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Incompatibilidades

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Capítulo 8 - Incompatibilidades

1. Incompatibilidades Físico-químicas

1.1. Introdução

No meio farmacêutico, "incompatibilidade medicamentosa" é considerado um assunto complexo que assusta e amedronta, por isso muitas vezes é ignorado e pouco estudado no âmbito geral pelos profissionais. Sobretudo, na farmácia magistral onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência as- sociações das mesmas em uma formulação. Para Voigt, incompatibilidades compreendem os efeitos recí- procos entre dois ou mais componentes de uma preparação farma- cêutica, com propriedades antagônicas entre si que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medica- mento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade ou impe- dir a dosificação exata do medicamento, influindo no aspecto da formulação tornando-a inaceitável, até mesmo do ponto de vista estético. Quando se pensa em incompatibilidades em farmácia deve-se pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades po- dem desenvolver-se entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as substâncias ati- vas e as coadjuvantes ou entre uma ou outra e o material da emba- lagem ou impurezas. Segundo a sua origem e manifestação as incompatibilidades medicamentosas podem ser classificadas em:

• Incompatibilidade s físicas (incompatibilidades farmacêuticas)

• Incompatibilidades químicas;

• Incompatibilidades terapêuticas (farmacoiógicas)

Devido à extensão do assunto vamos nos ater aqui a incom- patibilidades quimicas e físicas de importância e possível interesse aos farmacêuticos magistrais.

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1.2. Incompatibilidades Físicas:

Formulações com incompatibilidades físicas se caracterizam pela não-uniformidade, por serem desagradáveis ao paladar e pelo risco potencial de dosificações não uniformes. As incompatibilidades físicas ou farmacêuticas podem ser classificadas nos seguintes tipos:

• Solução Incompleta

• Precipitação

• Separação de líquidos imiscíveis

• Liquefação de ingrediente sólido

• Prescrição incorreta da forma farmacêutica

1.2.1. Solução Incompleta:

Ocorre quando duas ou mais substâncias são combinadas e a mistura não resulta em um produto homogêneo, devido a imiscibili- dade ou insoiubilidade. Algumas vezes é prescrito o solvente, o veículo errado ou em quantidade insuficiente.

A. Exemplos:

Silicones são imiscíveis em água Gomas são insolúveis em álcool Resinas são insolúveis em água

B. Estratégias para correção:

Aquecimento. Filtração (somente é permitido se o material não dissolvido for dispensável) Trocar o veículo. Aumentar o solvente ou veículo. Adicionar um solvente.

1.2.2. Precipitação:

Ocorre geralmente, quando uma substância precipita de uma solução quando outro solvente no qual ela é insolúvel é adicionado a esta solução.

A. Exemplos:

Resinas são freqüentemente precipitadas em soluções alcoó- licas quando se adiciona água. Substância mucilaginosas e albuminosas em soluções aquosas

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se precipitam quando se adiciona álcool Soluções coloidais freqüentemente se precipitam com a adi- ção de eletrólitos. Substâncias de soluções saturadas podem precipitar com a adição de outra substância.

1.2.3. Separação de liquidos imiscíveis:

Óleos dissolvidos em álcool se separam com a adição de á- gua. Soluções alcoólicas de compostos orgânicos podem ter separa- ção de fases se altas concentrações de sais inorgânicos são adicio- nadas.

1.2.4. Liquefação de Ingredientes Sólidos:

Algumas vezes misturas de sólidos se liquefazem através da formação de misturas eutéticas ou liberação da água de hidratação.

A. Exemplo:

Sulfato de sódio (10 H20)

90,0g

Bicarbonato de sódio

30,Og

Cloreto de potássio

15,0g

Nesta formulação a liquefação ocorre devido a água de cris- talização do sulfato de sódio. Esta incompatibilidade poderia ser evitada utilizando-se quantidade equivalente de sulfato de sódio na forma anidra. Algumas substâncias que contêm água de cristalização: alú- mem, sulfato de atropina, cafeína, cloreto de cálcio, lactato de cálcio, ácido cítrico, codeína, fosfato de codeína, sulfato de cobre, sulfato ferroso, bromidrato de escopolamina, acetato de sódio, car- bonato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de zinco e hidrato de ter- pina.

