CURSO

DE GENÉTICA

Apostila de Genética Humana

Curso Médico 3 ª série 2004

Disciplina de Genética Departamento de Morfologia UNIFESP

CURSO DE GENÉTICA HUMANA CURSO MÉDICO - 2004
A BASE CROMOSSÔMICA DA HEREDITARIEDADE O CARIÓTIPO NORMAL Bibliografia: ?? Genética Médica. Thompson e col., 2002. Ed. Guanabara Koogan, 5ª ed. Cap. 2 e 10 ?? Genética Medica. Jorde e col., 2000. Ed. Guanabara Koogan. 2ª ed. Cap. 1, 2 e 6
QUESTÕES: 1) Qual o tecido mais utilizado para o estudo do cariótipo humano? Como são preparadas as células para a obtenção de cromossomos? 2) Quais outras células e tecidos podem ser utilizados para o estudo citogenético?

3) Quais são os critérios utilizados para a organização dos cromossomos para a montagem do
cariótipo?

4) O que são cromossomos sexuais e cromossomos autossomos? Quanto pares de cada existem
na espécie humana? Quais são eles?

5) Observe a figura na próxima página que mostra o resultado de um cariótipo masculino normal sob
bandamento G. Como seria esse cariótipo se esse fosse de um indivíduo do sexo feminino? 6) Foi estabelecido um sistema internacional para padronizar a nomenclatura dos cromossomos (ver figura 1). Pergunta-se: a) O que são bandas cromossômicas ? b) O que significa dizer que o gene que codifica o fator VIII da coagulação (gene que quando mutado acarreta a hemofilia A) está localizado em Xq28? c) O que significa dizer um paciente apresenta deleção 5p14? 7) Qual a relação entre DNA, genes e cromossomos? 8) O que representa a cromatina X (ou cromatina sexual)? De acordo com a Hipótese de Lyon, como ocorre a compensação de dose nos mamíferos? 9) Determine o número de cromatinas X (ou cromossomos X inativos) observado nas seguintes constituições cromossômicas:
CARIÓTIPO 46,XX 46,XY 45,X 47,XXX 47,XXY 47,XYY 48,XXXX FENÓTIPO mulher normal homem normal mulher com a síndrome de Turner mulher com a síndrome do triplo X homem com a síndrome de Klinefelter homem com duplo Y mulher com tetrassomia X Cromatina X

Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Departamento de Morfologia

Disciplina de Genética

LABORATÓRIO DE CITOGENÉTICA HELENEIDE RESENDE DE SOUZA NAZARETH UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO/EPM
PACIENTE: ______________________________________ AG: ________ MÉDICO : ______________________

EXAME: CARIÓTIPO
MATERIAL: sangue periférico NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS ANALISADAS : SOB COLORAÇÃO CONVENCIONAL : SOB BANDAMENTO G : 12 15 3

RESULTADO: 46,XY CONCLUSÃO: Cariótipo normal para o sexo masculino com resolução
de 400 – 550 bandas cromossômicas.

3

Figura2 Representação esquemática de cromossomos metafásicos humanos mostrando as bandas cromossômicas de acordo com o sistema proposto na Conferência de Paris (1971): As faixas escuras correspondem às bandas G ou Q; as claras, às bandas R e as faixas hachuradas, às bandas cromossômicas que mostram grande variabilidade de tamanho. Os cromossomos são divididos em braços: (p) braços curtos e (q) braços longos Cada um dos braços é dividido em regiões cromossômicas a partir do centrômero. Cada região pode ser subdividida em outras regiões menores (bandas cromossômicas).

uma população ou uma espécie. o número haplóide é 23. Banda G As bandas transversais escuras e claras vistas nos cromossomos após tratamento com tripsina e coloração de Giemsa. Na anáfase. Bandeamento Técnica de coloração de cromossomos num padrão típico de bandas laterais. XX na mulher. Formas diferentes do gene (alelos) podem ocupar o lócus. o cromossomo se replica e de novo é constituído de um par de cromátides. Genótipo (1) A constituição genética (genoma). Cromossomo Autossomo Qualquer cromossomo nuclear que não os cromossomos sexuais. Corspúsculo de Barr A cromatina sexual. Haplóide O número de cromossomos de um gameta normal. contendo todas as informações genéticas de um gameta. 14. uma seqüência de DNA cromossômico. Fenótipo As características bioquímicas. cada um herdado de um dos pais. Na fase S subseqüente. as cromátides se separam. . cada uma tornando-se um cromossomo numa célula-irmã. conectados no centrômero. um indivíduo. as cromátides-irmãs. Alelo Uma das versões alternativas de um gene que podem ocupar um determinado lócus. Em seres humanos. vê-se que um cromossomo é composto de dois filamentos paralelos idênticos. (2) Mais especificamente. no homem. Centrômero A constrição primária ao longo do cromossomo. 22 pares no cariótipo humano. após síntese de DNA. No homem. Cromossomos homólogos Par de cromossomos de um tipo. determinadas por seu genótipo e pelo ambiente no qual é expressado. Gene Unidade hereditária. Denominado em homenagem a Murray Barr. os alelos num lócus. Também se usa o termo para uma fotomicrografia dos cromossomos de um indivíduo dispostos numa classificação padrão e para o processo de preparação desta fotomicrografia. tendo os mesmos lóci gênicos na mesma ordem. fisiológicas e morfológicas. Cariótipo A constituição cromossômica de um indivíduo. observadas de um indivíduo. com apenas um membro de cada par de cromossomos. região na qual as cromátides-irmãs são mantidas juntas e na qual o cinetócoro é formado. Lócus A posição de um gene num cromossomo. 15. Além disso. vista em células somáticas femininas. necessária à produção de um produto funcional.4 CONCEITOS Citogenética Estudo dos cromossomos humanos e suas anormalidades. a expressão de um gene ou genes. Diplóide O número de cromossomos na maioria das células somáticas. Genoma A seqüência completa de DNA. Cromossomo Organelas constituídas pala cromatina condensada que podem ser visualizadas durante a divisão celular. resultando na formação de duas células geneticamente idênticas à célula-mãe. Acrocêntrico Cromossomo com o centrômero próximo a uma extremidade. o número diplóide de cromossomos é 46. No homem. que representa um cromossomo X inativo. XY no homem. num sentido mais limitado. em termos moleculares. Cromatina A associação de DNA e proteínas da qual os cromossomos são compostos. Cromossomos Sexuais Cromossomos responsáveis pela determinação do sexo. Mitose O processo de divisão celular comum. Cromátides Numa célula em divisão. que é o dobro do número encontrado nos gametas. 21 e 22) têm braços curtos com satélite que abrigam genes para RNA ribossômico. os cromossomos acrocêntricos (13.

Cap. 1993 . b) No esquema a seguir.Capítulos 2 e 9 ?? Jorde e col. responda: a) Defina permuta ou “crossing-over”.5 MEIOSE E MECANISMOS PRODUTORES DE ABERRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS Bibliografia: ?? Thompson e col. 2 e 6 1) Quais os tipos de divisão celular que ocorrem na espécie humana? Caracterize-as quanto : (a) células nas quais ocorrem (b) quando ocorrem (c) número de duplicações cromossômicas e de divisões celulares (d) número de cromossomos da célula mãe e das células filhas (e) finalidade 2) Quanto à MEIOSE.. 2000. que tipos de gametas resultariam? c) Quais são os mecanismos envolvidos na variabilidade do material genético que é transmitido de um genitor para o filho? d) O que são genes ligados (LIGAÇÃO)? . Levando-se em conta a ocorrência de uma permuta entre os genes A e B.. não foi considerado o processo de permuta ou “crossing-over”.

há 4 tipos disintos de gametas . há 2 possibilidades de disposição dos cromossomos na placa metafásica a b A B d D D d a b a b METAFASE II D D A B A B a b a b A B A B d d D D d d GAMETAS A B D A B a b d a b d D a b D a b D A B d A B d Tipos de Gametas distintos: 2n 6 Sendo n = 2.b b a a A B b A B d D Duplicação dos cromossomos a b a A A B B Emparelhamento dos homólogos PROFASE ESQUEMA DE MEIOSE (sem permuta) d INTERFASE d d D D D METAFASE I a b A B Sendo n = 2.

