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Quim. Nova, Vol. 26, No.

4, 523-530, 2003 FRMACOS NO MEIO AMBIENTE Daniele Maia Bila e Mrcia Dezotti* COPPE, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitria, Ilha do Fundo, 21945-970 Rio de Janeiro - RJ Recebido em 29/4/02; aceito em 3/2/03

PHARMACEUTICAL DRUGS IN THE ENVIRONMENT. Pharmaceutical drugs have been detected in sewage treatment plants, surface waters, underground waters and potable waters. Some investigations have been conducted in several countries such as Germany, Brazil, Canada, United States, The Netherlands, England and Italy. Patients and animals excrete part of pharmaceuticals used for human and veterinary medicine after administration in domestic sewage or on the soil. Drugs residues which have not been completely removed during passage through a sewage treatment plant (STP) enter the aquatic environment. The effects of such residual drugs in terrestrial and aquatic organisms are scarcely known. Keywords: pharmaceutical drugs; water pollution; environment fate.

INTRODUO Recentemente, o monitoramento de frmacos residuais no meio ambiente vem ganhando grande interesse devido ao fato de muitas dessas substncias serem freqentemente encontradas em efluentes de Estaes de Tratamento de Esgoto (ETEs) e guas naturais, em concentraes na faixa de g/L e ng/L. Stumpf et al.1 relataram em seu estudo que a presena de frmacos residuais em guas superficiais pode ser um indicativo de contaminao por esgoto das ETEs. Aps a administrao, uma parte significativa dos frmacos excretada por humanos no esgoto domstico. Estudos demostram que vrias dessas substncias parecem ser persistentes no meio ambiente e no so completamente removidas nas ETEs1-3. Sendo assim, muitos frmacos residuais resistem a vrios processos de tratamento convencional de gua. Em todo mundo, frmacos, tais como, antibiticos4,7-10, hormnios2,11-15, anestsicos1,2,6,16, antilipmicos1,2,6, meios de contraste de raios-X17-19, antiinflamatrios1,2,20-22 entre outros, foram detectados no esgoto domstico, em guas superficiais e de subsolo. Na Alemanha, 18 antibiticos foram identificados em efluentes de ETEs e guas superficiais por Hirsch et al.8. Ternes et al.3,12 detectaram estrognios em concentraes na ordem de g/L em efluentes de ETEs. O cido clofibrico, um metablico de trs antilipmicos, foi identificado em rios, guas de subsolo e gua potvel na Alemanha, em concentraes na faixa de g/L por Sacher et al.6 e Ternes2. Os frmacos so desenvolvidos para serem persistentes, mantendo suas propriedades qumicas o bastante para servir a um propsito teraputico. Porm, segundo Mulroy5, 50% a 90% de uma dosagem do frmaco excretado inalterado e persiste no meio ambiente. O uso desenfreado de antibiticos acarreta dois problemas ambientais: um, a contaminao dos recursos hdricos e o outro, que alguns microorganismos criam resistncia a esses frmacos. As bactrias podem fazer, e freqentemente o fazem, mudanas no seu material gentico, adquirindo resistncia aos frmacos. Assim, uma bactria presente em um rio que contenha traos de antibiticos pode adquirir resistncia a essas substncias23. De acordo com Kummerer24 alguns grupos de frmacos residuais merecem uma ateno especial, dentre eles esto os antibiticos

