APUNTE DISPLASIA EPITELIAL. Dra.

Carmen Julia Rosales Displasia compuesta por dos trminos (derivan del griego): dys: mal plassein: formar o modelar Cuando se aplica al epitelio hace referencia a alteraciones de volumen, forma y organizacin de las clulas. DISPLASIA EPITELIAL Carcinoma in situ (CIS): Aquella lesin en que las anormalidades citolgicas y arquitectnicas involucran el espesor completo del epitelio. Las clulas muestran morfolgicamente un fenotipo maligno, pero la lesin est restringida al epitelio, respetando la indemnidad de la membrana basal Displasia epitelial / neoplasia intraepitelial Displasia Intraepitelial: Alteraciones Celulares Cambio en polaridad (ncleos no basales) Aumento de relacin ncleo/citoplasma 1:6 normal Mitosis anmalas y mayor nmero Pleomorfismo nuclear y celular Hipercromatismo nuclear Nuclolos aumentados de tamao (prominentes) Presencia de uno o ms nucleolos Aumento del nmero de mitosis Mitosis atpicas Disqueratosis: queratina en clulas de estratos intermedios: queratinizacin intraepitelial

Displasia Intraepitelial: Alteraciones Arquitectnicas Clavos epiteliales con forma de gotas Estratificacin irregular del epitelio Hiperplasia basal ( la presencia de ms de una capa con apariencia basaloide) Mitosis en la mitad superficial del epitelio. Hipercelularidad (acantosis. Aumento de estrato espinoso) Alteraciones en patrn de maduracin del epitelio Prdida de la adherencia intercelular

Displasia epitelial leve: Es aquella en que las anomalas citolgicas y de organizacin afectan el tercio inferior del espesor epitelial. Este cambio, es considerado reversible en la mayora de los casos y no progresivo. Displasia epitelial moderada: Aquella en que los cambios involucran dos tercios del espesor epitelial.

Displasia epitelial severa: Es la cual el compromiso afecta cerca de los tres tercios del epitelio Carcinoma in situ: Las alteracioens comprometen todo el espesor del epitelio pero conserva la membrana basal

NOMENCLATURA

Displasia I (leve)

Displasia II (moderada) Displasia III (intensa, severa) Carcinoma in situ (Carcinoma intraepitelial)

Neoplasia intraepitelial grado I (NIE I) Neoplasia intraepitelial II (NIE II) Neoplasia intraepitelial III (NIE III)

No todas estas lesiones llegan necesariamente a cncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipa. Cncer invasor: La lesin intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos.

Displasia leve

Displasia moderada

Displasia severa

Carcinoma in situ

Carcinoma in situ Espesor del epitelio totalmente alterado. Cambios morfolgicos celulares y arquitectnicos epiteliales, severos Integridad de la membrana basal 50% de ellos sin queratinizacin (eritroplasias) Subjetividad del diagnstico Las alteraciones displsicas alteran todo el grosor del epitelio. Presenta diferentes grados de diferenciacin Preinfiltrante Indemnidad de la membrana basal

Fundamentos sobre evolucin hacia Cncer Seguimiento con pequeas biopsias o citologa en personas que rehusaron la ciruga, en las cuales hubo progresin de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor. En la tumorignesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora.

Frotis de exocrvix normal examen de papanicolaou. Clulas Exfoliativas de un epitelio escamoso normal. A la izquierda, dos clulas intermedias, poligonales de citoplasma azul verdoso, con ncleo central redondo, de estructura conservada. A la derecha, una clula superfcial poligonal, de citoplasma eosinfilo y ncleo retrado, oscuro, puntiforme.