Em que resulta os diferentes tipos de gametas formados caso haja fertilização? 4) Suponha que durante a primeira clivagem de um zigoto normal 46.XX tenha ocorrido uma perda anafásica de um dos cromossomos X.XY tenha ocorrido uma não disjunção do cromossomo 21. uma não disjunção cromossômica ocorrendo na meiose II (não separação das cromátides irmãs de um dos cromossomos). Qual será a constituição cromossômica resultante? 5) Suponha que durante a segunda clivagem de um embrião originado de zigoto normal 46. uma não disjunção cromossômica ocorrendo na meiose I (não separação de um dos pares de cromossomos homólogos) e.7 3) Com base no esquema anterior. na parte à direita. na parte da figura à esquerda. desenhe. Qual será a constituição cromossômica resultante? 6) Conceitue: ?? Aberração cromossômica numérica ?? Aberração cromossômica estrutural ?? Não disjunção ?? Perda anafásica ?? Trissomia ?? Monossomia ?? Triploidia (3n) ?? Tetraploidia (4n) ?? Mosaicismo cromossômico .

braços curtos e satélites dos cromossomos acrocêntricos 13.8 Problema I O emprego da técnica de banda Q mostrou que algumas regiões cromossômicas apresentam fluorescência variável. 21 e 22 e braço longo do cromossomo Y. Estas são denominadas de variantes polimórficas ou heteromórficas e são transmitidas de pais para filhos.satélite e/ou braço curto com fluorescência variável Exemplos: fluorescência brilhante (porção escura) fluorescência pálida (porção clara) Em uma série de 20 famílias a análise das variantes polimórficas dos cromossomos 21 foram estudadas nos pais e na criança com síndrome de Down. 15. Esta propriedade tem sido utilizada para averiguar o fenômeno da não disjunção (não separação dos cromossomos) em especial na síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). 14. Padrões de fluorescência dos cromossomos 21 Braço curto (p) . Estes polimorfismos são encontrados em regiões paracentroméricas dos cromossomos 3 e 4. B e C) evidenciaramse favoráveis para a averiguação do fenômeno e encontram-se resumidas abaixo: Família: mãe pai criança com trissomia 21 A B C Pergunta-se: a) Em cada família. em qual dos pais (pai ou mãe) ocorreu a não disjunção cromossômica? b) Em qual das divisões meióticas ocorreu o fenômeno? . três (famólias A. Destas.

Trissomia Constituição cromossômica na qual há três representantes de um cromossomo.X. Mosaicismo Num indivíduo ou em um ou mais tecidos. de modo que ambos seguem para uma célula-filha e a outra célula-filha não recebe nenhum. derivadas de um único zigoto. Gameta Célula reprodutiva (ovócito ou espermatozóide) com o número haplóide de cromossomos. um indivíduo com número aneuplóide de cromossomos. A maioria das células somáticas é diplóide (2n). Pode haver aberração cromossômica numérica do tipo triplóide (3n) ou tetraplóide (4n). ou das duas cromátides de um cromossomo durante a meiose II ou mitose. Crossing-over ou permuta Troca recíproca de segmentos entre cromátides de cromossomos homólogos. . A redução do número ocorre durante a meiose I. como na síndrome de Turner 45. Ex: trissomia do cromossomo 21 na síndrome de Down. Não deve ser confundido com quimera.9 CONCEITOS Meiose O tipo especial de divisão celular que ocorre nas células germinativas e produz gametas contendo o número haplóide de cromossomos a partir de células diplóides. Ocorrem duas divisões meióticas: meiose I e meiose II. Eupóide Qualquer número de cromossomos que seja um múltiplo exato do número num gameta haplóide (n). a condição na qual há duas ou mais linhagens celulares derivadas de um único zigoto mas diferentes geneticamente por causa de mutação ou não disjunção pós-zigótica. Além disso. Não deve ser confundida com mitose. Perda Anafásica Perda de cromossomo durante a anáfase devido a não ligação correta dele às fibras do fuso celular. As formas comuns de aneuploidia no homem são a trissomia (a presença de um cromossomo extra) ou a monossomia (a ausência de um único cromossomo). Monossomia Constituição cromossômica na qual um membro de um par de cromossomos está ausente. Não-disjunção Falha na separação de dois membros de um par de cromossomos durante a meiose I. uma característica da prótese da primeira divisão meiótica. Mosaico Indivíduo ou tecido com pelo menos duas linhagens celulares de genótipo ou cariótipo diferentes. Aneuplóide Qualquer número de cromossomos que não seja um múltiplo exato do número haplóide.

orelhas pequenas. 2000. língua fissurada. 2002 .. 2 e 6 PROBLEMA I Uma criança com a seguinte história clínica foi atendida pelo Serviço de Genética: 3 anos de idade. sexo feminino. Cap. mãos pequenas e largas com uma única prega palmar transversa (prega simiesca). No exame clínico verificaram-se fendas palpebrais oblíquas.. deficiência mental e hipotonia. palato ogival.Capítulos 9 e 10 ?? Jorde e col. ponte nasal baixa. hipertelorismo. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da paciente? b) Qual a síndrome correspondente? c) Que mecanismo está envolvido na produção desse cariótipo? d) Qual o risco de recorrência da doença na prole desse casal? e) Qual o risco de recorrência e a conduta se a mãe tivesse 42 anos e o pai 43? f) Qual exame seria indicado no caso de uma outra gestação da mãe da criança? PROBLEMA II .10 ABERRRAÇÕES CROMOSSOMICAS NUMÉRICAS Bibliografia: ?? Thompson e col. A criança é o 2º filho de um casal constituído por uma mulher de 25 anos e um homem com 27 anos de idade. epicanto. O pediatra que examinou o paciente solicitou o exame cariotípico cujo resultado você pode saber através do pareamento abaixo.

crânio longo. micrognatia. esterno curto. fendas palpebrais pequenas. sendo todos os outros irmãos normais.11 O médico berçarista encaminhou um recém-nascido que apresentava seguintes malformações: retardo psico-motor. d) Qual o prognóstico para essa paciente quanto à sobrevida e grau de inteligência? . calcâneo proeminente e cardiopatia congênita. Todos os parentes paternos e maternos são normais. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da paciente? b) Qual a síndrome correspondente? Qual é o desequilíbrio genético? c) Deveria ser indicado o exame de cariótipo nos pais? Justifique. limitação dos movimentos da articulação coxo-femural. Na história da paciente consta que é o 10º filho vivo de um casal. hipertonia. hipertelorismo. que a mãe tem 40 anos e o pai 41 anos de idade. Foi solicitado o cariótipo da criança. cujo resultado você pode obter analisando a célula abaixo.

amenorréia primária (ausência de menstruação). pergunta-se: no caso de o indivíduo afetado ser normal quanto à visão à cores. seios pequenos. órgãos genitais femininos. 29 anos de idade. qual terá sido o tipo de erro ocorrido e na meiose de qual dos seus progenitores ocorreu? d) Como deve ser a cromatina X desse indivíduo? . Pergunta-se: a) Qual o diagnóstico clínico e cromossômico da paciente? b) Como pode se originar uma célula desse tipo? c) Sabendo-se que o pai do indivíduo afetado é daltônico e que o gene para daltonismo é recessivo e está ligado ao cromossomo X.40m. peso 40kg. pescoço alado. implantação baixa do cabelo. genitália externa infantil. estatura de 1.12 PROBLEMA III O cariótipo a seguir foi obtido a partir de células de um paciente com as seguintes características ao exame físico: fenótipo feminino.

