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Artigo de reviso

PArAtIreIdes: estruturA, Funes e PAtoLoGIA


PARATHYROID GLANDS: STRUCTURE, FUNCTIONS AND PATHOLOGY Jos donato de PRosPeRo, PedRo PeRiCles RibeiRo baPtista, MaRia FeRnanda CaRRiel aMaRY, PRisCila Pizzo CRM dos santos
resumo Os autores tecem consideraes sobre a estrutura e funes normais das glndulas paratireides como introduo patologia e as repercusses clinico - patolgicas tanto do excesso como da reduo do paratormnio. Maior nfase dedicada ao hiperparatireoidismo primrio quanto s causas, a fisiopatologia das alteraes, os aspectos anatomopatolgicos macro e microscpicos das leses e sua patogenia, na Osteite fibrocistica ou doena de von Recklinghausen dos ossos com a correlao aos aspectos radiogrficos. Apresentam caso de paciente, cuja histria clinica demonstra as dificuldades encontradas para o diagnstico da doena. Referem-se ainda s alteraes e patogenia das formas de hiperparatireoidismo secundrio e tercirio e ao hipoparatireoidismo. descritores: Hiperparatireoidismo primrio. Adenoma. Hiperplasia. Osteite fibrosa cistica. Doena de Von Recklinghausen.
Citao: Prospero JD, Baptista PPRI, Amary MFC, Santos PPC. Paratireides: estrutura, funes e patologia. Acta Ortop Bras. [peridico na Internet]. 2009;17(2):53-7. Disponvel em URL: http://www.scielo.br/aob. Citation: Prospero JD, Baptista PPRI, Amary MFC, Santos PPC. Parathyroid glands: structure, functions and pathology. Acta Ortop Bras. [serial on the Internet]. 2009;17(2):53-7. Available from URL: http://www.scielo.br/aob.

ABstrACt The authors present a summary on the normal anatomy and function of the parathyroid glands as well as a brief review of clinical and pathological repercussions of higher and lower parathyroid hormone production. The emphasis is given on the causes, physiopathology, anatomy, macroscopy and microscopy of the lesions and their role in the genesis of fibrocystic osteitis, also known as Von Recklinhausen disease of the bones. Radiological correlation is also given. The authors show the challenges for the diagnosis in the same cases. We also write about secondary and tertiary hyperparathyroidism, as well as hypoparathyroidism. Keywords: Hyperparathyroidism primary. Adenoma. Hyperplasia Cystic fibrous osteitis. Von Recklinghausen Disease.

Introduo A paratireide se apresenta sob a forma de quatro ndulos originrios dos terceiro e quarto arcos branquiais, dois no pice dos lobos direito e esquerdo da tireide e os demais nos plos inferiores. So comuns as variaes de topografia, pois s vezes situam-se junto laringe sem relao com a tireide, podendo ser encontradas at no mediastino, junto do timo.1 Cada glndula tm crescimento progressivo at a terceira dcada da vida, atingindo peso mdio de 0,45g no sexo masculino e 0.5g no feminino, com maior eixo de 5mm. Microscopicamente so constitudas por clulas principais, clulas claras e clulas oxfilas. As principais so arredondadas com citoplasma homogneo levemente acidfilo, produtoras de paratormnio. Quando menor a secreo ou quando esto em estdio de repouso, acumulam-se grnulos citoplasmticos de lipdios e de glicognio, assumindo caracteres das chamadas clulas claras.2 As clulas oxifilas so maiores com citoplasma acidfilo por sua afinidade pela eosina e aparecem na puberdade, aumentando progressivamente em nmero com o avanar da idade, no secretam paratormnio e tm funo ainda obscura.1-3 Todas as clulas dispem-se em arranjo cordonal, entremeadas por lbulos de tecido gorduroso.

