitos no so radionicos) Muitas mutaes so indesejveis
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LEMBRETE...
Danos causados pela radiao no podem ser distinguidos daqueles causados por outras fontes como agentes qumicos, calor, trauma, etc. Este conceito torna difcil dizer o que causou o dano, especialmente quando se estuda efeitos de baixos nveis de radiao
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Efeitos das radiaes nas MEMBRANAS BIOLGICAS


Composio: lipdeos, protenas e carboidratos

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A Bicamada Lipdica
Lipdios de membranas so molculas anfipticas, a maioria do qual forma espontaneamente bicamadas fosfolipdios colesterol glicolipdios A bicamada lipdica um fludo bidimensional A fluidez da bicamada lipdica depende de sua composio

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LESO NA MEMBRANA CELULAR


Citoplasma (membranas) carboidratos protenas lpideos

membranas

Radicais livres Espcies ativas de O2

formao de perxidos lipdicos

alteraes das propriedades das membranas alterao no potencial inativao de substncias receptoras ligadas membrana perda da integridade

mudana de permeabilidade decrscimo de fluidez

escoamento de Ca++ aumento da suscetibilidade da e outros ons membrana ao ataque enzimtico LISE CELULAR
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Efeitos das radiaes em organelas


Ncleo o mais importante Permeabilidade da Membrana se Modifica Qualquer organela ligada a membrana suscetvel a modificaes induzidas pela radiao
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EEG

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Cardiologia
ECG Eletrlitos
Na+ K+

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FATORES CELULARES
ESTADO PROLIFERATIVO Mais radiossensveis 1906 clulas que mais rapidamente se dividem

Bergonie e Tribondeau

RADIOSSENSIB. CELULAR

atividade mittica grau de especializao

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FASE DO CICLO CELULAR clulas em mitose ou em G2 clulas na fronteira G1 / S mais sensveis mais resistentes

Hipteses

variao no nvel de compostos contendo grupamentos SH atividade de enzimas de reparo

CONSTITUIO GENTICA DA CLULA (capacidade de reparo) diferentes nveis de induo de dano no DNA + eficincia de reparo

radiossensibilidade intrnseca celular

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GRUPO 1: linfcitos eritroblastos espermatogonias GRUPO 2: clulas granulosas mielcitos clulas intestinais clulas germinativas da camada epidrmica da pele GRUPO 3: clulas glandulares gstricas clulas endoteliais de vasos sanguneos GRUPO 4: osteoblastos osteoclastos condroblastos espermatcitos e espermtides GRUPO 5: granulcitos ostecitos espermatozides GRUPO 6: fibroblastos clulas endoteliais de grandes vasos sanguneos eritrcitos GRUPO 7: fibrcitos condrcitos fagcitos GRUPO 8: clulas musculares clulas nervosas

CLASSIFICAO DE CLULAS DE MAMFEROS QUANTO RADIOSSENSIBILIDADE

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Radiosensibilidade dos tecidos


Medula ssea

Pele

SNC

Altamente radiosensvel
Tecido linfide Medula ssea Epitlio gastrintestinal Gnadas Tecidos embrinicos

Moderadamente radiosensvel
Pele Endotlio vascular Pulmes Rins Fgado Cristalino (olhos)

Minimamente radiosensvel
Sistema nervoso central (SNC) Msculo Ossos e cartilagens Tecido conectivo
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Alteraes nos Linfcitos em funo da dose

Linfcitos (% do normal)

<1 Gy 1-2 Gy 2-5 Gy >5-6 Gy


Tempo aps a exposio (dias)
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Efeitos Eritropoiticos
1 Gy 3 Gy

Resposta eritropoitica exposio de corpo inteiro de 1Gy e 3Gy.