Frotis de neoplasia intraepitelial grado II. Clulas exfoliadas exocrvix. Tienen forma poligonal, redondeada o fusada, relacin ncleo-citoplasmtica aumentada. Poseen uno o dos ncleos aumentados de tamao, algunos con borde irregular

Frotis de un carcinoma invasor; Clulas exfoliadas de un carcinoma espinocelular del cuello uterino. En general poligonales, de tamao variable y citoplasma abundante. Relacin ncleo-citoplasmtica aumentada. Ncleos de tamao y forma variables, hipercromticos, algunos homogneos y otro con grumos de cromatina que alternan con espacios claros. Algunos ncleos con bordes irregulares. Marcadores moleculares potenciales de progresin Tecnologa de microarreglos (microarray) Ha demostrado alteraciones en: Numerosos genes vinculados a la inflamacin Presencia de genes relacionados a invasin Inmunocitoqumica, inmunohistoqumica

Prdida de heterocigocidad
LOH 8p 11q22.2-q22.3 9p21 3p14-25 4p32-32 17p12-14 5q21-23
Alteracin en mecanismos de Apoptosis Cultivos de clulas displsicas 50 % de clulas tienen fenotipo inmortal Mutaciones de p53, Expresin aberrante (p53 mutante) asociada con progresin de displasia epitelial a carcinoma. Aumento de niveles de mRNA de hTERT (telomerasa/telomerasa reversa humana)

Displasia Zhou, 2005 67% 63% 63%

Displasia Jiang 2001

Carcinoma Jiang 2001

67% 62% 46% 44% 50%

Sobreexpresin de MMP
Jordan, 2004* Displasia progresora Carcinoma MMP-1 MMP-2 71% 87% 32% 47% MMP-9 85% 100%

> Nivel de MMP-1 y -9 en displasias que progresaron a carcinoma

*Jordan RC et al. Overexpression of matriz metalloproteinase-1 and -9 mRNA is associated with
progression of oral dysplasia to cancer. Clin Cancer Res 2004;10:6460-5.

Expresin de:

VEGF Ms comn en lesiones que progresaron a carcinoma Expresin de moduladores de G1/SCiclina D1 En displasia oral y carcinoma Evento inicial en adquisicin de fenotipo maligno en el epitelio Prdida de p16 Inactivacin de p16 (gen supresor tumoral) en 9p21 p53 (mutante) 17p13:el normal activa genes pro-apoptticos Prdida de expresin de cadherina-E (uniones celulares epiteliales)

Marcadores biolgicos de displasia

ki-67

displasia leve
ANTGENO

no se expresa o slo en estrato basal expresin basal y suprabasal

NUCLEAR QUE EXPRESAN CLULAS QUE ENTRAN AL CICLO CELULAR

displasia moderada displasia severa

p53
gen que codifica protena que induce apoptosis

displasia epitelial oral capacidad de transformacin maligna de lesiones precancerosas orales

expresin suprabal

grado de displasia es proporcional al potencial de malignizacin de una lesin el grado de displasia debe determinarse siempre en las zonas de la lesin clnica que presentan cambios morfolgicos ms severos la ausencia de displasia epitelial no implica la carencia total de riesgo de transformacin maligna en las lesiones cancerizables orales

Microscopa electrnica y displasia En displasia severa se observa: Desaparicin de desmosomas Rosetas de ribosomas Degeneracin de mitocondrias Aumento de espacios intercelulares Distribucin heterognea de cromatina Variacin de forma del nuclelo

Zonas ms propensas a Carcinoma epidermoide

Test de toluidina (T.A.T.): Se limpia la lesin. Se raspa un poco. Se aplica test. Mecanismo de accin consiste en mezclarse con los ncleos hipercromticos. En zonas de mayor tincin se infiere hay mayor hiper-metabolismo nuclear.

Manejo de Lesiones Displsicas Criterios Generales Control y tratamiento oportuno de las lesiones con displasia.

 La citologa y la histologa son insuficientes. Se debe complementar con clnica. Lesin Clnica Cancerizable Leucoplasia Eritroplasia Queilitis actnica LEUCOPLASIA Placa blanca sin etiologa conocida, no se desprende al raspado, no asociada a ningn factor, excepto al tabaco. Su diagnstico es clnico y de exclusin

Eritroplasia Lesin tipo mancha roja, eritematosa en la mucosa oral, Brillante , Aterciopelada, que no se puede caracterizar clnica ni histolgicamente con otra lesin. Presenta un gran potencial de malignizacin.

QUEILITIS ACTNICA Exposicin rayos ultravioletas Otros agentes como fro intenso, viento, sequedad ambiental (exposicin a contingencias climticas) El 95% de los cncer de labio esta directamente asociado a Queilitis actnica.