Problema similar pode ocorrer em substâncias que absorvem a umidade do ar, durante a mistura ou armazenagem em área úmi- da. Exemplos: sais de amônio (acetato, brometo, cloreto, iodeto, sulfato), brometo de cálcio, cloreto de cálcio, cloreto de cobalto, sulfato de efedrina, bromidrato de hiosciamina, sulfato de hioscia- mina, citrato de ferro e amônio, carbonato de lítio, pepsina, feno- barbital sódico, pilocarpina, acetato de potássio, citrato de potás- sio, brometo de sódio, iodeto de sódio, hidróxido de sódio, cloreto de magnésio, cloridróxido de alumínio, etc. Substâncias eutéticas podem também produzir liquefação através da redução do ponto de fusão quando combinadas intima-

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mente.

Exemplo: ácido acetilsalicílico, betanaftol, cânfora, hidrato de clo- ral, mentol, fenol, fenilsalicilato e timol.

1.2.5. Prescrição incorreta da forma farmacêutica:

Ocorre quando o prescritor prescreve uma forma farmacêuti- ca incorreta para uma preparação mais eficiente.

A. Exemplo:

Problema organoléptico. Substância insolúvel no excipiente e no solvente.

1.3. Incompatibilidades Químicas

As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela trans- formação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e conse- qüentemente, novas propriedades farmacodinâmicas . Das classes de incompatibilidades esta é a que merece maior atenção, não só por ser a mais freqüente, como também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepa- ra o medicamento e acima de tudo, às condições do paciente. A associação de substâncias químicamente incompatíveis podem causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos, inativação total ou perda parcial da atividade

farmacológica.

1.3.1. Formação de compostos muito pouco solúveis

A. Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido a

alteracão do valor do pH: As precipitações condicionadas pelo pH se

originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou bá- sica, à soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades é necessário o conhecimento das condições de pH compatíveis com os componentes da formulação.

B. Precipitação devido à adicão do mesmo íon já presente na formu-

lação: em preparações que se apresentam como solução saturada ou quase saturada, pode produzir precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum da formulação que diminui a solubilidade do sal.

Ex.: manipulação de soluções que contenham cloridratos e que de-

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vam ser isotonizadas com cloreto de sódio.

C. Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis:

reação iônica entre os componentes de uma formulação provocando a formação de um sal insolúvel ou pouco solúvel, que, por diminui- ção da solubilidade do produto resultante ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Freqüentemente a aparição de um precipitado é devido a uma reação química.

D. Exemplos:

Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alca- lóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitra- tos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) leva à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (Ex.: iodohidratos e bromidratos alcaloídicos). Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos também levam a formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis. Formação de sais, muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônio quaternário: Ex.:

cloreto de benzalcônio e cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, sali- cilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para diagnóstico, com os sais de benzilpenicilina e com o lauril sulfato de sódio.

Formação de compostos muito pouco solúveis, com tensioati- vos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: o lauril sulfato de sódio tal como outros tensioativos aniônicos, é incompatível e forma pre- cipitados insolúveis com substâncias catiônicas, como o cloridrato de efedrina, o fosfato de codeína, o cloridrato de procaína, o clori- drato de tetracaína e com íons cálcio, bário e íons de metais pesa-

dos.

1.3.2.

