Revista Iberoamericana de Polmeros Volumen 13(3), Julio de 2012

Castro et al. Polimerosomas cargadas con nanopartculas

130 Rev. Iberoam. Polim., 13(3), 130-139(2012)
POLIMEROSOMAS DE POLI(BUTADIENO)BLOQUEPOLI(XIDO DE
ETILENO) CARGADOS CON NANOPARTCULAS DE ORO

Emilio Castro, Pablo Taboada, Vctor Mosquera
Grupo de Fsica de Coloides y Polmeros. Departamento de Fsica de la Materia Condensada.
Facultad de Fsica. Universidad de Santiago de Compostela. 15782. Santiago de Compostela.
Espaa. Correo electrnico: emilio.castro@usc.es

Recibido: Diciembre 2011; Marzo de 2012
RESUMEN
Los polimerosomas se presentan como candidatos tiles en la nanomedicina, debido a su
tamao subcelular y su capacidad de cargar molculas diagnsticas y teraputicas. Informamos sobre la
incorporacin selectiva de nanopartculas de oro dentro de la membrana de polimerosomas, segn
caracterizado por las investigaciones de Microscopa Electrnica de Transmisin y Dispersin de Luz
Dinmica. Los polimerosomas, con un dimetro de 147 nm, fueron fabricados a partir de copolmero de
dibloque de polibutadienobloquepoli(xido de etileno) empleando un proceso de doble emulsin. Los
resultados demuestran que la inclusin mecnica durante la evaporacin del disolvente orgnico y la
interaccin hidrfoba entre el 1mercapto(trietilenglicol)metilter de las nanopartculas de oro y el
bloque de poli(xido de etileno) del copolmero es suficiente para guiar la posicin de las nanopartculas
(con un tamao promedio de 4,2 nm) dentro de la bicapa del polimerosoma (de espesor 18 nm). El
proceso de incorporacin de las nanopartculas en el polimerosoma es relevante y permite obtener un
control preciso sobre estas nuevas nanoestructuras de nanopartculas integradas en polimerosomas, las
cuales tienen una aplicacin potencial en el suministro de medicamentos, junto con capacidades de
formacin de imgenes.
Palabras clave: Oro, nanopartcula, vescula, copolmero dibloque, polimerosoma

ABSTRACT
Polymersomes are presented as useful candidates in nanomedicine because of their subcellular
size and ability to load diagnostic and therapeutic molecules. We report the selective incorporation of
gold nanoparticles into the membrane of polymersomes as characterized by Transmision Electron
Microscopy and Dynamic Light Scattering investigations. Polymersomes of 147 nm in diameter were
fabricated from the diblock copolymer polybutadieneblockpoly(ethylene oxide) using a double
emulsion process. Results show that the mechanical entrapment during the evaporation of the organic
solvent and the hydrophobic interaction between the 1Mercapto(triethylene glycol) methyl ether of the
gold nanoparticles and the poly(ethyelene oxide) block of the copolymer is enough to guide the location
of the nanoparticles (average size 4.2 nm) inside the bilayer (18 nm thickness) of the polymersome. The
process of the incorporation of the nanoparticles into the polymersome is relevant and allows a fine
control over these new polymersomeembedded nanoparticle nanostructures that has potential application
in drug delivery coupled with imaging capabilities.
Keywords: gold, nanoparticle, vesicle, diblock copolymer, polymersome

