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M C. SNCHEZ MARTNEZ - N. LPEZ GARCA

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Cncer de mama
TEMAS ACTUALES

Cncer de mama TEMAS ACTUALES

ESP 10/07 AROM7

Editores M CONCEPCIN SNCHEZ MARTNEZ NICOLS LPEZ GARCA

Cncer de mama
TEMAS ACTUALES

Editores M CONCEPCIN SNCHEZ MARTNEZ NICOLS LPEZ GARCA

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o transmitirse por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopias, grabacin magntica o cualquier almacenamiento de informacin y sistema de recuperacin, sin el previo permiso escrito del editor.

2007 ERGON C/Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 978-84-8473-???-? Depsito Legal: M-?????-2007

A todos los profesionales que con su investigacin y trabajo han contribuido a mejorar el pronstico de este tumor. A todas las mujeres que han padecido la enfermedad y han sabido luchar con nimo contra ella

Autores

Dra. Fuencisla Arnanz Velasco Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Dra. Milagros Calderay Domnguez Servicio de Ginecologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dra. Sofa Crdoba Largo Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid. Dra. Carmen Crespo Massieu Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dr. Pedro Fuentes Castro Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Dr. Antonio Gonzlez Martn Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid.

Dr. Andrs Gonzlez Navarro Coordinador Tcnico. Oficina Regional de Coordinacin Oncolgica. Servicio Madrileo de Salud. Consejera de Sanidad y Consumo. Madrid. Dr. Gins Hernndez Corts Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dr. Pedro E. Jimnez Hernndez Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Dr. Santiago Lizarraga Bonelli Seccin de Ginecologa Oncolgica. Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Dra. Mara Lpez Garca Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid.

Dr. Nicols Lpez Garca Ex-Jefe del Servicio de Ginecologa del Instituto Nacional de Oncologa y del Servicio de Ginecologa Oncolgica. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Dra. M Jess Lpez Rodrguez Servicio de Ginecologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dra. Soledad Luque Molina Seccin de Ginecologa Oncolgica. Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Dra. Martina Marn Gutzke Servicio de Ciruga Plstica y Reparadora. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dr. Jos M Prez Aznar Unidad de Diagnstico de Mama. Sanatorio Nuestra Seora del Rosario. Madrid.

Dra. M Eugenia Rioja Martn Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dr. Alberto Snchez Olaso Servicio de Ciruga Plstica y Reparadora. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dra. M Concepcin Snchez Martnez Servicio de Ginecologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dr. Jos Ignacio Snchez Mndez Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Dra. Sonsoles Sancho Garca Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid. Dr. lvaro Zapico Goi Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid.

Indice

Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 N. Lpez Garca, M.C. Snchez Martnez Captulo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa A. Gonzlez Navarro Captulo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Lesiones precursoras. Diagnstico y tratamiento G. Hernndez Corts Captulo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Quimioprevencin en cncer de mama S. Lizarraga Bonelli, S. Luque Molina Captulo 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Carcinoma heredofamiliar. Consejo gentico. Actitud profilctico-teraputica P. Fuentes Castro Captulo 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Tcnicas de diagnstico por imagen J.M. Prez Aznar Captulo 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante M.J. Lpez Rodrguez, J.I. Snchez Mndez

Captulo 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Tratamiento quirrgico del cncer de mama: evolucin histrica N. Lpez Garca Captulo 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Tendencias actuales en quimioterapia M. Lpez Garca, A. Gonzlez Martn Captulo 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico S. Sancho Garca, S. Crdoba Largo Captulo 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Carcinoma inflamatorio C. Crespo Massieu Captulo 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Carcinoma de mama hormonodependiente. ltimas tendencias en tratamiento hormonal F. Arnanz Velasco, A. Zapico Goi Captulo 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Cncer de mama y embarazo. Fertilidad tras cncer de mama. Preservacin de la fertilidad. Embarazo tras cncer de mama M. Calderay Domnguez Captulo 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Ciruga reconstructiva y reparadora de la mama M. Marn Gutzke, A. Snchez Olaso Captulo 14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Biopsia selectiva de ganglio centinela. Validacin actual M.E. Rioja Martn Captulo 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Guas clnicas en cncer de mama M.C. Snchez Martnez, P.E. Jimnez Hernndez ndice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Prlogo

El cncer de mama es un problema sanitario y social de primera magnitud en todo el mundo y en especial en los pases desarrollados. Basta conocer las cifras de cnceres nuevos que se producen cada ao en Espaa (ms de 15.000) para darse cuenta de la importancia del problema. El cncer de seno es el tumor ms frecuente en la mujer (exceptuando piel: melanomas), por delante de los cnceres de colon, tero, ovario y estmago, y representando alrededor del 20-30% de los tumores. Una de cada 8-10 mujeres lo desarrollar a lo largo de su vida. Adems, las tasas de incidencia de este tumor han ido aumentando en todo el mundo progresivamente, siendo muy altas en EE.UU. y el Norte de Europa, intermedias en el Sur de Europa y bajas en Asia y Africa. Hay mltiples obras dedicadas a profundizar en los diversos temas que rodean a este tumor. A nosotros nos ha movido a desarrollar esta monografa una idea eminentemente prctica, eligiendo los aspectos ms importantes y novedosos, y recopilndolos en esta obra que aqu presentamos. Pese a las campaas de cribado mediante mamografa y a la eficacia de los nuevos agentes teraputicos, fallecen en Espaa ms de 5.000 mujeres al ao por esta patologa, aunque el pronstico actual de esta enfermedad es relativamente bueno, con tasas de supervivencia a los 5 aos cercanas al 80%. A nivel mundial, el problema sani-

tario es impresionante, con ms de un milln de casos nuevos por ao y una cifra de fallecimientos que supera los 400.000. Aunque la edad de mxima incidencia est por encima de los 50 aos, es un tumor que tambin afecta en cifras no desdeables a mujeres jvenes. Un 6% aproximadamente se diagnostica en mujeres menores de 35 aos, lo que supone alrededor de 1.000 casos nuevos por ao en estas edades. Por otro lado, la evolucin de la ciruga para estos tumores ha caminado hacia tratamientos conservadores para la mama. En Espaa las cifras de mastectomas todava superan el 50% de los casos, por encima de la media europea. Por tanto, debemos dirigir nuestros esfuerzos a ayudar a que los tratamientos conservadores aumenten y superen las cifras actuales. Las campaas de diagnstico precoz, la creacin de Unidades Especializadas, los estudios genticos en el cncer heredo-familiar, la quimioprevencin y las nuevas lneas de terapia neoadyuvante deben ser el camino para conseguir tasas superiores de ciruga conservadora. Con esta monografa queremos contribuir a reflexionar sobre los diversos aspectos que el cncer de mama presenta: la utilizacin adecuada de las campaas de cribado y de los mtodos diagnsticos por imagen, as como sobre la actitud quirrgica, en ocasiones confusa en sus indicaciones y variables en sus tcnicas, armonizando la tecnologa y el humanismo para cada paciente, perso-

Cncer de mama. Temas actuales

nalizando cada teraputica aunque siguiendo guas de tratamiento o protocolos consensuados multidisciplinariamente; buscando consultas ms precisas, diagnsticos ms tempranos y teraputicas tiles y aceptadas por las pacientes. El que profesionales experimentados deriven en un momento dado de su carrera profesional principalmente su actividad clnica a la senologa, sera una actitud positiva para la mejora de los resultados. Tambin es imprescindible influir sobre los Sistemas de Salud acerca de la magnitud de esta patologa, poniendo nfasis en la deteccin precoz para conseguir los diagnsticos tempranos, que son los que pueden conducir a aumentar los porcentajes de cifras curativas. Para la presente monografa, que evidentemente tiene unos lmites de espacio, hemos seleccionado 15 captulos, que van desde la importancia demogrfica y el cribado poblacional en Espaa hasta las guas de prctica clnica, pasando por diversos aspectos: lesiones precursoras, su diagnstico y tratamiento; quimioprevencin; cncer heredo-familiar: consejo gentico y actitud profilctico-teraputica; tcnicas de diagnstico por imagen y su metodologa; importancia del carcinoma in situ; tcnicas actuales en quimioterapia; tcnicas en radioterapia; un captulo especfico para carcinoma inflamatorio; tendencias actuales en el trata-

miento hormonal; la problemtica del cncer de mama en el embarazo; la evolucin histrica del tratamiento quirrgico; la ciruga reconstructiva y reparadora; y un captulo dedicado a la biopsia selectiva del ganglio centinela. Este libro va dirigido a todos aquellos profesionales que dedican buena parte de su actividad clnica a luchar contra esta enfermedad. Por su carcter eminentemente prctico, esperamos que les sea til tambin a profesionales que se encuentran en periodo de formacin, deseando que puedan encontrar en ella respuesta a muchas preguntas que les puedan surgir. Estos temas han sido desarrollados por profesionales de reconocido prestigio y que mantienen una especial dedicacin al estudio de cada una de las materias, de las que son conocidos expertos. Queremos agradecer a todos ellos el esfuerzo que han realizado, dado que sin su colaboracin esta obra no habra sido posible. Igualmente, agradecemos a Pfizer-Oncologa la ayuda prestada para la elaboracin y difusin de la monografa; as como a la editorial Ergon por el esmero con que ha realizado esta cuidada edicin. M.C. Snchez Martnez N. Lpez Garca

1
Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa
A. Gonzlez Navarro

En trminos absolutos el cncer es la segunda causa de muerte en Espaa, con 97.007 muertes en el ao 2004, lo que supone el 26,25% de todas las defunciones(1). En las mujeres, con 35.994 fallecimientos, se sita en segundo lugar despus de las enfermedades cardiovasculares, pero el cncer en general presenta una tasa truncada ajustada (para los grupos de edad de 35 a 64 aos) muy superior a la que producen las enfermedades cardiovasculares y provoca el mayor nmero de aos potenciales de vida perdidos(2). En la ltima dcada, la mortalidad por cncer en los hombres ha sufrido un incremento, de un 0,10% anual, debido fundamentalmente al aumento de la mortalidad por cncer colorrectal(3). En las mujeres, durante la dcada de los 90 del siglo XX, la mortalidad por cncer ha disminuido un promedio del 0,53% anual, debido a la disminucin de la mortalidad por cncer de mama que lo hace en un 1,4% anual(3). No obstante, el cncer de mama contina siendo la principal causa de muerte por cncer en la mujer, de tal forma que en el ao 2004 han fallecido en Espaa 5.912 mujeres, lo que representa una tasa ajustada a la poblacin europea de 19,24 muertes por 100.000 mujeres, una de las ms bajas de Europa(3-5). Aunque en Espaa no existe un patrn geogrfico claro, algunas Comunidades Autnomas

presentan tasas ms elevadas que otras, as en Baleares, Canarias y Murcia se presentan las ms elevadas, mientras que las ms bajas corresponden a Navarra, Galicia y Cantabria(3). Para la Comunidad de Madrid la tasa de mortalidad por cncer de mama en el ao 2004 ha sido de 16, 72 por 100.000 mujeres, aunque la tasa media de mortalidad en el periodo 1998-2004 ha sido de 20,78 (IC al 95%: 21,32-20,23) por 100.000 mujeres. No obstante esta disminucin de la mortalidad, la incidencia del cncer de mama en la mujer ha continuado aumentando en la ltima dcada. As de acuerdo con las estimaciones de la Estrategia en Cncer del Sistema Nacional de Salud, en el periodo de 1997-2000, la incidencia media anual ha sido de 15.979 nuevos casos por ao (IC al 95%: 10.508-23.586), lo que significa una tasa ajustada de 67,06 cnceres por cada 100.000 mujeres(2,3). El estudio de las tendencias de la incidencia y de la mortalidad del cncer de mama en Europa y en Espaa muestra que la incidencia aumenta en todos ellos, mientras que en la mayora de los pases, disminuye la mortalidad. El aumento de la incidencia del cncer de mama en Europa, incluida Espaa, puede estar en relacin con los factores de riesgo conocidos (disminucin de la fertilidad, aumento de la obesidad, consumo de alcohol y el empleo de la contracep-

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cin y la terapia hormonal), que se aaden a los tradicionalmente conocidos como son el sexo femenino, la historia familiar, la residencia en Norteamrica o Europa del norte, y la edad superior a los 50 aos(6). Por otro lado, la implantacin de los programas de cribado, puede haber provocado en sus primeros aos un aumento de la incidencia como consecuencia del afloramiento de casos prevalentes desconocidos(7). Las tendencias temporales de la mortalidad pueden reflejar cambios en la incidencia, que aparentemente no es el caso de la mama, o bien pueden ser debidas al aumento de los casos diagnosticados precozmente, debido a los programas de cribado(8) o bien a la mejora obtenida en los resultados de los tratamientos cada vez ms efectivos(9). Sabemos que en algunos pases con programas de cribado, la disminucin de la mortalidad comenz con anterioridad a la puesta en marcha del cribado poblacional, y esta disminucin se ha producido tambin en grupos de edad que no fueron invitados al cribado. En algunas regiones espaolas, con programas de cribado implantados a principios de los 90 del siglo XX, el descenso de la mortalidad por cncer de mama en las mujeres ha sido espectacular (17,4%)(10), dentro de una tendencia semejante de la mortalidad general. La supervivencia de los pacientes con cncer, medida como proporcin de casos que logran sobrevivir un tiempo preestablecido (uno, tres, cinco aos, por ejemplo) es uno de los indicadores ms importantes, junto con la mortalidad, para medir la eficacia del sistema asistencial en la lucha contra el cncer. Este indicador refleja en qu medida los casos son diagnosticados en un estadio potencialmente curable, gracias a los programas de cribado organizados, y el grado de eficacia de los procedimientos teraputicos. La supervivencia de este tumor en Espaa es alta y sigue experimentando un incremento significativo. Este aumento de la supervivencia de las mujeres diagnosticadas de cncer de mama, es tambin una constante en los pases desarrollados en los ltimos aos.

En ocasiones, esta mejora se inici con anterioridad al desarrollo de los programas de cribado ofertados a la poblacin. Segn el proyecto Eurocare 3(11,12), en Europa el pronstico para el cncer de mama es relativamente bueno, con una supervivencia media de las mujeres europeas, diagnosticadas en el perodo 1990-1994 a los 5 aos del seguimiento del 77%. Datos superiores se contabilizaron en Finlandia, Suecia, Francia, Italia y Suiza, donde esta supervivencia ascenda al 80%. Es posible que una parte importante del aumento de esta supervivencia se deba al aumento de los tratamientos multidisciplinares, tales como utilizacin de la mejor ciruga posible para cada caso, junto con el empleo de la quimioterapia adyuvante, la radioterapia y la hormonoterapia. Para Espaa, el programa Eurocare 3, utilizando los datos de los Registros de Tumores basados en la Poblacin, calcula una supervivencia del 94% al ao, del 84% a los tres aos y del 78% (IC al 95%: 77-79%) a los cinco aos. Para la Comunidad de Madrid, estas cifras se establecen en el 97% al ao, 89% a los tres aos y 81% a los cinco aos(2,13) en el periodo 1999-2005. Como conclusin de la situacin actual, se puede apuntar que el descenso de la mortalidad del cncer de mama, que haba venido creciendo de forma casi constante hasta el inicio de los aos 90 del siglo XX, puede relacionarse con la deteccin precoz que consiguen los programas de cribado ofrecidos a la poblacin y la suma de los nuevos modelos teraputicos basados en un abordaje multidisciplinar, es decir, la suma de una tratamiento quirrgico, mdico y radioterpico del mejor nivel. Una vez determinado que el cncer de mama es el tumor maligno ms frecuentemente diagnosticado en las mujeres, y siendo al mismo tiempo una de las principales causas de muerte, parece necesario considerar la argumentacin relativa a la utilidad de los programas organizados de cribado mediante mamografa. Actualmente no es posible intervenir sobre los factores de riesgo fundamentales relacionados con el cncer de mama (edad, historia familiar, menarquia precoz, menopausia tarda, nuliparidad, pri-

Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa

mer embarazo tardo, etc.)(14,15). Por este motivo la nica actividad preventiva posible es la deteccin precoz de la enfermedad. La pertinencia de un programa de cribado poblacional de cncer de mama se sustenta en el cumplimiento de las normas de racionalidad en la deteccin de las enfermedades(16). Los criterios que garantizan la posibilidad de un cribado son: Tipo de tumor que provoca una elevada morbilidad y mortalidad. Una alta prevalencia del estado preclnico detectable. Posibilidad de un tratamiento efectivo. La existencia de un test de cribado con una alta sensibilidad y especificidad, bajo costo y que su realizacin se acompae de escasos y dbiles efectos secundarios y provoque poco disconfort. Para el cncer de mama, todas estas condiciones se cumplen. La historia natural del cncer de mama est bien definida. Desde las lesiones precursoras en la mama hasta la extensin sistmica de la enfermedad, se admite que puede transcurrir un tiempo medio de entre 10 a 15 aos. Tambin sabemos que sin tratamiento, la supervivencia a los 10 aos del diagnstico es mnima. Por otra parte, el desarrollo de la enfermedad presenta una fase preclnica detectable, con un duracin que oscila entre 1 y 3 aos(17). La mamografa es una prueba diagnstica que presenta una elevada seguridad y un bajo riesgo. Su sensibilidad para las mujeres de entre 50 y 69 aos atendidas en programas organizados con criterios de calidad, tales como el contar con radilogos entrenados y que lean un nmero mnimo de estudios por ao(18), puede situarse entre el 80 y el 90% y su especificidad por encima del 90%(18,19). En el momento actual, y de acuerdo con los datos aportados, el cncer de mama dispone de un tratamiento eficaz en fases precoces(19). Normalmente, el objetivo del denominado cribado, es detectar el cncer en fases iniciales cuando este es tratable y curable. En otras palabras, un cribado apropiado debe conducir a la deteccin

temprana de una enfermedad asintomtica o desconocida, por medio del uso de una prueba aceptable y barata, utilizada en un gran nmero de personas, que adems debe aportar la evidencia de que este diagnstico precoz se acompaa de una mejora de los resultados finales medidos, generalmente, en trminos de reduccin de la mortalidad(20,21). Por lo tanto, el proceso de cribado por s mismo no es diagnstico, y los positivos o sospechosos deben ser evaluados de nuevo para confirmar el diagnstico y garantizar simultneamente el tratamiento adecuado en el tiempo correcto, mediante una asistencia normalizada al mejor estado del conocimiento del momento y un acceso equitativo al conjunto del proceso. Esto solo puede ser realizado por programas organizados y con continuidad en el tiempo, que son los nicos que pueden garantizar unos determinados estndares de calidad(18,21). En conclusin, no olvidemos que el concepto principal o nuclear del cribado es que la deteccin precoz de la enfermedad ofrece la oportunidad de modificar el pronstico. LOS PROGRAMAS DE CRIBADO DE CNCER DE MAMA EN ESPAA La deteccin precoz del cncer de mama ha sido una de las prioridades de las diferentes organizaciones asistenciales de Europa en general y de Espaa en particular. Prueba de ello ha sido el volumen de recursos destinados, a lo largo del tiempo, para abordar el control de esta enfermedad. En la actualidad, la totalidad de las Comunidades Autnomas cuenta con un Programa de Diagnstico Precoz de Cncer de Mama, completamente desarrollados, consolidados y que se encuentran entre los ms avanzados de la Unin Europea(22). El decano de los programas espaoles es el navarro, que se inici en el ao 1990 y el de trayectoria ms corta es el de la ciudad autnoma de Ceuta que se inicio en el ao 2001. En la Comunidad de Madrid, el Programa de Deteccin Precoz del Cncer de Mama se inici en el ao 1999. El conocimiento cientfico actual asegura que los programas de cribado organizados del cncer

Cncer de mama. Temas actuales

de mama mediante mamografa son los nicos que, en unin de tratamientos de calidad, garantizan una disminucin significativa de la mortalidad. En el momento presente, de la mayora de los anlisis y estudios realizados en este campo se concluye que la realizacin de mamografas peridicas en mujeres de 50 a 69 aos conduce a una disminucin del riesgo de morir por cncer de mama(18,19,23). Por ello, las recomendaciones europeas y nacionales apuntan en este sentido(13,24,25). Sin embargo, s existe una clara controversia en relacin a la realizacin de cribados organizados en mujeres ms jvenes, debido a la prdida de sensibilidad de la prueba, lo que provoca un aumento notable de los falsos positivos, el sobretratamiento de lesiones imprecisas y un posible aumento de los riesgos mdicos de la exploracin. Por ello en estas edades se aconseja el anlisis personal y continuado del riesgo de cada mujer y proceder en consecuencia, previa explicacin a la mujer de los inconvenientes y posibles ventajas del proceso y con su consentimiento explcito(26). En el conjunto de los programas espaoles, de forma mayoritaria se ofrece el cribado a las mujeres de 50 a 64 aos. No obstante, y siguiendo las recomendaciones del Consejo Europeo(24) y las de la Estrategia en Cncer del Sistema Nacional de Salud(25), a lo largo del ao 2006 un nmero importante de CC.AA. han comenzado a invitar a las mujeres de 65 a 69 aos a sus programas. En Extremadura, el programa oferta el cribado, desde 2003, a las mujeres de 40 a 49 aos de edad con antecedentes de cncer de mama en familiares de primer grado. Un elemento muy necesario para el correcto desarrollo de los programas y su seguimiento es el de contar con fuentes de informacin demogrfica estables y fiables, con un alto porcentaje de exhaustividad con el que citar a las mujeres a participar en los mismos. Los programas emplean diferentes criterios para obtener la poblacin diana de las bases de datos existentes. La mayora de ellos utilizan la conjuncin del Padrn y de la Tarjeta Sanitaria. En su conjunto la suma de la poblacin diana en Espaa es de 4.308.912 mujeres y de ellas, el

98,9% est bajo cobertura de un programa de cribado organizado por las CC.AA., lo que significa que han sido invitadas a participar en los programas 4.261.535 mujeres. La Comunidad Autnoma con mayor poblacin diana es la andaluza, la siguen la Comunidad Valenciana, Catalua y Madrid (Tabla I). Aunque en el 2005 todava cuatro CC. AA no haban alcanzado la cobertura total, la informacin facilitada del 2006 permite asegurar que en estos momentos el total de la poblacin de mujeres espaolas que se consideran poblacin diana por los programas de cribado reciben su invitacin a participar. Para atender a la realizacin de las mamografas, los programas de cribado utilizan 227 unidades de exploracin mamogrfica (UEM). 188 de ellas son de propiedad pblica, lo que representa el 82,81% del total de las mismas. La Asociacin Espaola Contra el Cncer, con una gran tradicin en este mbito, aporta 29 (12,77%) UEM, en su mayora mviles. Por ltimo, otras 10 (4,4%) UEM son privadas. La mayora de la UEM, 190 (83, 70%), son unidades fijas, bien hospitalarias o situadas extramuros de estos centros sanitarios. El resto de las UEM, 37 (16,29%) son unidades mviles. Este tipo de unidades son mayora en las Comunidades de CastillaLa Mancha y Madrid, aunque en esta ltima en el ao 2006 se han incorporado seis nuevas unidades fijas. Este nmero de UEM no ha permanecido estable en el tiempo, aumentando en razn del aumento de la cobertura de los programas. Se ha pasado de 117 en el ao 1998 a las 227 del ao 2005. Este aumento se ha producido fundamentalmente en unidades fijas que han pasado de 93 en el ao 1998 a las 190 del ao 2005, lo que representa un crecimiento del 104,3%. Por otro lado, las unidades mviles tambin han aumentado en nmero, pasando de las 24 del ao 1998 a las 37 del ao 2005, con un incremento del 54,16% (Fig. 1). La relacin entre UEM y la poblacin diana que es de 18.773 mujeres invitadas por UEM, puede darnos una idea aproximada de la posible carga de

Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa

TABLA I. Encuesta sobre los Programas de Cribado de Cncer de Mama de las Comunidades Autnomas. Reunin Anual. Madrid, 2006. Inicio. Edad y poblacin diana por ciclo. Comunidades Autnomas Andaluca Aragn Asturias Baleares (Mallorca e Ibiza-Formentera) Canarias Cantabria Castilla-La Mancha Castilla y Len Catalua Ceuta Comunidad Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra Pas Vasco Ao de inicio del programa 1995 1997 1991 1998 1998 1997 1992 1992 1992 2001 1992 1998 1992 1993 1999 1995 1990 1995 Grupo de edad diana 50-65 50-64 50-69 50-64 50-69 50-64 45-68 45-69 50-69 45-65 45-69 50-65 50-65 45-65 50-64 50-69 45-69 50-64 Mujeres en ese grupo de edad 689.000 111.742 134.279 69.263 173.808 49.850 226.597 366.127 562.955 6.767 581.047 74.908 288.986 31.584 531.143 121.300 84.263 205.293

250 200 150 100 50 0 1998 1999 2000 2001 Mviles


FIGURA 1. Evolucin UEM, segn tipo. 1998-2005.