Reações de oxidação

Químicamente a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por al- gum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em compostos inorgânicos a oxi- dação é acompanhada por um aumento da valência de um elemento

- por exemplo o íon ferroso ( Fe* 2 ) em íon férrico (Fe* 3 ). Em compos- tos orgânicos o processo oxidação frequente envolve a perda de hidrogênio (dehidrogenação). A deterioração de drogas por oxidação requer a presença de oxigênio e procede sob determinadas condi-

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ções. 0 oxigênio existe não só sob a forma de oxigênio molecular 0 2 , mas também como um diradical 0-0 . Esta espécie de radical possui 2 elétrons desemparelhados, os quais podem iniciar reações em cadeia, resultando a quebra das moléculas da droga, particu- larmente se a reação ocorre na presença de catalisadores, como a luz, o calor e alguns íons de metais e peróxidos. A oxidação é o processo onde um átomo aumenta o número de ligaçoes dele com o oxigênio, diminui o número de ligações com hidrogênio e perde elétrons. A Autoxidação é uma reação espontânea que acontece sob condições ambientais de exposição ao oxigênio atmosférico. Com- postos fenólicos tais como aminas simpaticomiméticas são rapida- mente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reação ocorre muito mais lentamente em pH menor que 4,0. Para o controle deste pro- cesso de degradação são normalmente empregados agentes antio- xidantes e sequestrantes.

A. Classes de drogas susceptiveis à oxidação:

• Substâncias Fenólicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas (ex. adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol e salbutamol.

• Aminas aromáticas.

• Compostos polinsaturados: óleos, gorduras, vitaminas lipos- solúveis (ex. vitamina A, E), Ácido Retinóico e isotretinoína.

• Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, tri- fluoperazina, tioridazina e flufenazina.

• Substâncias esteroidais: corticosteróides.

• Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.

• Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc.

• Outras substâncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofuranto- ína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e captopril.

B. Fatores que afetam a velocidade de oxidação:

Presença de oxigênio

Luz

' Presença de íons de metais pesados

Temperatura

.

P H

presença de outras substâncias que podem atuar como agen- tes oxidantes

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C. Estratégias possíveis para protecão frente a oxidacão:

C.I.Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio:

• utilizaçào de gás inerte de nitrogênio.

• limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias sem espaço para o ar.

C.2. Proteção contra luz: utilização de embalagens foto-resistentes, como por exemplo, frascos de vidro âmbar. C.3. Utilizacão de agentes sequestrantes na formulação: utilização de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxida- ção), como os sais de EDTA.

C.4. Adicão de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vit. E), palmitato de ascorbila e propil galato para sistemas oleosos. Àcido ascórbico (vit.C), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio e cloridrato de cisteína para sistemas aquosos.

C.5. Controie da temperatura de armazenamento ueralmente a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em temperaturas elevadas e pode ser retardada se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração.

C.6. Controle do pH da formulaçào

A oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino.

Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxida-

ção, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes no pH se necessário. Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxi- dadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas

A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o áci-

do ascórbico (24 horas), a tiamina e a niacinamida. 0 Ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agen- tes redutores e ions metálicos.

1.3.3. Fotólise ou

Fotodegradação

É

a catálise

pela

luz de

reações

de degradação,

como

a

oxidação

ou

hidrólise.

Uma

variedade

de

mecanismos

de

decomposição

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pode

ocorrer

da absorcão

da energia

de

radiação

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pode ocorrer da absorção da energia de radiação luminosa. A capta-

ção de luz por uma molécula produz sua ativação, a partir da qual a molécula ativada pode emitir energia de frequência diferente da recebida (fenômeno denominado "fluorescência" ou "fosforescên- cia" ) ou também, pode provocar a decomposição das moléculas (fotólise). As reações de fotodegradação dependem tanto da inten- sidade, como do comprimento de onda da luz. Quanto maior a in- tensidade e comprimento de onda da luz, maior será a velocidade e

o grau de fotodegradação, portanto, a luz UV é mais deletéria que a

luz visível (os raios solares são mais deletérios do que a luz fluores- cente). Um grande número de fármacos é sensivel à luz, permitindo

a degradação fotolítica, tais como: a amfotericina B, a furosemida,

a vitamina A, a nifedipina, a hidrocortisona, a prednisolona e o áci- do fólico, dentre vários outros.