1. INTRODUCCIN

Uno de los campos de investigacin ms activos en el mbito de la materia condensada se
refiere al ensamblaje de complejos y sistemas funcionales. Las observaciones del autoensamblaje de
materia blanda han mostrado que los copolmeros de bloque tienen propiedades interesantes. La
combinacin de un bloque hidrfilo con un segundo bloque hidrfobo les confiere propiedades
interesantes y tiles, tales como actividad superficial y agregacin en disolucin diluida, as como
gelificacin en disoluciones concentradas. La variacin de los parmetros caractersticos del
copolmero, tales como la longitud o la arquitectura de los bloques, permite un control preciso de
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las propiedades; pudindose controlar la formacin de micelas esfricas o cilndricas [1].
Observaciones recientes en el autoensamblaje de materia blanda han demostrado que la formacin
de vesculas puede ocurrir en muchos sistemas. Las vesculas son estructuras esfricas que
comprenden una bicapa de molculas anfflicas, que pueden ser copolmeros de bloque [2].
Dependiendo de los parmetros del copolmero tales como la fraccin de volumen de cada bloque, o
la energa de interaccin entre los monmeros en los bloques, la membrana de la bicapa puede
cerrarse espontneamente en una vescula, en lugar de formar una estructura laminar plana [3]. Los
primeros trabajos sobre vesculas de copolmeros de bloque fueron publicados por Zhang y
colaboradores [4,5]. Ellos observaron vesculas entre otras morfologas estables diferentes en
agregados de copolmeros de poliestirenobloquepoli(cido acrlico) altamente asimtricos. Disher
y colaboradores [6] acuaron la notacin de polimerosomas (vesculas basadas en polmeros)
cuando estudiaron el copolmero de poli(xido de etileno)bloquepolietiletileno (PEO
40
bPEE
37
).
La mayora de los mtodos tradicionales para la formacin de polimerosomas implican el
uso de disolventes orgnicos tales como el tetrahidrofurano, la N, Ndimetilformamida o el
dioxano que requieren extensos procesos de purificacin, los cuales pueden resultar muy
consumidores de tiempo y problemticos cuando el objetivo son las aplicaciones biomdicas [7].
Otro enfoque para la formacin de polimerosomas, empleado en el presente trabajo, consiste en usar
el as llamado mtodo de doble emulsin [7,8]. En dicho mtodo, la concentracin de polmero en
la fase orgnica es una variable clave: si la misma es menor que la cantidad requerida para revestir
completamente las interfases oleosas de la emulsin, los polimerosomas no sern estables. En la
prctica, es conveniente trabajar con un exceso de concentracin; de hecho, esta concentracin
puede ser utilizada para ajustar el espesor y la estructura de las paredes del polimerosoma a travs
de la formacin de interfases de copolmero de capas mltiples [7].
Por otra parte, las partculas metlicas ultra finas han recibido gran atencin recientemente,
debido a sus caractersticas pticas y optoelectrnicas especiales. Ms concretamente, se pueden
usar nanopartculas de oro (Au NPs) como agente marcador en histoqumica y citoqumica, o como
catalizadores para la formacin de hidrgeno o en procesos de oxidacin. Las nanopartculas, con
un dimetro situado en el rango de tamaos entre 1 y 100 nm, tienen una mayor energa superficial
que el material masivo equivalente. Por lo tanto, las nanopartculas tienen propiedades fsico
qumicas nicas en comparacin con su material masivo, prometiendo una amplia gama de nuevas
aplicaciones en el campo de la nanotecnologa que se encuentra en un proceso de rpido desarrollo.
La inclusin de nanopartculas metlicas dentro de cpsulas artificiales de forma, tamao y
morfologa definida, es un tema importante en la ciencia mdica, la nanotecnologa y la industria,