O paratormnio uma protena com 8500 D de peso molecular4, constituda por cadeia simples de polipeptdio com 84 aminocidos. antagnico da calcitonina produzida pelas clulas C, parafoliculares, da tireide. Age diretamente nas clulas dos tbulos renais inibindo a reabsoro de fosfatos e regulando a fosfatria. Nos ossos age nos osteoclastos que, por ao enzimtica, reabsorvem a matriz e solubilizam o clcio. O paratormnio, portanto, tem funo primordial no turnover sseo, isto , no equilbrio entre aposio e reabsoro, na manuteno do clcio srico em tomo de 8,9 a 10 mg/% e na absoro de clcio no intestino. O clcio e o fsforo mantm proporo de 2:1, desde os cristais de hidroxiapatita (fosfato triclcico), at a frmula sangunea que, em valores normais, corresponde a 9mg/% de clcio e 4mg/% de fsforo, cujo produto em condies normais de 36 no adulto e 40 na criana. Perante alteraes dos nveis sricos de clcio ou fsforo, sob ao do paratormnio, haver retirada de varivel quantidade de minerais dos ossos, a fim de adequada manuteno do balano Ca/P . As alteraes decorrentes da falta ou excesso de cada um dos fatores que agem na aposio e na reabsoro ssea determinam as chamadas doenas metablicas dos ossos que so a osteoporose, o raquitismo na infncia e a osteomalacia no adulto e o hiperparatireoidismo.

Todos os autores declaram no haver nenhum potencial conflito de interesses referente a este artigo.
Departamento de Cincias Patolgicas e Departamento de Ortopedia e Traumatologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Endereo para Correspondncia: Rua Itacolomi, 423, apt11 CEP 01239-020, Higienpolis, So Paulo, SP Brasil, E-mail; pripizzo@hotmail.com , Trabalho recebido em 05/11/07 aprovado em 28/02/08 Acta Ortop Bras. 2008; 17(2):53-7

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PAtoLoGIA HIPerPArAtIreoIdIsmo o resultado da hipersecreo persistente do paratormnio podendo ser primrio, secundrio e tercirio. PrImrIo A causa principal o Adenoma da Paratireide, secundado pela Hiperplasia Primria e pelo Carcinoma. O primeiro relato sobre tumores da paratireide deve-se a Askanazy5 ao autopsiar um caso de ostete fibrocistica. Albright e Reifenstein6 descreveram a hiperplasia de clulas claras da paratireide e deve-se a Hall e Chaffin7 a primeira descrio do carcinoma da paratireide. Castleman e Mallory8 descreveram alteraes da glndula em 25 casos de hiperparatireoidismo e Pappenheimer e Wilnes9 descreveram a hiperplasia secundria em doenas renais. AdenomA a principal causa de hiperparatireoidismo primrio, presente em cerca de 90% dos casos da forma primria. mais freqente em adultos, em geral acima de 50 anos e no sexo feminino, na proporo de 2:1. Caracteriza-se por proliferao predominante das clulas principais formando ndulo tumoral em geral solitrio, raramente em mais de uma glndula.1 (Figura 1) A freqncia de comprometimento de duas glndulas de 6%5. Tem pequenas propores, com peso mximo de 10g e 1 a 3cm de dimetro, bem delimitado por faixa de tecido conjuntivo da cpsula do rgo. Ao corte, homogneo, de cor rsea e consistncia mole (Figura 1A). Segundo alguns autores, o peso do adenoma proporcional intensidade do hiperparatireoidismo e das alteraes sseas, podendo atingir 50g ou mais.10 Histologicamente constitudo por clulas principais, entremeadas por varivel quantidade de clulas claras que substituem a estrutura da glndula que perde seu clssico arranjo cordonal, pois as clulas dispem-se em pequenos blocos ou em arranjo acinar, entremeados por estroma conjuntivo frouxo com rica vascularizao capilar.8,11 O tecido gorduroso, normal, escasso ou inexistente (Figuras 1B,C). O adenoma de clulas oxfilas raro e no tem repercusses endcrinas.3