1.3.4.

Redução

Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quan- do ganha elétrons. As reações de redução têm importância relati- vamente menor, como fenômenos originadores de incompatibilida- des.

A. Exemplo: Formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos. Conhecem-se as transformações de medicamentos sensíveis à redu- ção com ácido ascórbico, tióis, fenóis e outros.

1.3.5. Hidrólise A hidrólise é um processo de solvólise no qual a molécula (droga) interage com moléculas de água decompondo a molécula.

0

'

^OC—CH 3

II

0

HjO

ÁCiDO ACETILSALICÍLICO

oT OH

v

^OH

ÁCIDO SALIClLlf ;o

+

CH 3 COOH

ÁCIDO ACÉTICO

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A. Exemplo: 0 ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolisa em uma molécula de ácido salicílico e uma molécula de ácido acético. 0 processo de hidrólise é provavelmente a causa mais impor- tante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de substâncias de uso medicinal que são ésteres ou que contenham outros grupamentos, tais como amidas substituídas, lactonas e a- néis lactâmicos, os quais são susceptíveis ao processo hidrolítico.

B. Classes de fármacos susceptíveis à hidrólise

• Ésteres: ex. ácido acetilsalicílico, procaína, benzocaína e a- tropina.

• Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. warfarina, nistatina, digoxi- na, digitoxina, pilocarpina e ácido ascórbico.

• Tioésteres: ex. espironolactona.

• Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol e procainamida.

• Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos e riboflavina.

• Amidas cíclicas (anéis tipo lactâmicos): ex. penicilinas e ce- falosporinas.

• Carbamatos (uretanos): ex. carbachol, neostigmina e carbi-

mazol.

• Acetal: digoxina e aldosterona.

• Tioacetal: lincomicina e clindamicina.

• Ésteres sulfato: heparina.

• Ésteres fosfato: fosfato sódico de hidrocortisona e triclofos sódico.

• Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam e pralidoxi- ma.

C. Fatores que afetam a velocidade de hidrólise

Presença de água no veículo, no excipiente ou na própria matéria-prima.

pH

Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos) que são freqüentemente usados como tampões.

Concentração da droga.

Temperatura.

Presença de outros componentes que podem catalizar a hi- drólise. Ex. dextrose.

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D. Estratégias para manipulação de drogas sujeitas à hidrólise Controle da exposição de drogas sólidas à umidade, com o uso de recipientes hermeticament e fechados e de dessecantes. Controle do pH de formulações aquosas. Checar o pH de to- das soluções de fármacos que serão combinadas, bem como , do produto final adequando-os ao pH ideal se preciso for. Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negati- vos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores puderem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de com- postos, como tampões. Considerar a concentração da droga como um fator impor- tante. Ex.: Ampicilina sódica. Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.

1.3.6. Complexação

Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivel- mente com excipientes para formar complexos, os quais apresentam propriedades fisico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico de droga que é inativa- da por complexação. Esta reação ocorre com íons multivalentes, tais como de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns destes íons multivalentes. Interação excipiente-excipiente. Parabenos podem ser inativados em complexos com deriva- dos de polietilenoglicol. Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como por exemplo cloridrato de clorpromazina e cloranfenicol. Amido forma complexos com drogas ácidas e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.

1.3.7. Reações de esterificação e substituição Devido a pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis analiticamente, em geral após certo tempo de armazenamento. Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolo- na base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um glico- sídeo de procaína (sem atividade anestésica) em soluções de clori- drato de procaína que contenham glicose.

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Os bissulfitos,

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amplamente

utilizados

como

antioxidantes,

dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os ions sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.

1.3.8.

Outras Interações Químicas

A. Liberação de dióxido de carbono (CQ2): Oriundas das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou subs- tâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.

