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Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do Sistema Unimed

ENOXAPARINA VERSUS DALTEPARINA Parecer dezembro/2009

Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do Sistema Unimed

I – Elaboração Final: Dezembro/2009.

II

– Origem: CT de MBE da Unimed Federação-SC.

Responsáveis Técnicos pela Avaliação: Drs. Álvaro Koenig e Carlos Augusto Cardim de Oliveira.

Revisão: CT Nacional de MBE, Unimed do Brasil. Responsáveis Técnicos: Luiz Henrique P. Furlan, Carlos Augusto Cardim de Oliveira, Alexandre Pagnoncelli, Silvana M Bruschi Kelles, Claudia Regina de O. Cantanheda e Jurimar Alonso.

III

– Tema: Profilaxia e tratamento de tromboembolismo com diferentes heparinas de

baixo peso molecular.

IV – Especialidades Envolvidas: Clínica médica, clínicas cirúrgicas, medicina intensiva,

auditoria médica e de enfermagem

V

– Questão Clínica:

Parte 1: A dalteparina é efetiva na profilaxia e tratamento de tromboembolismo em pacientes clínicos e cirúrgicos?

Parte 2: A dalteparina apresenta perfil de segurança adequado?

Parte 3: Em comparação com a enoxaparina a dalteparina apresenta as mesmas efetividade antitrombótica e segurança ?

VI

– Enfoque; Prevenção e tratamento:

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1.

Resumo

Introdução – Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são derivadas da heparina não fracionada

através de processo de despolimerização química ou enzimática, resultando em

fragmentos com peso molecular entre 3000 a 6500 daltons. Todas HBPM possuem

atividade mais pronunciada sobre o fator Xa que sobre a trombina e são

preferencialmente excretadas por via renal. Os principais representantes das

heparinas de baixo peso molecular são a enoxaparina, dalteparina, certoparina,

nadroparina e tinzaparina.

Objetivos

O objetivo da revisão é comparar a efetividade e segurança da dalteparina em relação

à enoxaparina para poder proporcionar ao prescritor e às comissões de padronização

de medicamentos dos hospitais do sistema Unimed informações pertinentes que os

auxiliem na escolha racional entre as heparinas de baixo peso molecular.

Métodos – Busca em bases de dados para ensaios controlados e revisões sistemáticas. Ensaios

clínicos não-randomizados e estudos de coorte foram permitidos na análise de

segurança.

Resultados – Não foram encontradas diferenças significativas entre a enoxaparina e a dalteparina

quanto a efetividade na tromboprofilaxia e nem quanto à segurança. Os estudos sobre

a segurança da dalteparina mostram que ela apresenta o mesmo perfil de segurança

das heparinas de baixo peso molecular como grupo. Os estudos da dalteparina na

tromboprofilaxia em pacientes com síndrome coronariana aguda mostram resultados

conflitantes, gerando incertezas quanto à sua indicação nesta situação clínica.

Recomendação

A dalteparina é efetiva e segura na tromboprofilaxia em pacientes cirúrgicos e

clínicos. (Recomendação de Grau A)

Na profilaxia de tromboembolismo em pacientes com síndrome coronariana

aguda a dalteparina mostra efeitos contraditórios e não deve ser usada.

(Recomendação grau A)

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VII - Introdução:

Cenário clínico:

Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são derivadas da heparina não fracionada através de processo de despolimerização química ou enzimática, resultando em fragmentos com peso molecular entre 3000 a 6500 daltons. Os diferentes métodos de despolimerização são responsáveis pelas diferenças em suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Todas HBPM possuem atividade mais pronunciada sobre o fator Xa que sobre a trombina e são preferencialmente excretadas por via renal. Os principais representantes das heparinas de baixo peso molecular são a enoxaparina, dalteparina, certoparina, nadroparina e tinzaparina. A enoxaparina é a HBPM com mais vasta experiência de uso em nosso meio. O objetivo da revisão é comparar a efetividade e segurança da dalteparina em relação à enoxaparina para poder proporcionar ao prescritor e às comissões de padronização de medicamentos dos hospitais do sistema Unimed informações pertinentes que os auxiliem na escolha racional entre as heparinas de baixo peso molecular.