e os estrognios. Os antibiticos tm sido amplamente discutidos na literatura, devido ao seu potencial de desenvolvimento de bactrias resistentes no meio ambiente23,25-28 e por serem usados em grandes quantidades, tanto na medicina humana, quanto na medicina veterinria (crescimento do gado, na aquicultura e produo avcola e suna)29-31. A importncia dos estrognios reside no seu potencial de afetar adversamente o sistema reprodutivo de organismos aquticos como, por exemplo, a feminizao de peixes machos presentes em rios contaminados com descarte de efluentes de ETEs32-37. A presena desses frmacos residuais na gua pode causar efeitos adversos na sade, seja humana ou de outros organismos presentes nas guas, como os peixes. Os efeitos causados no sistema reprodutivo de organismos aquticos so demonstrados em alguns estudos33,36,37. Kang et al.36 e Gimeno et al.37 examinaram o efeito do estrognio natural 17 -estradiol no sistema reprodutor dos peixes. Sumpter33 descreve a feminizao de peixes machos expostos a estrognios lanados nos rios atravs dos efluentes de ETE. Atualmente, existe uma preocupao no desenvolvimento de mtodos analticos suficientemente sensveis na determinao dos frmacos residuais em ambientes aquticos, com limites de deteco na ordem de g/L e ng/L4,6,7,38. OCORRNCIA DE FRMACOS EM AMBIENTES AQUTICOS Algumas toneladas de medicamentos so produzidas por ano e aplicadas na medicina humana e veterinria. Geralmente, a produo exata no publicada na literatura. A ocorrncia de frmacos residuais no esgoto domstico e guas naturais um importante tpico internacional. Estudos demonstram que esses frmacos e seus metablitos esto presentes em ambientes aquticos em vrias partes do mundo, como Alemanha3,4,6,10,12,18, Brasil1,3, Canad3,21, Holanda13, Inglaterra14, Itlia13,15, Sucia16,20,39, Estados Unidos9 e Reino Unido40. Kolpin et al. 9 detectaram antibiticos, como tetraciclinas (oxitetraciclina, tetraciclina e clorotetraciclina), sulfonamidas (sulfadimetoxina, sulfametazina, e sulfametoxazol), macroldeos (roxitromicina, claritromicina), fluoroquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina), lincomicina, trimetoprim e tilosina, em amostras de guas superficiais nos Estados Unidos.

*e-mail: mdezotti@peq.coppe.ufrj.br

Reviso

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Sacher et al.6 reportaram a ocorrncia de sulfametoxazol em amostras de guas de subsolo na Alemanha. Roxitrocina, trimetoprim e sulfametoxazol foram detectados em concentraes na faixa de g/L em efluentes de ETE e guas superficiais na Alemanha por Hirsch et al.8. Hartig et al.10 detectaram antibiticos sulfonamidas (sulfadiazina, sulfametoxazol) em guas superficiais e efluentes de ETE na Alemanha. Tanto os estrognios naturais (estrona e 17-estradiol), como o sinttico (17-etinilestradiol) foram detectados em esgoto domsticos e efluentes de ETE em vrias investigaes. Ternes et al.3 identificaram a presena de vrios estrognios no esgoto domstico e efluentes de ETE na Alemanha, Brasil e Canad. Concluram que esses estrognios so freqentemente detectados nos descartes de ETE e guas naturais devido sua remoo incompleta na passagem pela ETE. Investigaes sobre a contaminao de diferentes ambientes aquticos por frmacos residuais revelam que esses contaminantes esto presentes em faixas de concentraes de g/L e ng/L. A Tabela 1 apresenta um resumo das concentraes mdias de frmacos detectados no meio ambiente. Frmacos residuais monitorados no Brasil Em 1997, antilipmicos, antiinflamatrios e alguns metablitos foram detectados em esgoto, em efluente de ETE e em guas de rios no estado do Rio de Janeiro por Stumpf et al.1. A concentrao mdia, nos efluentes da ETE, da maioria dos frmacos investigados esteve na faixa de 0,1 a 1,0 g/L. Nos rios, as concentraes mdias situaram-se entre 0,02 e 0,04 g/L, como conseqncia da remoo incompleta dos frmacos durante sua passagem pela ETE e pelo descarte de esgoto in natura. A taxa de remoo de frmacos individuais durante a passagem pela ETE variou de 12 a 90%. Em outro estudo tambm relacionado ao Brasil, realizado por Ternes et al.3 em 1997, foram encontrados estrognios naturais e contraceptivos sintticos na ETE da Penha/RJ. Em esgoto bruto, os estrognios 17 -estradiol e estrona foram detectados nas concentraes de 0,021 g/L e 0,04 g/L, respectivamente. As taxas de remoo de estrona observadas foram de 67% para o efluente tratado em filtro biolgico e 83% para o efluente tratado pelo processo de lodos ativados. Para o 17 -estradiol, estas taxas foram de 92 e 99,9% para o efluente tratado em filtro biolgico e para o efluente tratado pelo processo de lodos ativados, respectivamente. Para o estrognio contraceptivo 17 -etinilestradiol, as taxas de remoo na ETE foram de 64 e 78% para o efluente do filtro biolgico e para o efluente do tanque de lodo ativado. DESTINO DOS FRMACOS NO MEIO AMBIENTE Geralmente, os frmacos so absorvidos pelo organismo e esto sujeitos a reaes metablicas. Entretanto, uma quantidade significativa dessas substncias originais e seus metablitos so excretados na urina, fezes ou esterco animal, sendo freqentemente encontrados no esgoto domstico. De acordo com Richardson et al.41, nas ETEs h trs destinos possveis para qualquer frmaco individual: 1. pode ser biodegradvel, ou seja, mineralizado a gs carbnico e gua, como por exemplo, o cido acetilsaliclico; 2. pode passar por algum processo metablico ou ser degradado parcialmente, como as penicilinas; 3. pode ser persistente como o clofibrato, que um antilipmicos. Pouco se conhece sobre as rotas dos frmacos no meio ambiente. A Figura 1 apresenta um esquema que sugere possveis caminhos para os frmacos, quando descartado no meio ambiente8,42-44.

