Rt-PA para AVCI: qual ser a prxima pergunta?

Didier Leys, Charlotte Cordonnier

Department of Neurology, Stroke Unit, Roger Salengro Hospital, F-59037 Lille, Francedidier.leys@chru-lille.fr DL has been an investigator in European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) 3 (Boehringer-Ingelheim) and participated in two symposia organised by Boehringer-Ingelheim; and is current president of the European Stroke Organisation, which received subventions from several companies including BoehringerIngelheim. CD has been an investigator in ECASS 3.

Na fase aguda do AVC isqumico, a administrao de ativador do plasminognio tecidual recombinante (rt-PA) EV aumenta as chances de sobrevivncia sem dependncia. A licena europeia para este tratamento foi baseado na administrao do rt-PA dentro de 3 h, em pacientes com idades entre 80 anos ou mais jovens que ainda tm dficits neurolgicos, sem alteraes drsticas na TC, e com nenhuma contraindicao. A licena foi recentemente ampliada para 4,5 h, de acordo com os resultados de ECASS 3,2. Quando o rt-PA foi introduzido na prtica clnica, muitos mdicos seguiram estritamente as contraindicaes institudas na licena, embora a maioria destas contraindicaes sejam baseadas em nenhuma evidncia ou em fracas evidncias cientficas, reduzindo a proporo de pacientes elegveis. De fato, muitas questes permanecem sem resposta: por exemplo, podemos estender o tempo para o incio do tratamento? Devemos tratar os pacientes com idade superior a 80 anos, e pacientes com dficits menores ou aqueles de recuperao precoce, dficits graves, alteraes da CT inicial, leses cerebrais silenciosas na ressonncia magntica (graves alteraes da substncia branca ou micro hemorragias), disseco da artria vertebral, diabetes ou acidente vascular cerebral isqumico anterior? Nos ltimos 10 anos, os pacientes includos nestes subgrupos, ou no foram tratados, quando tratados de acordo com uma aplicao estrita da licena, ou foram tratados pelos clnicos com base em sua experincia ou evidncias indiretas. Esta gesto dicotmica entre muitos centros merece ateno. No The Lancet, os resultados de dois estudos importantes fornecem respostas para algumas destas questes. O IST-3 [Os benefcios e danos da

tromblise intravenosa com ativador de plasminognio tecidual recombinante dentro de 6 h de acidente vascular cerebral isqumico agudo [IST-3]: um ensaio clnico randomizado] comparou a eficcia e segurana do rt-PA x placebo (ou tratamento padro aps os primeiros 276 pacientes) na janela de tempo 0-6 h, em pacientes que no eram elegveis para tromblise acordo com a licena. O IST-3 o maior estudo sobre tromblise at hoje (23 de maio de 2012), com uma amostra de 3035 pacientes e incluindo 1617 pacientes (53,27%) com idade superior a 80 anos. A concluso primria foi a proporo de pacientes vivos e independentes, tal como definido por Oxford Handicap Scale (OHS) com pontuao de 0 a 2, aos 6 meses depois acidente vascular cerebral. O IST-3 no apresentou nenhum efeito significativo do rt-PA em esse desfecho primrio (odds ratio ajustada [OR] 1,13, 95% CI 0,95 -1 35). Mais mortes ocorreram nos primeiros 7 dias no grupo de rt-PA do que no grupo de controle (163 [11%] no grupo rt-PA vs 107 [7%] no grupo controle; OR ajustado 1,60, IC 95% 1,22 -2 08). No entanto, as taxas de letalidade foram semelhantes em ambos os grupos aps 6 meses (408 [27%] no grupo rt-PA vs 407 [27%] no grupo controle), e mais pacientes tiveram escores 0-1 em OSH no grupo rt-PA (363 [24%]) que no grupo de controle (320 [21%]), com evidncia significativa para uma mudana favorvel no nvel de dependncia (OR ajustado 1,26, IC 95% 1,04 -1 53, p = 0,018; aumento absoluto 29/1000, 1 A 59). A magnitude do efeito foi maior em doentes tratados dentro de 3 h, e pelo menos to grande em pacientes com 80 anos ou mais como em pacientes mais jovens. A meta-anlise [Ativador do plasminognio tecidual recombinante para AVCI: uma reviso sistemtica atualizada e meta-anlise] - para a qual o IST-3 contribuiu em grande parte - tem aproximadamente os mesmos resultados, mas o rt-PA administrado dentro de 6 h do incio dos sintomas de forma significativa aumentaram as chances de estar vivo e independente (escala de Rankin modificada 0-2) ao final dos resultados comparados com os controles (1611/3483 [46%] vs 1434/3404[42%], OR 1,17, IC 95% 1,06 -1 29). A metaanlise tambm refora a evidncia de que o tratamento de pacientes o mais rpido possvel mais efetivo e que o ajuste do tempo provavelmente mais importante do que qualquer outro fator. O IST-3 e a meta-anlise atualizada so uma importante conquista na pesquisa do AVC. Sua principal ponto forte