de repetio, fratura ssea sem causa aparente ou por traumatismo leve, at alteraes psquicas, acompanhadas de fadiga e fraqueza neuro-muscular.13 Estas alteraes dependem do tempo de evoluo, podendo persistir por meses e anos sem diagnostico e sem tratamento. O diagnstico deve ser o mais precoce possvel, pois em estdios muito avanados, com graves leses sseas, pode tomar-se irreversvel e mortal por insuficincia renal. Na suspeita de hiperparatireoidismo, exames de laboratrio devem ser realizados. O primeiro sinal bioqumico hiperfosfatria, pela ao do paratormnio nos tbulos renais, inibindo a reabsoro de fsforo. Para a manuteno do produto clcio / fsforo no sangue em torno de 36 no adulto, haver aumento da reabsoro ssea, que se traduz por hipercalcemia, para 10 ou mais mg/%. Em virtude da hiperfosfatria haver hipofofatemia de 3mg/% ou menos. A dosagem elevada de paratormnio no sangue confirmar a doena. As alteraes radiogrficas iniciais residem nas falanges das mos, sob a forma de focos de reabsoro subperiostais e na lmina dura de implantao dos dentes, onde tambm existem focos de reabsoro. Com a progresso da doena as alteraes sseas sero cada vez mais pronunciadas, at atingir estdios mais graves. Os focos de reabsoro subperiostais passam a comprometer ossos longos (Figuras 2A,B; 3A) e aparecem leses csticas de tamanhos variados. (Figuras 4A,B) Os ossos sero cada vez mais frgeis, amolecidos, e apresentaro fraturas de gravidade cada vez maior. (Figuras 5A,B) Os cistos, solitrios ou mltiplos, tornam-se bem evidentes nas radiografias (Figura 4A) e ao exame macroscpico dos ossos. (Figura 4B) Em virtude da intensidade da reabsoro, aparecem reas hemorrgicas que assumem aspecto radiogrfico de tumores, epifisrios ou metafisrios (Figura 6), tumor marrom.

A A B

Figura 2 - Adenoma da paratireide. A. e B. Paratireide normal. As clulas dispem-se em faixas entremeadas por lbulos de gordura H.E. 60 e 110 X. C. e D. Adenoma: As clulas dispem -se em blocos ou em arranjo acinar H.E. 110 X e 240 X.

Figura 1 - Adenoma da paratireide. A. Aspecto macroscpico: ndulo com superfcie de corte homognea. B. Aspecto microscpico: a glndula est substituda pela proliferao neoplsica. H.E.1O X

A doena inicialmente assintomtica e pode ser casualmente evidenciada em exames laboratoriais de rotina.12 A evoluo clinica lenta e progressiva, com manifestaes variadas, desde nuseas e diarrias, lceras gastro-intestinais, clculos urinrios ou biliares

Figura 3 - Hiperparatireoidismo. A. e B. focos de reabsoro ssea subperiostais na metfise distal do fmur e na ulna. C. leses lticas na tbia, formando cistos de tamanhos variados
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nmero de osteoclastos, s vezes sob a forma de frentes de reabsoro. (Figura 7B)14 As leses, que ao exame radiogrfico comportam-se como tumor marrom, so conseqncia de focos hemorrgicos que aps a desintegrao das hemcias, surgiro acmulos de hemossiderina permeados por numerosas clulas gigantes multinucleadas com caracteres de osteoclastos (Figura 6B), que correspondem ao tumor marrom do hiperparatireoidismo e pseudo-neoplsica. Tanto ao exame radiogrfico quanto antomo patolgico assemelha-se ao verdadeiro tumor gigantocelular cujo diagnstico diferencial em bipsias nem sempre fcil. A possibilidade de erro deve estar presente e se ocorrer, poder levar a conduta teraputica desastrosa para o paciente.12 As alteraes radiogrficas e antomo patolgicas constituem o quadro da Osteite Fibrocistica generalizada ou doena de von Recklinghausen dos ossos.