ofreciendo una extensa gama de aplicaciones en catlisis, suministro de medicamentos y tecnologa
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de sensores. Las propiedades pticsas de los nanocompuestos, por ejemplo, es muy sensible a la
ubicacin especfica de las nanopartculas dentro de la matriz y la separacin en microfases de los
copolmeros de bloque, puede utilizarse con grandes ventajas [9,10]. Entre muchos tipos de
cpsulas, las membranas artificiales tales como aquellas derivadas de liposomas o polimerosomas
son sistemas modelo bien definidos para proporcionar propiedades hidrfilas en su interior hueco,
as como propiedades hidrfobas dentro de su membrana, haciendo posible as que se pueda guiar la
ubicacin de las nanopartculas hacia dentro de sus respectivos compartimientos a travs de
procesos de autoensamblaje, principalmente por va de interacciones interfaciales. Mientras que las
vesculas lpidas se construyen a partir de pequeas molculas lpidas, la membrana de los
polimerosomas consiste de copolmeros di y tribloque, en donde las dimensiones y las propiedades
qumicas de la membrana pueden ser ajustadas dentro de un rango mucho ms amplio que en el
caso de las membranas lpidas [11]. Los polimerosomas son de inters debido a su capacidad de
carga y liberacin de ingredientes activos. Ellos ofrecen una estabilidad mayor y una menor
permeabilidad en comparacin con las vesculas lpidas; y la versatilidad de la qumica polimrica
sinttica proporciona la capacidad de ajustar propiedades tales como el espesor de la membrana, la
funcionalidad superficial y la cintica de degradacin [12]. Los estudios sobre la manera de guiar la
ubicacin de las nanopartculas hacia dentro de las membranas vesiculares han mostrado dos
enfoques diferentes [13,14]: (a) la formacin in situ de nanopartculas dentro de un compartimiento
especfico de la vescula, bien sea dentro del interior hidrfilo de la vescula o directamente dentro
de su membrana, y (b) la incorporacin de nanopartculas durante la formacin de la estructura
vesicular. Este ltimo enfoque es ms compatible con los argumentos de termodinmica de
equilibrio y no presenta las restricciones de los medios qumicos in situ para la sntesis de
nanopartculas. Debido a su relevancia tecnolgica para los materiales de ingeniera de alto
rendimiento y su aplicabilidad a una variedad mucho mayor de nanopartculas importantes
(magnticas, puntos cunticos, etc.), nos concentraremos en dicho segundo enfoque. El proceso de
coensamblaje autoorganizado implica la interaccin entre el tamao y forma de las nanopartculas
en relacin al tamao y forma de los dominios hospedantes, la configuracin de la cadena
copolimrica, la funcionalizacin de las nanopartculas, as como las interacciones nanopartcula
nanopartcula, al igual que las interacciones nanopartculacopolmero [14].
En el presente trabajo hemos utilizado puntos cunticos metlicos inertes basados en
nanopartculas de oro funcionalizadas con 1mercapto(trietilenglicol)metilter. La naturaleza
metlica de las nanopartculas de oro ofrece suficiente contraste para la formacin de imgenes
mediante microscopa electrnica [15,16]. El uso de Au NPs en lugar de fluorforos circunvala las
desventajas del fotoblanqueo y la intermitencia. Informamos aqu sobre las estructuras formadas por
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un copolmero dibloque de poli(butadieno)bloquepoli(xido de etileno), PB
172
bPEO
208
, y Au
NPs funcionalizadas en disolucin acuosa. Entre las estructuras hbridas, se encuentran vesculas
huecas esfricas [1723]. Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, esta es la primera vez que se
han encapsulado nanopartculas de oro de 5 nm dentro del polimerosomas formados por doble
emulsin con un copolmero dibloque.