não apresentando modificações.S. gesta 0. porém sem o embrião.13 PROBLEMA IV R. com queixa de pequeno sangramento genital e este solicitou uma ultra-sonografia pélvica. procurou o Obstetra no dia 10 de abril. confirmando o diagnóstico de abortamento retido com ovo anembrionado. Pergunta-se: a) Qual a causa provável do abortamento? b) Qual a freqüência estimada de aberrações cromossômicas em abortamentos do primeiro trimestre? c) Apenas as aberrações incompatíveis com a vida evoluem para abortamento espontâneo? d) Qual o risco de recorrência para perda fetal na próxima gestação do casal? PROBLEMA V Uma mulher de 34 anos de idade. sexo feminino. foi submetida ao exame de rotina utra-sonográfico de sua terceira gestação. pois sua DUM havia sido dia 3 de março. . O cariótipo encontrado foi 47. qual seria a conduta? Figura. casada com D. Foram verificadas alterações ao ultra-som (fenda orofacial e microftalmia) motivo pelo qual foi solicitado o exame citogenético do feto. O feto era do sexo feminino Pergunta-se: a) Qual deve ser o cariótipo e a síndrome correspondente? b) Quais as características da síndrome? c) Por que foi realizada a técnica de FISH com sonda do cromossomo 13? d) No caso da mulher apresentar ameaças de abortamento. que revelou útero aumentado de tamanho.XY. para 0. 32 anos. No dia 22 de abril a paciente retornou ao médico. O exame foi realizado a partir de material obtido por amniocentese tendo sido efetuada a técnica de FISH em células interfásicas (utilizando uma sonda específica para o cromossomo 13. A paciente foi submetida a uma curetagem e o material enviado ao Laboratório de Genética para estudo cariotípico. Núcleo interfásico com FISH com sonda específica para os cromossomos 13 (vermelha) e 21 (verde).+22.S. O diagnóstico clínico da gravidez foi confirmado pelo aumento sérico de ? HCG.. O exame foi repetido uma semana mais tarde. 30 anos. além de sonda para o cromossomo 21) (ver figura). com dois filhos normais. Foi realizada ainda a cultura de células para obtenção do cariótipo das células metafásicas. contendo saco gestacional..

Pergunta-se: a) Qual a constituição cariotípica da paciente? b) Como deve ter se originado este cariótipo? c) Come deve ser a cromatina X desse indivíduo? d) Como se explica que seu fenótipo seja de síndrome de Turner? e) Quais são os cariotipos mais frequentemente encontradas na síndrome de Turner? . 2002 . Capítulo 6 1) Esquematize as seguintes aberrações cromossômicas: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Deleção Cromossomo em anel Duplicação Isocromossomo Inversão Translocação Recíproca Translocação Robertsoniana (ou fusão cêntrica) 2) O que são aberrações cromossômicas equilibradas (ou balanceadas)? Porque os indivíduos que possuem aberrações equilibradas apresentam maior risco de infertilidade. O resultado deste exame pode ser interpretado pela análise do cariótipo a seguir. O médico geneticista solicitou um exame de cariótipo. que apresentava sinais típicos da síndrome de Turner.Capítulo 9 e Jorde e col... abortamento e prole malformada? 3) Em que situações devem ser solicitados os exames cariotípicos dos pais de um indivíduo portador de uma aberração cromossômica? PROBLEMA I Um endocrinologista encaminhou ao Serviço de Genética Clínica uma paciente com 19 anos de idade.14 ABERRRAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS Bibliografia: Thompson e col. 2000.

15 .

A criança é o produto da terceira gestação de um casal jovem. Escreva os cariótipos encontrados de acordo com as normas internacionais. O primeiro filho é uma menina normal. apesar de ter 45 cromossomos? c) Faça um esquema da meiose materna indicando a morfologia dos cromossomos envolvidos na translocação e os tipos de gametas possíveis (ver livro Thompson fig. d) Qual o risco de recorrência da doença nesta família? e) Você acha que deveria ser indicado o diagnóstico pré-natal? Justifique a sua resposta.XY. O médico solicitou um exame do cariótipo do recém-nascido e. b) Por que foi solicitado o exame de cariótipo dos pais c) Por que a mãe da criança é fenotipicamente normal.16 PROBLEMA II Um recém-nascido com características da síndrome de Down foi atendido pelo Serviço de Genética Clínica. 9.13). A segunda gestação terminou em abortamento do primeiro trimestre. Pergunta-se: a) Qual o cariótipo da criança e de sua mãe? Analise a figura a seguir para chegar à resposta. . após. O pai mostrou cariótipo normal 46. os de seus pais.

orelhas malformadas.ver figura abaixo . hipertelorismo. pregas epicânticas. apesar de possuir 46 cromossomos? d) Foi realizado o exame do cariótipo do casal e estes foram normais. micrognatia. como se originou a aberração encontrada? e) Qual o risco de recorrência desta síndrome na prole do casal? (alto ou baixo?) f) Por que foi realizado o exame do cariótipo dos pais da criança? Um outro casal teve uma filha com a mesma síndrome e cariótipo da criança acima descrita (monossomia 5p). i) Qual o risco de recorrência da síndrome na prole do casal? . Pergunta-se: a) Qual o cariótipo do paciente? b) Qual a síndrome correspondente? c) Por que a criança é anormal. Neste caso.XX. microcefalia. Neste casos. fendas palpebrais antimongolóides.10)(p13. choro muito característico.q25) . del (5)(p13)? h) Faça um esquema da meiose materna (considerando os pares cromossômicos envolvidos na translocação) com os possíveis gametas formados.17 PROBLEMA III Um casal jovem teve uma criança com as seguintes malformações: retardo neuromotor e mental.XX. Pergunta-se: f) Qual o tipo de aberração encontrada na mãe da criança? g) Sabendo-se agora que o cromossomo deletado da criança foi herdado de uma translocação equilibrada presente na mãe.t(5. palato ogival. como deve ser descrito o cariótipo da criança que primeiramente foi referido como 46. o estudo citogenético dos pais revelou que o cariótipo do pai era normal e o da mãe era 46. O cariótipo da criança encontra-se abaixo.

18 5 der(5) 10 der(10) .

Este é um cariótipo em mosaico no qual a linhagem com 46 cromossomos apresenta um cromossomo marcador pequeno no qual não se sabe se é originário do cromossomo X ou Y.19 FISH: Fluorescent In Situ Hybridization (Hibridação In Situ Fluorescente) Tipos de sondas: ?? Sondas centroméricas ?? Sondas de sequência única ?? Sondas para pintura cromossômica Fale sobre a importância da técnica de FISH e o tipo de sonda que poderia ser utilizado nas seguintes situações: I. ?? Paciente com cariótipo normal que apresenta suspeita de síndrome de Miller Dieker (síndrome de microdeleção 17p13. II.X. presença de material adicional de origem desconhecida na banda q36 do cromossomo 1.XY. . Melhor identificação de aberrações cromossômicas: ?? Mulher com disgenesia gonadal e cariótipo 45. casos de doenças ligadas ao X). Estudo em células interfásicas: ?? ?? ?? Feto que ao ultra-som apresentava sinais indicativos de trissomia 18.isto é.3).mar(X ou Y). Sexagem de embriões pré-implantação (ex.add(1)(q36) . ?? Criança com suspeita de duplicação parcial 10q e cariótipo 46. Estudos em material de abortamento.X/46.

Qual o "dogma central da biologia molecular"? Descreva o esquema abaixo..2002. em pares de base (pb). 1 . Capítulo 2.. transcrição tradução DNA ????????RNA ???????? Cadeia Polipeptídica ?? ?? ?? replicação DNA 2. de um gene? 4. defina: GENE ÍNTRONS EXONS REGIÕES FLANQUEADORAS: .Qual o tamanho médio.O que são famílias de genes? Exemplifique.em 5' ("upstream flanking region"): CAT box (CCAAT) TATA box (ATAAA) ilhas CpG . 2000. .em 3' ("downstream flanking region"): seqüência AATAAA 3.20 CURSO DE GENÉTICA HUMANA CURSO MÉDICO .Quanto à estrutura dos genes. Capítulo 3 e Capítulo 6 Jorde e col.2004 ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS GENES Bibliografia: Thompson e col.