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Efeitos Trombopoiticos

Plaquetas (% do normal)

Normal
<1Gy 2-5 Gy 1-2 Gy

>5-6 Gy

Tempo aps a exposio (dias)


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Cintica celular reprodutiva e Esterilidade - masculino

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Cintica celular reprodutiva e Esterilidade - feminina

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Aplicaes Radiaes
Diagnstico:
In vivo: cintilografia, PET In vitro: RIE

Esterilizao de materiais (cirrgico, alimentos, etc)

Terapia
Teleterapia Braquiterapia Medicina Nuclear (radiofarmcia)

Pesquisa
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Teleterapia

www.jupiterimages.com/itemDetail.aspx?itemID=...

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Braquiterapia
Intersticial;
ex prstata; permanente I 125; Pd 103

Intracavitria;
ex tero, vagina, pulmo; temporria Ir 192

Superficial;
ex: pele Ir 192
www.ge.infn.it/.../introductionBrachy.html
100

101

102

PET

www.lodestone.co.uk/pet.htm www.triumf.ca/welcome/images/pet-2-07.gif
103

www.csulb.edu/.../482/petscan/PET-schematic.gif

104

PET
t1/2 Biodistribuio: drogas candidatas Metabolismo: quebra da molcula pai C 11 N 13 O 15 F 18
Gee, AD. British Med Bull 2003, 65: 169-177

20 min 10 min 2 min 110 min


105

106

Pesquisa

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Imagem e Biodistribuio

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Autorradiografia: Plexo Coride


Expresso mRNA PRL-R

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* Dose equivalente no epitlio brnquico

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Table 2. Range of mean effective patient doses per examination for different types of frequently applied X-ray examinations in clinics(2). Type of examination Effective dose (mSv)

X-ray examination in 1 or 2 planes


Dental examinations <0.01 Extremities 0.010.1 Skull 0.030.1 Cervical spine, in 2 planes 0.090.15 Thorax, 1 shot 0.020.05 Mammography, both sides, 2 planes 0.20.6 Thoracic spine, in 2 planes 0.50.8 Lumbar spine, in 2 planes 0.81.8 Pelvis 0.51.0 Abdomen 0.61.1

Fluoroscopy
Stomach 612 Colon (small or large intestine) 10 18 Gall bladder 15 Urinary tract 2.57 Phlebography (leg-pelvis) 0.52 Arteriography and intervention 10 20

Computer tomography
Head 24 Spine 310 Thorax 610 Abdomen 1025

Patient exposure in medical X-ray imaging in Europe. Regulla DF, Eder H. Radiat Prot Dosimetry. 2005;114(1-3):11-25.

Relative contribution of selected types of X-ray examinations to (A) the frequency and (B) the total collective effective dose of the German population, in the year 1997(2).
Patient exposure in medical X-ray imaging in Europe. Regulla DF, Eder H. Radiat Prot Dosimetry. 2005;114(1-3):11-25.

Mean annual effective dose per head of the population, in the year 1997 originating from natural and anthropogenic radiation sources including diagnostic radiology and nuclear medicine(2).

Medindo o dano da radiao


Exemplo:
Exponha clulas em cultura a doses crescentes de radiao e mea o nmero de clulas sobreviventes.
dose 1 dose 2 dose 3 dose 4
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clulas

Medindo o dano da radiao


Medindo a sobrevivncia celular
1

frao sobrevivente

.1

.01

.001 0 1 2 3 4 5

6
121

dose / Gy

Medindo o dano da radiao


Frao de clulas sobreviventes 1

Observaes:

Raios x so
Raios X

moderadamente efetivos com a dose

0.1

4He

Efeito curvilneo
com a dose

Particulas alfa so
0 1 2 3 4 5 6 7

Millar et al.