2. SECCIN EXPERIMENTAL

El copolmero dibloque polibutadienobloquepoli(xido de etileno) (PB
172
bPEO
208
) [M
n

= 10.500 g/mol y M
w
/M
n
= 1,05] fue comprado a Polymer Source (Dorval, Quebec, Canad). Una
disolucin en etanol al 2% p/v de nanopartculas de oro funcionalizadas con 1mercapto
(trietilenglicol)metilter fue obtenida de Sigma Aldrich (Esquema 1). Las imgenes de TEM de las
nanopartculas de Au funcionalizadas con 1mercapto(trietilenglicol)metilter mostraron un
dimetro promedio de las partculas de 4,2 + 2,2 nm en etanol. Todas las disoluciones fueron
preparadas con agua doblemente destilada y desionizada, etanol de grado analtico y cloroformo.


Esquema 1. Nanopartculas de oro funcionalizadas con 1mercapto(trietilenglicol)metilter

Los experimentos de dispersin de luz dinmica (DLS) se realizaron usando un gonimetro
ALV con un lser de HeNe polarizado linealmente (632,8 nm) de 22 mW y un correlador digital
mltiple ALV 5000/EPP con un tiempo de muestreo inicial de 125 ns. Todas las mediciones se
llevaron a cabo a una temperatura constante de 25 C. Los datos fueron adquiridos mediante un
software de control de ALV y el tiempo de conteo fue fijado para cada muestra en 300 s. Las
distribuciones de tiempo de relajacin, A(t), fueron obtenidas usando el anlisis Cumulant para la
funcin de autocorrelacin, C(q, t). El radio hidrodinmico fue derivado de la relacin de Stokes
Einstein [3]:

ap
B
H
D
T k
r
tq 6
=
(1)

donde k
B
es la constante de Boltzmann, T es la temperatura absoluta, q es la viscosidad de la
disolucin, y D
ap
es el coeficiente de difusin aparente.
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Los experimentos de SANS fueron realizados en el laboratorio Leon Brillouin (reactor
Orphe, Saclay) en el espectrmetro PACE. La muestra, una disolucin de PEO
172
bPB
208
a 10
mg/ml en D
2
O, fue introducida en una cubeta de cuarzo rectangular con espesor de 5 mm. El
blanco utilizado fue D
2
O puro. El tratamiento de los datos se realiz con el software Pasidur (LLB).
El espectrofotmetro SPECTRAmax M2e utilizado es de Molecular Devices GmbH
(Mnich, Alemania). Los monocromadores duales permitieron escaneos de longitud de onda entre
2001.000 nm. Todas las mediciones se hicieron a temperatura ambiente (25 C).
Una gota de disolucin (volumen de ~ 20 L) a razn de 0,1 mg/ml de la disolucin acuosa
de copolmero de dibloque fue depositada sobre una rejilla de cobre de malla 200 revestida con
pelcula Formvar. Se dej que el disolvente se evaporara, a temperatura ambiente y presin
atmosfrica. Finalmente, las muestras fueron teidas con una disolucin acuosa de cido
fosfotngstico (1% en peso). Las observaciones mediante TEM fueron hechas con un microscopio
Hitachi H7650 trabajando a 100 kV.
Para la formacin de las vesculas de copolmero dibloque anfiflico empleamos una tcnica
que usa emulsiones dobles monodispersas con una estructura de ncleocorteza como plantillas. En
el primer paso, se utiliz un dispositivo de microfluidica para generar una doble emulsin de agua
en aceite en agua con una fase de aceite voltil (cloroformo) que contiene tanto el copolmero
dibloque como tambin las nanopartculas de oro hidrfobas [24]. Debido al parecido de las
estructuras de ncleocorteza con las vesiculares, las tcnicas basadas en plantillas de doble
emulsin deben ser robustas y directas. La disolucin de copolmero anfiflico forma la corteza de
las dobles emulsiones de agua en aceite en agua (W/O/W). Estas gotas de doble emulsin W/O/W
estabilizadas por copolmero fueron usadas como compartimientos similares a vesculas para la
encapsulacin de las nanopartculas de oro. En el segundo paso, la formacin de los polimerosomas
se obtuvo mediante la remocin de la fase de disolvente en aceite a travs de evaporacin con
ultrasonidos a 20 kHz. A medida que se evapora el cloroformo, ocurre una distribucin de la fase de
aceite sobre la superficie de la fase acuosa continua. La gota interior acuosa restante de la gota de
doble emulsin produce la vescula. El mecanismo de dispersin resulta en una formacin
extremadamente rpida de la vescula [25]. Las fuerzas de deplecin generadas por el exceso de
molculas de copolmero en el disolvente orgnico durante la evaporacin inducen un fenmeno de
deshumectacin [26].

RESULTADOS Y DISCUSIN
La dispersin de neutrones a bajo ngulo (SANS) ha demostrado la formacin de vesculas a
travs del mtodo de doble emulsin y nos permite determinar el espesor de la bicapa que forma la
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membrana del polimerosoma. La curva de SANS medida, representada en la Figura 1, tiene una
pendiente caracterstica q
2
a valores de q bajos, indica por la lnea recta en el grfico, lo cual es
tpico para nanoestructuras en forma de bicapa.


Figura 1. Factor de forma obtenido por SANS para las vesculas PBbPEO preparadas mediante el mtodo de
la doble emulsin (el copolmero fue disuelto en D
2
O a una concentracin de 10 mg/ml).