Descrição da tecnologia a ser avaliada:

Dalteparina:

Fragmin® (dalteparina sódica) contém dalteparina sódica, uma heparina de baixo peso molecular, com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000 daltons. O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido à sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da trombina. A dalteparina sódica de modo geral, possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do fator Xa que de prolongar o tempo de coagulação plasmática (TTPA). A dalteparina sódica possui um efeito relativamente menor na função plaquetária e adesão plaquetária do que a heparina não-fracionada e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária. Pensa-se que algumas das propriedades antitrombóticas da dalteparina sódica sejam mediadas pelo efeito na parede vascular

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ou sistema fibrinolítico. O Fragmin® (dalteparina sódica) é indicado na tromboprofilaxia em cirurgias 1 .

Enoxaparina:

Clexane® (enoxaparina sódica) é uma solução aquosa estéril contendo sódio enoxaparina, uma heparina de baixo peso molecular. O pH da injeção é de 5,5 a 7,5. Enoxaparina sódica é obtida pela despolimerização alcalina de benzilo heparina derivados de mucosa intestinal suína 2. Está indicado nas seguintes condições:

- tratamento da trombose venosa profunda já estabelecida com ou sem embolia pulmonar;

- profilaxia do tromboembolismo venoso e recidivas associadas à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral;

- profilaxia do tromboembolismo venoso e recidivas em pacientes acamados, devido a

doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves e doenças reumáticas; - prevenção da coagulação do circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise;

- tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico 3 .

VIII - Metodologia:

Pergunta Estruturada – PICO População: Pacientes de qualquer idade com fatores de risco para

tromboembolismo venoso ou com trombose venosa já instalada. Intervenção: dalteparina Comparação: enoxaparina ou heparina não-fracionada Desfecho: Tratamento de trombose venosa ou prevenção de TVP em cirurgia geral,

cirurgia

síndrome

coronariana aguda.

ortopédica,

pacientes

clínicos

graves

e

pacientes

com

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Palavras-chaves: Dalteparin; enoxaparin; low molecular weight heparin, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism.

Fontes: Foram pesquisadas fontes primárias (PubMed, Lilacs) e fontes secundárias (Uptodate, biblioteca Cochrane, centros ATS, Tripdatabase) no período de 1990 a setembro 2009

Critérios de inclusão: Para a avaliação de eficácia foram incluídos apenas metanálises e ensaios clínicos randomizados e comparativos. Ensaios clínicos não- randomizados e estudos de coorte foram permitidos na análise de segurança.

População Incluída: adultos de qualquer idade e sexo

O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente.

 

Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001 17

Grau de

     

Nível de

Tratamento/ Prevenção – Etiologia

Recomendaçã

Evidência

Diagnóstico

o

 
 

1A

Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Ensaios Clínicos Controlados e

Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1

A

1B

Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de

Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico

1C

Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou nada”

Sensibilidade e Especificidade próximas de 100%

B

2A

Revisão Sistemática (com homogeneidade)

Revisão Sistemática (com homogeneidade)

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2B

Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor

Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico

2C

Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research)

 

3A

Revisão Sistemática (com homogeneidade)

Revisão Sistemática (com homogeneidade)

3B

Estudo Caso-Controle

Seleção não consecutiva de casos, ou padrão de referência aplicado de forma pouco consistente

C

4

Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade)

Estudo caso-controle; ou padrão de referência pobre ou não independente

D

5

Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais)

IX – Principais estudos encontrados

9.1. Dalteparina na profilaxia de TVP em cirurgia abdominal:

Heerey A, Suri S. Cost effectiveness of dalteparin for preventing venous thromboembolism in abdominal surgery. Pharmacoeconomics 2005; 23(9):927-944 5 .