Dose / Gy

muito efetivas Efeito linear com a dose


122

123

Conceito de LET e RBE


Dose de Radiao = Energia absorvida por unidade de massa 1 Gray=1 Joule/Kg Doses equivalentes de diferentes tipos de radiao no produzem efeitos biolgicos quantitativamente similares 1Gy de nutrons > 1 Gy de raios X diferena no padro de deposio de E da radiao Efeitos biolgicos deposio de E da radiao Deposio de E e a sua distribuio na matria tipo de radiao
124

Conceito de LET
A eficcia de diferentes partculas em causar danos biolgicos depende de sua LET (Transferncia Linear de Energia) definida como energia transferida atravs de interaes e/ou colises, ao longo do trajeto, por unidade de distncia percorrida
(keV/m) = quantidade de E mdia depositada na matria unidade de distncia percorrida RADIAES DE ALTA LET > RADIAES DE BAIXA LET (partculas , ,nutrons) (raios X, raios )
125

LET

Partcula alta LET m grande e carga ++ pouco penetrante V baixa (1/15 a 1/30 Vluz ) curta trajetria com muitas ionizaes Partcula alta LET (LET < LET ) m < m e 1 carga V> V energia dissipada em > trajetria Radiao e raios X baixa LET sem massa e sem carga e V = Vluz transferida uniformemente sobre o alvo, por 1 de 3 processos (Ef. Fotoel.; Ef.Comp.; Form.de pares)
126

LET

Diretamente relacionada ionizao e portanto com dano biolgico

127

128

Sobrevivncia Celular Qualidade da Radiao


Frao de Sobrevivncia baixa LET Lg LET .. ..... .... ... .........

baixa LET halta LET

Hg LET alta LET

Dose absorvida

LET (transferncia linear de energia) a quantidade de energia (MeV) que uma partcula vai perder ao atravessar uma certa distncia (m) de um material.
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130

131

Padro de Ionizao

Adapted from Marco Zaider (2000)


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Transferncia Linear de Energia (LET)

LET (keV m-1) 250kVp Raios X <1 <1 Raios 1-50 prtons 1-50 neutrons 100-200 Partculas 1000+ Ions pesados Radiao

BaixaLET

Alta LET

133

RBE
RBE (Eficincia Biolgica Relativa) comparao da dose da radiao teste com a dose de 250 keV de raio X para produzir o mesmo efeito biolgico

RBE =

dose de raios X (250 keV) dose de outro tipo de radiao

(mesmo efeito biolgico)

Alta-LET resulta em alta RBE


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Efetividade Biolgica Relativa Ln (S) (RBE ou EBR) O ombro da curva indica


O ombro da curva indica Reparo celular a baixas doses No h ombro no h reparo celular

Efeito

Ne ut ro ns

F ton sG am a

Mesmo efeito biolgico Doses diferentes nos 2 tipos de radiao

Dn Dose

D
135

RBE

Curva de sobrevida de clulas de mamferos em cultura, irradiadas com neutron e com R-X

Efeito biolgico final constante; doses no


R-X - frao de sobrevida de 0,6 = 3 Gy n - frao de sobrevida de 0,6 = 1 Gy RBE = 1,5 RBE = 3

R-X - frao de sobrevida de 0,01 = 10 Gy n - frao de sobrevida de 0,01 = 6,6 Gy

Explicao: R-X: h shoulder neutron : curva exponencial

RBE vai depender da dose


136

137

LET 100 keV/m (LET tima) RBE atinge o valor mximo reflete o tamanho do alvo que similar para todas as clulas de mamferos

densidade de ionizao distncia mdia entre os eventos ionizantes coincide com o da dupla hlice de DNA (2 nm) Radiaes de LET tima: -n de algumas centenas de keV -p de baixa E -partculas
138

Raios X

100 keV/m 200 keV/m

20 A

*
RBE

* * * * * * *
LET

DNA

139

Efetividade Biolgica Relativa (RBE)

RBE (unidades arbit.)