Las imgenes de TEM muestran ms detalles estructurales de las vesculas de PBbPEO
(Figura 2). Observamos que el espesor medio de bicapa concuerda bien con los valores obtenidos en
los experimentos de SANS.

Figura 2. Imgenes de TEM de la encapsulacin de nanopartculas de oro dentro de polimerosomas de PBb
PEO (concentracin de 10 mg/ml) hechos por el mtodo de la doble emulsin.
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Discher y Eisenberg [2] propusieron una ley emprica general en la que se establece que los
copolmeros del bloque que poseen una fraccin en peso hidrfila mayor que un 50%,
probablemente formarn micelas esfricas, mientras que aquellos con menos de un 25% se
autoensamblan en micelas inversas. A su vez, predicen que los copolmeros del bloque con una
fraccin en peso hidrfila situada entre 2550% formarn polimerosomas. De acuerdo con esto,
nuestro copolmero dibloque, con una fraccin en peso del 48% de PEO, se autoensamblar
preferentemente en forma de vesculas, con una estructura de bicapa.
Los resultados para los radios hidrodinmicos, r
h
, y el ndice de polidispersidad, I.P.,
obtenidos mediante dispersin dinmica de la luz (DLS) se recogen en la Tabla 1. Usando un
mtodo de doble emulsin, la dispersin de neutrones a bajo ngulo confirma la formacin de
vesculas con un espesor de membrana (o) de 18 nm y con un radio de 147 nm. Tamaos similares a
estos han sido descritos previamente para polimerosomas de copolmeros de dibloque de PBb
PEO con diferentes masas molares. Li y colaboradores [26], utilizando copolmeros de PB
33
b
PEO
21
y PB
46
bPEO
30
en agua y aplicndoles un tratamiento trmico a 60C durante 5 horas,
obtuvieron tamaos de vescula de 189 18 nm y 193 13 nm, respectivamente. Cheng y Tsourkas
[17], con PEO (1300)bPB (2500) en agua y empleando el mtodo de rehidratacin de pelculas
delgadas a 65C durante 2 horas, obtuvieron polimerosomas de 125 3 nm. Binder y colaboradores
[13], con polibutadienobloquepoli(xido de etileno) a 60C y durante 18 horas, obtuvieron
polimerosomas en el intervalo de 100200 nm, mientras que Ghoroghchian y colaboradores [18],
con PEO
30
bPB
46
y usando la tcnica de disolucin directa en agua a 25C, obtuvieron
polimerosomas con dimetros tan pequeos como 50 nm.

Tabla 1. Concentracin de copolmero, c, radios hidrodinmicos, r
h
, ndice de polidispersidad, P.I., de los
polimerosomas del copolmero dibloque PBbPEO en presencia de 0,02 mg/ml de nanopartculas de oro.

c
mg/mL
Sonicado P.I. r
h
(nm)
10 100% amplitud
10 minutos
0,415 124,3 + 0,2 (Polimersomas)
480,1 + 0,4 (Agregados de polimerosomas)
10 60% amplitud
30 minutos
0,271 239,4 + 0,1 (Polimerosomas)
782,6 + 0,3 (Agregados de polimerosomas)

Las nanopartculas de oro fueron cargadas en los polimerosomas usando el mtodo de la
doble emulsin con ultrasonidos. En este mtodo, un disolvente orgnico voltil que contiene el
copolmero dibloque anfiflico se utiliza como la fase intermedia y los polimerosomas se forman al
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evaporarse el disolvente. Esta tcnica ofrece las ventajas de una elevada eficiencia de carga, as
como tamaos y arquitecturas de vescula controlables [8]. La Figura 3b muestra cmo la
resonancia superficial de plasmn (SPR) en el espectro UVVis se desplaza a 530 nm al incorporar
las nanopartculas de oro en los polimerosomas. La SPR de las nanopartculas de oro en ausencia de
las vesculas (Figura 3a) se sita en 511 nm. Las oscilaciones colectivas de los electrones en las
nanopartculas de oro individuales dentro de la membrana del polimerosoma desplazaron la SPR
debido a la presencia de interacciones internas entre las nanopartculas y la variacin asociada al
cambio de constante dielctrica del medio.