B. Composições com ácido acetilsalicílico associado à feniíefrina: 0 ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetil salicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; tran- sacetilação também pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol. C. Reação de Maillard: Uma incompatibilidade comum que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas é a Reação de Maillard, reação entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias (ex. ami- noácidos, amfetaminas) formando produtos amarronzados.

Reação de Maillard

R -

NH2 + 0 = C

DCfUVADO M

AMINAS CRIMÁKIAS

R - N = C —C—R'

I

OH

R — N-C-C— R* I

I

0

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- c

+

- R

I

OH

ALDOSK

H 2 0- >

GLliCOSILAMINA

KBTOSAMINA

Capitulo 8 - Incompatibilidades

1.4. Incompatibilidades quimicas entre fármacos e al- guns excipientes

A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida, caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenham coadjuvantes farmacotécnicos incompatíveis.

1.4.1.Exemplos

de incompatibilidades

químicas entre

fár-

macos e excipiente ou coadjuvantes:

A. 0 propilenoglicoi e polietilenoglicóis podem catalizar a degrada-

ção do peróxido de benzoíla, levando a formação de ácido benzóico

e

dióxido de carbono.

B.

A adição de coaltar (aicalino) a um creme com valerato de beta-

metasona, cataiisa a conversão do 17-valerato de betametasona para o menos efetivo, 21-valerato de betametasona.

C. Traços de íons férricos catalisam a oxidação da hidrocortisona.

D. A lactose reage com compostos contendo grupo amino primário

(ex. anfetaminas e aminoácidos), resultando em produtos de cor amarronzada, devido à condensação do tipo Maillard. Também rea- ge e produz escurecimento na presença de compostos contendo ar- sênico e trinitrato de glicerila. Reage com a isoniazida formando uma coloração amarelada. A lactose é incompatível com aminoáci- dos, anfetaminas (ex. anfepramona, femproporex, mazindol), ami- nofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomi- pramina, nortriptilina, hidroxitriptofano e compostos reiacionados.

E. 0 tatco é incompativei com quaternários de amônio.

F.

0 manitoi compiexa-se com alguns metais, como ferro, alumínio

e

cobre. Recomenda-se não utilizá-lo em formulações que conte-

nham sais com estes metais.

G. 0 cauiim apresenta propriedades de absorção em concentrações

a partir de 7,5%. Esta propriedade pode influenciar a absorção de

outras drogas administradas via orai. Já foi relatado que o caulim afeta a absorção das seguintes drogas: amoxacilina, ampicilina, ci- metidina, lincomicina, fenitoína, clindamicina, tetraciclina e warfa-

rina.

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H. 0 dióxido de silício coloidal (Aerosil®) é incompativel com prepa-

rações contendo dietilestilbestrol. É incompatível com substâncias ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associá-lo com materiais for- temente oxidantes. Usar com precaução em drogas incompatíveis com álcalis.

I. A Carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) é incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumí- nio, o mercúrio e o zinco.

J. 0 carbonato de cálcio é incompatível com ácidos e sais de amônio

(ex. cloreto de amônio).

H. 0 lauril sulfato de sódio é incompatível com alguns sais alcaloídi-

cos, sais de chumbo e sais de potássio.

K. Álcool etílico (etanol): em condições ácidas, soluções etanólicas

podem reagir violentamente com substâncias oxidantes; misturas

com álcalis podem escurecer devido a reações com quantidades residuais de aldeídos; substâncias orgânicas e gomas podem precipi-

tar.

L. Glicerina: a glicerina pode explodir se misturada com agentes

oxidantes fortes, tais como trióxido de cromo, clorato de potássio ou permanganato de potássio; pode ocorrer escurecimento na pre- sença de luz em contato com óxido de zinco ou nitrato básico de bismuto; contaminantes de ferro na glicerina são responsáveis pelo escurecimento de misturas contendo fenóis, salicilatos e taninos.

M. Propiíenoglicol: é incompatível com reagentes oxidantes, como o

permanganato de potássio.