Partculas alfa

5 4 3 2 1 1 Raios , X protons, neutrons 10 ons pesados 100 1000


140

LET / keV m-1

Efeitos das radiaes nas MEMBRANAS BIOLGICAS


Composio: lipdeos, protenas e carboidratos

141

RADIOSSENSIBILIDADE CELULAR
Radiao ionizante Clulas qualquer tipo de clula do organismo radiossenbilidade diferente

Fatores que influenciam o efeito da radiao dose taxa de dose fracionamento da dose exposio aguda ou crnica tipo de radiao LET RBE presena ou no de antioxidante tenso de O2 (Efeito O2) teor hdrico estado proliferativo (Lei de Bergonie e Tribondeau) fase do ciclo celular estado fisiolgico ou metablico constituio gentica da clula
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FATORES FSICOS

FATORES QUMICOS agentes modificadores

FATORES BIOLGICOS

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Consideraes Dosimtricas
HT = wRDT,R E = wTHT

145

Fatores de Peso dos Tecidos


Probabilidade de um efeito estocstico decorrente de uma dose equivalente ser dependente do tecido. Radio-sensibilidade de um tecido ou rgo T considerada usando-se o fator de peso do tecido WT

146

Fatores de Peso dos Tecidos


Tissue or Organ Gonads R ed Bone Marrow Colon Lung Stomach Bladder Breast Liver O esophagus Thyroid Skin Bone Surfaces R emainder ICRP60 0.20 0.12 0.12 0.12 0.12 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.05 ICRP26 0.25 0.12 0.12 0.15 0.03 0.01 0.03 0.30
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FATORES FSICOS
DOSE > dose > dano biolgico

TAXA DE DOSE
Taxa de dose = dose aplicada por unidade de tempo Taxa de dose alta > taxa de dose baixa

< tempo de exposio > tempo de exposio reparo

149

FRACIONAMENTO DA DOSE

Fracionamento da dose em radioterapia

Poupa os tecidos sadios

- reparo do dano subletal - repopulao das clulas - reoxigenao de clulas tumorais - redistribuio de clulas nas fases radiosensveis do ciclo celular

Aumenta o dano no tumor

150

151

152

153

FATORES QUMICOS
EFEITO O2

Na presena do O2 : sistemas biolgicos: mais sensveis radiao (x hipxia ou anxia)

Habilidade do O2 em potencializar a eficcia de uma dada dose de radiao

O2 necessita estar presente no momento da irradiao

154

155

Mecanismos O2 nvel de leses qumicas iniciais - age diretamente na molcula - alvo impede o reparo - age em nvel de radicais livres responsveis pelo efeito O2

O2 + R

RO2

(perxidos orgnicos)

O2 potencializa a leso inicial induzida pela radiao

156

157

158

159

Efeitos Biolgicos das Radiaes a Nvel de Organismo

160

CLASSIFICAO DOS EFEITOS BIOLGICOS

Os efeitos biolgicos classificam-se quanto:


ESTOCSTICO; 1- A DOSE ABSORVIDA DETERMINISTICO. IMEDIATOS; 2- AO TEMPO DE MANIFESTAO TARDIOS OU RETARDADOS.

SOMTICO; 3- AO NVEL DE DANO GENTICOS.

161

Efeitos Biolgicos das Radiaes Ionizantes


Determinsticos
e.g. opacificao do cristalino, lesoes na pele, Infertilidade, perda de pelos, etc Sndrome Aguda

Estocsticos
Cncer, efeitos genticos.
162

163

EFEITOS DETERMINSTICOS (h limiar)


De acordo com o UNSCEAR (1993), o limiar cerca de: - INDUO DE ESTERILIDADE (para indivduos sadios): temporria No homem permanente 0,15 Gy (exposies agudas) 0,4 Gy/ano (exposies crnicas) 3,5 - 6 Gy (exposies agudas) 2 Gy/ano (exposies crnicas) 2,5 - 6 Gy (exposies agudas) 0,2 Gy/ano (exposies crnicas)

Na mulher

permanente

- INDUO DE CATARATA 2 - 10 Gy (radiao de baixa LET) exposies agudas 1 - 2 Gy (radiao de alta LET) 0,15 Gy/ano (radiao de baixa LET) exposio crnica
164