a grande amostra, permitindo anlises de subgrupos em categorias geralmente excludos de ensaios, especialmente idosos. A eficcia do rt-PA em pacientes idosos com acidente vascular cerebral isqumico sugerida por estudos de coorte agora comprovada e ter fortes implicaes para a prtica clnica. A proporo de pacientes com mais de 80 anos de idade que recebem rt-PA para AVC isqumico deve aumentar no futuro, e novas questes relacionadas com o envelhecimento podem surgir, especialmente em relao ao estado cognitivo. Uma anlise retrospectiva de pacientes com demncia que receberam rt-PA para AVCI no mostrou nenhum aumento no risco de hemorragia cerebral e morte, em comparao com pacientes no

demenciados. Outro estudo sugeriu que nos pacientes que j sofriam de demncia antes do AVCI e receberam rt-PA houve um aumento da mortalidade hospitalar, e eram menos susceptveis a terem alta hospitalar favorvel, sem aumento do risco de sangramento. No entanto, amostra pequena e a falta de evidncias importantes exclui a significncia estatstica dos resultados. A questo , no entanto, de grande importncia, porque os pacientes com dficit cognitivo pr-existente muitas vezes tm leses na substncia branca, infartos silenciosos e micro-hemorragias cerebrais que podem predispor

transformao hemorrgica. Estas leses so muitas vezes marcadores de angiopatia A amilide cerebral ou lipo-hialinose de vasos perfurantes. Alm do risco de hemorragia, os pacientes idosos podem ser mais sensveis ao efeito txico do rt-PA sobre o tecido isqumico, especialmente se eles tm comprometimento cognitivo, por causa da disfuno da unidade neurovascular e aumento da sensibilidade a qualquer tipo de leso. Dficit cognitivo prexistente pode, teoricamente, modular a eficcia do rt-PA. No entanto, muitos pacientes includos no IST-3, provavelmente, tinham comprometimento cognitivo, o que no impediu o estudo de mostrar um benefcio do rt-PA para o resultado funcional. Portanto, embora no existe atualmente qualquer razo para considerar comprometimento cognitivo como uma contraindicao para tromblise, a influncia do comprometimento cognitivo pr-existente sobre o resultado em grandes grupos precisa ser avaliado. Este fator est sendo investigado na Frana e no Japo no estudo OPHELIE-COG. A mensagem-chave do IST-3 e da meta-anlise de atualizao que muitos pacientes elegveis dos subgrupos excludos pela licena Europeia deve

agora receber rt-PA. Todo paciente vtima de AVCI deve ser classificado como um candidato para tromblise e tratado como uma emergncia mdica independentemente da idade, gravidade e apresentao clnica. Os resultados dos estudos em andamento com doses mais baixas de rt-PA, com o uso de imagem avanada para selecionar pacientes com mais 4,5 horas de incio do AVCI ou novos agentes trombolticos so aguardados. Entretanto, a conduta para o primeiro profissional de sade profissional que identifique o paciente vtima de AVCI deve ser o tratamento, e o papel dos mdicos emergencistas e especialistas agora no identificar pacientes que sero tratados com rt-PA, mas para identificar os poucos que no o faro.