Estudo de custo-utilidade comparando dalteparina com heparina não- fracionada na prevenção de TVP em pacientes idosos submetidos à cirurgia abdominal de grande porte. A simulação foi realizada através do modelo de Markov e a perspectiva foi a do sistema de saúde americano. Os dados de efetividade foram sintetizados a partir de ensaios clínicos publicados. Foram considerados apenas os

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custos diretos. Os resultados de efetividade para dalteparina 5000U, 2500U e HNF foram semelhantes entre os grupos:

Taxa de TVP proximal: 1,2%; 1,7% e 1,7%. Taxa de TVP distal: 4,9%; 8,2% e 4,8%. Taxa de TEP: 0,4%; 0,4% e 1,0%. Taxa de mortalidade por TVP nos primeiros 30 dias: 0,1%; 0,1% e 0,2%. O custo incremental por QALY foi de $9,310 com dalteparina 2,500 U versus HNF, $21,779 com dalteparina 5,000 U versus HNF e $23,799 com dalteparina 5,000 U versus dalteparina 2,500 U.

Observação dos revisores:

Estudo com boa qualidade metodológica. Dalteparina mostra maior custo que heparina não fracionada e a efetividade foi semelhante.

Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jørgensen P, Nielsen J D, Horn A, Mohn AC, Sømod L, Olsen B on behalf of the FAME Investigators. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006; 4: 2384–90 6 .

Ensaio clínico randomizado comparou a tromboprofilaxia prolongada (7 a 28 dias) com dalteparina versus placebo no pós-operatório de cirurgias abdominais de grande porte. Foram incluídos 427 pacientes dos quais 343 conseguiram ter venografia realizada no 28º dia de pós-operatório. Nos primeiros sete dias de pós-operatório todos os pacientes receberam dalteparina 5000U/dia quando, então, foram randomizados para continuação com dalteparina ou placebo até 28 dias. A profilaxia prolongada, em comparação com a profilaxia curta de apenas uma semana, reduziu significativamente o risco de TVP (7,3% x 16,3 – p=0,013) sem aumentar o risco de hemorragias.

Observação dos revisores:

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ECR de boa qualidade metodológica. As perdas foram adequadamente descritas e comparadas entre os grupos. O estudo foi financiado pelo fabricante Nível de evidência 1B.

9.2. Dalteparina na profilaxia TVP em cirurgia ortopédica:

Lapidus LJ et al. Prolonged thromboprophylaxis with dalteparin during immobilization after ankle fracture surgery. Acta Orthop 2007;78(4):528-35 7 .

O estudo randomizado e aberto de Lapidus (2007) comparou a eficácia de dalteparina em relação ao placebo na prevenção de trombose venosa profunda tardia em pacientes em pós-operatório de correção cirúrgica de fratura de tornozelo. Foram incluídos 136 pacientes em cada grupo. Nos primeiros seis dias de pós-operatório todos os pacientes receberam dalteparina 5000U SC em dose única diária. A partir do sétimo dia até o quadragésimo quinto dia, os pacientes foram randomizados para dalteparina 5000U ou placebo. Diagnóstico de TVP foi feito por venografia. Os desfechos foram avaliados em apenas 197 pacientes (101 e 97). Os autores declararam ter usado análise por intenção de tratar. Após seguimento de seis semanas, o risco de TVP foi semelhante em ambos os grupos indicando a ausência de benefício da dalteparina para profilaxia de TVP tardia nestes pacientes.

Observação dos revisores: Não parece haver benefício com a profilaxia prolongada de

trombose

ser

avaliados com cautela em função das falhas metodológicas do estudo. Nível de

evidência 1C

em

cirurgias

ortopédicas

de

menor

porte.

Estes

achados

devem

Lassen MR et al. Efficacy and safety of prolonged thromboprophylaxis with a low molecular weight heparin (dalteparin) after total hip arthroplasty-the Danish Prolonged Prophylaxis (DaPP) Study. Thromb Res. 1998 Mar 15;89(6):281-7 8 .