Resposta de Corpo Inteiro: adultos


Sndrome Aguda das Radiaes
1-10 Gy 10 - 50 Gy > 50 Gy

Sndrome crnica da Radiao


Whole body clinic of a partial-body irradiation Mecanismo: Deficincia neurovegetativa Semelhante sensao de estar doente Frequente em radioterapia fracionada

Fases:
1. Prodrmica
(inicio da doena)

Tempo de sobrevivncia

2. Latncia
Medula ssea

3. Manifestao
GASTRO INTESTINAL

Dose letal 50 / 30

(SNC) Sist nerv central Dose

165

166

167

168

169

Transmissividade (1)
No contaminado:

Contaminado:

170

www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
171

Dose Letal 50 / 30
Dose que causaria a morte de 50% da populao em 30 dias. Este valor aproximadamente 2-3 Gy para irradiao de corpo inteiro em humanos.
172

Susceptibilidade

173

DL50 dose letal para 50% dos integrantes da populao exposta de corpo inteiro
100

% Letalidade

75

Valores tpicos de DL50(30) para exposio total de animais a radiao X ou gama

50

Organismo
Co Porco da ndia Homem Camundongo Macaco Rato Coelho Galinha Peixe dourado Sapo Tartaruga

DL50(30) (Gy)
3,5 4 2,5 - 4,5 5,5 6 7,5 8 6 23 7 15

25

2,5

5,0

7,5

10,0

DL 50 (30)
Dose (Gy) Tpico grfico para determinao da DL50(30) para ratos expostos a irradiao de corpo inteiro por raios X

174

- SNDROME AGUDA DA RADIAO (IRRADIAO DE CORPO INTEIRO)

Hematopoitico: 2 10 Gy ( morte dentro de 10 30 dias) Gastrointestinal: 10 100 Gy (morte dentro de 3 5 dias) Sistema nervoso central: 100 1000 Gy (morte dentro de 1 2 dias)

- MORTE CELULAR INDIVIDUAL

efeito estocstico

- MORTE DE UM GRANDE NMERO DE CLULAS efeito determinstico (disfuno do rgo ou tecido)


175

INTER-RELAO DOS SISTEMAS ORGNICOS


SISTEMA DIGESTRIO DIGEST incorporao e absoro de alimento incorpora absor diarria diarr ulcerao ulcera SISTEMA HEMATOPOITICO HEMATOPOI linfcitos e granulcitos linf granul plaquetas eritrcitos eritr SISTEMA VASCULAR permeab. capilar efragilid.vascular permeab. efragilid.vascular obstruo dos vasos obstru SISTEMA ENDCRINO END mineralocorticides mineralocortic glicocorticides glicocortic nutrio pobre nutri perda de fluido perda de eletrlitos eletr

infeco infec hemorragia

anemia anoxia

danos aos tecidos mais resistentes

176

- EXPOSIES NA PELE eritema e descamao necrose nos tecidos 3 - 5 Gy com aparecimento de sintomas cerca de 3 semanas aps exposio 50 Gy aps 3 semanas de exposio

- DECRSCIMO NO NMERO DE CLULAS SANGUNEAS Depresso na formao do sangue 0,5 Gy (exposio aguda de toda a medula) 0,4 Gy/ano

- RETARDO MENTAL (exposio intra uterina) perodo sensvel 815 semanas aps a concepo (perodo de organognese) (0,12 a 0,2 Gy) uma dose de 1 Sv retardo mental severo em cerca de 40% dos indivduos 177 expostos

Incidncia de Morte Prenatal & Neonatal e Anormalidades

Hall, Radiobiology for the Radiologist pg 365

178

PR-IMPLANTAO

179

O Feto
Efeitos tpicos da radiao no embrio:
Retardo no crecimento intrauterino Morte embrionria, fetal ou neonatal Malformaes congnitas