1993) Com relação à transcrição: (a) Porque a cadeia 5' .21 5.Verifique o esquema a seguir (extraído do Thompson.3' do DNA é denominada de "codante" ou “sentido”? (b) Qual das cadeias do DNA servirá como molde para a transcrição do DNA em RNAm? (c) Em que direção o RNAm vai crescendo quando ocorre a transcrição do DNA? Com relação ao processamento do RNAm: (d) O que ocorre com o RNAm ainda no núcleo? Com relação à tradução: (e) Em qual direção o RNAm será lido? (f) O que são códons? (g) O que são códons iniciadores e finalizadores? Quais são eles (vide quadro da página seguinte)? .

22 QUADRO DO CÓDIGO GENÉTICO OBS: Os códons são mostrados em termos de RNA mensageiro os quais são complementares aos códons dos DNAs correspondentes. 6.Exemplifique os seguintes tipos de mutações gênicas e descreva o que elas determinam: Substituição de nucleotídeos (mutação de ponto): ? mutação com sentido errado (substituição de amino ácidos) ? mutação sem sentido (códons finalizadore prematuros) ? mutação no processamento do RNAm (sítios de emenda dos íntrons) Deleções e inserções: ? deleção e inserção de códons ( no. de bases envolvidas múltiplo de 3) ?? mutação de deslocamento do quadro de leitura (no de bases envolvidas não múltiplo de 3) Mutação em seqüências promotoras ( CAT e TATA box ). .O que vem a ser mutação gênica? Com que freqüência ocorrem? 7.

o 3º irmão é um homem normal e o 4º é uma mulher também afetada. natimorto abortos interrupção gravidez P gêmeos monozigóticos gêmeos dizigóticos portadora heterozigota P P propósito gravidez I II casal infértil 1 2 2 P 1 3 4 Casal com dois filhos. 2002 . i homem mulher i afetados casamento casamento consangüíneo 3 d. II-3 . que apresenta a síndrome de Marfan. É o primeiro filho de uma irmandade de 5 indivíduos. Nesse caso. a) Construa a genealogia de Roberto. b) Qual o padrão de herança da síndrome de Marfan? Cite os principais critérios utilizados para identificá-la. Gerações indicadas por algarismos romanos. American Journal of Human Genetics.Capítulo 5 Jorde e col. refere que seus pais eram normais e não havia nenhum caso na família. Ex. enquanto que o 3º e 4º indivíduos são respectivamente homem e mulher portadores da doença. um abortamento e uma gravidez em curso.. O pai de Roberto é afetado pela mesma anomalia e possui 3 irmãos. O avô paterno de Roberto é normal enquanto que a avó apresenta a síndrome de Marfan.Dominante ou Recessiva) Mutação Nova Penetrância e Expressividade Variável de genes Bibliografia: Thompson e col. I-1.Capítulo 4 e 5 Problema I Roberto possui Sindrome de Marfan. Os 2º.. o 2º indivíduo da irmandade é o pai de Roberto. a mais velha é normal.23 PADRÕES DE HERANÇA (I) Heredograma Tipos de Herança (Autossômica / ligada ao X . c) Escreva o genótipo de alguns indivíduos (afetados e normais) da família. 1995). Indivíduos por algarismos arábicos. 5º irmãos são mulheres normais. como deve ter surgido a doença na família? A figura abaixo mostra os símbolos mais comumente utilizados na construção de heredogramas (outros símbolos: Recommendation for Standartized Human Pedigree Nomenclature. 35 y SB 30 w female male 3 homens sexo ignorado falecido aos 35 a. A tia mais nova de Roberto teve 2 filhos homens normais e um abortamento espontâneo. Essa senhora possui 3 irmãos mais jovens normais. 2000 . 56: 745-752. indicando as gerações e o número de cada indivíduo. d) A avó paterna de Roberto.

2 2 Genalogia A Problema III Genalogia B A miodistrofia muscular tipo Duchenne é uma afecção que. b) Quais os genótipos dos indivíduos afetados? c) Considerando a genealogia B. Essa síndrome resulta de mutações no gene PSD. costumam surgir nos cinco primeiros anos de vida levando o afetado à morte ao redor da 2ª década da vida por comprometimento cardíaco ou respiratório. O tipo de herança seguido está representado nas 2 genealogias abaixo: Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança? Justifique. Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança? Justifique. quais os genótipos de IV-9 e III-5? d) Considerando a genealogia B. Os primeiros sintomas. devido a alterações no gene que codifica a distrofina. As genealogias abaixo representam duas famílias onde aparece esta afecção. geralmente fraqueza na musculatura da cintura pélvica. b) Considerando a genealogia B. qual os genótipos do casal III-6 e III-7 e qual prognóstico para o próximo filho? c) Qual a chance de IV-3 ser heterozigoto? (Genealogia B). provoca uma degeneração progressiva e irreversível dos músculos. qual o provável genótipo de III-7? GENEALOGIA: A B 2 3 2 2 5 2 2 3 4 . lcalizado em 7q.24 Problema II A síndrome de Pendred é um tipo de surdez congênita associada a alterações da tireóide sendo que o bócio aparece em geral na segunda infância. o qual codifica uma proteína denominada pendrina que tem sido relacionada ao transporte de íons.

b) Quais os genótipos dos indivíduos I-1.25 Problema IV A genealogia abaixo refere-se a uma família onde ocorre raquitismo resistente à vitamina D. Como você explicaria tal fenômeno? I II III IV 2 3 . Os afetados apresentam defeitos esqueléticos e níveis baixos de fosfato no sangue. III-5. I I-2. Pergunta-se: a) Qual o tipo de herança seguido? Justifique. e III-10? c) Tem-se verificado que essa doença é mais grave e menos variável em sua expressão nos homens do que nas mulheres. Os símbolos escuros indicam hipofosfatemia e raquitismo resistente à Vitamina D e os símbolos pontilhados apenas hipofosfatemia. III-3. II-3. I-2.

esclerótica azul e otosclerose. sendo normais quanto à inteligência e às outras características da síndrome. qual o tipo de herança nessas famílias? b) Como se explica o fato de alguns indivíduos apresentarem as três características da síndrome e outros apenas esclerótica azul? c) Os indivíduos II-5 e III-9 da genealogia B são sadios apesar de possuírem um ascendente e um descendente afetado. Pergunta-se: a) Considerando a genealogia A.. esclerótica azul e otosclerose. Muitos dos afetados manifestam apenas esclerótica azul. Os símbolos escuros indicam que o indivíduo possui fragilidade óssea. Os símbolos pontilhados indicam a manifestação de apenas esclerótica azul.26 Problema V A osteogênese imperfeita caracteriza-se por fragilidade óssea. A genealogias A e B abaixo referem-se a famílias onde há vários indivíduos afetados. Como se explica tal fenômeno? I II 4 2 Genealogia A 2 III 2 2 2 6 2 Genealogia B . O nanismo e as malformações esqueléticas aparecem nos indivíduos que apresentam fragilidade óssea.