2002

2003 Fijas

2004

2005

trabajo de las unidades, pero no debemos olvidar que esta relacin vara en cada CC.AA. y en razn de la participacin real en cada una de ellas, por lo tanto es solo un referencia muy aproximada de la posible carga de trabajo. En lo relacionado con el tipo de dotacin tecnolgica, los mamgrafos en su mayora son analgicos, con algunos equipos digitales, que en su mayora son de tecnologa indirecta. Sin embargo, exis-

te el convencimiento de que el desarrollo futuro, en el sentido de las sustituciones de equipos y nuevas adquisiciones, debe hacerse con la tecnologa digital y desarrollando simultneamente la capacidad de almacenamiento que esta tecnologa favorece. La lectura mamogrfica de forma mayoritaria se realizada independientemente por dos radilogos con consenso en caso de existir discrepancias (Tabla II).

Cncer de mama. Temas actuales

TABLA II. Encuesta sobre los Programas de Cribado de Cncer de Mama de las Comunidades Autnomas. Reunin Anual. Madrid, 2006. Interpretacin de la lectura mamogrfica. Comunidades Autnomas Andaluca Aragn Asturias Baleares (Mallorca e Ibiza-Formentera) Canarias Cantabria Castilla-La Mancha Castilla y Len Catalua Ceuta Comunidad Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra Pas Vasco Interpretacin de la lectura de las placas Doble sin consenso Simple Simple y doble sin consenso (33%) Doble con consenso Doble con consenso Simple Simple y doble con consenso (2,2%) Doble con consenso (33%) Doble Simple Doble con consenso Doble con consenso Doble sin consenso Doble con consenso Doble con consenso Simple (con interconsulta) Simple Simple

Aunque existen diferencias de organizacin y recursos, la estructura del personal que participa en los programas cuenta con unos aspectos comunes, como. En el nivel central de coordinacin y organizacin se cuenta con tcnicos sanitarios y administrativos, mayoritariamente de salud pblica. En las unidades de exploracin con tcnicos especialistas en radiodiagnstico (TER) y personal administrativo. En las unidades de evaluacin radiolgica de mdicos radilogos con apoyo administrativo. En diciembre de 2005, los datos facilitados por las CC.AA. determinan que 460 tcnicos especialistas en radiodiagnstico (TER) y 342 mdicos radilogos trabajan en los programas de diagnstico precoz de cncer de mama de las CC.AA. La dedicacin a los programas por los mdicos radilogos puede ser total o parcial y ello podra justificar las diferencias observadas en lo relativo al nmero por Comunidad Autnoma. La calidad de los programas se aborda con un amplio conjunto de herramientas. El control de calidad fsico-tcnico de los equipos mamogrficos trata de garantizar, mediante su monitorizacin,

que stos funcionan con un nivel de calidad elevado y exponiendo a las mujeres a la dosis ms baja posible de radiacin. Para estos menesteres se suele utilizar el Protocolo Europeo para el control de Calidad de los Aspectos Fsicos y Tcnicos del Cribado Mamogrfico contenido en la Gua Europea de Garanta de Calidad en Cribado Mamogrfico(27). Este protocolo se emplea en 16 CC.AA. Estos criterios se acompaan por los determinados en el Real Decreto 1976/1999, de 23 de diciembre, por el que se establecen los criterios de calidad en radiodiagnstico. Los programas de diez Comunidades cuentan con guas destinadas a mejorar y garantizar la calidad del trabajo de los TER, en otras se realizan cursos de refrescamiento y formacin de estos profesionales de forma peridica. En la mitad de los programas existe la necesidad de que el radilogo lector tenga una experiencia previa en lectura mamogrfica y un mnimo de mamografas ledas por ao para ser lector del mismo, en este campo existe una amplia variabilidad, no habindose llegado a un consenso firme sobre estos criterios numricos.

Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa

En nueve programas se han realizado, al menos una vez, encuestas de opinin de las mujeres que participan en el programa para tratar de conocer el grado de satisfaccin con el mismo e identificar para corregir los elementos que provocan una mala valoracin. Por ltimo, y como expresin del concepto de abordaje integral del problema, en once CC.AA. se han elaborado documentos de referencia para los procesos diagnsticos y teraputicos de esta patologa. Nos encontramos, pues, ante la siguiente situacin: La totalidad de las CC.AA. de Espaa, tiene implantado un programa de deteccin precoz del cncer de mama que se ofrece a toda la poblacin considerada en riesgo y en la que los resultados del cribado son eficaces y eficientes. Todos estos programas se asientan sobre unos criterios operativos comunes: La prueba diagnstica para realizar el cribado es la mamografa. La mamografa se ofrece cada dos aos. Todos los programas se ofrecen a la totalidad de la poblacin diana determinada en razn del riesgo y de los resultados de la prueba de cribado medidos por su efectividad y eficacia. Para identificar a todas y cada una de las mujeres de la poblacin objetivo, se utilizan las fuentes de datos demogrficos que resultan ms adecuados segn su accesibilidad, fiabilidad y exhaustividad. Aunque los grupos de edad pueden ser diferentes, todos los programas ofrecen el cribado a las mujeres de entre 50 y 64 aos de edad, incluyendo la mayora a las mujeres de entre 65 y 69 aos de edad a partir del 2006. Los programas trabajan de forma unnime para garantizar su desarrollo bajo criterios de calidad, desde la exploracin mamogrfica hasta el diagnstico y tratamiento. Todos los programas reconocen y utilizan la Gua Europea de Garanta de Calidad en Cribado Mamogrfico como documento de referencia en esta mbito.

Las diferencias no son impedimento para que los programas puedan evaluar sus procesos y resultados utilizando los indicadores propuestos por la Gua Europea. El espritu de colaboracin existente en este sentido se demuestra en las reuniones anuales de los Programas de Deteccin Precoz de Cncer de Mama de mbito Ibrico, que se viene celebrando desde el ao 1998. Los resultados de los programas, recogidos por el Centro de Prevencin del Cncer de Navarra y presentados en la reunin anual del ao 2006(28), muestran una participacin global, en el conjunto de Espaa y desde la implantacin de los Programas (1990-2006) de 4.786.945 mujeres de las 7.404.097 citadas, lo que representa el 64,65% de las mujeres invitadas. Esta participacin muestra diferencias considerables entre CC.AA. As, nos encontramos con Comunidades como La Rioja que tiene un porcentaje de participacin del 91,59% sobre 22.738 mujeres invitadas como nivel ms elevado, mientras que en el otro extremo se encuentra Madrid con una participacin del 33,92% de las 1.323.777 mujeres invitadas. En este caso debemos resaltar que esta poca participacin contrasta con los resultados de las encuestas (SIVFRENT-A) de 2005(29) que aseguran que ms del 91,2% (CI 95% 94,6-87,8) de las mujeres con ms de 50 aos de edad, se han realizado una mamografa hace menos de dos aos, lo cual solo puede ser explicado por la presencia de actividades de cribado no organizados, cuya eficacia y eficiencia es claramente inferior. La tasa de deteccin global es de 3,68 cnceres por cada mil mujeres cribadas, con un intervalo comprendido entre 1,88 y 4,46 cnceres por mil mujeres. De los 17.217 tumores detectados por los programas, el 15% (8,59-27,83%) eran tumores con categora in situ, mientras que un 80% (55,0790,07%) tenan carcter invasivo; del 5% (0,1020,29%) restante se desconoca su histologa. De los 13.774 tumores invasivos, el 26% (10,5338,02%) tenan un tamao superior a los 2 cm en su dimetro mayor (categoras T2, T3 y T4 de la

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA III. Distribucin de la estadificacin de los casos detectados por los Programas de las CC.AA. segn sus caractersticas histolgicas y la clasificacin TNM. Espaa. 1990-2005. Nmero Mujeres exploradas Cnceres detectados In situ Invasivos Desconocido Cnceres invasivos Tmic y T1ab T1c T2 o mayor Desconocido Cnceres invasivos con N negativo Cnceres invasivos con N positivo Cnceres invasivos con N desconocido 4.132 5.234 3.581 826 9.091 3.719 964 30 36 26 6 66 27 7 4.786.945 17.217 2.583 13.774 861 Porcentaje 100 3,68 por 1.000 15,0 80,0 5

Clasificacin TNM del American Joint Committe on Cancer, 6 edicin, 2002)(30); el 38% (15,4345,85%) tenan una categora de T1c (ms de 1 cm pero menos de 2 cm en su dimetro mayor) y otro 30% (15,54-55,26%) tenan un tamao que comprenda desde la microinvasin de 0,1 cm o menos (T1mic) a los de menos de 1cm de dimetro mayor (T1a y T1b). La invasin de los ganglios regionales por el tumor estaba presente en el 27% (17,20-33,39%) de los casos. En una gran mayora del 66% (39,5178,95%) de los casos, el anlisis anatomopatolgico de la pieza quirrgica no mostraba indicios de invasin tumoral. Finalmente, de un 7% (0,0040,74%) se desconoca su estado por diferentes motivos (Tabla III). Para el Programa de la Comunidad de Madrid los resultados son similares (Tabla IV). El impacto real de estos programas se suele medir por la disminucin de la mortalidad que se ocasiona en las mujeres por cncer de mama a los aos de su puesta en marcha. As, algunos datos hablan de sustanciales disminuciones de la mortalidad por cncer de mama debidas a los programas de cribado de cncer mediante mamografas(31,32). En nuestro pas este aspecto no est todava totalmente analizado, pero s contamos con excelentes actividades referidas a una disminucin del

17% de la mortalidad(10). Otros datos hablan de impactos inferiores, situados entre el 5 y el 10%, de disminucin de la mortalidad como fruto de la deteccin precoz(33). No obstante, y si aceptamos que el concepto principal o nuclear del cribado es que la deteccin precoz de la enfermedad ofrece la oportunidad de modificar el pronstico, podemos aceptar que, en este sentido, la forma ms inmediata de evaluar los resultados es comprobar si se producen cambios en el patrn diagnstico del estadio tumoral con motivo de la puesta en marcha de los programas de cribado. En nuestra Comunidad, y utilizando los hospitales que tenan registros de tumores hospitalarios con anterioridad a la puesta del Programa, se ha comprobado que el porcentaje de tumores in situ detectados en mujeres de entre 50 y 64 aos de edad ha aumentado desde un 6,27% hasta un 9,78%, y que si comparamos el nmero de los casos detectados, de acuerdo con origen en el programa o no, esta diferencia es de un 13,3% para los casos que provienen del programa, frente al 7,7% de los circuitos tradicionales. De acuerdo con todo lo expuesto, se puede apuntar a modo de conclusin que efectivamente los Programas de Cribado de Cncer de Mama contribuyen a disminuir la mortalidad por esta pato-

Importancia demogrfica del cncer de mama. El cribado poblacional. Situacin actual en Espaa

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TABLA IV. Distribucin de la estadificacin de los casos detectados por el DEPRECAM, segn sus caractersticas histolgicas y la clasificacin TNM. Comunidad de Madrid. 1999-2004. Nmero Mujeres exploradas Cnceres detectados In situ Invasivos Desconocido Cnceres invasivos Tmic y T1ab Porcentaje sobre el total de cnceres Porcentaje sobre el total de cnceres invasivos T1c Porcentaje sobre el total de cnceres Porcentaje sobre el total de cnceres invasivos T2 o mayor Porcentaje sobre el total de cnceres Porcentaje sobre el total de cnceres invasivos Desconocido Cnceres invasivos con N negativo Cnceres invasivos con N positivo Cnceres invasivos con N desconocido 611 30,53 37,19 501 25,04 30,49 511 25,54 31,10 3,83 66,65 29,09 4,26 449.003 2.001 315 1.643 43 Porcentaje 100 4, 46 por 1.000 15,74 82,11 2,15

63 1.095 478 70

loga, siempre y cuando se acompaen de circuitos especficos de asistencia y aseguren tratamientos homogneos y basados en la mejor evidencia cientfica de cada momento y realizada por profesionales entrenados. Este es nuestro desafo. BIBLIOGRAFA
1. Mortalidad por cncer y otras causas en Espaa, ao 2004. Area de Epidemiologa Ambiental y Cncer. Centro Nacional de Epidemiologa. Instituto de Salud Carlos III. En lnea. Acceso (24-03-07). Disponible en: http://www.isciii.es/ htdocs/centros/epidemiologia/epi_cancer.jsp

6. Kelsey JL. A review of the epidemiology of human breast cancer. Epidemiol Rev 1979; 1: 74-109. 7. Botha JL, Bray F, Sankila R, Parkin DM. Breast cancer incidence and mortality trends in 16 European countries. Eur J Cancer 2003; 39(12): 1718-1729. 8. Tabar L, Yen MF, Vitak B, Chen HH, Smith RA, Duffy SW. Mammography services screening and mortality in breast cancer patients: 20-year follow-up before and after introduction of screening. Lancet 2003; 361(9367): 1405-1410. 9. Quinn M, Allen E. Changes in incidence of and mortality from breast cancer in England and Wales since introduction of screening. BMJ 1995; 311: 1391-1395. 10. Moreno-Iribas C, Floristn Y, Egs N. Tendencias recientes de las principales causas de muerte en Navarra. 19952004. An Sist Sanit Navar 2006; 29(3): 399-414. 11. Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP, Estve J, Gatta G, Hakulinen T, et al. Survival of Cancer Patients in Europe: EUROCARE-3 Study. Annals of Oncology 2003; 14 (Suppl 5). 12. Sant M, Aareleid T, Berrino F, Bielska Lasota M, Carli PM, Faivre J, et al and the EUROCARE Working Group. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94. 13. Oficina Regional de Coordinacin Oncolgica. Plan Integral de Control del Cncer de la Comunidad de Madrid. Madrid: Consejera de Sanidad y Consumo; 2007. 14. Comunidad de Madrid. Consejeria de Sanidad. Prevencin Solucin. Programa de Deteccin Precoz del Cn-

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Cncer de mama. Temas actuales

cer de Mama en la Comunidad de Madrid. Madrid: Consejera de Sanidad; 1998. 15. Rimer BK, Schildkraut J, Hiatt R. Cancer Screening. In Cancer. Principles & Practice of Oncology. 6th edition. Edited by De Vita VT, Herman S, Rosenberg SA. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2001. 16. Rey Calero J, Alegre del Rey E. Reproducibilidad y validez de las pruebas de diagnstico y de screening. En: Piedrola Gil, Rey Calero et al editores. Medicina Preventiva y Salud Pblica. 9 edicin. Barcelona: Masson-Salvat; 1991. 17. Tabar L, Fagerberg G, Chen HH. Efficacy of breast cancer screening by age. Cancer 1995; 75: 2507-2517. 18. Rosselli del Turco M, Hendriks J, Perry N. Guas radiologicas. En: Gua europea de garantia de calidad en cribado mamogrfico. Tercera Edicin. Bruselas: Comisin Europea; 2001. 19. Ministerio de Sanidad y Consumo - Instituto de Salud Carlos III Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (AETS). Cribado Poblacional de Cncer de Mama mediante Mamografa. Madrid: AETS - Instituto de Salud Carlos III, Diciembre de 1995. 20. AETS. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Resultados de investigacin sobre evaluacin de tecnologas sanitarias: diagnstico precoz y clnico en oncologa. Informe de Evaluacin N 32. Noviembre de 2002. 21. Borrs JM, coordinador. El cribaje del cncer de mama en Catalua: coste-efectividad, impacto asistencial y coste del tratamiento del cncer de mama. Barcelona: Institut Catal d.Oncologia-Agncia d.Avaluaci de Tecnologia Mdica. Servei Catal de la Salut. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Generalitat de Catalunya, noviembre 1996. 22. Consellera de Sanidade. Direccin General de Salud Pblica. Galicia. Programas de cncer de mama en Espaa. Evolucin 1998-2005. En lnea. Acceso (30-4-2007) disponible en http://www.programascancerdemama.org/ 23. Duffy SW, Tabar L, Chen HH, Holmqvist M, Yen MF, Abdsalah S, Epstein B et al. The impact of organized mammography service screening on breast carcinoma mortality in seven swedish counties. Cancer 2002; 95: 3.

24. Recomendacin del Consejo de 2 de diciembre de 2003 sobre el cribado del cncer (2003/878/CE). Diario Oficial de la Unin Europea de 16. 12.2003. pg L 327/34 25. Estrategia en Cncer del Sistema Nacional de Salud. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2006. 26. The Guide to Clinical Preventive Services 2005. Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force. The Agency for Healthcare Research and Quality. En linea. (acceso 02-04-07). disponible en http://www.ahrq.gov 27. Guas europeas de garantia de calidad en cribado mamogrfico. Tercera edicin. Bruselas: Comisin Europea; 2002. 28. Centro de Prevencin de Cncer de Navarra. Programas de deteccin precoz de cncer de mama. Resultados. Comunicacin a la Reunin Anual de los Programas de Deteccin Precoz de Cncer de Mama de mbito Iberico. Madrid, junio.2006. Disponible en: http://www.programascancerdemama.org/. 29. Direccin General de Salud Pblica. Habitos de salud en la poblacin adulta de la Comunidad de Madrid.2005. Consejeria de Sanidad y Consumo. Instituto de Salud Pblica. Servicio de Epidemiologia. Boletn Epidemiologico de la Comunidad de Madrid 2006; 7(12): 2-39 30. Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz AG, Balch CM, Haller DG, Morrow M. AJCC Cancer Staging Handbook. TNM Classification of Malignant Tumors. Sixth Edition. New York: Springer; 2002. 31. Tabar Lyen MF, Vitak B, Chen HH, Smith RA, Duffy SW. Mammography service screening and mortality in breast cancer patients: 20-year follow-up before and after introduction of screening. Lancet 2003; 361(9367): 1405-1410. 32. Quinn M, Allen E. Changes in incidence of and mortality from breast cancer in England and Wales since introduction of screening. BMJ 1995; 311: 1391-1395. 33. Pollan M. Evaluacin del efecto del programa de cribado de cncer de mama sobre la mortalidad por esta causa en Galicia. Comunicacin a la Reunin Anual de los Programas de Deteccin Precoz de Cncer de Mama de mbito Iberico. Lisboa; 2004. Disponible en: http://www.programascancerdemama.org/.

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Lesiones precursoras. Diagnstico y tratamiento
G. Hernndez Corts

DEFINICIN Y DESARROLLO HISTRICO Se definen como lesiones precursoras del cncer de mama, aquellas asociadas con un incremento del riesgo de desarrollar una neoplasia en dicho rgano, que supere, al menos, 1,5 veces el riesgo poblacional para un grupo de edad determinado y con el mismo tiempo de seguimiento(1). Estos criterios, como se ver ms adelante, excluyen algunas lesiones benignas, que, en ocasiones, y de forma clsica, se han considerado asociadas a mayor incidencia de casos de cncer. No obstante, en este captulo se van a referir en profundidad exclusivamente los patrones histolgicos de riesgo, y no otros factores asociados que pueden incrementarlo, aunque se mencionarn para resaltar su relevancia en algunos tipos. La descripcin de las lesiones asociadas a mayor riesgo de cncer invasivo se comunic en los aos 80 del siglo XX a travs de la famosa cohorte de Nashville(2), publicada por el grupo de Page, perteneciente al Vanderbilt Universitary Medical Center de Tennessee. En este trabajo se reevaluaron ms de 10.000 biopsias mamarias benignas consecutivas, que se realizaron entre 1950 y 1968. La duracin media del seguimiento fue de 17 aos, durante los cuales, entre otras cosas, se anot el nmero de cnceres que ocurran en cada grupo histolgico, asociando factores como edad e historia familiar de cncer.

Utilizando este trabajo como base, se estableci un Consenso del American College of Pathologists, del que se deriv una Clasificacin patolgica de trastornos mamarios benignos(10) (Tabla I), a fin de unificar la terminologa y establecer niveles de riesgo para cada uno de ellos. Los trastornos mamarios benignos incluidos en el primer grupo de la Clasificacin, dado que no incrementan el riesgo, no van a ser tratados, al no ser objeto de este captulo. Solo se comentarn, en primer lugar, de forma resumida, aquellos que incrementan ligeramente el riesgo, para analizar posteriormente en detalle, las lesiones proliferativas con atipia, que son las verdaderas y presuntas precursoras de la neoplasia mamaria. LESIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS SIN ATIPIA a) Adenosis esclerosante Histologa Se trata de una proliferacin de elementos glandulares y estromales, que determina un aumento de tamao y distorsin de las unidades lobulillares, con una combinacin de un aumento de la cantidad de acinos y una alteracin fibrosa coexistente. A diferencia de la hiperplasia, las dos lneas celulares existentes sobre la membrana basal estn conservadas y la deformidad de las unidades glandulares es uniforme.