Figura 4 - Hiperparatireoidismo: Alteraes sseas da ostete fibrocstica generalizada - doena de von Recklinghausen dos ossos. A. Amolecimento do fmur. B. Fraturas irregulares.

Figura 7 - Do hiperparatireoidismo: Tumor marrom A. Tumorna extremidade proximal do fmur; B. Numerosas clulas gigantes multinucleadas, osteoclastos, em meio a macrfagos com hemossiderina.HE 120 X.

B
Progressivamente as alteraes renais, tanto clinica como antomo patolgicas, sero cada vez mais intensas e podem ser mortais, pela nefrocalcinose e consequente insuficincia renal. (Figura 8) Em virtude da variedade de manifestaes clnicas, laboratoriais, radiogrficas e antomo patolgicas, afirmamos que o hiperparatireoidismo primrio doena que deve ser conhecida e reconhecida pelos mdicos em geral, independentemente de sua especialidade, para que atentem ao fato de que se trata de doena benigna que, se diagnosticada em estdios iniciais, perfeitamente curvel. Deixa de s-lo quando as leses sseas e renais tornam-se irreversveis, podendo levar o paciente morte.

Figura 5 - Hiperparatireoidismo: Ostete fibrocistica. A. Aspecto radiogrfico da tbia; onde vm-se deformidades, leses csticas e reas de esclerose; B. Aspecto macroscpico da tbia, evidenciando mltiplos cistos entremeados por reas densas.

Figura 6 - Hiperparfatireoidismo: Ostete fibrocistica: A. e B. Remanescentes de traves sseas em meio a proliferao fibrosa; C. Frentede osteoc1astos em tomo de trave ssea em reabsoro.

Microscopicamente os ossos apresentam reduo da espessura das traves - osteoporose - e da mineralizao - osteomalacia - em meio proliferao fibrosa. (Figura 7A) Nas bordas das traves sseas so numerosas as lacunas de reabsoro, com varivel
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Figura 8 - Hiperparatireoidismo: nefrocalcinose. Focos de calcificao disseminados nos tbulos renais. HE 120 X

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Exemplo significativo de diagnstico tardio desta entidade o caso documentado nas figuras 9 e 10. Trata-se de paciente do sexo feminino com 60 anos que sofreu fratura espontnea do fmur, ao movimentar-se no leito. Os exames radiogrficos evidenciaram leso osteoltica na difise femoral. Entretanto, a anlise de estudo de imagens anteriores esta fratura, realizadas desde 1962, j evidenciavam outras leses, tambm lticas, nos ossos da bacia, crnio, perna e mos. No fmur existiam outras leses, documentadas por sucessivos exames radiogrficos, alm da regio fraturada. Fizeram naquela poca e mantiveram durante todos estes anos, a presuno de diagnstico clinico e radiogrfico de metstases generalizadas de carcinoma. Muitos outros exames clnicos e laboratoriais foram feitos durante todos estes anos, mas as essenciais dosagens de clcio e fsforo no o foram. A doena evoluiu com progresso das leses no esqueleto. Em 1992, trinta anos depois, foi por ns examinada e solicitadas as dosagens de clcio, fsforo e fosfatase alcalina que estavam exageradamente alteradas, assim como o paratormnio. A paciente foi submetida resseco do ndulo da paratireide e a fixao do fmur, cuja fratura consolidou-se em dois meses com regresso das demais leses, tamanha era a avidez de clcio, que o tecido sseo apresentava. Durante algum tempo foi necessria reposio endovenosa de clcio, com melhoria geral da paciente. (Figura 10) Fisiopatologia: o tecido sseo no tem crescimento intersticial. Cresce custa de aposio de nova matriz sobre a pr-existente, por atividade osteoblstica que elabora a matriz. Estas clulas so idnticas aos fibroblastos que elaboram fibras colgenas nos tecidos moles. Nos ossos, o colgeno da matriz tem a capacidade de mineralizar pela deposio de cristais de hidroxiapatita que, em condies normais no ocorre nos demais tecidos. A reabsoro da matriz realizada pelos osteoclastos, sinccios que se formam na medula ssea e tm caracteres de clula gigante multinucleada. Os osteoclastos agem sob estmulo direto do paratormnio e de agentes locais como o fator alfa (TGF alfa), fator de necrose tumoral e interleucinas.15 A matriz ssea constituda em cerca de 95% por fibras colgenas. Os demais 5% esto nas linhas de cimento, ou reversas, que marcam as faixas de aposio em relao s pr-existentes, constitudas por glicosaminoglicanos (cidos hialurnico e condroitinsulfrico). Diversos fatores contribuem para a formao e manuteno da matriz, principalmente alimentao protica adequada, vitaminas A e C, estmulos hormonais da hi-