Figura 1. Possveis rotas de frmacos no meio ambiente

Um caminho de frmacos residuais no ambiente aqutico pode ser devido ao esterco ser usado como fertilizantes e, dessa forma, ocorre a contaminao das guas de subsolo. Outra contaminao pode ser devido ao uso do lodo digestivo proveniente das ETEs na agricultura. Os antibiticos so usados como promotores de crescimento na produo de gado, na produo avcola e so intensivamente usados como aditivos de alimento de peixe na aquicultura e criao de porcos29-31. Sendo assim, podem contaminar o solo, guas de subsolo e superficiais. Devido ao uso na cultura de peixes, alguns antibiticos como o cloranfenicol e o oxitetraciclina so detectados em sedimentos de origem marinha45,46. Uma outra fonte de contaminao ambiental que tem sido observada conseqente da disposio de resduos provenientes de indstrias farmacuticas em aterros sanitrios, contaminando as guas de subsolo nas cercanias do aterro. POSSVEIS EFEITOS DE FRMACOS NO MEIO AMBIENTE A ocorrncia de frmacos residuais no meio ambiente pode apresentar efeitos adversos em organismos aquticos e terrestres. O efeito pode ser em qualquer nvel da hierarquia biolgica: clula - rgos - organismo - populao - ecossistema. De acordo com Jorgensen et al.43, alguns desses efeitos podem ser observados em concentraes na ordem de ng/L. Pouco conhecido sobre o destino e o comportamento dessas substncias no ambiente aqutico, assim como no est claro quais organismos so afetados e em que grau. Os antibiticos tm diferentes efeitos sobre o meio ambiente, e um deles a contribuio no desenvolvimento de bactrias resistentes, assunto que tem sido largamente discutido27,28,47-53. Segundo Jorgensen et al.42, h indcios de que o desenvolvimento de resistncia antibitica favorecido por baixas concentraes. Miranda et al. 28 investigaram a incidncia de resistncia microbiana em uma espcie de Aeromonas isolada de ambientes aquticos, constatando que a resistncia ocorreu com vrios antibiticos testados, dentre esses, cloranfenicol, trimetropim, sulfametoxazol e tetraciclina. Kolr et al. 48 avaliaram o desenvolvimento da resistncia bacteriana aos antibiticos usados em hospitais, os quais so poderosos focos de desenvolvimento de resistncia bacteriana. Mckeon et al.27 constataram a resistncia bacteriana da espcie Escherichia coli, isolada de guas de subsolo de uma regio rural, frente a 16 antibiticos.