N. Pohetilenogiicóis (carbowaxes): podem ser incompativeis com alguns corantes; a atividade antibacteriana de certos antibióticos, particularmente, a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases com polietilenoglicóis; a eficácia conservante dos parabenos pode ser reduzida através de ligações dos mesmos com os polietilenogli- cóis; descolorações do ditranol e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas. 0 ácido salicílico, fenol, resor- cinol , barbitúricos, taninos também são incompatíveis com os PEG. 0. Óleo mineral é incompatível com agentes oxidantes fortes.

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P. A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilida-

des, exceção se faz com o bálsamo do peru que forma duas camadas quando adicionado à vaselina (incompatibilidade física).

Q. A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes, os quais poderiam

afetar a estabilidade de determinados fármacos. É interessante a adição do BHT na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina para prevenir o processo oxidativo.

R. Géis com metilcelulose são incompatíveis com cloridrato de ami-

nacrina, clorocresol, cloreto de mercúrio, fenol, resorcinol, ácido tânico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridíneo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno. Sais de ácidos minerais e particu- larmente fenóis e taninos, coagulam soluções de metilcelulose. Po- de ocorrer complexação da metilcelulose com tetracaína.

S. Polímeros de carboxivinil e derivados (Carbopóis®): são incompa-

tíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais de transição podem cataliticamente degradar as dispersões de car-

bopol.

T. Ciorobutanol (conservante): é inativado em meio alcalino, de-

composto pelo calor e incompatível com nitrato de prata e sais só- dicos de sulfamidas.

U. Cioreto de benzalcônio: é incompatível com compostos aniônicos

e nitratos.

V.

Parabenos: são incompatíveis com polisorbato 80 e pH > 8.

X.

Ciorexidina: é incompatível com nitrato de prata, cloranfenicol,

alginato sódio, CMC, sulfamidas sódicas, penicilinas, íons cloreto, fosfato e sulfato.

Podemos concluir que este assunto por sua complexidade e importância, merece atenção e estudos mais aprofundados por par- te dos farmacêuticos magistrais comprometidos com a qualidade e o aperfeiçoamento profissional.

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2. Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas

em Preparações Magistrais

As vitaminas nos alimentos estão em contato com antioxi- dantes naturais que as estabilizam, tais como os bioflavonóides e outras vitaminas também presentes. Já as vitaminas sintéticas, sem esta proteção, demonstram-se muito instáveis quando incorporadas em preparações farmacêuticas, destacadamente nas formas líqui- das, como soluções e suspensões. A degradação das vitaminas é ace- lerada pela presença de oxigênio, luz, pelo aumento da temperatu- ra, pela presença de água e metais catalizadores de reações de oxi- dação e redução (como por exemplo o ferro e cobre). Um outro fa- tor relevante que pode afetar a estabilidade de algumas vitaminas é a possibilidade de interação química entre algumas vitaminas quan- do associadas entre si, levando à degradação das mesmas. Devido ao fato das vitaminas apresentarem desejáveis efeitos farmacológicos sinérgicos entre si, a prescrição de polivitamínicos é comum na te- rapêutica. Portanto, o farmacêutico encontra aqui um problema farmacotécnico na conciliação entre os diferentes perfis de estabi- lidade, apresentados pelas diversas vitaminas e a conveniência te- rapêutica de associá-las em uma mesma forma farmacêutica, além da vulnerável condição de estabilidade quando vista de modo isola- do.