Figura 10 - Hiperaparatireoidsimo. Feminina, 62 anos de idade. A. Ndulo da paratireide, durante o ato cirrgico. B. Correo da fratura. C. A paciete dois meses aps a resseco do ndulo da paratireide.

pfise, tireide, supra-renais, gnadas e atividade muscular que imprescindvel para a atividade osteoblstica. A mineralizao da matriz depende de fatores alimentares como aporte de clcio e vitamina D, raios solares e normalidade do intestino para absoro do clcio, tambm sob ao do paratormnio. O turnover sseo, aposio e reabsoro, persiste durante toda a vida. Intenso na vida intra-uterina e na primeira dcada, progressivamente menor com o avanar da idade, mas sempre presente at a velhice. O esqueleto importante fator da homeostase metablica das protenas e dos minerais em nosso organismo.12 O excesso de paratormnio provocar desequilbrio na manuteno ssea, agindo sobre os osteoclastos que, atravs de enzimas (hialuronidade e colagenase), absorvem a matriz e solubilizam o clcio. O tratamento consiste em remoo cirrgica da paratireide com o adenoma. Por tratar-se de doena de curso lento que pode perdurar durante anos, a remoo cirrgica da paratireide poder curar definitivamente o paciente com regresso das alteraes. Se as repercusses sseas e as alteraes renais pela nefrocalcinose forem muito graves o paciente poder falecer. (Figura 8) HIPerPLAsIA Trata-se de aumento numrico das clulas de uma ou mais paratireides; raramente das quatro e a segunda causa de hiperparatireoidismo primrio, com freqncia em torno de 7% dos casos13, de etiologia desconhecida. Na maioria dos casos a proliferao de clulas principais, com varivel quantidade de clulas claras e oxfilas. Nos estdios iniciais as clulas dispem-se em ilhotas, que progressivamente substituem a glndula em cordes ou em arranjo acinar com aumento de tamanho e peso. O diagnstico diferencial histolgico com adenoma, ao exame de apenas de uma glndula, particularmente difcil, se no indistinguvel, principalmente se o exame for por bipsia em congelao durante o ato cirrgico. No raramente, a hiperplasia primria da paratireide faz parte do quadro de tumores endcrinos m1tiplos do tipo I, quando associados a tumor de ilhotas de Langerhans do pncreas e a tumor da hipfise e do tipo II, quando associado a carcinoma medular da tireide e ao feocromocitoma da medular da glndula supra-renal.13 CArCInomA causa de hiperparatireoidismo primrio em cerca de 2,9% de casos.13 Os critrios para diagnstico microscpico de carcinoma
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Figura 9 - Hiperparatireoidismo. Feminina, com 62 anos de idade.A. Fratura em rea de osteolise na difise do fmur. B.,C. e D. Mltiplas leses osteolticas generalisadas, existentes desde os 32 anos da paciente. e.F. Leses aumentadas em nmero e tamanho, aos 62anos da paciente.