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Tabela 1. Concentraes mdias de frmacos detectados no meio ambiente Substncias cido Acetilsaliclico cido Clofibrico Classe das Substncias Analgsico Maior metablico de 3 antilipmicos Concentraes mdias no ambiente 0,22 g/L 0,36 g/L 0,066 g/L 1,0 g/L 0,02 a 0,03 g/L 0,049 g/L 0,01 18 ng/L 1-9 ng/L 0,38 g/L 0,45 g/L 0,057 g/L 0,057 g/L 2,2 g/L 0,35 g/L 1,2 g/L 1,0 g/L 0,025 g/L 2,1 g/L 0,25 g/L 0,20 g/L 0,02 g/L 0,42 g/L 0,033 g/L 0,053 g/L 0,02 a 0,06 g/L 0,81 g/L 0,15 g/L 200-370 ng/L <1-12ng/L 6,2 ng/L 0,1 g/L 0,15 g/L 2,5 g/L 0,005 g/L 0,001 g/L 0,45 g/L 0,009 g/L 0,073 g/L < 0,5 10 ng/L < 0,2 2,2 ng/L 0,2 7,0 ng/L 0,3 1,7 ng/L 4,5 ng/L 2 ng/L 0,015 g/L 0,006 g/L 0,021g/L 0,009 - 0,16 g/L 2-12 g//mulher/dia Condies Efluente de ETE/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Esgoto domstico/Brasil gua superficial/Brasil gua superficial/Canad gua superficial/Mar do Norte gua superficial/Sucia Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Esgoto domstico/Brasil Efluente de ETE/Brasil gua superficial/Brasil Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua natural/EUA gua natural/EUA Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua superficial/Brasil Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Sucia gua superficial/Sucia gua superficial/Mar do Norte gua natural/EUA gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha Esgoto domstico/Brasil Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Canad gua natural/EUA Esgoto domstico/Itlia e Holanda Efluente de ETE/Itlia e Holanda Efluente de ETE/Inglaterra Efluente de ETE/Itlia Esgoto domstico/Sucia Efluente de ETE/Sucia Esgoto domstico/Alemanha Efluente de ETE/Canad Esgoto domstico/Brasil gua natural/EUA Naturalmente excretado por uma mulher por dia Referncia 2 2 2 1 1 21 22 39 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 2 2 9 9 7 7 1 2 2 16 16 22 9 8 8 3 3 3 3 9 13 13 14 15 72 72 3 3 3 9 11

cido Fenofibrico Betaxolol Bisoprolol Bezafibrato

Maior metablico de 3 antilipmicos -bloqueador -bloqueador Antilipmicos

Bezafibrato Carbamazepina Cetoprofeno Ciprofloxacin Clorotetraciclina Diazepam Diclofenaco

Antilipmicos Anticonvulsivante Antiinflamatrio Antibitico Antibitico Droga Psiquitrica Antiinflamatrio

Eritromicina

Antibitico

17-Etinilestradiol

Hormnio

17-Estradiol

Hormnio

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Tabela 1. continuao Substncias 17-Estradiol Classe das Substncias Hormnio Concentraes mdias no ambiente <0,5 17 ng/L <0,5 7 ng/L 2,7 48 ng/L 1,1 ng/L 0,5 ng/L 0,02 a 0,05 g/L 0,04 g/L 0,027 g/L 0,009 g/L 0,003 g/L 0,7 1,6 ng/L 0,027 g/L <0,5 38 ng/L <0,5 54 ng/L 20 132 ng/L 2,5 82,1 ng/L 6,4 29 ng/L 0,2 17 ng/L 5,8 ng/L 0,5 ng/L 2 4 ng/L 1,2 3,1 ng/L 24 188 ng/L 0,43 18 ng/L 0,019 g/L 0,95 g/L 0,27 g/L 0,17 g/L 4,30,9 g/L 0,66 g/L 0,49 g/L 7,51,5 g/L 0,75 g/L 0,10 g/L 1,6 g/L 1,60,4 g/L 0,37 g/L 0,10 g/L 0,087 g/L 0,07 g/L 0,37 g/L 0,01 g/L 1-3,3 g/L 2-81 ng/L 1,5-7,8ng/L 0,06 g/L 0,12 g/L 0,34 g/L 1,8 a 5,9 ng/L 0,11 g/L 0,17 g/L 0,012 g/L Condies Esgoto domstico/Itlia e Holanda Efluente de ETE/Itlia e Holanda Efluente de ETE/Inglaterra Esgoto domstico/Sucia Efluente de ETE/Sucia gua superficial/Brasil Esgoto domstico/Brasil Esgoto domstico/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha Efluente de ETE no Canad gua superficial/Alemanha gua natural/EUA Esgoto domstico/Itlia e Holanda Efluente de ETE/Itlia e Holanda Esgoto domstico/Itlia Efluente de ETE/Itlia Efluente de ETE/Alemanha gua natural/Inglaterra Esgoto domstico/Sucia Efluente de ETE/Sucia Efluente de ETE/Inglaterra gua natural/Inglaterra Esgoto domstico/Itlia Efluente de ETE/Itlia gua natural/EUA Esgoto domstico/Brasil Efluente de ETE/Alemanha guas superficial/Alemanha Esgoto domstico/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Esgoto domstico/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua superficial/Alemanha Esgoto domstico/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua superficial/Canad guas superficiais/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha guas superficiais/Brasil Esgoto domstico/Sucia Efluente de ETE/ Sucia gua superficial/ Sucia gua natural/EUA gua natural/EUA gua natural/EUA gua superficial/Alemanha gua natural/EUA Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha Referncia 13 13 14 72 72 3 3 3 3 3 3 9 13 13 15 15 40 40 72 72 40 40 15 15 9 2 2 2 18 18 18 18 18 18 19 18 18 18 21 2 2 1 20 20 20 9 9 9 5 9 2 2