180

Risco de Radiao Fetal


H riscos durante a gestao relacionados radiao que dependem do estgio da gravidez e da dose absorvida Os riscos devido radiao so mais significativos durante a organognese e no periodo fetal inicial, menos no 20 trimestre e menos ainda no 30 trimestre

Maior risco

Menos

Mnimo

181

Feto/Embrio
Feto/embrio mais sensvel radiao ionizante do um adulto humano. Incidncia aumentada de aborto espontneo poucos dias aps a concepo. Efeito Incidncia aumentada
Retardo mental Microcefalia, especialmente 8-15 semanas aps a concepo Malformaes: esquelticas, crescimento, genitais

Determinstico

Maior risco de cncer (esp. leucemia)


Tanto na infncia quanto mais tardiamente na vida.

Efeito Estocstico

182

Efeitos da Radiao de acordo com a Idade Gestacional


Idade Gestacional 0-9 dias 10 dias6 semanas 6 -40 semanas Estgio Efeitos Radiognicos

Pr-implantao Tudo ou nada Organogenesis fetal


Anomalias Congnitas Retardo no crescimento Retardo no crescimento, microcefalia, retardo 183 mental

Efeitos da radiao especficos no feto:


retardo mental, microcefalia

Casos de retardo mental causados pela exposio radiao em Hiroshima e Nagasaki.

184

*Microcefalia, estatura e peso reduzidos entre aqueles expostos a 1.05.0 km do ponto zero. (Impact, p. 140)

www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
185

Transmissividade (2)

186

EFEITOS DA IRRADIAO AGUDA NA PELE


danos nos tecidos da epiderme, derme e subcutneo local de maior danos: camada germinativa da epiderme local de resposta rpida: rede capilar da derme
epiderme derme subcutneo

187

Efeitos na Pele
De acordo com a lei de RS (Bergonie e Tribondeau), as clulas mais RS so as do estrato basal da epiderme. Efeito so:
Eritema: 1 a 24 h aps irradiao de ~ 35 Gy Alopecia(*): 5 Gy reversvel; 20 Gy irreversvel. Pigmentao: Reversvel, aparece 8 dias aps a irradiao Descamao seca ou mida: hipoplasia da epiderme (dose 20 Gy). Efeitos tardios: teleangiectasia (**), fibrose.
(*):alopecia: perda ou ausnica de cabelo (**): ectasia: edemaciamento de parte do corpo
188

From Atlas de Histologia.... J. Boya

Clulas do estrato basal, altamente mitticas, algumas com melanina, responsvel pela pigmentao.

189

Efeitos Determinsticos
Determinstico (Limiar/no-estocstico) Existncia de um valor de dose limiar (abaixo dessa dose, o efeito no observvel) Severidade do efeito aumenta com a dose. Um grande nmero de clulas est envolvido.

Leso po radiao de uma fonte industrial

190

Leses na Pele

191

Cicatrizes quelode nas costas de uma mulher. (HPMM)

192

193

194

Reaes na Pele
Leso
Early transient erythema Temporary epilation Main erythema Permanent epilation Dry desquamation Invasive fibrosis Dermal atrophy Telangiectasis Moist desquamation Late erythema Dermal necrosis Secondary ulceration

Threshold Weeks to Dose to Onset Skin (Sv)


2 3 6 7 10 10 11 12 15 15 18 20 <<1 3 1.5 3 4 >14 >52 4 6-10 >10 >6

Leso na pele aps exposio prolongada fluoroscopia

195

A dilatao destes capilares e a liberao de histamina eritema

Doses elevadas vermelha escura ou prpura pequenas bolhas / grandes vesculas

Doses muito elevadas lcera profunda (morte das clulas da epiderme e derme) destruio dos vasos do epitlio de revestimento inibindo a renovao
196

3 - 10 Gy > 10 Gy

eritema (24 a 48 h) 2a fase eritema (1 semana) / danos severos (epiderme)

dependente da localizao anatmica, vascularidade, oxigenao da pele, fatores hereditrios e estgio hormonal A descamao devida a morte das clulas na camada basal da epiderme e camadas adjacentes acima 50 Gy danos severos: camada drmica e subcutnea destruio da epiderme