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Ensaio clínico randomizado duplo-cego comparou a eficácia e segurança da dalteparina com placebo na prevenção de TVP em pacientes submetidos à artroplastia total de quadril. O estudo foi executado em duas fases. Na primeira fase, aberta, todos os pacientes receberam dalteparina 5000UI, em dose única diária, durante os primeiros 7 dias de pós-operatório. Na segunda fase, os pacientes foram randomizados para receber dalteparina ou placebo durante 4 semanas. Os desfechos avaliados foram TVP proximal ou distal confirmada por venografia. O diagnóstico de imagem foi realizado por três radiologistas cegados para a intervenção. Após 35 dias de pós- operatório o grupo da dalteparina apresentou risco significativamente menor de TVP em comparação com placebo (4,4% x 11,8%; p = 0,03). O risco de hemorragias foi semelhante entre os grupos

Observação dos revisores: Os detalhes não descritos sobre a alocação dos pacientes e as perdas > 20% enfraquecem a validade interna deste estudo. Nível de evidência 1B

9.3. Dalteparina na profilaxia TVP em pacientes clínicos

Leizorovicz A et al for the PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110:874-9 9 .

O estudo PREVENT comparou dalteparina 5000UI em dose única diária contra placebo na prevenção de trombose venosa profunda e mortalidade em pacientes clínicos agudamente doentes. A dalteparina foi administrada por via subcutânea em dose única diária por 14 dias. Os desfechos foram medidos após 21 e 90 dias. Foram incluídos 3706 pacientes adultos dos quais 3198 foram analisados. A dalteparina reduziu significativamente a incidência de trombose venosa profunda nas primeiras

três semanas RR 0,49 (IC 95 0,32-0,74) RAR= 2,15 NNT= 47. Este benefício não foi mantido após 90 dias. A profilaxia com dalteparina não teve efeito sobre a mortalidade

e

nem sobre a taxa de embolia pulmonar. O risco de hemorragia significativa foi 0,49%

x

0,16% - NNH:300.

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Observação

dos

revisores:

Ensaio

clínico

randomizado

com

boa

qualidade

metodológica. Financiado pelo fabricante. Nível de evidência 1B

9.4. Dalteparina na profilaxia TVP em pacientes com síndrome coronariana aguda:

Klein W et al. Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin With Unfractionated Heparin Acutely and With Placebo for 6 Weeks in the Management of Unstable Coronary Artery Disease: Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study(FRIC).Circulation 1997; 96(1): 61-68 10 .

Neste ensaio clínico randomizado multicêntrico a dalteparina foi comparada à heparina não fracionada na fase aguda da angina instável (até 6 dias) e com placebo entre 7 e 45 dias. A comparação com a heparina não fracionada foi aberta (n= 731 x 751) enquanto a segunda fase do estudo foi duplo-cega (n= 567 x 565). A análise foi feita por intenção de tratar. Os desfechos analisados foram morte, IAM e angina recorrente. Na comparação com heparina não-fracionada, o grupo da dalteparina apresentou maior mortalidade (RR 3,37 IC95% 1,01-11,24; p=0,05) e taxas semelhantes de IAM e angina. Na comparação com placebo, durante o tratamento de manutenção até 45 dias não houve diferença nos desfechos entre os grupos.

Observação dos revisores:

ECR com qualidade metodológica adequada. Financiado pelo fabricante. Nível de evidência 1B.

Fragmin and fast revascularization during instability in coronary artery disease (FRISC II) Investigators. Long-tem low-molecular mass heparin in unstable coronary- artery disease: The FRISC II prospective, randomized, multicentre study. Lancet 1999; 354:701-7 11 .

No estudo FRISC II, randomizado, duplo-cego e multicêntrico foram comparadas dalteparina e heparina não fracionada na prevenção de morte e IAM em

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pacientes com doença coronariana instável. Foram incluídos 2105 pacientes com tratamento não invasivo, os quais foram seguidos por 3 e 6 meses para desfechos de morte, IAM e revascularização. Após um mês, o desfecho de morte + IAM, apresentou redução absoluta de risco de 2,8% NNT:36 -p=0,002). Este benefício não foi mantido nas avaliações de seguimento aos 3 e 6 meses. O aumento no risco de hemorragias graves foi de 1,8% (NNH=56).