. como seu primeiro filho. A anencefalia é um defeito do tubo neural (DTN).Caráter poligênico . (5) Se a prevalência da doença em uma população é f. de herança multifatorial. em que se verifica ausência de pele. é da ordem de 10%.Capítulos 5 e 15 Jorde e col. 5 e 12 Problema I Quantos alelos determinam o sistema sanguíneo ABO? Qual o tipo de herança e a relação entre os alelos? Conceitue: . Pergunta-se: a) Qual o risco de recorrência para um futuro filho deste casal? b) O que são riscos empíricos.Multialelismo .3%. Observa-se um número maior de mulheres afetadas. membranas de revestimento. o risco de recorrência é maior.27 PADRÕES DE HERANÇA (II) Herança Codominante Herança limitada ao sexo e Herança influenciada pelo sexo Herança Multifatorial Heterogeneidade Genética Bibliografia: Thompson e col. 2000 . O risco de ocorrência para a população brasileira é de cerca de 0.Herança Codominante Problema II Conceitue: . como são obtidos e qual a sua utilização no estudo de caracteres qualitativos? c) O que é efeito de limiar? d) Conceitue: .Herança limitada ao sexo . Já o risco de recorrência é de 3 a 6% em parentes em primeiro grau.Herança influenciada pelo sexo Problema III Um casal saudável e não consangüíneo teve. 2002 . O risco de recorrência após 2 indivíduos afetados. crânio. em primeiro grau de parentesco. (3) O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado. uma criança do sexo feminino com anencefalia.Herança multifatorial Problema IV Comente os seguintes critérios para se identificar uma Herança Multifatorial: (1) O risco de recorrência é maior se mais de um membro da família for afetado. . (2) Se a expressão da doença no probando é mais grave. o risco para a prole e irmãos dos probandos é de aproximadamente ? f.. prosencéfalo e mesencéfalo.Capítulo 4. O casal deseja saber o seu prognóstico para uma futura gestação. (4) O risco de recorrência para a doença diminui em geral rapidamente nos parentes mais distantes entre si.

herança mitocondrial ou cromossômica. havendo confinamento à cadeira de rodas por volta dos 12 anos de idade e improbabilidade de sobrevivência após os 20 anos de idade devido à insuficiência respiratória ou cardíaca. Pergunta-se: a) Como você explicaria que a DMD e a BMD são decorrentes de mutações em um mesmo gene? b) Que tipos de mutação você poderia supor que estariam ocorrendo em cada um desses tipos de distrofia muscular? c) O que vem a ser heterogeneidade genética? Esse seria um caso de heterogeneidade genética? No caso afirmativo. daí o aparecimento do heredograma do tipo C. 75% apresenta herança autossômica recessiva. seria uma heterogeneidade alélica ou não-alélica? Justifique. Cerca de 60% dos casos tem causa genética.300 kb) que codifica uma proteína denominada distrofina a qual auxilia a manutenção da integridade da fibra muscular. de herança recessiva ligada ao X. A distrofia muscular de Becker (BMD) é semelhante à DMD mas produz um fenótipo mais leve podendo os pacientes deambularem após os 16 anos de idade. Entre os casos genéticos. A grande maioria dos casos de surdez segue o padrão de herança apresentado nas genealogias A e B.000 crianças. foram mapeados em Xp21. Pergunta-se: a) Levando em conta os heredogramas A e B. 10-15% herança autossômica dominante e os demais herança ligada ao X. uma nasce com surdez. O casamento entre surdos é freqüente. O gene de ambas as doenças. havendo uma variabilidade significativa da progressão da doença. Hoje sabe-se que ambas as doenças são decorrentes de mutações em um mesmo gene extremamente grande (de cerca de 2. Problema IV De cada 1. qual o padrão de herança da surdez? Justifique a sua resposta. como se explica o aparecimento de indivíduos normais na geração IV da genealogia C? c) Qual o nome deste fenômeno? Genealogia A Genealogia B 2 Genealogia C .28 Problema V A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença associada a uma deterioração muscular progressiva. com início no 1o ou 2a ano de vida. b) Considerando o padrão de herança que você determinou para os heredogramas A e B.

. O principal valor da análise de ligação na genética humana e médica é auxiliar na identificação. Quando diferentes mutações podem causar uma determinada síndrome e não há mutações preferenciais (situação na qual eu poderia usar sondas alelo específicas . quando estão em um mesmo cromossomo muito próximo um do outro e portanto.2002. A distância genética entre genes é estimada através da frequência de recombinação entre eles. apresentam tendência a serem transmitidos juntos ao longo da meiose. Os métodos de mapeamento genético baseiam-se na segregação observada de cromossomos homólogos (e portanto dos alelos que eles possuem) na meiose em estudos de famílias.RFLP (“Restriction Fragment Length Polymorphism”) Polimorfismo de tamanho dos fragmentos de restrição . mapeamento e diagnóstico de genes responsáveis por doenças hereditárias.e. . estão ligados. 1999. i. Capítulo 4 e Capítulo 6 (pág.VNTR (“Variable Number of Tandem Repeats”) Número variável de repetições em tandem LIGAÇÃO (“linkage”): Genes demostram ligação.ASO).. Jorde e col. através da avaliação de um marcador ligado ao gene em questão. posso pesquisar a presença de uma mutação.. 78-82).29 AS FERRAMENTAS DA GENÉTICA MOLECULAR: DIAGNÓSTICO DAS DOENÇAS GENÉTICAS PELO DO DNA Bibliografia: Thompson e col. indiretamente. Capítulo 3 Conceitos importantes: ?? Enzimas de restrição ?? Hibridação molecular ?? Sondas ?? Southern blotting ?? DNA fingerprinting ?? PCR ?? Sequenciamento de DNA ?? Northern blotting ?? Western blotting ?? Estudos de ligação para o diagnóstico de doenças genéticas ao nível molecular ?? Polimorfismos de DNA: .

a qual dos marcadores (alelo 1 ou alelo 3) o gene mutado deve estar ligado? b) Através do estudo de ligação. discuta as limitações dos estudos de ligação.3 do VNTR. e) Com base nas respostas anteriores. podemos prever o fenótipos de III-5? Justifique.30 PROBLEMA I Exemplo de estudo de ligação utilizando VNTR no diagnóstico de doenças genéticas: Aa aa (1-3) (2-2) (3-2) Aa (2-2) (1-2) aa aa (1-2) (3-2) (3-2) (3-2) P P aa Aa aa Aa aa (3-2) (2-2) (3-2) (2-2) (2-2) Aa aa Aa aa (3-2) (2-2) (3-2) Aa aa alelo 1 alelo 2 alelo 3 Pergunta-se: a) Considerando-se que o indivíduo I-1 é afetado e apresenta os alelos 1 . . c) No caso de III-5. em que situação poderia haver um erro na previsão do fenótipo? d) Podemos prever o fenótipo de III-8? Justifique.

31 PROBLEMA II Atualmente. verifica-se o heredograma de uma família com hemofilia A e o resultado do estudo de polimorfismos de DNA para o diagnóstico pré-natal da última gestação do casal. Observe a figura abaixo e responda: a) Nos meninos afetados II-2 e II-3. qual dos alelos (A ou B) está ligado ao gene mutante? b) O pai tem um alelo distinto (C ) no lócus do marcador ligado. Na figura abaixo. vários estudos de ligação utilizam polimorfismos de DNA para o diagnóstico de doenças genéticas. Utilizou-se um marcador de DNA ligado ao gene do fator VIII da coagulação (a uma distância de recombinação de 1 a 5 %). Isso é compatível com os marcadores da família? c) Quais os genótipos da mãe e da filha quanto aos alelos do marcador de DNA? E quanto ao gene da doença? d) Qual o diagnóstico do feto quanto à hemofilia A? e) Qual a chance de erro quanto a esse diagnóstico? E como poderia este ser diminuído? C .

Pergunta-se: a) Qual a base molecular desse tipo de ? -talassemia? b) Que tipos de fragmentos são esperados no Southern-blot de indivíduos heterozigotos? c) Faça um esquema de um Southern blot de um casal heterozigoto para essa mutação (deleção) e que tenha um filho afetado. encontram-se fragmentos de 4.2 kb. No entanto. quando o DNA de indivíduos com ? -talassemia oriundos da Índia é quebrado com a enzima de restrição Bgl II e hibridado com a sonda do gene ? -globina. e um filho homozigoto para o alelo normal. . um filho heterozigoto. enquanto que em indivíduos normais os fragmentos são de 5.6 kb. Analise e interprete os dados da figura abaixo.32 PROBLEMA III A grande maioria das mutações que geram ? talassemia são mutações de ponto.