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. I. Lesiones mamarias no proliferativas (sin riesgo incrementado) A. Quistes y metaplasia apocrina B. Ectasia ductal C. Hiperplasia epitelial ductal leve D. Calcificaciones E. Fibroadenomas y lesiones relacionadas II. Lesiones mamarias proliferativas sin atipia (riesgo ligeramente incrementado) (1,5-2 veces) A. Adenosis esclerosante B. Lesiones esclerosantes radiales y complejas C. Hiperplasia epitelial ductal moderada y florida D. Papilomas intraductales E. Fibroadenomas complejos III. Lesiones mamarias proliferativas con atipia (riesgo moderadamente incrementado) (4-5 veces) A. Hiperplasia lobulillar atpica B. Hiperplasia ductal atpica

Clnica Habitualmente se manifiesta como lesin no palpable, aunque en ocasiones se producen agregados de varios focos microscpicos, que conllevan un aumento de densidad del tejido mamario o un ndulo palpable a la exploracin clnica. La lesin es tpica de la edad reproductiva y la perimenopausia. Mamografa Microcalcificaciones asociadas o no a densidad focal de bordes irregulares. Diagnstico diferencial Histolgicamente puede confundirse con el carcinoma tubular. Clnica y radiolgicamente es posible la existencia de hallazgos similares al carcinoma. Tratamiento No requiere escisin, aunque frecuentemente es necesaria, al menos, una biopsia con aguja gruesa, debido a los hallazgos clnicos y radiolgicos de sospecha que obligan a confirmacin histolgica.

b) Lesiones esclerosantes radiales y complejas Histologa Se trata de un foco de esclerosis central y grados variables de proliferacin epitelial, metaplasia apocrina y formacin de papilomas. Habitualmente tiene lugar en el punto de ramificacin de un conducto terminal. Las lesiones esclerosantes complejas son de mayor tamao, aunque tienen la misma gnesis. Clnica Habitualmente no son palpables. Mamografa La imagen que ofrecen es un ncleo denso con espculas ms o menos largas. Diagnstico diferencial Debido a la presencia, en ocasiones, de clulas epiteliales atrapadas por la fibrosis central, puede confundirse con los carcinomas tubulares de bajo grado. Mamogrficamente la imagen es muy similar a la del carcinoma infiltrante. Tratamiento Al igual que la adenosis esclerosante, habitual-

Lesiones precursoras. Diagnstico y tratamiento

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mente requiere estudio histolgico para su diagnstico diferencial con el carcinoma infiltrante, dada la sospecha radiolgica. c) Hiperplasia epitelial ductal moderada o florida Histologa Constituyen las variantes ms frecuentes observadas dentro de las lesiones proliferativas. Consisten en el aumento de la celularidad, por encima de las dos lneas habituales sobre la membrana basal. En el caso de la hiperplasia moderada, se observan cinco o ms clulas por encima de la basal, y dicha celularidad comienza a distender el conducto. Cuando es florida, dichos cambios se observan en mayor medida, siendo el patlogo el que realiza la distincin, en base a su experiencia. Clnica Habitualmente se encuentra en el contexto de otras lesiones palpables o no palpables de la mama, sin tener traduccin clnica propia. Mamografa La que corresponda con la lesin en la que se encuentra la hiperplasia. Diagnstico diferencial Fundamentalmente con la hiperplasia ductal atpica en el caso de hiperplasia florida. Tratamiento Basado en la situacin clnica en la que se diagnostique. Si existen dudas acerca de la exploracin o la imagen radiolgica, debe realizarse biopsia para descartar una lesin de mayor entidad. d) Papilomas intraductales Histologa Son tumores dependientes de la pared de los conductos galactforos de gran tamao y estn compuestos de mltiples papilas ramificadas en el interior de un centro vascular fibroso, y revestidos de una capa superficial de clulas epiteliales. Puede ser nico o mltiple.

Clnica El sntoma ms frecuente es la telorrea serosanguinolenta. Suelen aparecer con ms frecuencia en pacientes premenopusicas. Cada vez se preconiza ms el uso de la ductoscopia para el diagnstico por visin directa, permitiendo esta tcnica, adems, recoger material para biopsia. Mamografa Habitualmente no tienen traduccin radiolgica exclusiva, salvo en la galactografa, apareciendo un defecto de replecin del contraste en el galactforo afectado. Diagnstico diferencial Debe distinguirse del carcinoma papilar, sobre todo en los cortes por congelacin. Tratamiento Reseccin del galactforo afecto. Los papilomas nicos no tienen especial predisposicin a malignizarse, aunque los mltiples, que aparecen en mujeres ms jvenes, muestran mayor tasa de carcinomas(4). e) Fibroadenomas complejos Histologa Los fibroadenomas, en general, son tumores definidos, que muestran una cierta proliferacin epitelial y de tejido conectivo. La clave es la celularidad en el elemento estromal, que en estos casos de grado complejo es ms elevada y puede contener en algn rea atipia citolgica. En el tejido circundante se pueden observar tambin elementos proliferativos. Clnica Suele ser un ndulo palpable, de carcter slido, y puede ser nico o mltiple. Aparece tpicamente en premenopusicas, aunque tambin en postmenopusicas, sufriendo entonces, con ms frecuencia, calcificaciones e involucin. Tpicamente, los fibroadenomas complejos muestran una mayor velocidad de crecimiento y un mayor tamao.

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Cncer de mama. Temas actuales

Mamografa Imgenes nodulares, habitualmente bien definidas, con crecimiento a corto plazo en los controles sucesivos. Diagnstico diferencial Ha de hacerse con otros tumores slidos de apariencia clnica similar, como los adenomas, los hamartomas, los adenolipomas y los tumores phyllodes de bajo grado. Tratamiento Una vez sospechada la presencia de un fibroadenoma complejo, se recomienda la extirpacin quirrgica con cierta porcin de tejido circundante, para evaluar otras posibles lesiones proliferativas en el tejido vecino. La relacin con el cncer invasivo es especialmente relevante en pacientes con historia familiar de cncer de mama en primer grado, en las cuales la incidencia acumulativa es significativamente mayor(5). LESIONES MAMARIAS PROLIFERATIVAS CON ATIPIA 1. Introduccin Se conoce como hiperplasia atpica, el conjunto de patrones histolgicos que determinan un mayor riesgo de desarrollo posterior de cncer de mama(2), definidos fundamentalmente por criterios de atipia citolgica, patrn arquitectural concreto y extensin en el tejido mamario. A nivel biolgico, se piensa(7) que el inicio del desarrollo de estas lesiones comienza con un desequilibrio entre la proliferacin y la apoptosis a nivel de la unidad ducto-lobulillar terminal a favor de la primera, de forma que al disminuir la muerte celular programada y existir mayor actividad proliferativa, se generan los cambios tisulares propios de la hiperplasia atpica como tal, entre otros factores que an estn en fase de investigacin. Clsicamente se subdivide en ductal y lobulillar desde el punto de vista prctico, dado que existen algunas diferencias no solo en su localizacin en el tejido mamario, sino tambin en el distinto comportamiento clnico y son fronterizas con los

carcinomas in situ de bajo grado, tanto ductales como lobulillares, precisando criterios histolgicos estrictos(6) y un equipo de patlogos dedicados, a ser posible de forma prioritaria, al estudio del tejido mamario, por las implicaciones que ello puede tener a la hora de disear la estrategia teraputica adecuada para estas pacientes. A propuesta de algunos grupos, se ha intentado establecer una nueva clasificacin de estas lesiones, acorde al concepto de neoplasia intraepitelial, ductal(11) o lobulillar(12) en un esfuerzo por establecer mejor el pronstico. En el caso de la atipia lobulillar, se clasificara en LIN1, LIN2 y LIN3 (Lobular intraepithelial neoplasia), correspondiendo este ltimo grado al carcinoma lobulillar in situ pleomrfico. Con respecto a la atipia ductal, el WHO Working Group on the Pathology and Genetics of Tumors of the Breast propuso la denominacin de DIN1A y DIN1B (Ductal intraepithelial neoplasia), correspondiendo la primera a hiperplasia ductal plana y la segunda a hiperplasia ductal atpica. En la primera entidad se agruparan las hiperplasias con poblacin celular monomorfa y los cambios columnares atpicos y en la segunda, los cambios previos, en proliferacin, al carcinoma ductal in situ de bajo grado. No obstante, estas clasificaciones an no gozan de uso universal, por lo que no se tendrn en cuenta como tales en el texto. A continuacin, estudiaremos en detalle todas estas entidades y referiremos su tratamiento de forma conjunta al final de la descripcin. 2. Descripcin de tipos histolgicos Hiperplasia lobulillar atpica Histologa Se trata de una poblacin monomorfa de pequeas clulas redondeadas, con ncleo uniforme, y relacin ncleo/citoplasma aumentada. La arquitectura principal lobulillar est mantenida, aunque los acinos de la unidad lobular estn ocupados y distendidos por las clulas descritas, en un porcentaje inferior al 50%, rasgo este, distintivo con el carcinoma lobulillar in situ, objeto de otro captulo. A pesar de todo, esta distincin es arbitraria; por ello, muchos patlogos prefieren hablar gen-

Lesiones precursoras. Diagnstico y tratamiento

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ricamente de neoplasia lobulillar, trmino concebido como un paraguas que acoge a ambas entidades. Sin embargo, es preciso mencionarlas por separado al referirnos a su relacin con el riesgo de carcinoma(8). En el caso de la hiperplasia lobulillar atpica, est asociada con un riesgo de entre un 10 y un 20% de desarrollo de cncer invasivo, fundamentalmente en la mama ipsilateral(9). Clnica Habitualmente el diagnstico de hiperplasia lobulillar atpica es casual, en el seno de una biopsia realizada por sospecha en el contexto de enfermedad fibroqustica o carcinoma, en lesin no palpable. Mamografa No existen patrones mamogrficos concretos y clsicamente se negaba la presencia frecuente de microcalcificaciones, pero actualmente, se piensa que la frecuencia es mayor, as como las cicatrices radiales. Sin embargo, la mayor variedad y relevancia de imgenes se observan en el carcinoma lobulillar in situ, por su facilidad para crear patrones slidos, que tienen traduccin radiolgica o clnica. Diagnstico diferencial Debe distinguirse bsicamente del carcinoma lobulillar in situ, dado que su imagen microscpica es muy similar. Hiperplasia ductal atpica Histologa El diagnstico suele realizarse cuando no estn presentes todas las caractersticas morfolgicas del carcinoma ductal in situ. Estas son: a) Existencia de una poblacin celular uniforme. b) Espacios geomtricos lisos entre las clulas o formacin de micropapilas con ubicacin celular uniforme. c) Ncleos hipercromticos. Las dos primeras se consideran criterios mayores, de forma que la presencia aislada de cualquiera de las dos en el material de biopsia, es suficiente para el diagnstico de hiperplasia ductal atpica.

Clnica Al igual que en la hiperplasia lobulillar atpica, el diagnstico suele ser casual en el contexto de una lesin susceptible de biopsia y no suele asociarse con ndulo palpable por s misma. Mamografa Se asocia en ocasiones con microcalcificaciones de carcter pleomrfico, y si se producen fenmenos de fibrosis aadidos, se pueden observar cicatrices radiales o imgenes espiculadas. Diagnstico diferencial Como se mencion anteriormente, deben utilizarse los criterios definidos para excluir el diagnstico de carcinoma ductal in situ, lo cual, a veces no resulta fcil, sobre todo en los casos de bajo grado en que no existe atipia celular extrema, como ocurre con la variante comedo. 3. Valoracin del hallazgo de clulas columnares atpicas Debido a la mayor frecuencia actual en el uso de la biopsia con aguja gruesa para el diagnstico en patologa mamaria, se ha descrito en ocasiones, el hallazgo en el material histolgico obtenido de clulas columnares atpicas, ya comentado en el preliminar. Segn estudios recientes(13), seran indicadores de malignidad, sobre todo adyacente a la lesin biopsiada, y podran tener tambin papel como precursor. Desde el punto de vista clnico y de imagen(14), no suele asociarse a masa palpable y s a patrn de microcalcificaciones, indistinguibles de otras lesiones. Su presencia obliga a excluir otras lesiones con mayor grado histolgico que puedan ser contiguas. 4. Consideraciones epidemiolgicas Prosiguiendo con la relacin de las lesiones proliferativas con atipia con la consecucin de un cncer invasivo, vamos a comentar algunas particularidades tiles al respecto(2). La hiperplasia ductal atpica muestra un lapso de tiempo entre la biopsia y el carcinoma invasivo de ocho aos como promedio, siendo para la hiperplasia lobulillar atpica de

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12 aos. Ambas lesiones tienen predileccin por la etapa perimenopusica, aunque en las edades extremas, tanto en juventud como en vejez, la hiperplasia lobulillar atpica es menos frecuente. La interaccin con otros factores de riesgo es particularmente interesante en el caso de la historia familiar. Dicho factor no tiene excesivo impacto sobre las pacientes con lesiones no proliferativas, pero en el caso contrario el riesgo prcticamente se duplica, siendo ms relevante en las pacientes con hiperplasia atpica. Este hecho puede tener implicaciones a la hora del manejo clnico. Tambin la edad al diagnstico es un factor que dobla el riesgo en las pacientes con lesiones proliferativas con respecto a la incidencia media poblacional para ese mismo grupo etario. Sin embargo, es destacable que las pacientes ancianas en las cuales la arquitectura mamaria se encuentra en fase involutiva tienen, posiblemente, una menor actividad proliferativa, pues el riesgo de carcinoma invasivo en los casos que tuvieron hiperplasia atpica no est aumentado. Otro dato muy interesante es que los riesgos relativos no son constantes durante toda la vida de la muje, sino que son mximos en las pocas cercanas a la biopsia y posteriormente varan(2). En las pacientes con hiperplasia atpica, el riesgo es mayor en los diez aos siguientes al diagnstico, pero si transcurridos los mismos, no han desarrollado cncer invasivo, su riesgo relativo se reduce a la mitad. Es por ello que deben existir cofactores que contribuyan al desarrollo del cncer y, por tanto, la hiperplasia atpica por s sola no sera precursora en sentido estricto. Se han invocado posibles factores asociados al desarrollo de lesiones proliferativas en la mama, tales como el hbito de fumar(15); sin embargo, no se ha observado asociacin de riesgo estadsticamente significativa, al menos en mujeres postmenopusicas. 5. Papel de la resonancia nuclear magntica Se ha evaluado la utilidad de la resonancia nuclear magntica de mama en las lesiones proliferativas, refirindonos fundamentalmente a la hiper-

plasia atpica. Segn las oncoguas americanas(16), no debe usarse esta tcnica como screening en esta entidad, y su uso en la evaluacin de microcalcificaciones sospechosas(17) no es superior a la mamografa y la biopsia estereotxica. No obstante, s resulta til en la evaluacin de la extensin y la posible multifocalidad de la lesin, sobre todo ante el diagnstico de carcinoma in situ o infiltrante. 6. Inmunohistoqumica Las lesiones proliferativas, cuando desarrollan atipia citolgica y posteriormente carcinoma in situ o invasivo, expresan, en general, de forma diferente los marcadores inmunohistoqumicos habituales en el diagnstico mamario(7). Los receptores hormonales, tanto de estrgenos como de progesterona suelen ser positivos con una frecuencia de entre el 60 y el 90%, pudiendo perder expresin en formas ms agresivas, del mismo modo que, en esos casos, se observa mutacin de p53, mayor ndice proliferativo Ki-67 y sobreexpresin de cerb-b2. 7. Manejo teraputico Estas lesiones son diagnosticadas mediante biopsia estereotxica con arpn, debido a que el hallazgo habitualmente es casual en el contexto de una lesin no palpable, sospechosa radiolgicamente. Tambin puede hallarse, lgicamente, en pacientes con enfermedad fibroqustica y ndulo palpable discordante desde el punto de vista diagnstico. Sin embargo, en el momento actual, es cada vez ms frecuente que ese diagnstico se realice a travs de biopsia con aguja gruesa guiada por imagen, lo cual aporta algunas particularidades sobre el manejo. 1) Si el diagnstico se realiza mediante biopsia abierta, debe comprobarse radiolgicamente la exresis completa de la lesin preexistente y valorar los mrgenes quirrgicos. En pacientes sin antecedentes familiares ni mutacin de genes BRCA1 y BRCA2, pueden considerarse dos opciones: a) Seguimiento clnico y mamogrfico peridico. b) Quimioprevencin.

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El seguimiento podra ser anual con exploracin clnica y mamografa y, si es necesario, alguna prueba de imagen complementaria, durante al menos diez aos. Con respecto a la quimioprevencin, a la vista de los resultados del ensayo NSABP P1(18) que comparaba tamoxifeno vs placebo, el riesgo relativo de cncer invasivo en pacientes con historia de hiperplasia atpica fue de 0,14 (IC 95%: 0,03-0,47). En el ensayo posterior STAR(19) en el que se comparaba tamoxifeno vs raloxifeno, el riesgo relativo de cncer invasivo en las pacientes con hiperplasia atpica previa fue de 1,12 (IC 95%: 0,72-1,74). Por ello, podra considerarse esta opcin, teniendo en cuenta que a fecha de elaboracin de este captulo, ni tamoxifeno ni raloxifeno cuentan con indicacin aprobada en Espaa para este uso teraputico. En pacientes con antecedentes familiares o mutacin de genes BRCA1 y BRCA2, adems de las opciones previas se debe considerar la posibilidad de mastectoma profilctica. Sobre este aspecto, hay un estudio que analiz los especmenes procedentes de mastectoma profilctica realizada en pacientes con el perfil de riesgo descrito(20). Se encontr un 19% de cnceres invasivos o in situ y un 3% de hiperplasias atpicas como hallazgo inesperado, lo cual hace pensar en una tasa no despreciable de lesiones sin diagnstico previo en estas mujeres. 2) Si el diagnstico se realiza mediante biopsia con aguja gruesa, debe comprobarse la proporcin de material obtenido en relacin al tamao y extensin de la lesin radiolgica. Esto se debe a que existe un porcentaje variable de infraestimacin de la verdadera lesin, que oscila entre un 19 y un 27% segn los estudios analizados(21,22). Este hecho obliga a una escisin completa de la lesin cuando se compruebe la persistencia de parte de la misma y para evitar la ausencia de diagnstico de otra ms grave que se encuentre en la inmediata vecindad de la que corresponde al cilindro o cilindros de tejido obtenidos mediante la biopsia con aguja gruesa.

En el caso de existir histologa definitiva compatible con lesin proliferativa con atipia, se proceder de forma idntica a lo referido anteriormente. COMENTARIOS FINALES Y PUNTOS CONTROVERTIDOS Las lesiones precursoras son poco frecuentes y, generalmente son fruto de un hallazgo casual en el seno de una biopsia obtenida con fines diagnsticos en una paciente con patologa posiblemente benigna o maligna, dado que no tienen traduccin clnica o radiolgica especfica. Es evidente, adems, que no existe, por todo lo expuesto, una secuencia clara y definida que conduzca desde una lesin proliferativa con o sin atipia, a la gnesis de un carcinoma in situ o infiltrante, como ocurre con otros tumores en los que las lesiones precursoras se encuentran perfectamente definidas y establecido el lapso de tiempo necesario y los cofactores precisos para la progresin de las mismas. Sin embargo, las lesiones proliferativas con atipia celular, deben ser objeto de manejo especial por parte del clnico, sobre todo en base al incremento del riesgo relativo de cncer, particularmente relevante en subgrupos poblacionales que, ya por s mismos, poseen un riesgo especial. No obstante, la actitud permanece en discusin en caso de lesiones pequeas, menores de 10 mm, aparentemente biopsiadas en su integridad con aguja gruesa, en las cuales sera posible realizar seguimiento de forma exclusiva(23). La quimioprevencin debe atenerse siempre al balance, no siempre sencillo, de riesgo/beneficio, dado que los frmacos mencionados no estn exentos de efectos secundarios que pueden tener relevancia. Es preciso, tambin, conocer mejor biolgicamente el comportamiento de las lesiones proliferativas, para, de este modo, intentar aproximarse al factor o factores que condicionan la progresin a neoplasia maligna. En definitiva, las lesiones presuntamente precursoras analizadas, tienen importancia clnica, en general, en pacientes con factores adicionales de ries-

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Cncer de mama. Temas actuales

go, sobre todo, historia familiar y predisposicin gentica, lo cual va a condicionar, de forma evidente, la actitud conservadora o agresiva en cada caso. BIBLIOGRAFA
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Quimioprevencin en cncer de mama
S. Lizarraga Bonelli, S. Luque Molina

INTRODUCCIN Se diagnostican 1,2 millones de casos nuevos de cncer de mama al ao, y se estima que unas 400.000 mujeres mueren anualmente por esta causa(1). En Espaa la incidencia refleja 15.979 casos anuales y 6.000 fallecimientos(2). El cncer de mama es el tumor maligno ms frecuente entre las mujeres de todo el mundo, y la primera causa de muerte por cncer entre las mujeres espaolas (Ministerio de Sanidad y Consumo, 1998) seguido del colorrectal, estmago, pncreas y pulmn. Se sabe que una de cada ocho mujeres desarrollar cncer de mama invasivo a lo largo de su vida (AECC, 2006). La mayora de las mujeres diagnosticadas de cncer de mama no presentan ningn factor de riesgo y tampoco historia familiar de cncer de mama. Solo el 15-20% de todos los cnceres de mama estn asociados con historia de cncer mama y ovario familiar(3). En las ltimas dcadas los programas de deteccin precoz y los avances teraputicos han logrado que la mortalidad por cncer de mama disminuya a un ritmo de 1,4% anual, y eso a pesar de que la incidencia contina aumentando a un ritmo de 1-2% anual. Se sabe que este aumento es a expensas de los tumores con receptores hormonales positivos(4).