Para a elaboração de uma formulação vitamínica estável é importante que o farmacêutico faça um estudo pré-formulação, levando em consideração as características físico-químicas das vi- taminas, como o pH de maior estabilidade, a termolabilidade e as interações químicas possíveis entre as vitaminas e entre elas e os veículos ou adjuvantes farmacotécnicos. Após este estudo deve se fazer seleção criteriosa do veiculo, reduzindo ao máximo o teor de água da formulação (substituindo em parte por líquidos newtonia-

nos , po r exemplo : a glicerina , o propilenoglico l e o PEG 400) , esco - Ihendo o sistema conservante, antioxidante e sequestrante adequa- dos. Para a formulação de vitaminas fácilmente oxidáveis, pode ser

inert e (exemplo N2) que

pode ser borbulhado na preparação com o objetivo de retirar o 02

incorporado no processo de manipulação ou nos componentes da mesma. Após o preparo, a formulação deve ser envasada em emba- lagem que a proteja contra a atmosfera e a luz, lembrando que muitas embalagens plásticas são permeáveis ao oxigênio e a vapo- res, permitindo a entrada de oxigênio e evaporação de parte do

veículo. Portanto, para formulações magistrais, o frasco de vidro

necessário trabalhar com atmosfera de gás

469

Capítulo 8 - Incompatibilidades

âmbar seria uma das embalagens de escolha para preparações vita- mínicas. Deve-se ressaltar também a escolha de embalagem cuja capacidade volumétrica esteja próxima do volume da formulação, de maneira que haja o menor espaço possível entre o produto e tampa da embalagem, diminuindo o chamado "head space". Se pos- sível, purgar o frasco com gás inerte (N2) reduz o nível de oxigênio presente dentro da embalagem. A manipulação de formas farma- cêuticas contendo vitaminas é crítica, devendo o farmacêutico estar atento aos fatores que afetam sua estabilidade.

Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas

Vitaminas

Faixa de pH de maior

Termolabilidade

Sensibilidade ao 02 e à luz

Incompatibilidades

Vitamina A

estabilidade NR'

Sensivel a temperaturas maiores que 40 *C e ao con- gelamento

Muito oxidável (o retinol é menos estável que os éste- res). Inativada pelos raios UV.

Metais traços (ferro, cobre). PVC

Vitamina D2

NR

Sensivel a

Oxidável

Metais traços

Ergocalciferol

temperaturas maiores que 100 C

Vitamina D3

NR

Sensivel ao calor

Sensivel ao

Metais traços

Colecalciferol

a temperaturas acima de 40'C

oxigênío, luz e umidade

Vitamina E

Meio ácido

Sensível a temperaturas elevadas

Oxidável (sobretudo em meio básico). Sensível aos raios UV. Os ésteres são muito estáveis

Vitamina K1

Meio ácido

Estável ao calor

Sensível ao

Alcalis, sais alcalinos e

Fitonadiona

oxigênio e á

carbonatos alcalinos. Subs-

(natural)

luz

tàncias redutoras em geral.

Vitamina K3

Meio ácido

Estável ao calor.

Sensível ao

Atcalis, sais alcalinos.

Menadiona

oxigênio e á

Substàncias redutoras.

(sintética)

luz

Vitamina C

3,5 a 4,5

Termolábil

Muito oxidável

Ferro, cobre (cataiisam o

(ác. Ascórbico)

(trabalhar em atmosfera inerte) e sensivel à luz

ácido ascórbico promovendo sua oxidação). Vitamina B12 (o ác. Ascórbico degrada a vit . B12 por redução) Açúcar, lactose e outras substàncias orgânicas (redução lenta). Sais metálicos em geral (sais de ferro e cobre). Álcalis e sais alcalinos.

NR - não realizado

470

Continuação

Capítulo 8 - Incompatibilidades

Vitaminas

Faixa de pH de maior

Termolabilidade

Sensibilidade ao 02 e à tuz

estabilidade Estável em

Pouco oxidá-

Biotina

meio ácido e neutro

vel

Vitamina B1

Estável em

Termolábil

Sensivel a luz.

Tiamina

pH mais

 

(cloridrato)

ácido

Vitamina B2

pH entre

Pouco termolá-

Muito sensível

Riboflavina

4,0 a 5,0

bil

à luz, sobre-

Vitamina B3

tudo em meio básico. Pouco oxidá- vel.

Niacina

Muito está- vel

 

Vitamina B5

6,0 a 7,0

Em solução alcalina é des- truidoa 100°C

Vitamina B6

Muito está-

 

Sensivel à luz.