.CCT GTG GAG. i.Heredograma de uma família com anemia falciforme e o resultado do Southern mostrando o efeito da enzima de restrição MstII sobre o gene normal e sobre o gene da anemia falciforme. isto é. Qual o resultado obtido neste exame? codons: 5 6 7 Pro Glu Glu . Nos heterozigotos.35 kb ßS ßA AS SS AS AA AS 1. pode ser lida igualmente de 5’? 3’ como de 3’? 5’).. . que possui um filho com anemia falciforme. A anemia falciforme é uma hemoglobinopatia que ilustra o tipo mais simples de mutação gênica. nos indivíduos com estigma siclêmico.15 kb sonda Figura 3 . desidratação. apesar de não apresentarem manifestações clínicas.. realizou um exame diagnóstico pré-natal através de técnicas moleculares para saber o risco de recorrência da anemia falciforme de sua quarta gestação..35 1... encontramse hemoglobina A e hemoglobina S. Observe a figura abaixo e responda: a) Qual a diferença entre as hemoglobinas A e S? b) Qual a diferença entre os genes ßA ßS ? Qual deve ser a sequüência de reconhecimento da enzima MstII? (Lembre-se que a seqüência de restrição é uma sequência palindrômica. quando mantidas em baixa tensão de oxigênio. Este aspecto também aparece in vivo quando os pacientes estão sujeitos a fatores precipitantes de hipoxemia.. tem hemácias que se tornam falciformes quando submetidas a baixas tensões de oxigênio. Este estado é denominado de estigma ou traço siclêmico. A mutação responsável pela anemia siclêmica é sempre a mesma e não varia de indivíduo para indivíduo. a substituição de uma única base ou mutação de ponto.CCT GAG GAG. Os indivíduos heterozigotos.15 1. Os afetados apresentam apenas hemoglobina S..33 PROBLEMA IV A anemia falciforme ou anemia siclêmica é um tipo de anemia cujas hemácias dos afetados adquirem in vitro o aspecto de foice. ßA ? ßS kb 1. isto é. acidose e vaso-constrição.e. d) Por que o fragmento de restrição (RFLP) produzido por MstII no cromossomo que possui a mutação S é diferente do que o encontrado no cromossomo que possui o alelo normal? e) O casal I-1 e I-2 . Pro Val Glu ..

480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator). pâncreas e glândulas sudoríparas resultando em infecção pulmonar crônica e insuficiência pancreática. o que você sugeriria para o diagnóstico? Comente as seguintes possibilidades: ?? PCR com detecção de alelos específicos para as mutações mais freqüentes OBS: Há o CF(4)m-PCR kit comercial (Johnson & Johnson Clinicas Diagnostics. A mutação ? F508 resulta em uma deleção de 3pb a qual resulta na perda de uma fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos da proteína e está associada com fenótipos mais graves da doença. No Brasil essa taxa é de 47%. No entanto. UK) que testa as 4 mutações mais frequentes na U.5kb que é transcrito em uma proteína de 1. Pergunta-se: a) Qual a primeira abordagem que deve ser realizada para o diagnóstico da doença ao nível molecular? b) No caso de não ser detectada a mutação ? F508 através dessa abordagem. mais da metade dos afetados são homozigotos para a mutação ? F508. É u gene grande com cerca de 250kb e 27 exons que codifica um m mRNA de 6. 70% dos indivíduos com FC são homozigotos para essa mutação. ?? ASO . na maioria das populações.K. O gene da FC localiza-se em 7q31. A CFTR é importante como um canal de cloro essencial no transporte ativo de íons através da membrana das células epiteliais. . Amersham.Oligonucleotídeos alelo-específicos (hibridação de ASOs aos dot-blots dos produtos de PCR) (ver fig 6. Mais de 500 diferentes mutações podem acarretar a doença.Em populações de descendência da Europa Setentrional.34 PROBLEMA V A fibrose cística (FC) do pâncreas é uma doença de herança autossômica recessiva que resulta de um transporte defeituoso de íons nas células exócrinas dos pulmões.22 livro Thompson) ?? Algumas mutações podem ser detectadas pela digestão com enzimas de restrição dos produtos do PCR.

hipogonadismo hipogonadotrófico. O que vem a ser essas síndromes? b) O que os dados apresentados no problema sugerem quanto à presença do cromossomo paterno (ou pelo menos da parte crítica 15q11-q13) no fenótipo da síndrome de Prader-Willi? c) Na síndrome de Angelman (ataxia + fácies característico + convulsão). mãos e pés pequenos.. cerca de 50% dos pacientes apresentam deleção 15(q11-q13) semelhante à observada na s.35 PADRÕES DE HERANÇA POUCO USUAIS: "Imprinting". O padrão de herança desse RM que é o recessivo ligado ao X apresenta também características pouco usuais para esse padrão de herança conforme a seguir: 80% 35% 100% 55% 80% 35% % de homens e mulheres afetados entre os portadores do gene portadores assintomáticos Pergunta-se: a) O que estaria diferente na transmissão dessa doença para se encaixar num padrão de herança recessiva ligada ao X? b) Qual a explicação atual para elucidar esse fenômeno? c) Podemos considerar que nessa doença há "imprinting genômico"? Justifique sua resposta. Cap. O que você poderia supor que estaria resultando na síndrome de Angelman? PROBLEMA II Uma das síndromes que determina retardo mental ligado ao X demonstra uma característica citogenética peculiar: algumas células podem apresentar uma fragilidade cromossômica no cromossomo X na banda Xq27. curiosamente. a deleção só pode ser detectada através de análises moleculares e. .. Numa menor porcentagem de pacientes. verificou-se que havia uma dissomia uniparental materna não havendo contribuição do cromossomo 15 paterno. obesidade com hiperfagia. de Prader-Willi. 5 (pág. Expansão de trinucleotídeos Síndrome dos genes contíguos (microdeleções) e Herança Mitocondrial Bibliografia: Thompson e col. através de citogenética de alta-resolução (cromossomos prometafásicos) observa-se que cerca de 60% dos pacientes apresentam uma microdeleção em 15(q11-q13) (ver prancha 3. 62-67) Jorde e col. a deleção envolve consistentemente o cromossomo de origem materna. Dissomia uniparental. 2000. 5 e 6 PROBLEMA I A síndrome de Prader-Willi é caracterizada por hipotonia na infância. o cromossomo 15 deletado é sempre de origem paterna. A maioria dos casos é esporádica e. Pergunta-se: a) A síndrome de Prader-Willi é considerada uma síndrome de genes contíguos.24) ou um rearranjo cromossômico envolvendo essas bandas.3 resultando em quebras cromossômicas (síndrome do sítio frágil do X). Curiosamente. fácies característico e retardo mental.Cap. Nos casos em que não eram detectadas deleções nem no nível molecular.2002 .