Estrona

Hormnio

Estrona

Hormnio

Estriol

Hormnio

Indometacina

Antiinflamatrio

Iopamidol

Meio de contraste de Raios-X

Iopromida

Meio de contraste de Raios-X

Iopromida Iomeprol

Meio de contraste de Raios-X Meio de contraste de Raios-X

Ibuprofeno

Antiinflamatrio

Lincomicina Norfloxacina Oxitetraciclina Penicilina Progesterona Propanolol

Antibitico Antibitico Antibitico Antibitico Hormnio -bloqueador

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Tabela 1. continuao Substncias Roxitrocina Classe das Substncias Antibitico Concentraes mdias no ambiente 0,05 g/L 0,68 1,0 g/L 0,56 g/L 30 85 ng/L 30012 - 1500320 ng/L 0,006 - 0,15 g/L 410 ng/L 0,4 g/L 0,03 g/L 0,116 g/L 0,11 g/L 1,2 a 4,2 g/L 0,013 0,15 g/L 0,32 0,66 g/L 2,5 g/L 0,15 g/L 0,04 g/L 0,7 a 3,8 g/L Condies gua natural/EUA Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua superficial/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua natural/EUA gua de subsolo/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua natural/EUA gua natural/EUA gua superficial/Alemanha gua natural/EUA Efluente de ETE/Alemanha Efluente de ETE/Alemanha gua superficial/Alemanha gua natural/EUA gua superficial/Alemanha Referncia 9 8 8 10 10 9 6 8 8 9 9 5 9 8 8 8 9 5

Sulfametoxazol

Antibitico

Testosterona Tetraciclina Trimetoprim

Hormnio Antibitico Antibitico

Tilosina Vancomicina

Antibitico Antibitico

Estudos sobre os efeitos causados ao meio ambiente com o uso de antibiticos na aquicultura foram desenvolvidos por vrios pesquisadores45,46,54. Um desses efeitos descreve o desenvolvimento de uma populao de bactrias resistentes em sedimentos marinhos54. O estudo de Wu54 mostrou que o maior impacto no sedimento marinho, e em menor extenso na qualidade da gua. Recentemente, alguns pesquisadores investigaram um grupo especfico de compostos qumicos presentes no meio ambiente que so responsveis por causar perturbaes no sistema endcrino (hormonal) de organismos humanos e animais: so os chamados perturbadores endcrinos. Dentre esse grupo de substncias esto os estrognios naturais e contraceptivos3,11,12. Alguns autores relatam que, dependendo da dose e do tempo de exposio, possvel que essas substncias estejam relacionadas com doenas como cncer de mama, testicular e de prstata, ovrios policsticos e reduo da fertilidade masculina55-57. As evidncias mostram que os sistemas reprodutivos de certos organismos terrestres e aquticos so afetados por estrognios, resultando no desenvolvimento de anormalidades e deteriorao reprodutiva nos organismos expostos58-61. Conseqentemente, numerosos testes e biomarcadores tm sido desenvolvidos para detectar a atividade estrognica dessas substncias34,35,55,62. Um marcador bastante usado para a determinao da atividade estrognica de uma substncia a determinao de nveis de vitelogenina (VTG) no plasma sangneo de um organismo63,64. Vitelogenina uma protena que desempenha um importante papel no sistema reprodutivo de vertebrados ovparos fmeas. sintetizada no fgado, regulada por estrognio e transportada atravs do sangue para os ovrios, onde sero incorporados no desenvolvimento dos vulos64-66. De um modo geral, o gene do VTG tambm est presente em organismos machos, mas sob condies normais no expressivo, possivelmente, pela baixa concentrao de estrognio no sangue63. O aumento de VTG no plasma de um organismo considerada uma evidncia da exposio a substncias com atividade estrognica13,66. As conseqncias da presena de estrognios em organismos aquticos, em concentraes ambientalmente relevantes, no so com-