Observação dos revisores: Estudo de boa qualidade metodológica. Nível de evidência

1B

9.5. Estudos comparativos enoxaparina x dalteparina

Chiou-Tan FY, Garza H, Chan KT, Parsons KC, Donovan WH, Robertson CS, Holmes SA, Graves DE, Rintala DH: Comparison of dalteparin and enoxaparin for deep venous thrombosis prophylaxis in patients with spinal cord injury. Am J Phys Med Rehabil 2003;82:678–685 12 .

Ensaio clínico randomizado aberto comparando a eficácia, segurança e tolerabilidade da enoxaparina e dalteparina em pacientes com trauma raquimedular. Enoxaparina 30mg SC 2 x por dia (n=45) ou Dalteparina 5000u SC 1x ao dia (n=50) TRM total – profilaxia por 3 meses e TRM parcial – profilaxia por 2 meses. Não houve diferença significativa na taxa de trombose venosa profunda (6% vs 4%) e na de sangramentos (2% vs 4%).

Observação dos revisores:

Estudo de baixa qualidade metodológica. Financiado pelo fabricante da dalteparina. Nível de evidência 2B

Shafiq N, Malhotra S, Pandhi P, Sharma N, Bhalla A, Grover A . A Randomized Controlled Clinical Trial to Evaluate the Efficacy, Safety, Cost-Effectiveness and Effect on PAI-1 Levels of the Three Low-Molecular-Weight Heparins – Enoxaparin,

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Nadroparin and Dalteparin. The ESCAPe-END Study. Pharmacology 2006;78:136–

143 13 .

Neste ECR com avaliação cegada dos desfechos, análise por intenção de tratar e seguimento de 30 dias foram comparadas a eficácia, segurança e custo-efetividade da enoxaparina x nadroparina x dalteparina no tratamento de pacientes com angina instável. Os desfechos avaliados após 30 dias de seguimento foram: morte de causa cardiovascular, IAM, angina recorrente, necessidade de intervenção, ocorrência de hemorragias maiores e menores e avaliação de custo-efetividade. Foram incluídos 50 pacientes adultos em cada grupo. Após 30 dias não foram observadas diferenças entre as diferentes HBPM nos desfechos de eficácia e segurança.

Observação dos revisores:

Estudo com boa qualidade metodológica. A relação de custo-efetividade entre as diferentes HBPM é de difícil transposição para o nosso meio. Nível de evidência 1B.

Özdemir M, Erdem G, Türkoglu S, Cemri M, Timurkaynak T et al. Head-to-Head Comparison of Two Different Low-Molecular-Weight Heparins in Acute Coronary Syndrome.A Single Center Experience. Jpn Heart J 2002; 43: 433-442 14 .

Ensaio clínico randomizado comparou eficácia antitrombótica e a segurança da enoxaparina x dalteparina na fase precoce (primeiros cinco dias) da síndrome coronariana aguda – angina instável e infarto sem onda Q. Foram avaliados 142 pacientes para os desfechos: Morte, IAM ou angina recorrente. As intervenções foram:

Dalteparina 120U/kg SC 2xdia durante 5 dias Enoxaparina 1mg/kg SC 2xdia durante 5 dias. Após 5 dias não houve diferença no risco de morte, IAM ou angina recorrente entre os 2 grupos. O risco de hemorragia grave também foi semelhante.

Observação dos revisores:

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Randomização e alocação não descritas. Sem cálculo amostral. Seguimento curto. Financiado pelo fabricante. - Nível de evidência 2B

Janni W, Bergauer F, Rjosk D, Lohscheidt K, Hagena FW. Prospective randomized study comparing the effectiveness and tolerance of various low-molecular-weight heparins in high risk patients. Zentralbl Chir. 2001 Jan;126(1):32-8 15 .