Sin duda estos avances son innegables, pero si se consiguiera una correcta prevencin primaria, junto a una eficaz prevencin secundaria, la repercusin sobre el bienestar social y la mejora de la salud pblica seran incuestionables. La medicina tiene una vertiente curativa y otra preventiva; esta ltima incluye un conjunto de actuaciones y consejos mdicos dirigidos especficamente a la prevencin de la enfermedad. En sentido amplio la prevencin consistira en limitar la progresin de la enfermedad en cualquier fase de su curso. Se pueden distinguir varios tipos de prevencin: 1. Primaria: impedir la ocurrencia de la enfermedad. 2. Secundaria: enlentecer o impedir la progresin de la enfermedad o sus secuelas. 3. Terciaria: medidas encaminadas a minimizar sus consecuencias. En los ltimos aos aparece un nuevo concepto, sobre todo relacionado con procesos cancergenos, que es el de quimioprevencin. Dicho trmino comprende el uso de agentes farmacolgicos o naturales para revertir, suprimir o prevenir el proceso de la carcinognesis. Existe una cierta controversia sobre si la quimioprevencin solo debera realizarse en pacientes con lesiones premalignas(1) o tambin en individuos sanos(2). En el tema que nos ocupa la quimioprevencin del cncer de mama genricamente implica el inten-

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Cncer de mama. Temas actuales

to de la reduccin de la incidencia de la enfermedad durante un periodo determinado de tiempo. No supone necesariamente que la iniciacin del cncer haya sido prevenida o que el tumor sea permanentemente eliminado. Los antecedentes histricos de la quimioprevencin del cncer de mama comienzan en 1982 en el que el Instituto Nacional del Cncer (NCI) estadounidense cre la Seccin de Quimioprevencin de la Divisin de Prevencin y Control del cncer con las siguientes misiones: - La identificacin de los agentes eficaces en la prevencin del cncer a travs de la experimentacin animal. - Evaluar la eficacia y seguridad de estos agentes en animales. - Desarrollar ensayos clnicos en humanos. Los estudios de quimioprevencin del cncer de mama deben ser llevados a cabo por grupos colaborativos y en individuos aparentemente sanos pero con factores de riesgo especficos o lesiones precancerosas que se identificarn con diversos mtodos que debern ser reproducibles y fciles de realizar(3,4). Se han identificado numerosas sustancias con potencia quimiopreventiva y de diversa ndole estructural: hormonas, antagonistas hormonales, anlogos e inhibidores del crecimiento, entre otras. Solamente unas 50 han sido aceptadas por la Seccin de Quimioprevencin del NCI, por su eficacia y baja toxicidad, y de ellos con muy pocos se han realizado estudios de quimioprevencin para el cncer de mama. Los objetivos generales de la quimioprevencin, no solamente en el cncer de mama, se establecen a tres niveles: - Nivel clnico: reducir la incidencia del cncer. - Nivel tisular: reversin de cambios preneoplsicos. - Nivel molecular: eliminacin de clones celulares anormales. En este captulo nicamente vamos a mencionar el empleo de antiestrgenos como agentes destinados a la quimioprevencin del cncer de mama. Estos agentes tienen su terica potencia preventiva en relacin a la estrogenodependencia

de la mayora de las neoplasias malignas de la mama(5,6). Se disean dos tipos de ensayos: 1. Droga y placebo. 2. Droga 1 y placebo / Droga 2 y placebo. Prevencin primaria El objetivo fundamental de la prevencin primaria es disminuir la incidencia de la enfermedad, mediante la intervencin sobre la prevalencia de los factores de riesgo en la poblacin. Existen factores no modificables (genticos, raza, sexo, edad) y factores modificables (hbitos de vida, ingesta de grasa, ejercicio fsico...). Prevencin secundaria Su objetivo fundamental es detectar en poblacin aparentemente sana a las personas que puedan estar enfermas. Se trata, por tanto, de detectar precozmente el trastorno mediante una serie de pasos consecutivos: - Establecer un diagnstico temprano. - Tratar pronta y adecuadamente la enfermedad. - Evitar nuevas apariciones de la enfermedad. - Conservar la calidad de vida. - Retrasar la muerte. - Disminuir los costes globales tras los objetivos previos. Si nos centramos en la prevencin primaria y en los factores modificables, estudios observacionales sugieren que el ejercicio regular, disminucin del peso corporal y la disminucin o cese de ingesta de alcohol pueden llegar a reducir el riesgo de cncer de mama(5-7). El incremento de folatos en la dieta puede reducir el incremento de cncer de mama debido al alcohol. Una dieta baja en grasa est asociada a una disminucin del 9% del riesgo de cncer de mama, y aunque no es estadsticamente significativo, s que se ha observado una tendencia clara(8). Se estima que estas intervenciones pueden reducir el riesgo de cncer de mama en un 5-10%. El problema mayor existe en mujeres con alto riesgo de cncer de mama, en las que los cam-

Quimioprevencin en cncer de mama

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bios de estilo de vida son muy insuficientes para reducir su riesgo elevado de desarrollar este tipo de cncer. POBLACIN DE RIESGO. MUJERES CON ALTO RIESGO Mujeres expuestas a altos o largos niveles de estrgenos circulantes: edad anciana, menarquia temprana y menopausia tarda, edad avanzada en el primer embarazo a trmino, historia presente o pasada de tratamiento hormonal sustitutivo (estrgenos y progesterona). Mujeres con historia familiar de cncer de mama: - Aquellas mujeres que tienen dos o ms familiares de primer grado (madre, hermana, hija) o de segundo grado lnea materna o paterna (abuela, ta) con cncer de mama o cncer de ovario. - Familiares con cncer de mama y ovario simultneamente. - Aparicin de cncer de mama en un familiar a una edad inferior a los 50 aos. - Tener un familiar varn con cncer de mama. El riesgo de cncer mama es 1,8 veces superior si se tiene un familiar de priner grado con cncer de mama o de ovario y de 2,9 si son dos familiares. Si el tumor del familiar aparece a edad temprana, antes de los 40 aos, el riesgo se incrementa en 5,7 veces. Alrededor del 30% de las mujeres con cncer de mama tienen un familiar con esta misma enfermedad. Mujeres con biopsias previas con diagnstico de enfermedad proliferativa (el riesgo se aumenta 4-6 veces cuando la enfermedad es fibroqustica atpica). Mujeres con exposicin a radiacin (especialmente si la exposicin a radiaciones ionizantes ocurre en edades tempranas). La mayor susceptibilidad es entre los 10-14 aos. Las radiaciones ionizantes ms dainas son por accidentes nucleares o tratamiento con radioterapia en el rea de la mama.

Mujeres portadoras de mutacin gentica: BRCA1, BRCA2, p53, pTEN, tambin ATM, MLH1, MLH2, y CHEK-2. Solo el 1-2% de las mujeres con cncer de mama son portadoras de la mutacin BRCA1 o BRCA29 (las primeras publicaciones estimaban el porcentaje en 3-8%)(10,11). Las mujeres portadoras de mutacin BCRA1 o BCRA2 tienen un 35-85% de posibilidad de desarrollar cncer de mama durante su vida y a una edad ms temprana(12). Las mutaciones de estos genes tambin son factores de riesgo para desarrollar cncer de ovario. As mismo, estas mutaciones confieren riesgo de desarrollar cncer en la otra mama de un 3% al ao. Las mujeres con cncer de mama tienen un riesgo elevado de padecer esta enfermedad en la otra mama de 3-4 veces superior.

CLCULO DE RIESGOS Se han desarrollado distintos modelos matemticos para el clculo del riesgo de cncer de mama. El modelo GAIL(13), es un modelo predictivo para el desarrollo de cncer de mama en los prximos cinco aos y que valora cinco factores: edad actual, edad a la menarquia, biopsias previas de mama, edad al primer hijo y la raza. Un ndice de Gail >1,66 a los cinco aos aconseja realizar estrategias preventivas El modelo CLAUS(14) estima el riesgo de cncer de mama en mujeres con historia familiar muy cargada de cncer de mama. Ambos modelos, el Gail y el Claus subestiman el riesgo individual de cncer de mama en familias portadoras de BRCA, mientras que sobreestiman el riesgo en no portadoras. Por esta razn surgieron otros modelos que recogen estas circunstancias, los ms utilizados son el COUCH, FRANK, y BRCAPO(16,15). El modelo BRCAPRO es el ms utilizado. Estima la probabilidad individual de ser portador de una mutacin BRCA1 o BRCA2, segn la historia familiar. Este modelo se basa en la edad y en la incidencia acumulada de cncer de mama y ovario en pacientes portadoras de mutacin BRCA, compa-

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Criterios de inclusin en los principales ensayos clnicos con tamoxifeno versus placebo. Ensayo clnico NSABP P-1 (Fisher, 1998) Rango de edad > 35 Criterios de inclusin Edad >60 35-59 con riesgo CM a 5 aos >1,66% (modelo de Gail) o CLIS previo Familiares de primer grado con CM Histerectoma previa; no requiere aumento del riesgo de CM Aumento del riesgo de CM segn un modelo Criterios de exclusin THS concomitante antecedentes TVP, TEP, CDIS, anticonceptivos 3 meses previos Antecedentes de cualquier cncer, TVP o TEP Antecedentes de TVP o TEP

Royal Marsden (Powles, 1998) Estudio italiano (Veronesi, 1998)

30-70 35-70

IBIS-1 (Cuzick, 2001)

35-70

Antecedentes de cualquier tipo de cncer, TVP, TEP o CDIS

rada con la incidencia en las pacientes no portadoras. Este modelo sobreestima el riesgo en mujeres de familias con cncer de mama hereditario debido a otros genes distintos a BRCA1 o BRCA2, o mutaciones con baja penetrancia, relacionados con cncer de mama (protooncogenes, HRAS1, genes pathway metabolics, N-acetil transferasas, NAT). Recientemente el modelo TYRER-CUZICK incorpora el teorema de Bayes para calcular la probabilidad de mutacin y redefine el clculo para estimar la probabilidad mxima de factores individuales como edad, menarquia, menopausia, peso, altura, uso de THS y biopsias previas benignas (es el modelo usado dentro del actual IBIS-II study). Manejo de mujeres con alto riesgo Incluye: Ciruga profilctica: - Mastectoma radical bilateral. - Salpingooforectoma bilateral. Programa screening de alto riesgo que incluya RMN(17-19). Soporte psicolgico individualizado. Quimioprevencin: es un mtodo menos drstico que la mastectoma profilctica, y se podra proponer a un grupo mayor de mujeres con riesgo de cncer de mama, valorando en todo momento el beneficio/riesgo.

Debe entenderse por quimioprevencin, toda intervencin farmacolgica con nutrientes especficos o agentes qumicos para suprimir o invertir la carcinognesis y prevenir el desarrollo del cncer invasivo (Maune ST y Lippman SM, 1997). FRMACOS USADOS EN QUIMIOPREVENCIN Tamoxifeno Es un modulador selectivo de los receptores de estrgeno (SERM) de 1 generacin, que se introdujo en la clnica en 1970 como antiestrgeno. Los ensayos de tratamiento adyuvante en cncer de mama permitieron observar una disminucin en la incidencia de cncer de mama contralateral(20). Los experimentos de laboratorio mostraron que tamoxifeno podra ser efectivo en quimioprofilaxis(21). El tamoxifeno tiene una potente accin antiestrognica y accin agonista parcial. En la mama acta como antiestrognico, previniendo la unin de estrgeno al receptor estrognico. En el hueso, endometrio e hgado tiene un efecto estrognico. A principios de la dcada de los 90 del siglo XX se disearon y pusieron en marcha cuatro ensayos clnicos de quimioprevencin con tamoxifeno (Tabla I). 1. NSABP P-1 (Fisher, 1998). 2. ROYAL MARSDEN (Powles, 1998). 3. ESTUDIO ITALIANO (Veronesi, 1998). 4. IBIS-1 (Cuzick, 2001).

Quimioprevencin en cncer de mama

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180 N de cncer de mama invasivo 160 140 120 100 80 60 40 20 0

175

Placebo Tamoxifeno

89 68 38 50 25 57 26

Total

35-49

50-59

60 +

Edad del grupo (aos)


FIGURA 1. Tamoxifeno reduce el cncer invasivo de mama en todos los grupos de edad.

1. NSABP P-1 Ensayo norteamericano(21) Ensayo de fase III, aleatorizado y doble ciego. Se administr tamoxifeno 20 mg/da versus placebo, durante cinco aos. El objetivo primario era disminuir la incidencia de cncer de mama y los objetivos secundarios: efecto sobre el infarto de miocardio, fenmenos tromboemblicos y fracturas seas. Entre los aos 1992 y 1997 se reclutaron 13.388 mujeres seleccionadas segn los siguientes criterios: edad > 60 aos, edad 35-59 aos con riesgo estimado cncer de mama a los cinco aos por el modelo Gail >1,66% y/o mujeres con antecedente de carcinoma lobulillar in situ. El 75% tena antecedentes familiares de 1er grado de cncer de mama y el 7% historia de carcinoma lobulillar in situ. Ninguna mujer utiliz THS. El estudio se cerr con una mediana de seguimiento de 54 meses. Tras un primer anlisis en el que se observ beneficio franco en la rama de tamoxifeno. El grado de cumplimiento fue del 80%. La disminucin de la incidencia de carcinoma infiltrante y carcinoma in situ en el grupo tamoxifeno fue del 49 y del 50% respectivamente, ambas estadsticamente significativas.

El anlisis de subgrupos demostr que el beneficio afectaba a todas las edades, a todos los distintos grados de riesgo estimado por el modelo Gail, tanto si existan o no antecedentes familiares con cncer de mama, hiperplasia atpica o carcinoma lobulillar in situ (Fig. 1). Sin embargo, la disminucin del riesgo se vio solo en aquellos tumores con receptores hormonales positivos, con un riesgo relativo (RR) de 0,31. Como efectos adversos del tamoxifeno se vio que aumentaba la incidencia de cncer de endometrio (RR: 2,5), si bien todos fueron de bajo o intermedio grado y en estadio I y no hubo muertes provocadas por este tumor. Otros efectos adversos del tamoxifeno fueron: aumento del nmero de ictus cerebrales, tromboembolismo pulmonar (TEP), trombosis venosa perifrica con riesgo relativo de 1,59; 3,01 y 1,60 respectivamente. Tambin se vio un incremento de cataratas y la necesidad de correccin mediante ciruga. Exista una disminucin del n de fracturas osteoporticas. No se observaron diferencias en la incidencia de infarto de miocardio ni otros accidentes cardiacos. Estos efectos secundarios fueron mayores en mujeres > 50 aos. En cuanto a la calidad de vida:

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA II. Disminucin del riesgo de cncer de mama en los principales ensayos clnicos con tamoxifeno versus placebo y caractersticas de la poblacin estudiada. Ensayo clnico NSABP P-1 (Fisher 1998) Royal Marsden (Powles 1998) Estudio italiano (Veronesi 1998) IBIS-1 (Cuzick 2001) THS concomitante (%) 0 42 19 40 Familiares de primer grado (%) 75 100 21 96 N sujetos incluidos (TAM/placebo) 6.681/6.707 1.250/1.244 2.700/2.708 3.709/3.710 N CM diagnosticado (TAM/placebo) 124/244 62/75 34/45 68/101 OR (IC 95%) 0,51 (0,39-0,66) 0,83 (0,58-1,16) 0,76 (0,47-1,6) 0,67 (0,49-0,91)

THS: Tratamiento hormonal sustitutivo; CM: Cncer de mama; OR: Odds ratio.

sntomas vasomotores (sofocaciones o acaloramientos 81% versus 69% en grupo placebo). No hubo diferencia en ganancia de peso, cambios drmicos, retencin de lquidos ni nuseas. La mortalidad especfica por cncer de mama y la mortalidad en general fue baja. El impacto de tamoxifeno en mujeres de alto riesgo para cncer de mama asociado a mutaciones BCRA1 y BCRA2 se ha estudiado en el ensayo NASAB P-1. El 83% de BCRA1 son tumores receptores hormonales (RH) negativos y por tanto no responden a tamoxifeno, mientras que el 75% de los tumores BCRA2 fueron RH positivos(22) (Tabla II). 2. Ensayo britnico del Royal Marsden(23) Se reclutaron 2.494 mujeres entre 1986-1996. Edad entre 30 y 70 aos. La mediana de seguimiento fue de 70 meses. Criterios de inclusin: mujeres con riesgo alto de padecer cncer de mama. El 100% de las mujeres tenan antecedentes familiares de 1er grado con cncer de mama. No se excluyeron mujeres con THS y no se interrumpi dicho tratamiento (42%). No se incluyeron mujeres con antecedentes personales de carcinoma lobulillar in situ. No hubo disminucin en la incidencia de cncer de mama.

La mortalidad por cncer de mama y la mortalidad general fue baja como era de esperar. Las mujeres que recibieron THS previa a la incorporacin al estudio tuvieron una incidencia de cncer de mama mayor; sin embargo, las que llevaron THS concomitantemente con tamoxifeno tuvieron una incidencia similar al grupo placebo. En este estudio el criterio de seleccin fue la historia familiar (las mujeres con BCRA1 suelen presentar tumores receptores hormonales negativos). 3. Ensayo italiano(24) Se reclutaron 5.408 mujeres entre 1992 y 1997, con rango de edad entre 30-70 aos, con histerectoma previa y el 48% tambin con ovariectoma bilateral. La mediana de seguimiento fue de 46 meses. Era, por tanto, un grupo de bajo riesgo para cncer de mama. El objetivo principal era evaluar la incidencia y mortalidad del cncer de mama. El 21% de las mujeres tenan antecedentes familiares de cncer de mama de 1er grado y el 19% recibieron THS. El grado de cumplimiento fue del 74%. No se demostr disminucin en la incidencia de cncer de mama. Hubo un alto ndice de abandono, de forma que solo 149 mujeres completaron el tratamiento durante cinco aos.

Quimioprevencin en cncer de mama

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Royal Marsdem NSABP-P1 Italiano IBIS-1 Todos los EC de prevencin con TAM Todo los EC adyuvantes con TAM MORE

0-3

0-5 0-62

1-0

1-5

FIGURA 2. Todos los ensayos sobre quimioprevencin de cncer de mama (metaanlisis de Cuzick).

4. IBIS-1 (International Breast Cancer Intervention Study)(25) Se reclutaron 7.152 mujeres con una mediana de seguimiento de 50 meses. Los criterios de seleccin fueron: mujeres con antecedentes familiares de cncer de mama, antecedentes de carcinoma lobulillar in situ e hiperplasia atpica. Previamente, a todas las mujeres se les realiz mamografa, detectndose 13 cnceres de mama. Recibieron aleatoriamente durante cinco aos tamoxifeno 20 mg/d o placebo. El 96% tenan antecedentes familiares de primer grado de cncer de mama. El 40% utiliz concomitantemente THS. La incidencia de cncer de mama, al igual que en el ensayo NSABP-1, disminuy con tamoxifeno. Hubo un aumento en la mortalidad por causa general, atribuyndose al aumento de accidentes vasculares en el grupo tamoxifeno, especialmente en periodos postoperatorios. Metaanlisis de Cuzick(26) Evala los cuatro ensayos con tamoxifeno versus placebo en quimioprevencin.

Se observa una clara disminucin en la incidencia de cncer de mama en el 38%. No hubo efectos sobre tumores con receptores hormonales negativos, pero en los tumores receptores hormonales positivos la incidencia disminuy en un 48%. El tamoxifeno aumenta la incidencia de carcinoma de endometrio (RR: 2,4) y de los accidentes tromboemblicos (RR: 1,9). Este metaanlisis tambin informa de la disminucin del riesgo de cncer de mama receptor positivo en el 50% durante cinco aos y hasta un 30% en los siguientes cinco aos (Fig. 2). Raloxifeno Es un modulador selectivo del receptor (SERM) con efecto estrognico sobre el hueso, lpidos y coagulacin, y un efecto antiestrognico sobre la mama y endometrio. En 1980 se estudi junto con tamoxifeno pero se abandon por su menor efecto; sin embargo, su uso est indicado en la prevencin de osteoporosis. Existen tres grandes estudios aleatorizados y prospectivos que evalan raloxifeno y cncer de mama.

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Cncer de mama. Temas actuales

1. Estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation)(27) Su objetivo primario era evaluar el efecto del raloxifeno sobre la disminucin de fracturas osteoporticas, y como objetivo secundario tena valorar la incidencia de cncer de mama en ambas ramas de tratamiento. Se incluyeron 7.705 mujeres postmenopusicas con osteoporosis y con una edad inferior a 80 aos. Se excluyeron mujeres con antecedentes personales de cncer de mama o cncer de endometrio. Se aleatorizaron para recibir placebo o raloxifeno a dosis de 60 mg o 120 mg/da durante cuatro aos. Ms del 80% tena ms de 60 aos y el 12% tena antecedentes familiares de primer grado con cncer de mama. Menos del 10% recibieron THS y si lo hacan no usaron raloxifeno. Hubo una disminucin en la incidencia de cncer de mama (RR: 0,28) a los tres aos a expensas de tumores con receptores hormonales positivos. Los efectos secundarios de raloxifeno fueron: un aumento de sntomas vasomotores, calambres en las piernas, edema perifrico y fenmenos tromboemblicos. No se evalu la mortalidad por cncer de mama ni la mortalidad general. El beneficio de raloxifeno afect a todos los grupos de riesgo, los subgrupos de mayor beneficio fueron las mujeres con mayor densidad mineral sea (aquellas con alta exposicin crnica a estrgenos) y las que tenan antecedentes familiares de cncer de mama. En el subgrupo de mujeres con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el raloxifeno disminuy dicho riesgo (RR: 0,6). 2. Ensayo RUTH(28) En este estudio aleatorizaron a 10.101 mujeres postmenopusicas con aumento de riesgo cardiovascular (cardiopata, arteriopata perifrica o mltiples factores de riesgo coronario) y se aleatorizaron raloxifeno 20 mg/da o placebo. Los resultados de este estudio, que han sido publicados recientemente, muestran que el raloxifeno no afecta sig-

nificativamente al riesgo de enfermedad coronaria; sin embargo, se demuestra una disminucin en el riesgo de cncer de mama invasivo en un 44% y de fracturas vertebrales. No obstante, tambin hay un aumento en el riesgo de enfermedad tromboemblica y accidentes cerebrovasculares. 3. Ensayo STAR (NSABP P-2)(29) Es un estudio de fase III, doble ciego, que incluye a ms de 19.000 mujeres postmenopusicas, aleatorizadas a tamoxifeno 20 mg/da y raloxifeno 60 mg/da durante 5 aos. El objetivo primario del estudio es ver si raloxifeno es capaz de prevenir cncer de mama en mujeres postmenopusicas de alto riesgo. Este estudio est patrocinado por el NCI (Instituto Nacional del Cncer Americano) y coordinado por el National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Es un magnfico ensayo multicntrico, doble ciego y aleatorizado, con una poblacin muy grande. Las conclusiones son que raloxifeno disminuye los fenmenos tromboemblicos y cataratas, disminuye la incidencia de cncer de endometrio y tambin disminuye la incidencia de cncer de mama en mujeres postmenopusicas con alto riesgo y en mujeres postmenopusicas osteoporticas en general. Sin embargo, la incidencia de carcinoma de mama in situ no disminuye con raloxifeno. 4. Ensayo CORE Es la prolongacin del estudio MORE a ocho aos. Se ha demostrado que los beneficios de raloxifeno en la prevencin del cncer de mama se mantienen despus de ocho aos de tratamiento(30). En base a los resultados de todos estos estudios, con fecha del 17 de Septiembre de 2007 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso del raloxifeno para reducir el carcinoma de mama en dos poblaciones de pacientes: mujeres postmenopusicas con osteoporosis y mujeres postmenopusicas con alto riesgo de cncer de mama invasivo. Se espera que en breve se acepte esta nueva indicacin por la Agencia Europea de Medicamento.