pletamente conhecidas. Entretanto, tem sido observado que alguns organismos aquticos respondem com um aumento na sntese de VTG como resposta exposio a determinadas concentraes de estrognio67,68. Alm disso, essa exposio a estrognios pode causar a feminizao de peixes se a exposio ocorrer durante o perodo crtico da diferenciao sexual. Isso foi observado em espcies de peixes, como Cyprinus carpio69 e Rutilus rutilus70. Efeitos similares (induo do hermafroditismo ou a feminizao completa) foram tambm observados quando peixes da espcie Oryzias latipes foram expostos ao estrognio 17 -estradiol59,71. Larsson et al.72 analisaram a atividade estrognica do efluente de uma ETE na Sucia, pela quantificao de VTG no plasma de uma espcie de peixe, Oncorhunchus mykiss, que foi exposta a este efluente por duas semanas. Gagn et al.73 examinaram o efeito da atividade estrognica dos efluentes de ETE sobre mexilhes da espcie Elliptio complanata proveniente de guas naturais. Os mexilhes foram expostos a um efluente de ETE por aproximadamente dois meses. Os autores observaram um aumento dos nveis de VTG em mexilhes machos e fmeas, alm de anomalias no crescimento da concha dos mexilhes. Em um experimento com tartarugas da espcie Chrysemys picta, Irwin et al.65 mostraram que as tartarugas fmeas expostas a estrognios so afetadas com altos nveis de VTG no plasma. Esses altos nveis de VTG podem alterar o sistema reprodutivo desses animais como, por exemplo, por alteraes na produo de ovos. No estudo de Routledge et al.74, duas espcies de peixes Oncorhynchus mykiss e Rutilus rutilus foram expostas por 21 dias a concentraes de 17 -estradiol e estrona ambientalmente relevantes. De acordo com esses pesquisadores, os resultados confirmaram que os estrognios identificados em efluentes domsticos esto presentes em quantidades suficientes para causar a sntese de VTG nas espcies de peixes estudadas. Os peixes so um dos grupos de organismos mais completamente estudados em termos de efeito de substncias com atividade estrognica no desenvolvimento de anomalias no sistema reprodutivo. De acordo com Sumpter33, as pesquisas de como substncias estro-

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gnicas afetam o sistema sexual dos peixes comearam na dcada de 1980. Kang et al.36 mostram claramente que a exposio a concentraes do estrognio 17 -estradiol ambientalmente relevantes (na faixa de 30-500 ng/L), por trs semanas, induz a concentraes elevadas de VTG e incidncia de hermafroditismo em peixes machos da espcie Oryzias latipes. No estudo de Rodgres-Gray et al.75, peixes jovens da espcie Rutilus rutilus foram expostos a concentraes gradativas de efluente de ETE por 150 dias. Os resultados mostraram que a exposio induziu a feminizao de peixes machos. Subseqentemente, os peixes foram gradativamente expostos a guas naturais por mais 150 dias, resultando na reduo de VTG no plasma, porm, no se observou alterao no sistema sexual feminizado dos peixes, indicando que o desenvolvimento da anomalia no sistema reprodutivo foi permanente. De acordo com estudos de Panter et al.64, concentraes baixas de 17 -estradiol e estrona, similares s concentraes encontradas em efluentes, causaram profundos efeitos em peixes machos da espcie Pimephales promelas. Os efeitos relatados foram a sntese de VTG e a inibio testicular, quando expostos a concentraes de 17 -estradiol (10, 32, 100, 320 e 1000 ng/L) e estrona (9,9, 31,8, 99,3, 318, 993 ng/L). Outros estudos61,63,76 tambm observaram a sntese de VTG na exposio da espcie de peixe Pimephales promelas a substncias com atividade estrognica. No estudo de Folmar et al.55, as menores concentraes de substncias com atividade estrognica que induziram a sntese de VTG em uma populao de peixes machos da espcie Cyorinodon variegatus foram de 200 ng/L para o 17 -estradiol e de 100 ng/L para o 17 -etinilestradiol. Embora as concentraes desses hormnios nos efluentes sejam baixas (da ordem de ng/L e g/L), estas so suficientemente elevadas para induzir a sntese de VTG em peixes machos em experimentos de laboratrio como descrito nos vrios estudos citados anteriormente. Legler et al.33 demonstraram que as substncias estrognicas no s so importantes na fase aquosa, mas tambm podem se acumular em sedimentos marinhos e assim afetar os organismos presentes no meio. Porm, pouco conhecido sobre a exposio de organismos em ambientes aquticos a substncias estrognicas presentes em sedimentos marinhos. Pelo nmero de estudos nesta rea, fica evidente que a exposio a substncias com atividade estrognica no meio ambiente um problema de sade ambiental global. Essas anomalias tm sido atribudas presena de substncias estrognicas em ambientes aquticos e so associadas ao descarte de efluentes de ETE em corpos receptores. Atualmente, dois tpicos sobre o efeito desses frmacos no meio ambiente so os mais discutidos. O desenvolvimento de resistncia bacteriana aos antibiticos12,27,28,51-52,77,78 e avaliaes de perturbaes no sistema endcrino por substncias como estrognios32,33,36,37. Outros efeitos possveis tm sido pouco discutidos. MTODOS ANALTICOS UTILIZADOS NA DETERMINAO DE FRMACOS Para a determinao de frmacos, diferentes mtodos analticos so reportados na literatura, os quais so principalmente vlidos para matrizes biolgicas como sangue, tecido e urina79-81, sendo que algumas modificaes nestes mtodos podem ser suficientes para amostras ambientais. No entanto, a anlise de frmacos residuais em efluentes de ETE, em guas de rios, de subsolos e gua potvel requer ainda o desenvolvimento de mtodos mais sensveis para a deteco de concentraes na faixa de g/L e ng/L. Nos ltimos anos, muitos mtodos para a anlise de frmacos em amostras de guas foram publicados, tais como para antilipmicos,