Ensaio clínico randomizado com 188 pacientes submetidos à artroplastia de joelho ou quadril ou a cirurgia de coluna vertebral. Foram comparadas a eficácia e segurança da certoparina, dalteparina e enoxaparina. Os desfechos avaliados foram as incidências de trombose venosa profunda e de hemorragias no pós-operatório intra- hospitalar. Não houve diferença nas taxas de TVP e de hemorragias entre as diferentes heparinas de baixo peso molecular.

Observação dos revisores:

Apenas o resumo foi avaliado, a íntegra do artigo está em língua alemã. Sem descrição da randomização, alocação, cálculo de amostra e análise por intenção de tratar. Nível de evidência 2B

9.6. Segurança da dalteparina

Douketis J, et al for the canadian critical care trials groups. Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically iII patients with severe renal insufficiency with the low- molecular-weight heparin dalteparin. An assessment of safety and pharmacodynamics: The DIRECT study. Arch Int Med 2008;168(16):1805-12 16 .

O estudo DIRECT 17 , não randomizado e não comparativo avaliou desfechos farmacodinâmicos e de segurança da dalteparina em pacientes com insuficiência renal

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internados em unidades de terapia intensiva. Foram excluídos pacientes com cirurgias grandes há menos de 3 meses, gestantes e plaquetopênicos. A dalteparina foi administrada por via subcutânea, em dose única diária de 5000UI. Foram avaliados:

níveis séricos de anti-Xa, incidência de TVP diagnosticada por ultrasson e sangramentos durante a permanência na UTI. As taxas de trombose venosa profunda e de sangramento foram similares ao de estudos anteriores. Os parâmetros farmacodinâmicos mostraram não haver acúmulo de anti-Xa com o uso de dalteparina em pacientes críticos com clearance creatinina < 30,0 ml/min. Observação dos revisores: Ensaio clínico não comparativo – nível de evidência 4

Lim W, Cook DJ, Crowther MA. Safety and efficacy of low molecular weight heparins

for

hemodialysis in

patients with

end-stage renal

failure:

a meta- analysis of

randomized trials. J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3192-206 17 .

Em metanálise, Lim W. e cols. avaliaram a segurança das heparinas de baixo peso molecular em comparação com a heparina não fracionada em pacientes dialisados.

A maioria dos estudos incluídos apresentava baixa qualidade metodológica

além de significativa heterogeneidade de resultados.

A taxa de hemorragias leves e graves foi semelhante com a heparina não

fracionada e as de baixo peso molecular. Não foi possível avaliar as diferentes heparinas de baixo peso entre si.

Observação dos revisores: Metanálise de estudos com baixa qualidade metodológica- Nível de evidência 1C.

Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-Analysis: Low- Molecular- Weight Heparin and Bleeding in Patients with Severe Renal Insufficiency. Ann Intern Med. 2006;144:673-684 18 .

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Metanálise com 18 estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais que avaliou a segurança das HBPM em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (clearance creatinina> ou ≤ 30 mL/min). Em 12 estudos envolvendo 4971 pacientes, as HBPM estiveram associadas a um aumento significativo no risco de hemorragias, que foram maiores em pacientes com clearance creatinina ≤ 30 mL/min comparado com os pacientes com clearance creatinina >30 mL/min (5,0% vs. 2,4%; OR 2,25 [IC95% 1,19 a 4,27]; P 0,013). Em análise individualizada de cada HBPM, o risco de sangramentos maiores foi aumentado quando foi usada dose terapêutica de enoxaparina (8,3% vs. 2,4%; OR 3,88 [IC95% 1,78 – 8,45). Quando houve ajuste empírico da dose de enoxaparina este aumento de risco não foi mais observado (0,9% vs. 1,9%; OR 0,58 [IC95% 0,09 – 3,78]; P = 0,23 para heterogeneidade). Apenas um estudo sobre a dalteparina foi incluído na metanálise.

Observação dos revisores: Metanálise com boa qualidade metodológica – Nível de evidência 1A.