Quimioprevencin en cncer de mama

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TABLA III. Ensayos actuales de quimioprevencin con inhibidores de la aromatasa. Estudio IBIS-2 IBIS-2 DCIS MAP-3 (NCIC-GEICAM) Criterios de inclusin Aumento del riesgo de CM Operadas de CDIS Postmenopusicas Alto riesgo CM (Gail >1,66, DA, CLIS, CDIS-MRM previa) Operadas de CDIS Frmacos en estudio Anastrozol vs placebo Anastrozol vs tamoxifeno Exemestano vs placebo N inclusin previsto 6.000 4.000 4.560 Situacin del estudio Comenzado Comenzado Comenzado Comunicacin de resultados 2007 2007 2009

B-35

Anastrozol vs tamoxifeno

3.000

Comenzado

2008

Inhibidores de la aromatasa Son agentes que bloquean e inhiben la accin de la enzima aromatasa, enzima que facilita la conversin de androstendiona a estrona, y por tanto disminuyen los niveles de estrgenos circulantes. Existen inhibidores de la aromatasa con accin reversible y otros con accin irreversible. Los de tercera generacin (letrozol, anastrozol, exemestano) consiguen una inhibicin entre el 97 y el 99% de la enzima aromatasa. Actualmente los inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generacin son el tratamiento de eleccin para la enfermedad metastsica con RH(+), en mujeres postmenopusicas, y tambin forman parte del tratamiento hormonal adyuvante del cncer de mama inicial en mujeres postmenopusicas con RH(+). Los estudios aleatorizados de fase III han mostrado su superioridad frente al tamoxifeno tanto en supervivencia libre de enfermedad como en disminucin de riesgo de cncer de mama contralateral (ATAC, IES, BIG-98)(31-34). Los IA no presentan los efectos secundarios tromboemblicos ni sobre endometrio que se observan con los SERM; sin embargo, la supresin de estrgenos puede tener efecto adverso sobre el esqueleto, metabolismo lipdico, riesgo cardiovascular y tal vez la funcin cognitiva. Con los IA se ha visto un aumento en el incremento de fracturas en comparacin con tamoxife-

no (en ensayo ATAC con una mediana de seguimiento de 68 meses 11% con anastrozol vs. 7,7% con tamoxifeno). Como posible solucin se aporta el uso simultaneo y profilctico de IA + bifosfonatos, para impedir la prdida de masa sea. Recientemente se han puesto en marcha varios ensayos clnicos de IA en quimioprevencin del cncer de mama (Tabla III). 1. IBIS-2 (International Breast Cancer Intervention Study) Compara anastrozol versus placebo en mujeres postmenopusicas de alto riesgo, junto con mujeres con antecedentes familiares de cncer de mama, mujeres con carcinoma lobulillar in situ e hiperplasia atpica, mujeres tratadas con mastectoma por carcinoma ductal infiltrante, mujeres con alta densidad en la mamografa de cribado y mujeres con riesgo equivalente al doble del riesgo de la poblacin general. Se pretende incluir a ms de 6.000 mujeres postmenopusicas. El modelo usado es el TYRER-CUZICK, que es un modelo matemtico para el clculo de riesgo sobre cncer de mama. 2. IBIS-2 DCIS Incluye mujeres operadas de carcinoma in situ de mama. Pretende incluir 4.000 mujeres y las

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Cncer de mama. Temas actuales

ramas son tratamiento con anastrozol frente a tamoxifeno. 3. NCIC CTG MAP-3 (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group MAP.3 Trial) (ExCel) Es un ensayo de fase III, aleatorizado doble ciego, que compara exemestano versus placebo en mujeres postmenopusicas con riesgo elevado de cncer de mama. Est patrocinado por el Instituto Nacional del Cncer de Canad. Se incluyen 4.500 mujeres postmenopusicas, con participacin de 400 mujeres espaolas coordinadas por el Grupo espaol para el estudio del Cncer de Mama (GEICAM) Los criterios de inclusin son: mujeres mayores de 60 aos o entre 35 y 60 con ndice de Gail > 1,65, o diagnstico previo de hiperplasia ductal atpica (HDA), hiperplasia lobulillar atpica (HLA), carcinoma lobulillar in situ (CLIS) o carcinoma ductal in situ (CDIS) tratado mediante mastectoma. El objetivo primario del estudio es disminuir la incidencia de cncer de mama infiltrante y como objetivos secundarios estn disminuir la incidencia de CDIS, CLIS e HDA, as como valorar los efectos secundarios y la calidad de vida. Finalizar en 2009. 4. NSABP-B-35 Incluir 3.000 mujeres operadas de CDIS. Compara anastrozol/tamoxifeno. Acabar en 2008. Retinoides Fenretinida Es un anlogo de la vitamina A (N-4-hidroxifenil retinamida), es una amida sinttica del cido transretinoico, que induce apoptosis a travs de los receptores retinoicos. En modelos in vivo se ha demostrado que disminuye los niveles de IGF-1 en plasma en mujeres con cncer de mama temprano, lo que sugiere efecto quimiopreventivo. En un ensayo de fase II el uso de fenretinida se asoci con una disminucin de cncer de mama

contralateral en mujeres premenopusicas con historia previa de cncer de mama35. AINEs, Inhibidores de la COX-236 Los inhibidores de la COX-2 pueden presentar un mecanismo de quimioprevencin que se asemeja a la carcinognesis. De momento estn en suspensin los estudios por el incremento del riesgo cardiovascular que pueden originar los inhibidores de la COX-2. Otros agentes Ganistein, isoflavona que inhibe la sntesis de estradiol al inhibir la aromatasa, inhibe la ADN topoisomerasa y la expresin de factores c-fos y c-jun en la transcripcin del ADN(37). Inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI). Estn es estudio. Ensayos de fase I y II. La NCCN y ASCO han establecido guas para ofertar quimioprevencin a las mujeres con alto riesgo de cncer de mama. La paciente debe saber y sopesar, junto con su mdico, los beneficios y los riesgos que conlleva el tratamiento durante cinco aos con tamoxifeno o con raloxifeno desde su reciente aprobacin por la FDA. As pues, se les oferta a aquellas mujeres con riesgo de cncer de mama segn ndice de Gail mayor o igual a 1,7 en cinco aos y con una expectativa de vida superior a diez aos. Estas mujeres son monitorizadas con autoexploracin mamaria mensual, exploracin ginecolgica (exploracin plvica y papanicolau) y examen oftalmolgico. RESUMEN A pesar de existir datos consolidados sobre la potencia preventiva de determinadas sustancias farmacolgicas sobre la incidencia del cncer de mama, no podemos establecer an criterios estrictos sobre su utilizacin sobre la poblacin sana pero con riesgo aumentado de padecer la enfermedad. No es fcil establecer cules son estos factores de riesgo y si son los mismos para todas las mujeres independientemente de donde vivan, a que estado social pertenezcan o que edad tengan.

Quimioprevencin en cncer de mama

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Tampoco hay unanimidad sobre la sustancia farmacolgica ideal para la quimioprevencin del cncer de mama. Todava no disponemos de resultados finales de ensayos con inhibidores de la aromatasa que podrn arrojar ms luz a la hora de determinar cual es el mejor frmaco para ser utilizado en grandes grupos de poblacin Finalmente, hay que tener en cuenta que siempre que se intenta disear un estudio poblacional epidemiolgico con el fin de tomar decisiones que modifiquen la aparicin o evolucin de una determinada enfermedad, en este caso el cncer de mama, hay que contar con multitud de variables, poblacionales y de la propia enfermedad, que complican de tal forma todo el proceso y por ello solo se consigue establecer unas pautas genricas de actuacin que se emplearn en cada escenario concreto. BIBLIOGRAFA
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Cncer de mama. Temas actuales

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Carcinoma heredofamiliar. Consejo gentico. Actitud profilctico-teraputica
P. Fuentes Castro

Se denomina cncer de mama hereditario al desarrollado como consecuencia de mutaciones de la lnea germinal de genes de susceptibilidad a cncer de alta penetrancia(1). El manejo de esta entidad requiere enfrentarse al problema con una serie de conceptos claros, lo ms claros posible, tanto para la paciente como para el profesional que va a asistir a la mujer. A saber: Diferencias entre cncer heredofamiliar, agregacin familiar y aparicin espordica, que en ocasiones puede simular carcter familiar. Conceptos sobre consejo gentico, investigacin de historia familiar y recomendaciones para realizar o no los estudios de ADN para el diagnstico de mutaciones. Conocimientos actualizados de las posibles medidas profilcticas y teraputicas, en funcin de la presencia o no de mutacin y en funcin de pertenecer a un grupo familiar de riesgo alto o moderado. Asesoramiento psicolgico. Asesoramiento legal En 1970, Cady(2) describe una familia con tres hermanas que presentan cncer de mama bilateral. Surge as el inters por el posible carcter familiar de este tipo de tumor tan frecuente, lo que conduce a la investigacin de grandes grupos familiares buscando una causa hereditaria comn. Al principio de los aos 90 del siglo XX, estudios de vnculos de ADN en familias con las carac-

tersticas, entre otras, de presentar cncer de mama con ms frecuencia y a edades ms jvenes, identificaron el primer gen asociado con el cncer del mama. Los cientficos denominaron a este gen cncer de mama 1 o BRCA1 (del ingls breast cancer 1). El gen BRCA 1 se localiza en el cromosoma 17. Las mutaciones en el gen se transmiten en una familia con un patrn autosmico dominante, habindose identificado varios centenares de ellas(3). En 1994, se descubre otro gen similar, al que denominaron BRCA2(4). El gen se localiza en el cromosoma 13 y han sido definidas ms de 100 mutaciones, que se transmiten en la familia tambin con un patrn autosmico dominante. Quedaba as establecida la presencia del cncer de mama como entidad hereditaria. Hay que sealar que una historia familiar de cncer de mama no implica necesariamente la presencia de un carcter hereditario. Del total de casos de cncer de mama, el 70% sern tumores espordicos, el 15-20% correspondern a casos de agregacin familiar y solo el 5-10% sern hereditarios(5). Cuando una mujer tiene un familiar de primer grado (madre, hermana, hija) que ha desarrollado cncer de mama antes de los 40 aos, su riesgo de desarrollar la enfermedad es tres veces mayor que el de la poblacin general. Este riesgo es cinco veces mayor cuando el cncer de mama es bilateral y nueve veces mayor cuando es bilateral y de

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Cncer de mama. Temas actuales

inicio temprano(6). Existe controversia en cuanto al riesgo para los familiares de segundo (tas, abuelas, sobrinas) y tercer grado (bisabuelos, primos), ya que mientras algunos estudios les asignan el mismo riesgo que para la poblacin general, otros autores refieren un riesgo relativo (RR) de 1,8 para los familiares de segundo grado y de 1,4 para los de tercer grado(7). En mujeres diagnosticadas de cncer de mama antes de los 35-45 aos, y sin antecedentes familiares, el porcentaje de portadoras de mutacin es inferior al 10%. Existen grupos familiares con diversos casos de cncer de mama, sin que se haga evidente un patrn de herencia autosmico dominante. Estos grupos, sin claro patrn de herencia, se consideran debidos a una predisposicin gentica ms dbil, no bien definida, que posiblemente es el resultado de la interaccin de mltiples genes de baja penetrancia, junto con el efecto de factores ambientales. Forman el grupo denominado de agregacin familiar. Las personas de este grupo presenta un aumento del riesgo de cncer respecto a la poblacin general, pero no se puede hablar de cncer heredofamiliar en sentido estricto. La agregacin familiar puede ser secundaria a: 1. El efecto combinado de mltiples componentes genticos y agentes ambientales. 2. La presencia de un gen dominante de baja penetrancia (BRCA3??). 3. La presencia de un gen autosmico dominante, pero que debido a una historia clnica incompleta no puede ser determinado por el anlisis del rbol genealgico. 4. La aparicin de dos casos o ms de cncer de mama por azar, debido a que cada mujer tiene un riesgo de por vida del 10% de desarrollar la enfermedad. En estas agrupaciones familiares se han propuesto diversos mtodos para valorar si seran susceptibles de estudios de mutacin, pese a no cumplir los criterios de herencia. Se ha indicado que la combinacin de edad (mayor o menor de 54 aos) y caractersticas tumorales, como presencia/ausen-

cia del receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR) y el Ki67 (ndice mittico tumoral) podra servir para identificar a familias de alto riesgo para ser portadores de mutacin del BRCA(8). La prevalencia exacta, muy baja, de las mutaciones en el BRCA en la poblacin general no est completamente definida, pero la importancia de la determinacin del estado del BRCA es debida a los riesgos que las personas afectas de mutacin heredofamiliar del gen presentan a lo largo de su vida. A saber: Mutacin del gen BRCA1: Del 50 al 85% de riesgo de padecer cncer de mama. Del 40 al 60% de riesgo de un segundo cncer de mama, como tumor primario. Del 20 al 60% de riesgo de padecer de cncer de ovario. Mayor riesgo de otros tipos de cnceres, como cncer de prstata. Los portadores de mutacin que tienen un alelo mutado y uno normal en el gen BRCA1, tienen un riesgo del 56% de desarrollar cncer de mama, 16% de cncer de ovario y 16% de cncer de prstata y tambin un riesgo ms alto de desarrollar formas bilaterales de CM. Las hijas de portadoras tienen un riesgo del 50% de heredar el gen mutante(9). Mutacin del gen BRCA2: Del 59 al 82% de cncer, en mujeres. 6% de cncer de mama, en hombres. 10 al 23% de riesgo de cncer de ovario. Mayor riesgo de otros tipos de cnceres, como cncer de pncreas, de prstata, de laringe, de estmago y melanoma. En realidad son mltiples los loci mutados que se han descrito (BRCA1 en 17q; BRCA2 en13q12; BRCATA en 11q; BRCA3 en 13q21; BWSCR1A en 11p15.5; TP53 17p; BRIP1 en17q22; RB1CC1 en 8q11), lo que ocasiona varios sndromes: Sndrome de cncer de mama/ovario: es autosmico dominante y se relaciona con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. El gen BRCA1, con localizacin en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), predispone a padecer cncer de mama u ovario. El gen BRCA2, loca-

Carcinoma heredofamiliar. Consejo gentico. Actitud profilctico-teraputica

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lizado en 13q12-13, se relaciona con la propensin a padecer cncer de mama en mujeres jvenes, cncer de mama en varones y cncer de ovario en menor medida(10,11). Sndrome de Li-Fraumeni: es autosmico dominante y se produce por mutacin en el gen P53, localizado en el cromosoma 17p3. Se caracteriza, adems de por la predisposicin a padecer de cncer de mama, por la aparicin de sarcomas de partes blandas, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y tumores de la corteza suprarrenal(12). Sndrome de Lynch II: es autosmico dominante, se relaciona con mutacin del gen MSH2, localizado en 2p15-22. La mutacin germinal afecta a genes implicados en la va de reparacin en el emparejamiento del ADN. Predispone a padecer cncer colorrectal, de endometrio, tracto urinario, ovario, estmago, intestino delgado, hepatobiliar y mama(13). Sndrome de Muir-Torre: es autosmico dominante debido a mutaciones en el gen MSH2 y otros genes. Clnicamente igual al Lynch II, pero presenta, adems, tumores sebceos de laringe(14). Sndrome de Peutz-Jeghers: mutacin del gen STK11. Es autosmico dominante y se caracteriza por la predisposicin a padecer cncer gastrointestinal, de mama, tero, ovario y testculos. El cncer de mama es bilateral y aparece entre la segunda y cuarta dcadas de la vida(14). Enfermedad de Cowden: mutacin del gen PTEN. Es autosmico dominante y se caracteriza por riesgo de cncer de mama hacia los 50 aos en el 30-50% de los casos(14). Sndrome de ataxia-telangiectasia: es autosmico recesivo y se relaciona con mutacin del gen ATM. Predispone al cncer de mama a los 50 aos en el 11% de los afectados(14). Los genes BRCA1 y BRCA2 son los ms importantes en la susceptibilidad al cncer de mama heredofamiliar, pero si la historia familiar es consistente o de alto riesgo y el anlisis de estos genes es negativo, habra que investigar la posible presencia de los otros sndromes.

En los casos de cncer de mama sin antecedentes familiares de cncer de ovario o cncer de mama en varones, la prevalencia de ambos genes BRCA1 y BRCA2 es la misma. Sin embargo, en familias con cncer de mama y ovario la prevalencia del BRCA1 es muy superior y en casos de cncer de mama en hombres la prevalencia de BRCA2 es mayor. Tanto el BRCA1 como el BRCA2 son genes supresores tumorales que comnmente tienen la funcin de controlar el crecimiento, la divisin y la muerte celular(15). Cuando se produce una alteracin en su lnea germinal, el sujeto portador presenta dicha mutacin en todas sus clulas. Un alelo sano permite que el gen mantenga su funcionalidad, por tanto, para que se produzca la aparicin de un carcinoma es necesario la desaparicin o prdida (al menos funcional) de ese alelo. Las mutaciones genticas que predisponen al cncer de mama y ovario tienen distinta penetrancia, es decir, no todos los portadores de mutacin desarrollan cncer. Existen mltiples factores como medio ambiente, dieta, obesidad, estado hormonal o interacciones con otros factores genticos que seran necesarios para el desarrollo de la enfermedad. La expresin de BRCA1 y BRCA2 tiene una regulacin hormonal. Se expresan en diferentes clulas epiteliales durante el desarrollo y sus niveles aumentan en el embarazo. En clulas cancerosas de mama se observan niveles elevados de ARNm de ambos genes, mediante estimulacin con estrgenos. El BRCA1 controlara las clulas del conducto galactforo, inhibiendo su proliferacin. El gen entero consta de aproximadamente 100 kb y est compuesto de 24 exones, de los cuales 22 son codificantes, originando un ARNm de 7,8 kb de longitud que se traduce en una protena de 1.863 aminocidos y un peso molecular de 220 KDa. La protena ocasionada por el gen BRCA1 est directamente relacionada con la reparacin de daos en el ADN. En el ncleo de las clulas normales, esta protena acta conjuntamente con la producida por el gen RAD51 para reparar las roturas del ADN, roturas que pueden ser secundarias a

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radiacin natural, a otro tipo de radiacin, o simplemente secundarias al proceso de replicacin celular. Adems, en clulas malignas, la protena ha sido encontrada en el ncleo y el citoplasma celular, mientras que en clulas normales solo aparece en el ncleo, lo que se asocia con un funcionamiento defectuoso de la protena. El gen BRCA2 se encuentra, as mismo, implicado en el proceso de reparacin del ADN. Tiene 27 exones, de los que 26 son codificantes. Su ARNm es de 12 kb y codifica un protena mayor que la del BRCA1, con un peso molecular es de 384 KDa. Se ha observado una marcada sensibilidad de las clulas deficientes en BRCA2 a varios agentes genotxicos, pero los mecanismos de apoptosis y regulacin del ciclo celular se mantienen intactos(16). La protena producida por BRCA2 cumple una funcin en la recombinacin y en la reparacin de rompimientos de doble cadena del ADN, procesos en los cuales participa RAD51. Las tres protenas juegan un papel en la estabilidad del genoma humano. Las investigaciones actuales sugieren que las protenas de BRCA1 y BRCA2 regulan la actividad de otros genes que juegan un papel crtico en el desarrollo embrionario. BRCA1 y BRCA2 presentan una heterogeneidad allica enorme: se han recogido ms de 1.700 mutaciones diferentes, la mayora de ellas detectadas solo una vez (International Breast Cancer Information Core). Suelen ser deleciones o inserciones y sustituciones en nucletidos. Como consecuencia se producen cambios en la secuencia de aminocidos ocasionando una protena mutada, que no cumple la funcin para la que est diseada. La frecuencia estimada de mutaciones en el gen BRCA1 en la poblacin general segn ese estudio es de aproximadamente 1 en 2.000. Exceptuando un pequeo grupo de mutaciones recurrentes, la mayora son especficas de cada familia. Se han identificado mutaciones especficas para poblaciones, como los judos Askenazes, en los que la frecuencia de la mutacin es de 1 en 100(17), y entre familias holandesas, polacas, islandesas, japonesas, etc.(18).

Tambin parece existir una relacin entre el lugar de la mutacin y la aparicin de un tipo de cncer o de otro(19,20). As parece ser que las alteraciones que afectan a la regin N-terminal de la protena producida por la mutacin del BRCA1 se asociara a un incremento de cncer de ovario. En BRCA2 el incremento en el cncer de ovario se asocia a la mutacin en la regin central de la protena, dentro del exn 11, a dicha regin se le conoce como OCCR (ovarian cancer cluster region)(21), sugiriendo que esta regin es importante para la regulacin especfica de tejido en el ovario. Los cnceres asociados con BRCA1 suelen ser de alto grado, con frecuencia son negativos para los receptores hormonales y sin sobreexpresin de HER2, mientras que los cnceres asociados a BRCA2 muestran un patrn anatomopatolgico ms variable. DIAGNSTICO El diagnstico de la mutacin se realiza por anlisis molecular, que debe incluir ambos genes, cubriendo la totalidad de la secuencia de los mismos. Existen guas para la correcta secuenciacin del ADN (http://www.cmgs.org/BPGs/Sequencing_new.htm). Este anlisis es complejo, debido al gran tamao de los genes y a la enorme variedad de mutaciones posibles, que adems pueden estar localizadas en cualquier zona del gen. El ADN para el estudio se puede obtener de linfocitos de sangre perifrica, ya que las mutaciones son germinales, presentes en cualquier clula nucleada. El diagnstico se puede hacer por secuenciacin directa, pero es una tcnica cara y muy laboriosa. Por ello se utilizan tcnicas de cribado molecular de alta deteccin, como seran: Test de protenas truncadas (PTT), mtodo diseado de forma especfica para detectar mutaciones que causan la aparicin de una protena ms pequea o protena truncada, secundaria a un codn de parada prematuro en la secuencia del ADN. La investigacin se centra en la protena resultante de la mutacin, no en la zona mutada.

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Electroforesis con gel con gradiente de desnaturalizacin (DGGE). Tcnica muy utilizada, ya que permite detectar casi el 95% de las diferencias en la composicin de las secuencias. Distingue con precisin los genotipos homocigotos de los heterocigotos respecto a un fragmento determinado de ADN. Electroforesis en geles de gradiente de temperatura (TGGE). Es una variedad de la anterior, es interesante porque puede emplearse tambin para analizar ARN de cadena simple y protenas. Cromatografa lquida desnaturalizante de alta resolucin por ADN. Puede detectar diferencias de secuencia tanto de un solo par de bases, como tambin las inserciones y deleciones. Otros (Inestabilidad de microsatlites, prdida de heterocigosidad, microarrays, etc.) Las alteraciones detectadas por estos mtodos de despistaje se confirmarn por secuenciacin. La secuenciacin es la tcnica la definitiva, por la cual se sabe exactamente si un fragmento de ADN est o no mutado. Entre las posibles mutaciones, hay algunas ms frecuentes en la poblacin y que se observan repetidamente en familias no emparentadas. Son las llamadas mutaciones fundadoras que aparecen en individuos de una poblacin pequea, con un cierto grado de endogamia y que generalmente provienen de un nico antepasado portador. Debido a la presencia histrica de judos en la pennsula Ibrica, la mutacin 185 del AG en el gen BRCA1 es una de las mutaciones recurrentes en poblacin espaola y en ciertos tipos de poblacin juda. La presencia de una mutacin no descarta la existencia de otras mutaciones en el mismo individuo. Por tanto, habr que valorar el rbol genealgico por si es sugestivo de la presencia de mutaciones por ambas lneas familiares. Por otro lado, la ausencia de diagnstico molecular de mutacin no implica la ausencia de mutacin y puede deberse a la incapacidad de las tcnicas actuales para identificar todas las alteraciones posibles. Es ms, al analizar la posible mutacin,

existen variantes de significado incierto(22), que llevarn a un diagnstico no concluyente, lo que complica an ms el manejo de los casos. La bsqueda de otros genes de susceptibilidad (BRCA3?) ha resultado por ahora infructuosa. Los laboratorios dedicados al anlisis de mutaciones de BRCA deben cumplir una serie de criterios de calidad(23) que permitan una correcta interpretacin de los resultados. Estos estndares de calidad seran: 1. Los datos de identificacin del individuo. 2. Tipo de muestra biolgica analizada. 3. Genes analizados y las tcnicas utilizadas. 4. Descripcin de las mutaciones y variantes segn la nomenclatura internacional. (No hace falta informar de los polimorfismos). 5. Se ha de hacer constar el carcter patolgico y asociado al aumento de riesgo de padecer la enfermedad o bien el significado biolgico desconocido. 6. Si no se ha detectado ninguna alteracin, se ha de hacer constar que no se puede descartar la presencia de una mutacin en los genes estudiados ni la predisposicin hereditaria a desarrollar la enfermedad. 7. En los casos en los que se ha identificado una mutacin claramente patognica, se puede ofrecer el estudio directo predictivo a todos los familiares de riesgo. 8. En los casos en los que se desconoce el significado de la variante gentica detectada, no se puede ofrecer el estudio predictivo y se requerir que los genetistas y clnicos valoren los posibles estudios posteriores y las recomendaciones clnicas. El algoritmo diagnstico para la deteccin de las mutaciones, siguiendo al Instituto de Investigacin de Enfermedades Raras de base Gentica, podra ser el mostrado en el Algoritmo 1. CONSEJO GENTICO El consejo gentico se ha de entender como el proceso de informacin a las personas o familias en situacin de riesgo de cncer, informacin referida a la probabilidad de presentar una determinada

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Cncer de mama. Temas actuales

INFORME No Paciente ndex: Extraccin de ADN de sangre perifrica Deteccin de las mutaciones 185 del Ag, 589 del CT, y 5242C/T del gen BRCA1 y 3034 del AAAC, y 9254 del 5 del gen BRCA2 Resultado positivo? S Deteccin de la mutacin? Secuenciacin de los genes BRCA1 y BRCA2