-bloqueadores e antiinflamatrios e alguns na determinao de antibiticos, estrognios e drogas psiquitricas. Ternes38 em seu estudo fez uma reviso de todos os mtodos analticos utilizados na determinao de vrios frmacos residuais, a nveis de ng/L, em diferentes matrizes aquosas. Para deteco de frmacos residuais em ambiente aqutico na faixa de g/L e ng/L, os mtodos descritos na literatura so baseados na extrao em fase slida, em alguns casos derivatizao da substncia cida e subseqente determinao do derivado por cromatografia gasosa acoplada espectrometria de massas (CG/EM) ou cromatografia lquida de alta eficincia acoplada a espectrometria de massas (CLAE/EM). A deteco por espectrometria de massas usada para assegurar a identificao das substncias estudadas. A Tabela 2 apresenta as diferentes tcnicas utilizadas na deteco de frmacos em amostras de ambientes aquticos. AVALIAO DO IMPACTO AMBIENTAL DE FRMACOS EM AMBIENTES AQUTICOS No momento, um ponto crtico neste tema saber se existe um nvel elevado dessas substncias no meio ambiente, que sejam suficientes para exercer efeitos adversos em seres vivos. Esta questo estimula o desenvolvimento de estudos de impacto ambiental causado por diferentes frmacos presentes no meio ambiente. Dados ecotoxicolgicos tm sido levantados por pesquisadores, para se identificar frmacos que so potencialmente perigosos para o meio ambiente, porm, os dados disponveis na literatura so insuficientes. A ocorrncia desses frmacos residuais em guas superficiais e de subsolo demonstra uma necessidade de estudos que determinem os efeitos txicos desses frmacos frente ao meio ambiente. Neste contexto, alguns pesquisadores analisam riscos em potencial para alguns frmacos no meio ambiente. Henschel et al.90 analisaram dois frmacos, o paracetamol e o metotrexate, e dois metablitos, o cido saliclico e o cido clofibrico, com relao s suas biodegradabilidades e testes de toxicidade (valores de CE50 com algas, microcrustceo da espcie Daphnia magma, embries de peixe e bactrias luminescentes). Os dados dos efeitos txicos (CE50) de alguns antibiticos em vrias espcies aquticas podem ser encontrados na literatura91-94. Wollenberger et al.94 investigaram as toxicidades aguda e crnica com o microcrustceo da espcie Daphnia magma para nove antibiticos, dentre esses, oxitetraciclina, sulfadiazina, tetraciclina e tilosina. Outros estudos42,95,96 avaliaram o potencial de impacto do lanamento de frmacos no meio ambiente, com estudos sobre o destino ambiental e efeitos causados em organismos aquticos. StuerLauridsen et al.97 realizaram estudo de anlise de risco ambiental dos 20 frmacos mais usados na Dinamarca, dentre esses, analgsicos, estrognios e antiinflamatrios. No estudo de Jones et al.98 foi apresentada a anlise de risco ambiental para os 25 frmacos mais usados na Inglaterra. Os efeitos txicos de frmacos residuais tm sido avaliados utilizando uma biota aqutica, no entanto, poucos dados experimentais tm sido obtidos para comunidades terrestres. Como exemplo, o estudo desenvolvido por Migliore et al.99 avaliou os efeitos do antibitico sulfonamida na contaminao de um sistema terrestre com trs espcies de plantas, fornecendo informaes da alterao no desenvolvimento normal, crescimento e a bioacumulao em diferentes compartimentos da planta. Outros problemas observados foram a modificao da comunidade microbiana do solo, incluindo o desenvolvimento de resistncia bacteriana e a inibio do mecanismo natural de descontaminao para pesticidas e outros xenobiticos. Alguns pesquisadores vm avaliando os possveis riscos ambientais causados por medicamentos veterinrios, por exemplo, aqueles