Figura 3. Espectros de absorcin mostrando la resonancia superficial de plasmn para a) nanopartculas de oro
en disolucin acuosa en ausencia de vesculas y b) polimerosomas hbridas de Au@PBbPEO.

La encapsulacin de las nanopartculas de oro en la membrana hidrfoba del polimerosoma
se llev a cabo con xito mediante el uso del mtodo de la doble emulsin utilizando ultrasonidos.
La imagen de TEM de las nanopartculas de oro cargadas en la membrana del polimerosoma de
PBbPEO, obtenido por el mtodo de la doble emulsin (utilizando una concentracin de 10
mg/ml de copolmero y 0,9 mg/ml de nanopartculas de oro, respectivamente) utilizando una tincin
negativa con cido fosfotngstico, se muestra en la Figura 2. En estas imgenes, el ncleo de las
nanopartculas de oro aparece negro oscuro en contraste con el polmero, de un color gris claro en la
fotografa. La inclusin de estas nanopartculas de oro dentro de los polimerosomas de PBbPEO
se llev a cabo mediante inclusin mecnica durante la evaporacin del disolvente orgnico y es
debida a la interaccin hidrfoba entre el 1mercapto(trietilenglicol) metilter de las
nanopartculas de oro y el bloque de polibutadieno del copolmero. Este sistema es un ejemplo de
carga de la membrana hidrfoba de un polimerosoma debida solamente a las interacciones
hidrfobicas entre el copolmero y la nanopartcula metlica funcionalizada. La Figura 4 muestra
una imagen de TEM de la agregacin de dos polimerosomas cargados con Au NPs.





400 500 600 700
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
(b)


530 nm
A
b
s

(
u
.
a
.
)
(nm)





400 450 500 550 600 650 700 750
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
(a)


511 nm
A
b
s

(
u
.
a
.
)
(nm)
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Figura 4. Imgenes de TEM de la fusin de dos polimerosomas de PBb
PEO cargados con nanopartculas de oro.

Un mecanismo comparable ha sido observado experimentalmente para la incorporacin de
puntos cunticos de CdSe revestidos con una corteza de ZnS en polimerosomas de PB
130
bPEO
66

en agua [27]. En este caso, los puntos cunticos se observaron tanto en el interior del ncleo como
tambin incluidos dentro de la corteza de polimerosomas. En el ltimo caso, se observ como la
corteza de la vescula envuelve a la nanopartcula husped. En definitiva, aqu presentamos como la
combinacin de tcnicas de dispersin (DLS y SANS) con observaciones directas por TEM nos ha
permitido estudiar la estructura de los hbridos Au NP@PBbPEO en disolucin acuosa. Pero lo
cierto es que todava quedan preguntas abiertas para futuros estudios, incluyendo la influencia del
tamao de las nanopartculas de oro y la curvatura de la membrana de la vescula de copolmero
sobre la eficiencia de encapsulacin.

CONCLUSIONES

En resumen, hemos desarrollado un mtodo de encapsulacin en el que se pueden utilizar
copolmeros dibloque anfiflicos de butadieno y xido de etileno. En el hbrido resultante, la
membrana minimiza el impacto de las nanopartculas, ya sean estas metlicas, magnticas o puntos
cunticos, sobre el sistema biolgico objetivo. Este copolmero forma una membrana gruesa, a la
que las biomolculas se pueden unir con facilidad. Usando este mtodo, pequeas nanopartculas de
oro (con un tamao promedio entre 4,8 y 6,6 nm) fueron cargadas con buen rendimiento (slo un
4% de nanopartculas de oro quedaron sin encapsular), obtenindose en algunos casos tres o ms
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nanopartculas de oro por vescula de copolmero. Tambin se ha observado algunas fusiones de
vesculas, con nicamente sus capas exteriores en contacto.

Agradecimientos. Los autores agradecen al Ministerio de Ciencia e Innovacin la financiacin de este trabajo a
travs del proyecto de investigacin MAT200761604. Emilio Castro adems quiere expresar su agradecimiento a la
Xunta de Galicia (Espaa), y al Fondo Social Europeo, por su contrato dentro del programa ngeles Alvario.

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