197

PLOS E CABELOS
3 - 4 Gy 7 Gy acima 7 Gy afetam o crescimento do cabelo queda de cabelo (1 - 3 semanas) retorna o crescimento perda permanente de cabelo

Locais menos sensveis: peito, regio abdominal, clios, sobrancelhas e plos pbicos

198

Efeitos no Olho
O cristalino altamente RS. A coagulao de protenas ocorre com doses maiores do que 2 Gy. Sv/ano exposi o Efeito 2 efeitos bsicos:muitos H Svnica breve durante
anos
From Atlas de Histologia.... J. Boya

O cristalino altamente RS, alm disso, circundado por clulas cubides altamente RS.

Opacidade detectvel Prejuzo visual (catarata)

0.5-2.0 5.0

> 0.1

> 0.15
199

Leso nos Olhos

200

201

A pessoa com catarata pode ter a viso borrada e sentir desconforto luz brilhante. A progresso da catarata varia entre individuos e frequentemente entre cada olho da mesma pessoa.Em alguns casos, a pessoa afetada pode ver bem dentro de casa, mas apresentar viso reduzida ao brilho ou noite.

www.rsb.org.au/Images/Cataracts.jpg
202

www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
203

204

205

206

207

Efeitos Estocsticos

208

Leucemia e Cncer
A radiao aumenta o risco para leucemia e muitos tipos de cncer em adultos e crianas Duranta maior parte da gravidez, assume-se que o embrio/feto tenha aproximadamente o mesmo risco de efeitos carcinogncios do que crianas.

209

EFEITOS ESTOCSTICOS DA RADIAO IONIZANTE

210

Variao da Incidncia de Cncer ao longo do tempo aps a Bomba Atmica

211

EFEITOS ESTOCSTICOS DA RADIAO IONIZANTE


Thyroid cancer diagnosed up to 1998 among children 0-17 years at the time of the Chernobyl accident
300 250 Number 200 150 100 50 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Year Belarus Russian Federation Ukraine Total

212

Variao da Incidncia de Cncer ao longo do tempo aps a Bomba Atmica

213

*Dois meninos olhando para seus pais logo aps a Bomba em Nagasaki (Yamahata Yosuke) www.atomicbombmuseum.org/3_health.shtml
214

CONCLUSO
RADIAO IONIZANTE UNSCEAR: no existe uma dose segura de exposio de radiao sob o ponto de vista gentico, sendo que qualquer exposio radiao pode envolver um certo risco de induo de efeitos hereditrios e somticos

215

(ICRP 37, issues 2-4, chapter 3-4)

Efeito Determinstico A induo de reaes no tecido biolgico geralmente caracterizada por uma dose limiar. A razo para a presena desse limiar que a leso pela radiao (morte ou disfuno) est vinculada a um nmero crtico de clulas antes que o dano possa se manifestar de forma clnica relevante. Acima dessa dose limiar, a severidade da leso, incluindo o prejuzo da capacidade para recuperao do tecido, aumenta com a dose. Em doses de at ou prximas de 100 mSv (100mGy) (de alta ou baixa LET), no h descrio de leses em tecidos significativas para manifestao de alterao clnica relevante. Essa situao se aplica a doses agudas nicas ou baixas doses em exposies anuais repetidas.
216

217

218

Probabilidade de Induo de Cncer


(In: Tauhata)

Em Baixa LET: E = D + D2 Linear em baixa dose

219

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227

RISCOS
Reduo na expectativa de vida

Homem solteiro Homem fumante Mulher solteira 30% sobrepeso Cncer Trabalho em construo Acidente de carro Acidente em casa Trabalho administrativo Exame radiolgico

3500 dias 2250 dias 1600 dias 1300 dias 980 dias 300 dias 207 dias 95 dias 30 dias 6 dias

228

(Fim)

229

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