Vol. 26, No. 4

Frmacos no Meio Ambiente

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Tabela 2. Mtodos utilizados na determinao de frmacos no ambiente aqutico Mtodo CLAE/EM


a

Substncias cido saliclico, antiinflamatrios e antilpmicos cido clofibrico, antibiticos, antilpmicos, antiinflamatrios, anticonvulsivantes Antibiticos Antibiticos Analgsicos, -bloqueadores, antilpmicos, antibiticos Antiinflamatrios, drogas psiquitricas e antidiabticas -bloqueadores, antibiticos Antibiticos Analgsicos, antilpmicos e metablitos, antiinflamatrios. Analgsicos, antipirticos, antiinflamatrios, antilpmicos, anticonvulsivantes, drogas psiquitricas Estrognios cido Clofibrico, antiinflamatrios, anticonvulsivantes Antiinflamatrios, anticonvulsivantes, cido saliclico, cido clofibrico, antilpmicos, -bloqueadores, drogas psiquitricas, estrognios Estrognios
b

Referncia 82 83 84 4 6 7 38 85 1 6 40, 86 87 38 3,12, 88, 89

CLAE/EM/EMb

CG/EMc

CG-EM/EMd

CLAE/EM cromatografia lquida de alta eficincia acoplada espectrometria de massas; CLAE/EM/EM cromatografia lquida de alta eficincia acoplada a dois espectrmetros de massas em srie; cCG/EM -cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas; dCG-EM/ EM - cromatografia gasosa acoplada a dois espectrmetros de massas em srie

usados na criao de gado, no solo, nas guas superficiais e de subsolo. Boxall et al.100 investigaram a adsoro de antibiticos e sulfanamidas pelo solo e o potencial dessas substncias em serem transportadas para as guas de subsolo e superficiais. Atualmente, uma avaliao de risco ambiental devido contaminao por frmacos tem sido requerida em vrios pases96. Com isso, vrios pesquisadores vm desenvolvendo metodologias de testes ecotoxicolgicos e modelos para avaliao de risco ambiental para alguns frmacos de uso veterinrio101. CONCLUSO Atualmente, h uma crescente preocupao com a presena de frmacos em ambientes aquticos e seus possveis impactos ambientais. A literatura mostra que vrios pesquisadores, em todo o mundo, detectaram muitos desses frmacos residuais em guas naturais e em efluentes de ETEs. Pesquisadores desenvolveram e vem desenvolvendo mtodos cromatogrficos para a identificao e quantificao de frmacos em efluentes de ETEs e guas naturais, em baixas concentraes. Pouco conhecido sobre o efeito dessas substncias no meio ambiente. Outro ponto pouco explorado refere-se a uma avaliao de impacto no meio ambiente atravs de dados ecotoxicolgicos. necessria uma avaliao criteriosa dos efeitos desses frmacos no meio aqutico. Uma vez conhecido os efeitos, ser necessrio estabelecer os limites de concentraes para o descarte seguro de efluentes domsticos tratados em corpos receptores. O monitoramento da eficincia de remoo desses frmacos pelos processos convencionais de tratamento de efluentes domsticos das ETEs de grande importncia pois, no futuro, podem ser necessrias adaptaes, ou mesmo implantar outros processos de tratamento que complementem a remoo adequada desses frmacos. REFERNCIAS
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530

Bila e Dezotti

Quim. Nova

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