O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 anos a idade média de aparecimento. Você teria alguma sugestão para explicar esse fenômeno? e) O que vem a ser antecipação? Qual sua correlação com a expansão ou repetição de trinucleotídeos que se observa em famílias com Coréia de Huntighton? d.61 y d. Pergunta-se: a) Como se caracteriza esse tipo de herança? b) Porque a herança mitocondrial é também conhecida como herança citoplasmática? c) Qual o risco de II-3 transmitir a doença? I II III IV n n . Pergunta-se: a) Porque o início tardio da doença dificulta a interpretação do heredograma? b) Quais os genótipos de I-1. a identificação dos indivíduos portadores do gene. II-1. Observe o heredograma abaixo que representa uma família com a doença (mostrando a idade dos indivíduos). É interessante o fato que aproximadamente 90% desses casos de aparecimento precoce (com crianças afetadas) vem de famílias nas quais os pais e não as mães são os progenitores afetados. II-3 e III-3 e III-4? c) Atualmente já é possível. através de estudos moleculares.35 y 65 y d.29 y 29 y 28 y 50 y 47 y 45 y 40 y 35 y 34 y 29 y 27 y 25 y 27 y 25 y 25 y 22 y 10 y 9y 11 y 7y 5y 6y 3y 1y PROBLEMA IV O heredograma abaixo representa uma família com neuropatia óptica de Leber de herança mitocondrial com penetrância incompleta.36 PROBLEMA III A doença de Huntington (coréia de Huntington) é uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involuntários e demência progressiva. Que implicações éticas poderiam surgir a partir desses exames? d) Apesar de essa doença ter aparecimento tardio. aproximadamente 10% dos casos são caracterizados pelo estabelecimento juvenil e mais grave. Os indivíduos afetados demonstram uma perda bilateral da visão geralmente acompanhada por alterações vasculares da retina.

A genealogia abaixo refere-se a uma família com um afetado. Cap. Pergunta-se: a) Qual o parentesco e o coeficiente de consangüinidade entre III-3 e III-4? b) Qual o genótipo dos pais da criança afetada? c) Qual a probabilidade desse casal vir a ter outro filho afetado? d) Quais os possíveis genótipos dos irmão da criança afetada? e) Em que situação os irmãos sadios da criança afetada correm risco alto de terem filhos afetados? I II III IV n n . Coeficiente de endocruzamento (f): probabilidade de um indivíduo ter dois genes idênticos quanto à sua origem. tendo ambos os parentes recebido o mesmo gene recessivo de um ancestral comum. probabilidade de um consangüíneo de um heterozigoto ser também heterozigoto. Esta síndrome é muito rara. 2000. com prevalência de 1:40. 4 A consangüinidade entre os indivíduos pode ser medida e expressa de acordo com os coeficientes abaixo: Coeficiente de consangüinidade (r): Proporção de todos os genes que foram herdados de um ancestral comum.. ou de um filho de consangüíneos ser homozigoto por terem os seus alelos idênticos se originado de um mesmo.37 OS GENES NAS FAMÍLIAS E NAS POPULAÇÕES: CONSANGUINIDADE EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG AVERIGUAÇÃO Bibliografia: Thompson e col. Pergunta-se: a) qual o coeficiente de consangüinidade e o de endocruzamento para primos em 2º grau? b) como fornecer os possíveis riscos para o casal? Problema II A síndrome de Hurler é uma das mucopolissacaridoses mais graves.000 indivíduos.Cap 7 e Cap. 2002 . de herança autossômica recessiva. presente em um ancestral comum. Problema I Um casal de primos em 2º grau deseja casar-se e procura um Serviço de Aconselhamento Genético para informar-se sobre os riscos que a consangüinidade pode acarretar para sua futura prole. 19 Jorde e col.

em sua homenagem. Georgi Hardy e um médico alemão. de herança autossômica recessiva. a) Qual a freqüência do gene da doença ? b) Qual a % de indivíduos heterozigotos nessa população ? c) Se o pai de uma criança afetada se casar de novo. passou a ser conhecida como lei de Hardy-Weinberg: "Em uma população panmítica (população em que os casamentos são casuais).005.000 (Roisemberg. ligada ao X) foi estimada em 1:10. um matemático inglês. PROBLEMA IV Na população de Porto Alegre.5%). com um número elevado de indivíduos. nas seguintes situações: a) No caso de se casar com uma prima em 1o grau. e a frequência da doença na população é 1/200 X 1/200 (aa = p2). ou 0. Wilhelm Weinberg.000). nem seleção. Justifique. a frequência para o alelo normal é de 199/200. OBS: Sabe-se que a freqüência de albinismo na população é de 1:20. Considerando que p é a freqüência do alelo dominante e que q é a freqüência do alelo recessivo. PROBLEMA III A incidência de anemia falciforme. entre as crianças de uma população negróide foi estimada em 0. a freqüência dos genes e dos genótipos permanece absolutamente constante d uma geração para e outra”. teremos: p+q=1 e p2 + 2pq + q2 = 1 p2 : 2pq : q2 (AA : Aa : aa) Assim. em equilíbrio. a freqüência de homens com hemofilia A (recessiva.38 Em 1908.16% (=16/10.000 . se a frequência de um gene determinante de uma afecção for 1/200 (0. Pergunta-se: Qual a freqüência de mulheres heterozigotas e hemofílicas na população de Porto Alegre? PROBLEMA V Um indivíduo cujo irmão é portador de albinismo dirige-se a um Serviço de Aconselhamento Genético para saber o risco de ter filhos ablinos. 1968). não apresentando nem mutações. seria interessante a detecção de portadores do gene ?. qual o risco de produzir um filho afetado ? d) Em países cuja população apresenta um grande contingente de negróides. b) Em se casando com uma mulher normal não aparentada e sem história de albinismo na família. formularam independentemente hipótese que.

39 .

Sexo fem.40 PROBLEMA VI Um professor pediu a seus 129 alunos. que determinassem a proporção sexual humana. somando o número de homens e separadamente o número de mulheres existentes nas irmandades a que eles próprios pertenciam. _______________________________________________________ Alberto 1 1 André 1 0 Carlos 3 2 Daniel 2 1 Roberto 2 0 Samuel 1 2 Valente 1 0 _______________________________________________________ TOTAL 228 95 _______________________________________________________ TOTAL GERAL 323 Pergunta-se: a) Qual a proporção sexual observada? b) Esta proporção está de acordo com a proporção esperada? Por quê? Faça a comparação pelo teste do qui-quadrado (? 2). Lembre-se: ? 2 = ? (O – E) 2 E Onde: ? = Somatória O = valor Observado E = valor Esperado c) Por que a proporção observada diferiu da esperada? O tipo de averiguação usado foi adequado? d) O que deve ser feito para se atingir a proporção esperada? . Os dados estão exemplificados a seguir. todos do sexo masculino. Irmãos ALUNOS __________________________ Sexo masc.

41 GENÉTICA DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Bibliografia: Thompson e col.XX ? Ovários ? Regressão Ductos Wolff Desenv. 2000.6 QUESTÃO I Quais as etapas da diferenciação sexual? Utilize o esquema a seguir. Cap.10 Jorde e col.XY ? Testículos ? ? Células de Leydig Células de Sertoli 46... 2002. Ductos Muller ? testosterona ? hormônio anti-Mulleriano ? Regressão dos Ductos de Muller di-hidro testosterona ? Desenvolvimento dos Genitais Externos Masculinos ? Desenvolvimento dos Genitais Externos Femininos QUESTÃO II Como foi reconhecido o gene SRY como sendo o fator determinante testicular? . Cap. ESQUEMA DA DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Sexo Genético: Sexo Gonadal: Sexo Fenotípico: ? Desenvolvimento Ductos de Wolff 46.

X.XX.XY) (II) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO GONADAL: ?? Homens 46.XX.XY.XX) (III) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO FENOTÍPICO: ?? Pseudo Hermafroditismo Masculino (46.42 ERROS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL (I) ERROS NA DETERMINAÇÃO DO SEXO GENÉTICO (CROMOSSÔMICO): ?? Turner (45.Klinefelter 47.XY e variantes ?? Aberrações estruturais de Y ?? Hermafroditismo Verdadeiro com aberração cromossômica (46.XX/46. Persistência dos Ductos de Muller) ? ?PHM associado a síndromes dismórficas ? ?PHM indeterminado ? ? ? ? ?? Pseudo Hermafroditismo Feminino (46. Feminização Testicular) ? ? Forma Parcial ? ? Deficiência da 5-? redutase ? ? Deficiência do Hormônio Anti-Mulleriano (S.X. deleções de Xp e variantes) ?? Disgenesia ovariana com deleção de Xq ?? S.XXY e variantes ?? Disgenesia Gonadal Mista 45.XY ?? Hermafroditismo Verdadeiro (maioria 46. ovários) ? Hiperplasia adrenal congênita virilizante(ex: deficiência da 21-hidroxilase) ?Produção ou ingestão materna de substância virilizantes (ex: luteoma) ?Associado a malformações urinárias e intestinais ?Idiopática . 45. testículos) ? ? Bloqueio da síntese de andrógenos (ex: deficiência da 17-hidroxilase) ? ? Insensibilidade Androgênica (defeito no receptor androgênico) ? ? Forma Completa (S.XX ?? Disgenesia Ovariana 46.i(Xq). 46.X/46.X/46.