S INFORME + CONSEJO GENTICO

No

Estudio de familiares en riesgo Anlisis molecular de las mutacin presentes en el/la paciente ndex

ALGORITMO 1. Cncer de mama.

susceptibilidad gentica para desarrollar una neoplasia, o transmitir esta susceptibilidad a su descendencia, as como sobre lo que este diagnstico representa sobre la posibilidad de realizar un diagnstico molecular y sobre cules son las medidas disponibles para la profilaxis y el diagnstico precoz. El consejo gentico no necesariamente implica la realizacin de estudio gentico. ste, segn la American Society of Clinical Oncology (ASCO), se debera de realizar cuando: El individuo tiene una alta probabilidad de ser portador de una mutacin, es decir, el individuo tiene una agregacin familiar de cncer significativa o un diagnstico de cncer a una edad menor de la habitual. La interpretacin del resultado de la determinacin gentica sea fiable. El resultado del estudio influya en el diagnstico y la asistencia de la persona o de sus familiares. Durante el proceso de asesoramiento gentico hay que diferenciar entre la estimacin del riesgo de desarrollar cncer de mama y la estimacin del riesgo de ser portador de una mutacin gentica

en los genes de alta penetrancia. Para estas dos situaciones existen modelos clnicos y matemticos, que pueden respaldar la decisin de realizar un estudio gentico. La complejidad y extrema laboriosidad del estudio de ambos genes y la escasa prevalencia de mutaciones en la poblacin general hacen poco rentables los anlisis sistemticos de la poblacin. Se precisa de una seleccin de individuos y familias en las que existe una probabilidad razonable de detectar una alteracin. En la actualidad se puede orientar y realizar la prueba en mujeres que han desarrollado cncer de mama, y desean saber si ellas o sus familiares son portadores de mutacin en uno de estos dos genes, o mujeres procedentes de una familia con una historia cargada de cncer de mama, pero que todava no lo han desarrollado. Este proceso les proporciona ms informacin y permite que planifiquen la estrategia teraputica ms apropiada. Las mujeres comienzan por consultar a un genetista, un mdico, un consejero, o a todos ellos, quienes evalan en primer lugar su historia familiar. La historia familiar debe ser lo ms minuciosa posible en cuanto a casos de cncer, tanto por rama

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paterna como por rama materna, y detallando adems la posicin de los familiares afectados dentro del rbol genealgico. Los familiares no afectados deben tambin ser incluidos, dado que la distribucin de afectados y no afectados en el rbol genealgico sugiere el modo de herencia. La informacin debe incluir un mnimo de tres generaciones cuando sea posible. Suele ser til obtener la historia familiar de ms de un miembro de la familia para cotejar la informacin. Se obtendrn tambin detalles, tales como la edad de diagnstico del cancer, edades de los individuos no/si afectados, tipo histolgico, etc. La historia es, pues, el pilar fundamental para la valoracin del riesgo(24). Los datos presentes en la historia que pueden hacer solicitar una valoracin del riesgo de cncer de mama (y/o de ovario) seran: Dos o ms casos de cncer de mama y/u ovario en la misma lnea familiar. Edad joven de diagnstico de cncer de mama (< 50 aos). Cncer de mama y ovario en la misma persona. Cncer de mama en el varn. Cncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado antes de los 50 aos). Ante estos antecedentes, la paciente debe ser evaluada de modo exhaustivo para valorar su riesgo de ser portadora de la mutacin, y, en funcin de este, realizar o no el anlisis molecular del ADN. En base a estos datos clnicos se pueden dividir a las familias en alto y moderado riesgo, quedando definidas como sigue: Alto riesgo 1. Tres o ms familiares de primer grado afectos de cncer de mama y/u ovario. 2. Dos casos entre familiares de primer/segundo grado con: - Dos casos de cncer de ovario. - Un caso de cncer de mama y otro de cncer de ovario. - Un caso de cncer de mama en varn y otro de cncer de mama/ovario.

- Dos casos de cncer de mama en menores de 50 aos. - Un caso de cncer de mama bilateral y otro de cncer de mama, siendo uno de ellos en menor de 50 aos. 3. Cncer de mama diagnosticado antes de los 30 aos. 4. Cncer de mama y ovario diagnosticados en una misma paciente. 5. Cncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 aos. Riesgo moderado Familiares de primer grado de personas afectas de cncer en familias con: Un caso de cncer de mama entre los 31 y 50 aos. Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cncer de mama entre los 51 y los 59 aos. Un caso de cncer de mama bilateral mayor de 50 aos. Como se ha dicho, se han desarrollado modelos de muy diverso tipo (genticos, empricos, etc.), tanto para valorar el riesgo de una mujer de padecer cncer como de ser portadora de una mutacin(25). Incluso se ha desarrollado el software para manejo de estos modelos (CancerGene). Los modelos empricos, como Myriad II, permiten calcular la probabilidad de ser portador de una mutacin en los genes BRCA1 y BRCA2 de un modo sencillo en el poco tiempo del que normalmente se dispone en una consulta. Sin embargo, su utilizacin est en principio limitada a familias que cumplan unos criterios de seleccin similares a los de las familias que se emplearon originalmente para desarrollar el modelo. As, por ejemplo, no sera correcto aplicar un modelo emprico desarrollado en familias con tres o ms casos de cncer de mama para predecir la probabilidad en una familia con dos casos. Adems el modelo manejara de modo similar dos familias con igual nmero de casos de cncer, pongamos cinco, sin tener en cuenta que en una familia puede representar una afectacin del 100% de las mujeres y en otra solo el 50%.

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No predicen la probabilidad de que una familia sea portadora de mutacin, sino la probabilidad de que se encuentre una mutacin en esta familia. Los modelos genticos (Claus, BRCAPRO, BOADICEA) evitan la mayora de los problemas asociados a la ambigedad en la definicin de historia familiar, pero no permiten un clculo manual y se necesita tiempo adicional para introducir correctamente los datos del rbol familiar en un ordenador. Estiman la probabilidad de que un individuo dado sea portador de una mutacin. Los modelos empleados en la actualidad, entre otros, son: Modelo de Anderson y Badziok: basa el clculo del riesgo en la existencia de parientes de primer o segundo grado afectados unilateral o bilateralmente. Su limitacin consiste en no tener en cuenta la edad de inicio de la enfermedad. Modelo de Gail: es el ms aplicado. El clculo del riesgo se realiza mediante factores pronsticos como edad de la menarquia, edad al primer nacido vivo, nmero de biopsias de mama previas y nmero de parientes de primer grado afectos. Tiene como limitaciones el no considerar los parientes de segundo grado, ni la edad de inicio, ni la contribucin de la lnea paterna. No valora tampoco la presencia cncer de ovario. Modelo de Claus: es el mejor modelo de historia familiar. Su valoracin del riesgo se basa en la edad de diagnstico de los parientes de primer y segundo grados. Presenta como limitaciones que subestima a los portadores del BRCA1 y sobrestima el riesgo en los no portadores. No da especial relevancia al cncer de mama bilateral ni al cncer de ovario. Modelo de Colditz: realiza un clculo del riesgo relativo de un individuo segn la edad en el momento del diagnstico de la madre. Modelo de Couch: valora la presencia de cncer de ovario, as como la historia familiar de cncer de mama y la edad media en que aparece. Estima solo la posible mutacin del BRCA1. No es til en familias con un solo miembro afectado.

Modelo Myriad II: valora la historia familiar de cncer de mama y ovario, la edad de aparicin y estima la mutacin en el BRCA2. Modelo de la Hoya: desarrollado en el Hospital Clnico San Carlos de Madrid, estima las posibilidades de mutaciones en ambos genes BRCA. Valora la edad media de aparicin del cncer de mama, as como su presencia en varones y la presencia de cncer de ovario(26). BRCAPRO: calcula la probabilidad individual de cncer basada en la probabilidad de una familia portadora de mutacin BRCA. Est basado en el modelo de Claus. La informacin de la historia familiar es ms completa que en otros modelos, pero no valora bien los factores de riesgo no familiares, que s valora el modelo de Gail, y no permite apreciar los riesgos no relacionados con el BRCA. A las mujeres con un riesgo superior al 10% se les aconseja someterse a pruebas genticas para identificar la mutacin(27). BOADICEA (del ingls, Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm), incorpora el efecto simultneo de dos genes de susceptibilidad de alta penetrancia (como BRCAPRO), pero asume explcitamente que estos genes no pueden explicar por completo la agregacin familiar. Para explicar el exceso de riesgo no atribuible al BRCA1 y BRCA2, propone la existencia de varios genes de baja penetrancia con un efecto multiplicativo en el riesgo. Otros: modelo Frank, U Penn, Miriada I (www.myriadtests.com), etc. Valoran la probabilidad de mutacin del BRCA. Su base matemtica es la regresin logstica. Todos los modelos tienden a subestimar la frecuencia de mutaciones en familias de bajo riesgo y a sobrestimarlo en familias de riesgo elevado. Las mujeres en familias de alto riesgo deben tener la oportunidad de decidir individualmente si se les realiza o no la prueba para deteccin de mutaciones en los genes BRCA. Un resultado negativo es ms til cuando ha sido detectada previamente una mutacin en un

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familiar de primer grado. Sin embargo, una mujer en esta situacin, an tiene el mismo riesgo de desarrollar cncer de mama y de ovario que la poblacin general. Tambin existe siempre algn riesgo de no interpretar los resultados adecuadamente y colocar a una familia en una categora inadecuada de riesgo. Y, como se ha comentado antes, existen los resultados de significado incierto. ACTITUD PROFILCTICO-TERAPUTICA Realizado el correspondiente consejo gentico y la valoracin del riesgo, queda la parte fundamental: y ahora qu? El manejo de estas mujeres es complejo y tiene implicaciones psicolgicas, familiares, sociales, ticas e incluso legales. Desde el punto de vista puramente mdico, varias opciones se pueden ofrecer a la paciente portadora de una mutacin de los genes BRCA en funcin de la presencia o no de cncer: la profilaxis y el tratamiento. La profilaxis del cncer (mama/ovario) Medidas generales Dieta sana y equilibrada, reduciendo las grasas en la dieta y el alcohol, y aumentado la actividad fsica. Igualmente se reducir la obesidad. Estas recomendaciones no son especficas para estas pacientes, si no para toda la poblacin. Ms especficas son las tcnicas encaminadas a extirpar el rgano o a manipular el ambiente hormonal. Mastectoma bilateral profilctica La tcnica indicada es la mastectoma total conservando piel y eliminando el complejo pezn/areola. Esto disminuye el riesgo de cncer de mama en un 90%, pero no lo elimina por completo. Se hace pues preciso el seguimiento de estas mujeres. No se recomienda la mastectoma subcutnea(28,29). El momento en que debe realizarse no est aclarado y debe ser siempre una decisin personal de la paciente, tras ser asesorada. No es una recomendacin que se deba hacer, si no una opcin que la mujer puede tomar.

Cuando ya hay diagnstico de cncer de mama, la mastectoma contralateral profilctica ha demostrado una reduccin en la incidencia de cncer contralateral. En la decisin final que tome la paciente debe pesar no solo el cncer, si no tambin la alteracin de la imagen corporal, los cambios en las conductas sexuales y los riesgos/beneficios de la reconstruccin mamaria. En un 20% de las pacientes que se someten a una mastectoma bilateral profilctica ocurre una alteracin importante de la imagen corporal/femineidad. La reconstruccin mamaria la realizan un 30-50% de las mujeres(30). Anexectoma bilateral Si se realiza, debe incluir trompas y ovarios. Se ha publicado(31,32) la presencia de cncer oculto en la pieza en un 2-7% de las mujeres, por lo que hay que insistir en un anlisis anatomopatolgico exhaustivo de todo el anejo. La anexectoma no solo reducir el riesgo de cncer de ovario, sino que tendr un impacto positivo sobre el riesgo de cncer de mama. Se puede plantear cuando la paciente ha completado su deseos gensicos y, segn algunos estudios(33), podra reducir el cncer epitelial celmico en un 96% y el riesgo de cncer de mama en un 50%. La indicacin actual es practicarla por laparoscopia y realizar siempre citologa del lavado peritoneal o de lquido asctico. Evidentemente, no previene del cncer peritoneal primario. No est claro si el tratamiento hormonal sustitutivo est indicado en estas pacientes. Si se realiza deber de ser, como recomienda la Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia (SEGO), por el menor tiempo posible, con la menor dosis eficaz y en pacientes con sintomatologa que justifique el tratamiento. No se recomienda la salpinguectoma y ooforectoma bilateral en mujeres sin diagnstico de mutacin del gen BRCA1 o BRCA2, ya que no se ha demostrado que sea beneficiosa en estas pacientes; es decir, la historia familiar sin mutacin no es una indicacin de anexectoma bilateral.

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Dado que no se elimina el riesgo de cncer peritoneal primario, parece lgico recomendar el seguimiento mediante exploraciones clnicas y de Ca125 seriadas. Quimioprevencin Se ha demostrado que el tamoxifeno como tratamiento adyuvante reduce el riesgo contralateral en portadoras que padecen la enfermedad. El estudio NSABP (The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) ha demostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de cncer de mama en un 50% en pacientes de riesgo. En este contexto, el tamoxifeno reducira el cncer de mama contralateral en pacientes portadoras de mutacin. Pese a que los tumores asociados a mutacin del BRCA suelen ser negativos para los receptores estrognicos, al menos los asociados a BRCA1, hay estudios(34) que sealan la reduccin del riesgo de un segundo cncer de mama con la hormonoterapia, sea tamoxifeno, sea ooforectoma. Como quimioprevencin primaria no hay datos. Tambin parece existir un efecto protector de los anovulatorios orales sobre la aparicin de cncer de ovario. Las medidas profilcticas hay que individualizarlas mucho(35), tratando de ofrecer a la paciente las distintas posibilidades dentro de un cuadro de control y seguimiento que les ofrezca las mejores garantas. Adems, los antecedentes personales y familiares suponen un factor de primera magnitud para decidir una u otra medida. As, las mujeres con una historia personal de cncer de mama, infiltrante o in situ, o con antecedentes simplemente de biopsia de mama, decidirn con ms facilidad la ciruga profilctica. Una paciente con diagnstico de cncer de mama y tratada con una mastectoma, prefiere una mastectoma contralateral. Por el contrario, se resistir ms al procedimiento si en el tratamiento inicial de su proceso oncolgico eligi ciruga conservadora. En los diferentes estudios publicados, la eleccin de la mastectoma vara entre el 0 y el 50%.

En cuanto a la historia familiar, si existen antecedentes de cncer de ovario, se elige con preferencia la anexectoma bilateral. Las pacientes con cncer de ovario o cncer de mama avanzado prefieren la vigilancia en vez de la ciruga(36). El diagnstico precoz del cncer y su manejo La estrategia dirigida al diagnstico precoz es diferente para las pacientes con historia familiar y para las pacientes con diagnstico de mutacin. En mujeres de riesgo moderado, con agregacin familiar, lo habitual es ampliar la edad de diagnstico, iniciando el cribado mamogrfico anual a los 35 aos y hasta los 50, continuando a partir de esta edad con el despistaje poblacional normal, como mnimo. La quimioprevencin se encuentra en fase de ensayo, y slo como tal se puede ofrecer. Pese a que no est demostrado que el diagnstico precoz en mujeres portadoras de la mutacin suponga una disminucin de la mortalidad, en estas pacientes se han propuesto(37) diversas estrategias: Exploracin clnica mamaria semestral a partir de los 18 aos. Mamografa con o sin ecografa mamaria anual a partir de los 25 aos. En mujeres jvenes y con mamas densas se plantea la posibilidad de realizar resonancia magntica nuclear (RMN), igualmente anual, a partir de los 25 aos. Dada su inocuidad, la ecografa se puede hacer semestral en vez de anual. Ecografa vaginal y Ca-125 semestral/anual desde los 30-35 aos. La exploracin clnica, como la autoexploracin, se consideran de muy poco valor en la prevencin y el diagnstico precoz. Sin embargo, en estas mujeres, en las que el despistaje hay que iniciarlo a edades muy jvenes, las mamas son densas y radiolgicamente podra pasar desapercibido un tumor que s fuese palpable. Dada su inocuidad, se puede poner en prctica mensualmente y desde los 18 aos. La mamografa es aceptada como el mtodo bsico para el despistaje del cncer de mama. Pero

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hay que plantear dos cuestiones en el grupo de pacientes portadoras de mutacin: - El posible efecto oncognico de la radiacin. - Y la idoneidad de la tcnica en el grupo de las pacientes ms jvenes. En cuanto a la primera cuestin, cabe pensar si estas pacientes, con una menor capacidad de reparacin de los daos que pueda sufrir el ADN, no sern ms susceptibles a los efectos ionizantes de la mamografa(38). Parece existir un incremento del riesgo de cncer de mama asociado al despistaje mamogrfico, incremento que es pequeo si no se tiene en cuenta la edad, pero que aumenta en mujeres jvenes y en especial en las que iniciaron el despistaje antes de los 20 aos. En todo caso este riesgo de cncer de mama radioinducido sera muy bajo y no parece, hoy por hoy, que deban de modificarse los protocolos de despistaje(39). Por su parte, las mujeres jvenes presentan una densidad mamaria alta, lo que dificulta el diagnstico. Es por esto que diversos expertos recomiendan la exploracin clnica y la autoexploracin, como se ha dicho previamente. Por el mismo motivo, la mamografa incrementa su sensibilidad con el incremento del tamao del tumor y se hace necesario complementarla con una ecografa para el diagnstico de tumores de menor tamao. Diversos trabajos han concluido que la RMN de mama tiene mucha mayor sensibilidad que la mamografa para el diagnstico precoz del cncer en pacientes portadoras de mutacin del BRCA y debera de incluirse en el seguimiento de las pacientes, al menos en las consideradas de alto riesgo y en edades precoces. En los diversos estudios publicados la sensibilidad de la RMN suele ser superior al 90%, casi el doble de la ofrecida por la mamografa, sola o combinada con ecografa. Adems, parece que con su uso disminuira el cncer de intervalo. Si a una paciente se le plantea como posibilidad de profilaxis la mastectoma bilateral, parece correcto que en caso de rechazar ciruga el seguimiento sea con la tcnica ms sensible, es decir, con RMN. Este incremento de sensibilidad es para el carcinoma infiltrante. No se ha demostrado mayor

sensibilidad para las lesiones preinvasivas, incluso podran pasar inadvertidos carcinomas in situ cuyo dato de imagen ms llamativo fuese la presencia de microcalcificaciones, mal detectadas por la RMN(40). El tratamiento oncolgico En cuanto al tratamiento, una vez diagnosticado el cncer, debe seguir las mismas pautas que en cualquier otra paciente. Desde 1991(41) no se considera contraindicado el tratamiento conservador(42) y el resto de las terapias se adecuarn al estadio, independiente del carcter hereditario del tumor. La supervivencia global, cuando se valoran los casos en funcin de la edad y del estadio, no muestra diferencias entre tumores hereditarios y espordicos(43). Dicho de otro modo, excepto para un aumento del riesgo de desarrollo de cncer contralateral, la presencia de mutacin de los genes BRCA1 y BRCA2 no supone cambio alguno en el pronstico y evolucin de las pacientes. Sin embargo, la actitud de estas mujeres se inclina claramente por terapias ms agresivas, de modo que la mitad de las mujeres portadoras de mutacin eligen la mastectoma total bilateral, frente al 24% de las mujeres no portadoras(44). Las revisiones recientes(43) sobre el tema no indican mayor frecuencia de recurrencia ipsilateral con tratamiento conservador. Tampoco parece existir mayor dao con la radiacin externa, por lo que la radioterapia local no supone incremento del riesgo respecto a otras pacientes(45). S existe un incremento del riesgo de cncer en la mama contralateral, estimado en un 25-30% a los diez aos, y es en estas pacientes en las que parece ms indicado el tratamiento con tamoxifeno(46), aunque no todos los investigadores estn de acuerdo con los buenos resultados. Y no estn definidos los posibles efectos de otras terapias hormonales, como los inhibidores de la aromatasa o los SERM. En resumen, excepto para un aumento de cncer contralateral, la presencia de la mutacin hereditaria no altera el pronstico ni la evolucin clnica de la paciente respecto a los casos espordicos.

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OTROS ASPECTOS El diagnstico de mutacin y de cncer heredofamiliar, en el momento actual, es fcil de realizar. Incluso en ausencia de indicacin clara, habr personas que realicen un estudio gentico. Pero ante la importancia que para el individuo y para su entorno puede tener este diagnstico, no se pueden obviar otros aspectos de la cuestin, que van ms all del puramente mdico, que, repito, es fcil de resolver. Estos otros aspectos no lo son tanto. Nos referimos a los problemas psicolgicos, ticos y legales que se pueden originar. Aunque se traten por separado, los tres aspectos estn ntimamente imbricados, ya que el modo de enfrentar psicolgicamente el problema puede plantear dilemas legales o ticos al profesional y a la paciente. Aspectos psicolgicos Estos problemas se pueden plantear ya desde el primer contacto con la paciente, antes an de definir a la mujer como de riesgo o no, por el solo hecho de tener un familiar con diagnstico de cncer, y la actitud ante los datos adquiridos por ella, basados en la posibilidad actual de los amplios conocimientos que brinda la sociedad de la informacin en la que nos movemos. Por otro lado, un resultado negativo podra no ser necesariamente tranquilizador para la paciente, ya que podra generar angustia al no saber cual o cuales factores estn incrementando el riesgo en su familia. Riesgo que puede ser real o solo percibido como tal por la mujer. Por lo tanto, es responsabilidad del equipo salvaguardar hasta donde sea posible la integridad del paciente en este aspecto. Es recomendable que el resultado no sea dado a los portadores menores de 18 aos directamente, sino a sus padres o tutores. Los resultados deben ser confidenciales, protegiendo la privacidad de los pacientes y asegurar que cada miembro de la familia participe y reciba el resultado por su propia voluntad y no condicionado por presiones familiares(47).

Las pacientes puede tener reacciones muy variadas ante la posibilidad de un cncer de carcter hereditario. Frecuente es la reaccin de NO saber. La mujer no percibe que exista un posible problema hereditario o no lo quiere afrontar. No se puede imponer ni coaccionar a la paciente para que inicie el proceso de asesoramiento, pero s se debera dar al menos recomendaciones generales de profilaxis. Una razn frecuentemente argida por las pacientes para rechazar hacerse la prueba de identificacin de mutaciones es el temor de que si los resultados son positivos, esto pueda causar discriminacin, tanto para la obtencin de empleos como para la obtencin de seguros o el costo de las primas de los mismos. Y, por supuesto, la discriminacin social que puede llevar si se conoce su estado. Por el contrario, la razn ms frecuentemente manifestada por las pacientes para aceptar realizarse la prueba, es conocer el riesgo de desarrollar cncer en su familia, principalmente en las hijas. Otras veces, las pacientes podr insistir en estudios de secuenciacin, pese a no estar indicados. A estas mujeres, con frecuencia, el diagnstico de ausencia de mutacin puede generarles ms angustia, ante el pensamiento de una nueva mutacin no filiada. Estaramos entrando en el campo de la cancerofobia. A todo esto hay que aadir que en caso de tratamiento profilctico, tipo mastectoma, puede ser necesario tambin un asesoramiento psicolgico para enfocar los cambios de imagen corporal, de sexualidad, de intervenciones repetidas, etc. Aspectos legales y ticos La Biotica se puede entender como un camino para la aproximacin y resolucin moral a los nuevos conceptos y problemas que la medicina actual plantea al individuo y a la sociedad. Resolucin moral que cada vez con una mayor frecuencia tendr una traduccin legal. La Declaracin Universal sobre Biotica y Derechos Humanos del 19 de octubre de 2005(48) dice: la salud no depende nicamente de los progresos de la investigacin cientfica y tecnolgica sino tambin de factores psicosociales y culturales.