Cloridrato de

vel

(o piridoxal é

Piridoxina

mais estável do que outras formas)

Vitamina B12

4,5 a

5,0

Termoestável

Sensivel á luz

Cianocobala-

quando não

mina

associada (120C-1 hora). Quando associa- da a vit. B1 nesta faixa de temperatura a perda de ativi- dade pode chegar a 60%.

em soluçôes diluidas.

Acido fólico

5,0 a 9,8

Termolábil (principalmente em meio ácido)

Sensível à luz.

Incompatibilidades

Alcalis e sais alcali- nos.lnstável em meio alcali- no Álcalis, sais e carbonatos alcalinos. Meio básico. Sais de iodo. Sais de Ferro, cobre e outros mctais. Alcalis e sais alcalinos. Meio básico. Metais pesados e seus sais. Substâncias redutoras (redu- ção lenta da vitamina) Vitamina C.

Alcalis e carbonatos alcalinos

Instável em pH ácido e com pH básico.

(< 5,0)

Decomposição catalisada por metais.

Goma arábica (qdo. em solução aquosa). Ácido ascórbico (forte redu- ção, anulando a ação dos dois componentes). Sais ferrosos. Sais de metais pesados. Glicose. Aromas aldeídicos. Vanilina. Vitamina B1 (na temperatura de autoclava- ção) Substâncias redutoras. Riboflavina, tiamina (qdo. o ác. Fólico estiver solubiliza- do).

471

Capitulo 8 - Incompatibilidades

3. Sumário de Incompatibilidades Comuns e Correções recomendadas:

TIPOS

TERAPEUTICA

 

Proccdimcrno

Recomeridjdo

 

B

1

- Coniaaar

o medtco

 

C

&

2

 

- Uu r tetnlca farmaceuUca

especial

 

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• modifKif .i ofdcm dc mi« U ra *

 

o

ditpemar com róiulo dc

Aqite anies de usar" *

 

*

 

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- dttpefttar com rôtulo dc

Conservar em getadcHa'

'

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- permltir que a feacào ocorra anles dc cmbalaf a fofmuta "

*

c pfoteçer do.« .

tuz ou umidade

 

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i adioonar anonie suspensor •

 

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3

 

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'.diaoiai volubutiianie &u agcme

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- adKvyiar diluenie e dosf cofrela

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• adkwnar cspcssanle ou amoleccdor

'

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1 ■ aditionai cstabtliiante (lampao, anlioxidanio. conscrvan-

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i-;-1

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adioonar coranle. llavoriíanie.

perfutne

 

4

- Omissao de um ingrcdicntc C

i

■ rcurar o ingiedientc probtema

 

B

0

llltiaf C dcscarur o sodimcnlo

maiivo

 

B

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dividtr t m duas prescricóes

 

1

S

• Mudanca de vettulo

 

i

- aumcnto do volumc. aumenlo dose

 

-'

b

diminuicao de votufntj i'n.:. n çJJO út

 

dOH

*

 

'■

ii i

dose

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6

• Mudança de lngredlem> C

 

a

• usar (orma mals COfnQtfJvel < am ouKos imjredienies

 

*

b

usar forma solúvel no vekul o

 

f

c

• usar (orma

cilavc l no vcitul o

f

7

Mudancas na forma farmacéutlca

 

B

usai (oima íarmacèutica maís adecpjada

 

*

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• usar maica dtfet enio

 

1

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FISICA

QUIMICA

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Legenda

A • mudanças lentas na aparència e na formação de gás pode ser devido ao crescimento de microorganismos

B - Risco de explosão

C - Consulte o médiço, a significância terapêutica da droga ou sç é necessãrio mudança na dose

& • procedimento preferivel

(?> - procedimento aceitável

n • procedimento não aplicável

• FS.A - procedimento que não requer aprovação do médico

F.S.A (" Fiat secundum

artem")

472