A deficiência de cortisol resulta em um aumento na produção de ACTH (hormônio adreno corticotrófico) pela hipófise acarretando uma hiperplasia da supra-renal. Os níveis séricos de andrógenos eram normais (apesar de não haver virilização). as pacientes tem sexo fenotípico feminino. mamas desenvolvidas. haverá uma superprodução de esteróides com atividade androgênica. vagina com desenvolvimento incompleto (em fundo cego). um pseudo-hermafrodita masculino e um pseudo-hermafrodita feminino? QUESTÃO VI Uma senhora procurou um Serviço de Aconselhamento Genético preocupada com o fato se sua filha de 18 anos nunca haver menstruado.43 QUESTÃO III Você teria alguma hipótese para explicar alguns raros casos de pacientes do sexo masculino que possuem cariótipo 46.XX? b) Como poderão ser os genitais externos dessa criança? c) Qual o genótipo de uma criança afetada quanto ao gene HAC e qual o risco de recorrência na prole de seus pais? . Pergunta-se: a) Qual é a hipótese diagnóstica? b) Como você explicaria a ocorrência desse cariótipo masculino em uma mulher? Qual deve ser o defeito molecular envolvido nessa síndrome? c) A mãe da paciente possuia 2 irmãos normais e 4 irmãs das quais 2 nunca haviam menstruado. Você teria alguma hipótese para explicar o fato dessas mulheres serem 46. Pergunta-se: a) Qual o tipo de pseudo-hermafroditismo encontrado em uma criança com HAC e cariótipo 46. Ao exame clínico. Nestas mulheres. a família estava interessada em saber as possibilidades que a mesma teria de vir a ter filhos. trato genital feminino e gônada disgenética ("em fita"). Como é calculado o risco de recorrência dessa síndrome de herança autossômica recessiva? QUESTÃO VIII A hiperplasia adrenal congênita (HAC) na maioria das vezes é causada por um gene de herança autossômica recessiva localizado no cromossomo 6.XY. a paciente apresentava genitália externa feminina. O defeito molecular mais frequentemente encontado é a deficiência de 21-hidroxilase que causa comprometimento da biosíntese do cortisol pela supra-renal.XX? QUESTÃO IV Na disgenesia gonadal pura 46. Ao exame radiológico verificou-se ausência de útero e tuba uterina e presença de testículos no canal inguinal. Foi solicitado o exame do cariótipo da paciente o qual revelou um cariótipo 46. Em fetos do sexo feminino acarretará virilização da genitália externa. raros pelos pubianos e axilares.. a falta de hormônios femininos leva à falta de desenvolvimento puberal normal e amenorréia. Que tipo de herança pode ser postulado para essa doença lembrando que o gene do receptor androgênico está localizado em Xq ? d) Qual foi a resposta do geneticista com referência à fertilidade da paciente? QUESTÃO VII A deficiência da 5-alfa-redutase é um tipo de PHM que afeta somente crianças do sexo masculino. Como a moça estava noiva.XY. Pode haver casos de disgenesia gonadal pura XY esporádicos e casos familiares (de herança recessiva ligada ao X ou autossômica dominante limitada ao sexo masculino). Como consequência.XY? QUESTÃO V O que caracteriza um hermafrodita verdadeiro.

Cap. nessa translocação.. Cap.16 Jorde e col.44 GENÉTICA DO CÂNCER Bibliografia: Thompson e col. a proteina produzida pelo oncogene c-myc é igual à proteina das células normais.000 nascimentos. 2002. .14) e o linfoma de Burkitt. situado originalmente no cromossomo 8. Nas células tumorais. O linfoma de Burkitt é um tumor das células B e a alteração cromossômica mais frequente (80% dos casos) é uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 8 e 14. para um novo sítio no cromossomo 14. é deslocado.. O proto-oncogene c-myc. 2000. 11 01. Quais as informações que eles fornecem ? . O retinoblastoma é um tumor ocular de origem embrionária. cuja incidência é de 1:20. 02. As genealogias abaixo representam famílias com tal afecção. próximo ao gene da cadeia pesada da imunoglobina. Cite exemplos e discuta-os. b) Cite outros mecanismos envolvidos na ativação de proto-oncogenes. no entanto sua expressão está aumentada. Observe os heredogramas. a) Discuta a relação entre a t(8 .

45 . Pergunta-se: a) Qual o significado dessas observações? b) As alterações citogenéticas nos permitem sugerir que tipo de gene(s) se localiza em 13q14 e 6p ? c) O gene RB1. nas células tumorais que os dois cromossomos homólogos possuiam a deleção 13q14 (Figura 2b). presença de várias cópias adicionais do braço curto do cromossomo 6 (amplificação). Na genealogia B da figura anterior. Como podemos relacionar essa observação com os achados acima ? d) Qual a relação e as diferenças observadas entre genes supressores de tumor e protooncogenes ? Figura 2 .Cromossomos 13 do paciente III-3 da genealogia D. Após a retirada do tumor. Essa proteína está ausente nas células tumorais. a) par 13 presente nas células constitucionais b) par 13 presente nas células tumorais. . que está localizado na banda 13q14 produz uma proteína de 110 quilodaltons (p110). Verificou-se também. apresentava deficiência mental e fácies sindrômico. verificou-se que o indivíduo III-1. portador de retinoblastoma bilateral. nas células tumorais. O estudo citogénetico constitucional desse paciente revelou uma deleção que envolve a banda q14 do cromossomo 13(del 13q14) em um dos cromossomos do par 13 (Figura 2a). verificou-se.

com duração de aproximadamente 3 anos. Quando ocorre progressão da doença. 75 a 80% apresentam outras aberrações cromossômicas associadas a t(9 .q11) (ver Figura).22). trambocitopenia. A região de quebra no cromossomo 22 é conhecida como BCR ( break point cluster region). Após a fase inicial. Essa aberração cromossômica é a única presente na maior parte da fase crônica da doença. A leucemia mielóide crônica é uma doença clonal da medula óssea caracterizada pela produção excessiva de granulócitos. relativamente benigna denominada fase crônica.46 03. Essas alterações não são casuais. trissomia do cromossomo 8 e a presença de um isocromossomo de braço longo do cromossomo 17 na fase blastica da doença.Esse cromossomo é resultado de uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 t(9. Na t(9 .22) ocorre o deslocamento do proto-oncogene ABL. Pergunta-se : a) Qual a relação entre as observações citogenéticas. de 9q34 para 22q11 e vice versa.22)(q34. A fase crônica da doença caracteriza-se pela presença do cromossomo nomeado de Filadelfia (Ph1). Essa fase caracteriza-se por um aumento do número de células imaturas na medula óssea e sangue periférico. a gênese e progressão do tumor ? b) Qual a função do gene híbrido ? c) Quais as abordagens laboratoriais possíveis nas investigações em LMC ? . sendo comum a observação de um cromossomo Ph1 extra. anemia progressiva. algumas vezes acúmulo extramedular de células blásticas e marcada redução da resposta à terapia citostática. a doença entra em uma fase mais maligna denominada fase acelerada e eventualmente entra na fase terminal denominada crise blástica. um cromossomo acrocêntrico menor que um cromossomo do grupo G.

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