Carcinoma heredofamiliar. Consejo gentico. Actitud profilctico-teraputica

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Reconociendo, asimismo, que las decisiones relativas a las cuestiones ticas relacionadas con la medicina, las ciencias de la vida y las tecnologas conexas pueden tener repercusiones en los individuos, familias, grupos o comunidades y en la especie humana en su conjunto, La declaracin, ms dirigida a los Estados que a los individuos, para que sus legislaciones adopten una serie de normas que salvaguarden unos principio elementales, tanto ticos como legales, presenta diversos artculos de los que cabe destacar: Consentimiento libre e informado de la persona interesada, basado en la informacin adecuada, que toda intervencin mdica preventiva, diagnstica y teraputica habr de llevar. El consentimiento debe incluir la posibilidad de revocacin. Los datos genticos no pueden utilizarse para una finalidad diferente de la otorgada en el consentimiento. Informacin, premisa ineludible del consentimiento. Y como recoge la legislacin espaola en la Ley de Autonoma, El mdico responsable del paciente le garantiza el cumplimiento de su derecho a la informacin. Los profesionales que le atiendan durante el proceso asistencial o le apliquen una tcnica o un procedimiento concreto tambin sern responsables de informarle. La privacidad de las personas interesadas y la confidencialidad de la informacin que les atae deben respetarse. Debe respetarse el derecho a saber y a no saber. Se habr de respetar la igualdad fundamental de todos los seres humanos, en dignidad y derechos, de tal modo que sean tratados con justicia y equidad. Ningn individuo o grupo debera ser sometido por ningn motivo, en violacin de la dignidad humana, los derechos humanos y las libertades fundamentales, a discriminacin o estigmatizacin alguna por causa de intervencin mdica. Los individuos y grupos especialmente vulnerables deberan ser protegidos y se debera respetar la integridad personal de dichos individuos.

Estos datos, y otros, estn recogidos en la legislacin europea y espaola, que ha integrado el Convenio de Oviedo sobre Derechos Humanos y Biomedicina (2002). En 2002 se publica en el BOE la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, Ley Bsica Reguladora de la Autonoma del Paciente y de Derechos y Obligaciones en Materia de Informacin y Documentacin Clnica. En el Artculo 2 (Principios bsicos), punto 1, dice: La dignidad de la persona humana, el respeto a la autonoma de su voluntad y a su intimidad orientarn toda la actividad encaminada a obtener, utilizar, archivar, custodiar y transmitir la informacin y la documentacin clnica. De acuerdo con estas normas, hay que manejar en el consejo gentico una serie de principios, reconocidos tambin en otras publicaciones(49), que debemos conocer: Autonoma: el consejo gentico debe ser libre y no impuesto. Hay que respetar la decisin del individuo o del grupo familiar de saber o no saber si se es portador de una mutacin, decisin que no es inamovible con el paso del tiempo. Privacidad y, por ende, intimidad. Como tal hay que entender el derecho a mantener el espacio ms prximo de la vida personal y familiar excluido del conocimiento ajeno y de la intromisin de los dems, segn lo formula el Tribunal Constitucional. Por tanto, hay que articular los medios y controles precisos que prevengan la difusin o revelacin de datos mdicos que supongan una violacin de dicho derecho a la intimidad. Y la informacin gentica es uno de los datos mdicos ms sensibles a este respecto. La Agencia de Proteccin de Datos (Ley Orgnica 15/99) vela por la privacidad e intimidad de los espaoles. Beneficencia /No maleficencia: el objetivo de la investigacin debe ser hacer el bien, entendiendo por bien no lo que considere el profesional de la medicina, si no lo que considere el individuo objeto del estudio. O su inversa: la informacin no debera generar un dao. El asesoramiento gentico debe ser lo ms correcto

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posible para prevenir daos psicolgicos o alteraciones en la dinmica familiar. Habr que tener especial cuidado con la realizacin de estudios en menores de edad. Todos estos conceptos pueden presentar problemas en la prctica diaria. Por ejemplo, si se crea una consulta especfica para el diagnstico y seguimiento de estas mujeres, el simple hecho de estar en la sala de espera ya estara dando informacin sobre ellas. Pero mucho ms importante es el problema del diagnstico positivo para mutacin y la extensin de esta informacin al resto de la familia. El tema que nos ocupa es de herencia autosmica dominante. Por tanto, el diagnstico de mutacin de un gen BRCA lleva implcito que hay otros miembros de la familia, ascendientes y descendientes que tienen mutado su ADN. Y el dilema se plantea cuando la paciente se niega a que dicha informacin sea comunicada a sus familiares. Los conceptos de autonoma, privacidad y beneficencia son de aplicacin a la paciente y es ella la responsable de transmitir dicha informacin: La ley de Autonoma dice: Captulo II. El derecho de informacin sanitaria Artculo 5. Titular del derecho a la informacin asistencial. 1. El titular del derecho a la informacin es el paciente. Tambin sern informadas las personas vinculadas a l, por razones familiares o de hecho, en la medida que el paciente lo permita de manera expresa o tcita. Captulo III. Derecho a la intimidad Artculo 7. El derecho a la intimidad. 1. Toda persona tiene derecho a que se respete el carcter confidencial de los datos referentes a su salud, y a que nadie pueda acceder a ellos sin previa autorizacin amparada por la ley. Legalmente el problema est claro, pero moralmente no, dado que sabemos que existen medidas profilcticas o diagnsticas de las que se privar a los familiares que desconozcan su estado. Se esta-

ra vulnerando el principio de beneficencia/no maleficencia a terceros. Lo ideal es evitar la situacin de conflicto mediante el consentimiento informado adecuado, discutiendo los posibles dilemas ticos previo al inicio de la investigacin. Adems, no hay que olvidar que si los familiares participan en el desarrollo del estudio, estaremos previniendo disfunciones ticas y relacionales de la paciente. Un dilema ms: el sujeto menor de edad. El responsable de las decisiones es el padre o tutor legal, y como tal puede solicitar una investigacin sobre mutacin del BRCA, aunque en general se debe desaconsejar. Las medidas profilcticas que hemos comentado no son de aplicacin hasta la edad adulta. Por tanto, el conocimiento en la infancia del estado de portador no aporta nada a la prevencin del cncer y s puede suponer un dao, dao que entrara en conflicto con el concepto de no maleficencia. Las mujeres con antecedentes personales y familiares que sugieren la existencia de algn tipo de predisposicin hereditaria, son relativamente frecuentes en la poblacin general, pero la investigacin gentica de los genes BRCA1 y BRCA2 no se puede recomendar indiscriminadamente. Uno de los factores determinantes a la hora de recomendar el estudio es la probabilidad previa de ser portador de mutacin. Pero la identificacin de una mutacin en el gen BRCA1 o BRCA2 no implica necesariamente una buena estimacin de riesgo, ya que la penetrancia puede ser muy variable. Por tanto, la investigacin del cncer heredofamiliar va ms all de la solicitud de un anlisis clnico rutinario, como hacemos a diario en la prctica clnica. Va ms all de dar un resultado mdico. Va ms all de sospechar una relacin familiar en un grupo de pacientes y dar la voz de alarma. El mdico que asuma el despistaje y seguimiento del cncer familiar debe valorar cuidadosamente cada paso y cada caso particular antes de ofrecer la posibilidad de un estudio gentico, ya que son muchos los aspectos clnicos, ticos, psicolgicos y econmicos que se deben tener en cuenta. Y esto

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es as independientemente de un resultado positivo o negativo para la mutacin. BIBLIOGRAFA


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Cncer de mama. Temas actuales

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Tcnicas de diagnstico por imagen
J.M. Prez Aznar

El diagnstico de las lesiones de la mama por mtodos distintos a la palpacin o la ciruga directa se apoya fundamentalmente en cuatro pilares que por orden de importancia son: mamografa, ecografa, resonancia magntica y puncin dirigida PAAF o BAG). Con menor accesibilidad, la tomografa por emisin de positrones (PET) y la gammagrafa se establecen como ayuda en la estadificacin y el seguimiento de los tumores; y las tcnicas intervencionistas: quistografa, galactografa, y el marcaje con arpn metlico se utilizan como ayudas de las anteriores. MAMOGRAFA La mamografa es la prueba aislada que ms precoz y econmicamente puede detectar el cncer y, si exceptuamos el hallazgo casual, la nica capaz de hacerlo cuando an no hay afectacin axilar(1). A pesar de que la radiacin puede producir cncer a dosis elevadas, no parece que la mamografa sea un factor que pueda afectar a la prevalencia del cncer de mama en la poblacin general y no debe ser considerado como un impedimento a su realizacin. En efecto, los cnceres que tericamente apareceran motivados por las mamografas seran histolgicamente indistinguibles de los dems(2,3); por ello, el exceso de cnceres aparecido con motivo

de una irradiacin diagnstica debe demostrarse en sentido estadstico. Si el exceso de riesgo es proporcional a la dosis, el nmero de mujeres necesarias para demostrarlo es inversamente proporcional al cuadrado de la dosis. Por ejemplo: si son precisas 1.000 mujeres en estudio y 1.000 en control para demostrar el efecto de una dosis de 1 Gy (100 rads), seran precisos dos grupos de 100.000 mujeres para una dosis de 0,1 Gy (10 rads) y otros dos grupos de 10 millones para una dosis de 0,01 Gy. (1 rad)(4). Como la dosis que se precisa para una mamografa, de alrededor de 2,5 mGy (250 mrads)(5), es tan pequea en comparacin con las que han demostrado efecto carcingeno, para poder demostrar si tiene algn efecto habra que enrolar en un estudio a 40 millones de mujeres, con un grupo de control similar, lo que resulta impracticable. Sin embargo, los programas de deteccin precoz basados en la realizacin masiva de mamografas a la poblacin femenina en edad de riesgo han demostrado sobradamente su capacidad para reducir la mortalidad por este tipo de cncer. El estudio pionero en este campo realizado en Nueva York durante los aos 60 del siglo XX, conocido como HIP (Health Insurance Plan), fue diseado como un estudio dirigido y no selectivo sobre 62.000 mujeres divididas al azar en dos grupos. Al

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Cncer de mama. Temas actuales

grupo de estudio se les realiz mamografa y examen fsico anual, mientras que el grupo de control reciba una atencin medica estndar. A pesar de que 10.000 mujeres del primer grupo desatendieron la llamada, la reduccin de la mortalidad conseguida en el grupo de estudio (y que las inclua), era ya estadsticamente significativa antes de acabar el cuarto ao para la cohorte de edad mayor de 50 aos y al cabo de seis aos lo era tambin en el grupo de edad menor de 50(6), consiguiendo al final una reduccin de la mortalidad en el grupo estudiado de un 30% que an se mantena 14 aos despus(7). Estos estudios se vieron confirmados por otros, como el llamado BCDDP (Breast Cncer Detection and Demostration Proyect) realizado durante los aos 70 del siglo XX que incluy de forma no aleatorizada a 280.000 mujeres en un estudio multicentrico sin grupo de control, entre 35 y 74 aos, con mamografa y examen fsico, y termografa durante el primer ao. La termografia fue abandonada antes del segundo ao al demostrarse que no proporcionaba la ms mnima informacin adicional. Se realizaron cinco vueltas de periodicidad anual y ms de la mitad de las mujeres terminaron el estudio completo(8). Del total de cnceres encontrados en este estudio, ms del 80% tenan la axila libre de colonizacin, lo que contrasta con las series de ciruga sintomtica que presentan tasas inferiores al 53%. El porcentaje ms bajo de colonizacin axilar corresponda a aquellos tumores que solo haban sido vistos por mamografa. Los carcinomas mnimos, de menos de 1 cm de dimetro y con axila libre, fueron un 25% de todos los cnceres encontrados, comparado con el 8% que haba encontrado el estudio HIP diez aos antes demostraba, entre otras cosas, los avances en calidad diagnstica de la imagen mamogrfica; el primero fue realizado con pelculas en sobre de papel, sin pantallas ni chasis(9). Esta mejora se tradujo, por ejemplo, en una duplicacin de los cnceres encontrados solo por mamografa en mujeres de menos de 50 aos que pas del 19,4% del estudio HIP a un 35,4% en el BCDDP, y que al tener un porcentaje elevado de

axilas indemne, son los de mejor supervivencia al tratamiento(12). En Europa el estudio sueco llamado WE se hizo a cinco vueltas con periodicidad de dos aos y con tan solo una proyeccin por mama, que incluy a la poblacin femenina de dos condados, aleatorizado y con grupo de control, ha permitido demostrar una reduccin en la tasa de mortalidad del 30% en el grupo de estudio completo (pacientes entre 40 y 74 aos)(10,11). Sin embargo, este beneficio no fue evidente para la cohorte de edad menor de 50 aos, lo que ha sido interpretado como una consecuencia de los largos intervalos dejados entre mamografas y la proyeccin nica, que en mamas densas y premenopusicas tendra una menor capacidad de deteccin(13). Las conclusiones actuales de su director Tabar et al. ya publicadas, demuestran este punto de vista y por ello han invertido las recomendaciones que parecan deducirse de los estudios iniciales, recomendando ahora la mamografa anual de cuatro proyecciones en mujeres desde los 40 aos(14). Programas posteriores similares realizados a intervalos anuales parecen avalar esta conclusin, como el realizado en Nijmegen (Holanda), Reino Unido y Florencia (Italia)(15,16). El programa de cribado desarrollado en Canad durante los aos 1980 a 1985 ha venido a sembrar de confusin el tema, por lo que conviene puntualizar algunos de sus datos. Se realizaron dos estudios diferentes, simultneos, con mamografa anual y examen fsico, con cinco vueltas y seguimiento de siete aos(17) y uno no demostr reduccin de mortalidad en el grupo menor de 50 aos, pero es que el otro grupo no pudo demostrar reduccin ni siquiera en las mujeres menores de 60 aos(18). Este estudio ha sido reiterada y detalladamente desmontado por Kopans y Feig(19), Burhenne(20), Boyd(21) y otros, tanto en su vertiente estadstica como en la calidad de los estudios que se realizaron. Por ejemplo: el 50% de los estudios hechos fueron encontrados inaceptables para la lectura por un lector independiente y a pesar de ello no se repitieron(22), y la aleatorizacin fue tan inconsistente que pacientes con tumores sintomticos palpables

Tcnicas de diagnstico por imagen

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FIGURA 1. Calcificaciones HC del lxico MRS. DCIS de alto grado.

FIGURA 2. Ndulo de borde espiculado. CDI NOS.

FIGURA 3. Distorsin sin centro reconocible. Cicatriz radial.

eran enviadas al programa de deteccin porque obtenan el resultado de su mamografa antes que por la va convencional. Por ello, la mayora de autores aconsejan desestimar sus conclusiones hasta que sean homologables(19). La primera idea bsica del diagnstico mamogrfico del cncer de mama es que puede estar all y nosotros no verlo. Es muy frustrante, pero la mamografa tiene una tasa de verdaderos falsos negativos de entre un 2 y un 6%, entendiendo

como tales a los que resultan de valorar la mamografa anterior a la que proporciona el diagnstico sin ver nada que retrospectivamente permita deducir el futuro maligno de la zona; son el equivalente a los cnceres de intervalo verdaderos de los programas de cribado. La presencia de cncer de mama puede hacerse aparente por la deteccin de microcalcificaciones (Fig. 1), ndulo o masa (Fig. 2), desorganizacin del tejido conjuntivo (Fig. 3) o retracciones no esperadas de reas de la glndula (Fig. 4), asimetra focal de densidad o engrosamiento del cono ductal, entre otros (Fig. 5). Las calcificaciones en la mamografa son extraordinariamente frecuentes, hasta el punto de que ms del 50% de las mamografas de calidad aceptable en pacientes sintomticas las presentan. En su inmensa mayora traducen situaciones benignas pero su importancia radica en que el 56% de los cnceres de mama las presentan. Las calcificaciones benignas incluyen formas en anillo, de situacin intradrmica, habitualmente producidas por acn (Fig. 6), calcificaciones de tipo arterioesclertico, las que se depositan en la pared de

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 5. Engrosamiento del cono ductal. Cncer de Paget.

FIGURA 4. Retraccin glandular focal y calcificaciones PC. Cicatriz radial.

FIGURA 7. Sedimento clcico en la zona declive de un quiste.

FIGURA 6. Calcificaciones intradrmicas de acn.

los quistes, sea en todo su entorno (en cscara de huevo) o en su zona declive (Fig. 7) (leche clcica), las calcificaciones que acompaan a los oleomas por necrosis focal de la grasa intramamaria(23-27), las que se sitan en el interior de los ductos en forma de largos y gruesos bastones fragmentados correspondientes a secreciones crnicamente espesadas, o combinaciones de ellas, como las que aparecen en

la mastitis de clulas plasmticas: anillos de oleomas periductales junto a bastones ductales(28). Cuando se detectan calcificaciones, su apariencia morfolgica, tamao, distribucin, nmero, homogeneidad, superficie afectada, contorno de la agrupacin y otros datos pueden ser analizados para intentar decidir si se trata de calcificaciones clasificables como tpicamente benignas. Si esto no se puede conseguir y son de origen incierto, puede recurrirse a exploraciones complementarias como magnificaciones con foco ultra fino (0,1x0,1 mm) con compresin selectiva o con ngulos distintos (por ej., lateral estricta)(29).

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FIGURA 8. Calcificaciones tipo BC MRS. BI-RADS 4. DCIS comedo.

FIGURA 9. Distorsin sin foco central y sin calcificaciones. BI-RADS 4. Hiperplasia epitelial atpica.

La estrategia a seguir con las calcificaciones de baja sospecha (BI-RADS 3) puede incluir el seguimiento en periodos ms o menos cortos haciendo as la biopsia innecesaria(30). No obstante, se ha descrito que algunos cnceres pueden presentar microcalcificaciones que permanecen estables durante periodos de entre 8 y 63 meses con un promedio de 25 meses(31). Cuando las calcificaciones pueden ser consideradas de baja sospecha, la posibilidad de que durante el seguimiento se precise biopsia y el resultado sea cncer parece ser realmente baja(32), por debajo del 1%. Las microcalcificaciones que no pueden ser catalogadas como de baja sospecha se pueden incluir en el grupo de etiologa incierta o sospechosa (BI-RADS 4) o ser descritas como de alta probabilidad de malignidad (BI-RADS 5), en cualquiera de los dos casos, est indicada la biopsia, cerrada o abierta para su catalogacin (Fig. 8). Los ndulos mamarios se describen como lesiones ocupantes de espacio que son evidentes en dos proyecciones. Las lesiones que se visualizan en una sola proyeccin son interpretadas como densidades y no tienen efecto de volumen. Los ndulos se caracterizan de acuerdo a su contorno, densidad y mrgenes. El contorno puede ser redondeado, oval, lobulado o irregular. Si el tejido conjuntivo glandular est desorganizado, sin masa visible, o se observa una estructura radial sin ndulo central, se utiliza el trmino de distorsin arquitectural para describirlo (Fig. 9), y ambos pueden

FIGURA 10. Ndulo de borde liso lobulado. Cncer medular.

estar presentes, incluso en combinacin con calcificaciones. Los carcinomas tienen clsicamente la forma de ndulo estrellado cuando han pasado a ser infiltrantes, pero tambin pueden adoptar formas de ndulo redondeado de margen bien definido (Fig. 10), como ocurre con el carcinoma medular(33), el mucinoso, coloide(34) y el papilar(35). Menos frecuentemente el carcinoma ductal usual (NOS) puede presentarse as(36) (Fig. 11) y tambin el lobular infiltrante(37). El carcinoma ductal usual redondeado es siempre ms denso, irregular y mucho ms celular que el que se presenta en la forma clsica lo que favorece la obtencin de material citolgico o histolgico(36) mediante PAAF, o mediante biopsia con trocar.

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 11. Ndulo redondo y liso de baja densidad. Cncer CDI NOS. El 2% de cnceres se presentan as. Si hubiera la ms mnima densidad glandular alrededor, no se habra visto.

FIGURA 12. Ndulo liso. Por su forma BI-RADS 3, pero no estaba en la mamografa previa. CDI NOS.

Con el fin de unificar criterios, tanto en la interpretacin de las imgenes como en el lxico descriptivo de las mismas y su significacin, el ACR (American College of Radiology) ha reunido un numeroso grupo de prestigiosos radilogos de Estados Unidos, con corresponsales en Europa y Japn para confeccionar el llamado Lexicon BI-RADS (Breast Imaging-Reporting And Data System)(38), que ms adelante describiremos y que recomienda, utilizando sus algoritmos de trabajo, llegar en el diagnstico mamogrfico, a una de seis conclusiones o categoras (siete en la ltima versin): Categora (0): Insuficiente para llegar a una conclusin; (1): Normal; (2): Benigno; (3): Baja sospecha o probablemente benigno; (4): Indeterminado o sospechoso; (5): Alta sospecha de malignidad. Y el recin llegado (6): Cncer ya diagnosticado por histologa cerrada y en fase de seguimiento-tratamiento previo al quirrgico. En realidad es similar a lo que venamos haciendo en Europa desde hace muchos aos con la clasificacin Rx1-Normal, Rx2-Benigno, Rx3-Sospechoso, y Rx4-Maligno, pero adoptar todos el mismo sistema hace que las series y resultados de cada uno sean directamente comparables a las de los dems y proporciona una herramienta muy potente para saber si tus resultados estn en lnea con los de otros grupos, sin matices subjetivos. Hay que pensar en la interpretacin tan variada que pueden tener

expresiones como densidades algodonosas, rea de condensacin, etc. que con este sistema desaparecen. Se entiende que las categoras 4 y 5 requieren biopsia y la 3, la de baja sospecha, en funcin de la probabilidad especfica de malignidad para el hallazgo de que se trate, biopsia abierta, biopsia cerrada con trocar o seguimiento aplazado(39-41). ECOGRAFA DE MAMA La tcnica ecogrfica en la mama se utiliza desde hace ms de 30 aos(42,43). Est bien establecido que con aparatos de alta resolucin, preferiblemente lineales de alta frecuencia, por encima de 5 Mhz, idneamente de 7,5 o 10 Mhz incluso 15 Mhz se pueden realizar estudios complementarios a la mamografa(44), y si bien su sensibilidad en deteccin precoz es tan baja que carece de valor prctico, la capacidad de distinguir slido de qustico es cercana al 98%(45). El mejor rendimiento diagnstico se obtiene cuando el estudio ecogrfico lo realiza la misma persona que interpreta la mamografa, ya que esto orienta adecuadamente al rea que debe ser examinada cuando no es palpable, y si lo es, la correlacin con los hallazgos exploratorios clnicos puede entonces asegurarse(46). La exploracin se realiza con la paciente en decbito supino con el brazo ipsilateral en abduccin junto a su cabeza y girada en oblicuidad anterior contraria al lado a explorar, consiguiendo as

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una posicin similar a la quirrgica, de esta forma se reducen los pliegues, el espesor se homogeneiza y el parnquima puede ser comprimido entre el transductor y la pared torcica. En ocasiones si la lesin no es encontrada, el ecgrafo puede ser usado junto al mamgrafo poniendo el transductor sobre la mama a travs de la ventana del compresor fenestrado de mamografa y mejorar la correlacin con la imagen radiolgica(47-49). La capacidad de valorar el carcter qustico de un ndulo, excluyendo solidez, es cercana al 100%(50). En algunas ocasiones los quistes pueden mostrar ecos internos, debido a material proteinceo, restos celulares, hemorragia, infeccin o un elevado nivel de colesterol(51,52) sin que esto sea una limitacin al diagnstico. Esto es de valor apreciable debido a que los quistes, sobre todo los impalpables, ordinariamente no requieren aspiracin ni biopsia, descartndose as un elevado nmero de ndulos que no precisan intervencin. El aspecto tpico de los ndulos slidos benignos est extensamente descrito(53,54), y tambin el de los malignos(55,56). Los primeros, bien delimitados, redondeados u ovales, homogneos (excepto los que contienen grasa), lisos, que no alteran la textura snica del tejido que los rodea; los segundos son irregulares, lobulados, con prolongaciones en estrella como las de la imagen histolgica, de elevada atenuacin, dishomogneos, con sombra snica posterior... Pues bien, todas estas caractersticas han podido ser demostradas tanto en ndulos benignos como en cncer, por ello esta tcnica asocia una elevada tasa de falsos negativos, que en alguna serie llega al 47% con una media del 20,7%(57-59), lo que limita seriamente su capacidad como mtodo de cribado, y no debe ser usada como nico mtodo exploratorio cuando la posibilidad de cncer est presente entre los posibles diagnsticos. En una larga serie prospectiva, Kopans describe que los ultrasonidos fallaron en detectar el 35% de los cnceres que haban sido vistos por mamografa, y que de 91 lesiones sospechosas vistas solo por ecografa ninguna haba demostrado ser cncer despus de un seguimiento de cuatro aos(60).