9.7. Recomendações de centros de ATS internacionais

Midlands

Therapeutics

Review

and

advisory

committee.

Dalteparin

for

the

prevention and treatment of thromboembolism. Disponível em: www.mtrac.co.uk 19 .

Em avaliação de tecnologia sanitária inglesa (MTRAC) a dalteparina é descrita como tendo evidência clara de eficácia na prevenção e tratamento de TVP e é recomendada para tal uso.

Douketis J, Geerts B, Kahn S. The Thrombosis Interest Group of Canada. Prevention of Deep Vein Thrombosis in medical patients. Disponível em:

www.tigc.org/eguidelines/DeepVeinThrombosis.htm 20 .

Nesta recomendação canadense as opções farmacológicas para a profilaxia de trombose venosa profunda incluem a heparina não fracionada , as heparinas de baixo peso molecular enoxaparina, dalteparina e tinzaparina e o fondaparinoux. Todos os

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anticoagulantes citados são considerados de eficácia semelhante para a profilaxia de TVP em pacientes clínicos de risco.

9.8. Indicações de uso por bula

A dalteparina e a enoxaparina são indicadas para a profilaxia de trombose

venosa profunda (TVP ) nos pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril,

nos pacientes submetidos a cirurgia abdominal e nos pacientes com risco de complicações tromboembólicas devidas a restrição expressiva de mobilidade durante a doença aguda 2,4 . Além disto a enoxaparina está indicada para a profilaxia de complicações isquêmicas de angina instável e sem onda Q no infarto do miocárdio; no tratamento da elevação da onda ST no infarto agudo do miocárdio; no tratamento subseqüente de intervenção percutânea coronariana; no tratamento hospitalar da trombose venosa aguda, com ou sem embolia pulmonar e no tratamento ambulatorial da TVP aguda sem embolia pulmonar 2 .

A dalteparina também está indicada na profilaxia de complicações isquêmicas

de angina instável e sem onda Q no infarto do miocárdio, porém quando administrado concomitantemente à terapia com aspirina 4 .

X. Conclusões:

Os estudos comparativos da dalteparina com enoxaparina foram conduzidos para diferentes cenários clínicos. Os estudos encontrados apresentam grande heterogeneidade na qualidade metodológica. Não foram encontradas diferenças significativas entre a enoxaparina e a dalteparina quanto a efetividade na tromboprofilaxia e nem quanto à segurança. Os estudos sobre a segurança da dalteparina mostram que ela apresenta o mesmo perfil de segurança das heparinas de baixo peso molecular como grupo. A maior segurança da dalteparina em pacientes com insuficiência renal não consegue ser comprovada com os estudos disponíveis.

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A dalteparina constitui uma opção de agente antitrombótico em diversos países

como Reino Unido e Canadá. No Brasil ela está registrada na ANVISA e indicada para tromboprofilaxia em cirurgias.

XI. Recomendações:

Dalteparina é efetiva na tromboprofilaxia em cirurgias abdominais de grande porte.

Dalteparina é efetiva na redução de eventos tromboembólicos em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte.

A dalteparina mostrou-se efetiva na redução do risco de tromboembolismo venoso em pacientes clínicos com doença aguda grave e com fatores de risco para TVP.

Os estudos da dalteparina na tromboprofilaxia em pacientes com síndrome coronariana aguda mostram resultados conflitantes, gerando incertezas quanto à sua indicação nesta situação clínica.

Os estudos disponíveis mostram equivalência terapêutica entre dalteparina e enoxaparina

A dalteparina apresenta perfil de segurança igual às outras heparinas de baixo peso molecular.

XII. Recomendação final:

A dalteparina é efetiva e segura na tromboprofilaxia em pacientes cirúrgicos e

clínicos. (Recomendação de Grau A) Na profilaxia de tromboembolismo em pacientes com síndrome coronariana aguda a dalteparina mostra efeitos contraditórios e não deve ser usada. (Recomendação grau A)

XIII - Referências bibliográficas:

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