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da paratireide devem ser bem avaliados pelo anatomopatologista. Somente o desarranjo e o polimorfismo celular e nuclear, com mitoses no so elementos absolutos para o diagnstico. A invaso da cpsula do rgo e o encontro de mitoses atpicas que caracterizam a anaplasia, alm da identificao de clulas neoplsicas na luz de vasos sanguneos e/ou linfticos13 contribuem para o diagnstico. Estes critrios por vezes no so suficientes para diferenciao do adenoma, que em alguns casos apresentam acentuado polimorfismo celular que induz a falso diagnstico de carcinoma. Certos casos cujo diagnstico de adenoma, somente passaram a ser interpretados como carcinoma aps a evoluo do paciente com metstases para os pulmes. seCundrIo A hipersecreo de hormnio considerada secundria quando decorre de estmulos extra glandulares, principalmente relacionados a menor concentrao sangunea de ons clcio, de modo a provocar proliferao das clulas da paratireide a fim de, com maior quantidade de hormnio circulante, retirar dos ossos a quantidade de mineral para manuteno do balano clcio fsforo no sangue. Doenas renais crnicas so as principais causas destas alteraes metablicas, pois o defeito na filtrao glomerular determina decrscimo na converso da 25-hidroxicalciferol em 1,25 - diidroxicolecalciferol, forma ativa da vitamina D. A reduo desta vitamina levar a menor absoro intestinal de clcio, resultando maior estmulo da paratireide, efeito que se agrava pela elevao do fsforo sanguneo retido. As alteraes sseas decorrentes desta disfuno metablica so designadas osteodistrofia renal (raquitismo renal) onde o excesso de paratormnio induziria dupla ao nos ossos, acelerando a reabsoro com maior atividade dos osteoclastos e formao de novo osso por estmulo dos osteoblastos.14,16 Ao exame radiogrfico vem-se reas de menor ou maior condensao que, ao exame microscpico, se caracterizam por traves sseas reduzidas em espessura (osteopenia) e desmineralizadas (osteomalcia). Tumores marrons so raro.17 Com menor freqncia, estas alteraes so observadas em casos de resistncia ssea ao do paratormnio e nas sndromes intestinais de malabsoro.18

terCIrIo Embora sujeito a controvrsias considerada terciria a forma de hiperparatireoidismo causada por proliferao autnoma das clulas em pacientes portadores de hiperparatireoidismo secundrio que passam a apresentar hipercalcemia quando a funo renal for restabelecida 12. CrItrIos 1) doena renal confirmada seguida de hipocalcemia; 2) hipercalcemia apesar da dilise ou do transplante; 3) retorno subseqente da normalidade da calcemia aps paratireoidectomia. O mecanismo ainda desconhecido.19 Estudos moleculares sugerem que a progresso para o hipertireoidismo tercirio est associada perda do alelo do cromossomo4, compatvel com a proliferao monoclonal que se instala em hiperplasia da paratireide prvia. HIPoPArAtIreoIdIsmo Caracteriza-se por persistente reduo de secreo do paratormnio, seguidos de hipocalcemia e hiperfosfatemia. O sintoma principal maior excitabilidade neuro-muscular, bem evidenciado pelo sinal de Chvostek percusso do nervo facial Quando mais intensa, chega at a tetania. Podem ocorrer alteraes psquicas e neurolgicas, calcificaes anmalas intra cranianas e outras alteraes, relacionadas intensidade do hipoparatireoidismo. As principais causas no adulto so a remoo cirrgica inadvertida das paratireides em tireoidectomias ou em casos de linfadenectomia por metstases de carcinoma na regio cervical. Outras causas mais raras tm sido assinaladas, como ps-radiao e supresso de produo do paratormnio, em casos de hipercalcemia prolongada. Na criana so citados casos de hipoparatireoidismo idioptico e formas familiares, auto-imunes.13 AGrAdeCImento Agradecemos ao Ncleo de Apoio Publicao da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo - NAP-SC o suporte tcnico-cientfico publicao deste manuscrito.

reFernCIAs
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