FIGURA 13. Marcaje ecoguiado. Ndulo slido. CDI.

Es de gran ayuda en la gua para marcaje, PAAF y BAG (Fig. 13). PUNCIN-ASPIRACIN CON AGUJA FINA (PAAF) GUIADA POR IMAGEN La PAAF se basa en la obtencin para valoracin por el citopatlogo de material citolgico extrado por puncin con aguja de un calibre pequeo, habitualmente menor de 21 Gauges. Es una tcnica ya antigua(61), de bajo costo(62), de realizacin sencilla(63), que se usa para casi todos los rganos accesibles o superficiales y que resulta prcticamente inocua (en manos inexpertas se han descrito casos de neumotrax). En la mama se usa tanto en el diagnstico preoperatorio, como en la presuncin de recidiva y en las lesiones sospechosas de la pared torcica despus de la ciruga(64,65), y sobre los ganglios para la estadificacin. Los mejores resultados se describen en tumoraciones palpables realizadas por el mismo citopatlogo que ha de informarlos. Cuando la lesin no es palpable, se puede utilizar como gua la ecografa(66), la estereotaxia radiolgica(67,68), la tomografa computarizada y la resonancia magntica de anillo abierto. Si el citlogo est presente en la toma y puede certificar su idoneidad, se obtiene mayor precisin, y tambin aumentando el nmero de pases se reduce el nmero de muestras insuficientes(69). Los hallazgos citolgicos deben correlacionarse con los hallazgos mamogrficos y clnicos(70) y en caso de discrepancia por negatividad citolgica

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FIGURA 14. La quistografa demuestra un tumor parietal. Ver la similitud con la pieza de la figura 15. Cncer papilar.

FIGURA 15. Pieza quirrgica de la figura 14. Cncer papilar.

aire, pudiendo obtener una placa mamogrfica (neumoquistografa) (Figs. 14 y 15) de valor diagnstico, siendo el mtodo de carcter tambin teraputico cuando no hay patologa asociada, ya que facilita el colapso lento de la cavidad, resolvindola en el 97% de los casos(72). BIOPSIA CON TROCAR O DE CILINDRO GUIADA POR IMAGEN La biopsia con trocar o por obtencin de un cilindro (Core-Biopsia o BAG) consiste en la introduccin de una aguja de calibre entre 18 y 12 G para la toma de tejido del interior del tumor. Se introduce con las mismas ayudas que para una PAAF, es decir, a mano libre si el tumor es palpable, y con ecogua o estereotaxia si es impalpable y con RM cuando es este el nico mtodo para localizarlo (Fig. 16). Los trocares empleados son de dos tipos en funcin de por donde obtienen el espcimen de la biopsia: de ventana lateral y de entrada por el extremo. En el primer caso, llevan una cuchilla que rodea al mandril, el cual va provisto de una cuna lateral donde entra el tejido para ser cortado y pueden ser manuales o automticos (tipo ACECUT); en el segundo, la cuchilla es el propio borde de ataque de la aguja y el cilindro se aloja en su interior, siendo luego arrancado por el extremo durante la extraccin o cortado por una lengeta de metal (tipo BIOPINCE); estas ltimas son manuales. Aunque en teora el tamao de las muestras es ms pequeo en el primer caso, porque el man-

Lesin

Gua FIGURA 16. Imagen de biopsia mediante RM. Cedida amablemente por mi amigo el Dr. Vicente Martnez de la Vega, de la Clnica Quirn de Madrid.

debe prevalecer la indicacin mamogrfica. La sensibilidad se sita entre el 71 y el 90% con una tasa de falsos positivos entre 0,3 y 4,1% que siempre se ha de tener en cuenta a la hora de tomar decisiones teraputicas ms agresivas, y los falsos negativos estn entre el 3,6 y el 27%(71). Cuando la citologa es insuficiente para el diagnstico, habitualmente es debido a una tcnica defectuosa; la movilidad del ndulo o su dureza desviando la aguja tambin puede contribuir. Cuando la lesin es qustica permite, despus de vaciar su contenido, su reemplazamiento por

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dril ocupa una parte del calibre de la aguja, este efecto queda compensado por la seguridad de extraer la muestra deseada, ya que en el segundo tipo es posible que el cilindro ya cortado e introducido en la aguja se quede de nuevo en su lugar al extraer el sistema por no haber conseguido seccionar su extremo profundo, y esto es tanto ms frecuente cuanto ms duro o fibroso es el tejido a cortar. Con cualquiera de los dos mtodos, se realizan varios pases, que van desde 1 a 50(73), por ello se han ideado tcnicas coaxiales que permiten introducir un elevado nmero de veces el trocar sin deteriorar el recorrido desde la piel al tumor, salvo en la primera pasada. Acompaando a todo el sistema, se introduce una gua externa en el primer pase, que se queda colocada en el camino de entrada y cruza el tejido sano hasta el tumor. Se aduce adems que este mtodo tiene como beneficio adicional el proteger el recorrido de una posible siembra tumoral, que aunque rara ha sido descrita (yo personalmente he visto dos casos secundarios a PAAF y en uno de ellos el poro de puncin tena una pequea ulceracin tumoral como si se tratara de un Paget). El calibre ms usado actualmente es el 14 G que ha demostrado los especmenes ms satisfactorios(74,75), y el nmero de pases variable, aunque recomendable entre tres y cinco, debiendo usarse un nmero ms elevado para biopsiar microcalcificaciones que para los ndulos slidos(76-78). Las complicaciones ms habituales son las reacciones vasovagales, los hematomas y el sangrado, que se suelen resolver en la sala de rayos con el decbito, medicacin apropiada y la compresin. No son frecuentes y tampoco dificultan la posterior biopsia quirrgica cuando esta se realiza(79). RESONANCIA MAGNTICA EN LA MAMA Desde los estudios de Kaiser y Zeitler(80) en 1989, la RM ha venido incrementando su papel en la deteccin y estadificacin del cncer de mama de manera imparable. La posibilidad de realzar las imgenes del tumor en relacin con su captacin de contraste Gd-DTPA(81), por contraposicin a la falta

de realce de las lesiones fibrosas, esclerosas o cicatriciales parece estar en relacin con el factor de angiognesis tumoral. La resonancia magntica puede confirmar patrones de realce sugestivos de cncer en presencia de ndulos, con independencia de la densidad radiolgica de la zona, lo que resulta de gran ayuda en mamas radiadas si ha transcurrido un tiempo suficiente para que hayan cesado los efectos inflamatorios reactivos, y en la deteccin de la multicentricidad en fase prequirrgica. Su capacidad multiplano en cualquier ngulo hace posible ver las lesiones situadas alrededor o detrs de prtesis o que estn muy prximas a la pared del trax. El carcinoma intraductal in situ tiene la membrana basal intacta y los capilares no la penetran hacia el tumor; el de tipo comedo no parece estimular vasos nuevos; sin embargo, el carcinoma nocomedo, el micropapilar y el cribiforme se rodean de una importante red de capilares alrededor del ducto enfermo(82), esto podra justificar la sorprendente capacidad de la RM de percibir en algunas ocasiones el componente intraductal cuando el carcinoma es in situ no-comedo. Entre las ventajas que aporta, adems de su inocuidad, estn la capacidad de tomografa multiplano en cualquier ngulo, que incluye informacin qumica y de la vascularizacin tisular, que es independiente de la densidad radiolgica, y no est limitada por la presencia de prtesis y que permite valorar a la vez sin limitaciones la pared torcica. Las desventajas en el momento presente son las relativas a las limitaciones del procesado informtico (por tanto, se superarn), el gran tamao del pixel y del voxel limita el tamao de lo que se puede percibir, el tiempo que precisa el ordenador para realizar los clculos de la matriz limita el nmero de series de imgenes que se pueden obtener por minuto, su baja capacidad de valorar focos de microcalcificaciones, la variabilidad del realce con el ciclo menstrual(83,84), su baja especificidad (algunas lesiones benignas e incluso tejido normal puede realzar) y su costo, tanto de sala como de agentes de contraste.

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FIGURA 18. Papilomatosis mltiple malignizada. Cncer papilar multifocal. FIGURA 17. Arpn convencional marcando un coil previamente puesto mediante RM a lesin solo vista por RM. Realizado tambin en colaboracin con el Dr. Martnez de la Vega.

La tcnica tiene una baja tasa de falsos positivos para cncer infiltrante, entre 0% y 15%(85,86); la de falsos negativos es mayor en cncer no invasivo, hasta un 62%(87), en relacin al parecer con el tipo histolgico, el pequeo tamao y efectos de volumen parcial y movimiento de la mama que invalidan la substraccin(88). El otro lmite de la RM es su resolucin espacial que se encuentra actualmente alrededor de los 2-3 mm. En lesiones benignas como los fibroadenomas las curvas de captacin de contraste ayudan a discriminar el carcter benigno del maligno(89), pero algunos fibroadenomas presentan un realce tan alto y rpido como los cnceres(90). Si el aparato usado tiene limitaciones tcnicas respecto al nmero de lecturas por minuto, stos seran incluidos como falsos positivos; pero si el nmero de cortes obtenido es suficiente, puede llegar a determinarse si el patrn de realce es centrfugo(91); y si se puede realizar el estudio con alta resolucin, se pueden llegar a percibir las septaciones colagenizadas en el interior del fibroadenoma(86) y en ambos casos excluir un falso positivo de los resultados. La ausencia de realce en una lesin visible tras la inyeccin de contraste, es considerado como el signo ms fiable de probable benignidad, y el realce focal de lmite irregular es el signo que ms frecuentemente se asocia con cncer detectado solo por RM(92). El realce de ms de un 70-100% sobre

el basal antes de 60-90 segundos(80,93) es considerado como positivo de angiognesis y, por tanto, sugestivo de malignidad. El marcaje mediante RM se hace de forma directa al tumor cuando est situado en cuadrantes externos y es, por tanto, cercano al punto de acceso del arpn y con coil y arpn convencional cuando es central o medial y lejano al acceso externo (Fig. 17). GALACTOGRAFA La indicacin de explorar un canal ductal se basa en la sospecha de patologa en la pared del galactforo y precisa que haya telorrea o telorragia uniductal y unilateral para orientar su canalizacin. La telorrea blanquecina, amarillenta o verdosa suele ser funcional y la acuosa, opalina como miel y hemtica suele tener base orgnica. La patologa detectable puede ser ectasia, papilomas, que cuando son nicos, incluso de gran tamao, suelen ser benignos, o mltiples que malignizan en alto porcentaje o ya son malignos en el momento del diagnstico (Fig. 18). Tambin se puede usar como gua para marcaje con arpn a travs de la sonda de canalizacin (Fig 19). ECO-DOPPLER Y ANGIOGNESIS La angiognesis es un fenmeno que puede ocurrir en procesos fisiolgicos y patolgicos(94), que forma parte de los mecanismos reparativos tisulares y puede tambin observarse en procesos inflamatorios como la esteatonecrosis, y en menor medida en tumores benignos como fibroadenomas(95). Parece establecido que el cncer puede crecer hasta

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mamogrfico o ecogrfico sospechosos(101), y cuando el ndulo es ya grande, otros mtodos diagnsticos son ms definitivos. DIAGNSTICO ISOTPICO La gammagrafa y la tomografa por emisin de positrones (PET) se basan en la capacidad de detectar la captacin de un marcador isotpico, previamente inyectado en el torrente sanguneo, por parte del tejido tumoral. En el primer caso hay estudios con Talio-201 en mujeres con masas palpables de mama que han demostrado una alta sensibilidad cercana al 96%(102) para detectar cncer (45 de 47), con solo tres falsos positivos que fueron fibroadenomas, resultando eficaz en despistar cncer en el resto de las otras patologas; en tumores menores la sensibilidad decrece y la especificidad tambin en relacin al tamao. La lectura por gammacmara y SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) utilizando tecnecio-99m sestamibi, es una tcnica que, como la anterior, proviene del campo de la cardiologa, y tiene unas propiedades similares al talio. En estudios iniciales sobre tumores previamente detectados palpables o no, describe una sensibilidad del 90% y especificidad de hasta el 85%(103), con una tasa de falsos positivos del 7%, y de falsos negativos del 3%. El agente parece delimitar el tumor no solo por el mayor contenido en vasos neoformados, sino tambin por algn tipo de fijacin en las mitocondrias de las clulas tumorales. Estos estudios iniciales con Tc-99m sestamibi podran determinar una reduccin de la ciruga al discriminar de forma no invasiva a la mayora de los tumores no malignos. La PET ofrece la posibilidad de deteccin del tumor a travs de su avidez por alguna molcula anablica tumoral, como la glucosa o un anlogo, como la (Fluorina-18)2-desoxi-2-fluoro-dextro-glucosa (FDG)(104), que es incorporado a los tejidos de alto consumo, como el cerebro o el tumor. La molcula marcada portadora, debe ser preparada previamente en un acelerador y debido a su corta vida media, utilizada en un plazo de horas.

FIGURA 19. Marcaje con arpn a travs del galactforo de papilomas intraductales.

un tamao de alrededor de 2 mm, obteniendo sus nutrientes por difusin desde el tejido sano que lo rodea(96), esta sera la fase prevascular; a partir de ah las clulas patolgicas pueden producir agentes que interactan con las clulas endoteliales capilare,s produciendo nuevos vasos que se incorporan al tumor, comenzando la fase vascular(97). Se trata de vasos patolgicos, con numerosas microfstulas arteriovenosas, con una gran permeabilidad y baja resistencia capilar, lo que aumenta la velocidad del lavado de sangre entrante a travs del tumor(98,99). Este fenmeno tambin est implicado en el realce, la persistencia y el decaimiento a la inyeccin de contraste en la RM por extravasacin del Gd-TPA al espacio perivascular y tambin posibilita la valoracin Doppler de los vasos peritumorales a la bsqueda de patrones de resistencia vascular patolgica. En el caso del estudio Doppler, los flujos medidos en lesiones benignas y malignas presentan una gran superposicin(100), lo que imposibilita detectar vasos neoformados cuando el ndulo es an pequeo y la informacin incluye al tejido del entorno. La presencia de patrones vasculares de penetracin en el ndulo y de flujos mximos en los vasos penetrantes pueden considerarse sugestivos de malignidad solo en presencia de otros criterios como edad, tamao tumoral o aspecto

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Estudios iniciales sugieren una capacidad de detectar el cncer, entre el 96 y el 100%, con una especificidad del 100%, no igualada por ningn otro mtodo, con la ventaja asociada de que detecta tambin en el mismo estudio la afectacin axilar, metstasis y tumores de otros rganos(105,106). En el futuro una tcnica tan definitiva y no invasiva para excluir malignidad deber ser incorporada en el protocolo, en un lugar previo a la biopsia abierta. Parece existir una correlacin entre la actividad mittica celular tumoral y el grado de captacin, de manera que los cnceres con un grado nuclear elevado son ms vidos al radionclido(106), lo que sugiere que la PET podra adems jugar un papel como test pronstico. Actualmente todos los grupos de trabajo quirrgico en cncer de mama estn incorporando el estudio intraoperatorio por linfografa isotpica de bsqueda quirrgica de los ganglios axilares del primer nivel que reciben el drenaje linftico del rea del tumor, el llamado ganglio centinela, similares a los realizados en el melanoma(107,108) utilizando Tc-99 sulfuro-coloidal, que se inyecta en el entorno del tumor mezclado con suero salino en varios puntos rodeando el ndulo y por el lado axilar del mismo(109), rastreando a continuacin la difusin del coloide por los linfticos hacia la axila. El rastreo con la gammacmara localiza el o los primeros ganglios que capturan el coloide y se marca externamente su situacin. En un tiempo posterior, durante la ciruga, con el rea previamente marcada expuesta se orienta con gammacmara porttil la localizacin exacta del ganglio para su exresis y estudio intraoperatorio, y si ste es negativo se omite el vaciamiento de la axila; si el valor predictivo de estos estudios se consolida, como parece, por encima del 99%, podra ayudar a decidir cundo no realizar una diseccin axilar en la ciruga conservadora de un cncer pequeo. MAMOGRAFA DIGITAL El soporte digital se ha impuesto rpidamente en prcticamente todas las reas de la radiologa. En mamografa digital existen hasta el momento tres lneas posibles de trabajo. La digitalizacin de im-

genes previamente obtenidas por mtodos analgicos(110), la adquisicin de la imagen a travs de una pantalla detectora compuesta por material fotoestimulable que puede ser leda por un lser, incorporando la imagen a una matriz digital (CRs)(111), y la obtencin de la imagen directamente bajo la mama por detectores de estado slido basados en germanio, silicio o selenio(112) o por los llamados DCA, dispositivos de carga acoplada, capaces de leer punto a punto el nmero de fotones producidos en una pantalla fotoestimulable situada directamente bajo la mama y transformar la seal ptica en digital(116). Disponible en campos pequeos de 4 5 cm de lado, para el marcaje estereotxico y en campo completo para mamografa directa. En todos los casos una vez digitalizada, se puede procesar la imagen obtenida para extremar la percepcin de los detalles. La limitacin del mtodo est en su resolucin espacial, el tamao del pixel del que se puede disponer y el de la matriz que se debe crear, dada la pequeez de los detalles de los que depende el diagnstico en la mama. La tcnica ha sido aplicada a mamgrafos especficos para tcnicas de marcaje estereotxico usando matrices de 1024x1024 sobre campos reducidos(113), y aunque solo consiguieron marcar al 79% de las pacientes, la dosis requerida para ellas fue un 50% menor y el tiempo empleado reducido a la mitad. Las dificultades en las restantes estuvo en relacin con microcalcificaciones que no se vean con la digital y la dificultad para delimitar lesiones cercanas a la pared torcica. Entre las ventajas que se postulan para la mamografa digital de Flat Panel cuando el procesado de alta velocidad est disponible esta la substraccin digital entre imgenes mamografcas pre y post-contraste consecutivas, que se derivan del hecho de que los cnceres se realzan tenuemente tras la inyeccin de contraste yodado(114), y la posibilidad de realizar angiografa con substraccin digital de la mama(115). RESUMEN El diagnstico precoz alarga la vida sana de las pacientes afectadas y se basa en primer lugar en la mamografa. Se debe realizar cada dos aos desde

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los 36 y cada ao desde los 40 (el 25% de todos los cnceres aparecen con menos de 50 aos). La ecografa es un mtodo de ayuda, pero no debe ser usado aisladamente para deteccin por su baja sensibilidad. La RM es capaz de percibir neoangiognesis tumoral, a veces muy tempranamente, con independencia de la densidad glandular, lo que le da un papel muy por encima de la ecografa tras la mamografa en deteccin precoz, y debera ser usada antes de la ciruga cuando se presume cncer por cualquier otro mtodo, con la limitacin de su costo y disponibilidad. La termografa y el Doppler ni aaden informacin ni mejoran el diagnstico. La PAAF es prctica, casi inocua y accesible, pero no se debe confiar en que su negatividad excluya el cncer. La BAG es fiable en ndulos sospechosos y menos fiable en microcalcificaciones. No se debe aplicar a distorsiones, porque infraestima la lesin y no evita la ciruga. Y, por ltimo, el estndar de oro sigue siendo la biopsia abierta, con marcaje previo cuando la lesin es impalpable. BIBLIOGRAFA
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Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante
M.J. Lpez Rodrguez, J.I. Snchez Mndez

El trmino carcinoma in situ de mama engloba a dos grandes grupos de lesiones que tienen como caracterstica comn la no invasin estromal, pero su presentacin clnica y su significado pronstico son distintos y con diferentes implicaciones teraputicas, motivo por el que los vamos a tratar de forma independiente: el carcinoma lobulillar in situ y el carcinoma ductal in situ o intraductal. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) es una lesin no invasiva que se desarrolla a partir de los lobulillos y los ductos terminales de la mama. Representa un hallazgo microscpico casual que no se puede identificar clnicamente, ni mediante examen histolgico macroscpico. El CLIS se considera como una lesin de riesgo para la aparicin de un carcinoma infiltrante, tanto ductal como lobulillar, en la mama ipsilateral o en la contralateral. En la prctica no est clara la conducta a seguir, y su diagnstico provoca muchas consultas de segunda opinin, ya que se pueden dar las orientaciones ms dispares, desde la mastectoma bilateral hasta el simple seguimiento. Introduccin histrica Fue descrito por primera vez por Foote y Stewart en 1941, quienes escogieron el nombre para

remarcar las similitudes morfolgicas entre las clulas del CLIS y aquellas del carcinoma lobulillar francamente invasivo (CLI). Estos autores definieron sus caractersticas principales: su hallazgo como incidencia, lesin no palpable, sin expresin macroscpica, generalmente multifocal, y con capacidad de progresin. Tambin reconocieron un hecho paralelo con el carcinoma ductal in situ (CDIS): existan focos de clulas neoplsicas que no traspasaban la membrana basal. En algunos casos observaron un CLIS asociado al CLI y aventuraron que el CLIS, de manera similar al CDIS, sera un escaln en el camino del desarrollo del carcinoma invasivo. Por todo ello, recomendaron la mastectoma como forma estndar de tratamiento. Para describir lesiones parecidas, pero menos desarrolladas, se adopt el trmino hiperplasia lobulillar atpica (HLA). Debido a las similitudes morfolgicas, inmunohistoqumicas y moleculares de las lesiones lobulillares, y a que la distincin histopatolgica entre HLA y CLIS puede ser muy subjetiva, se propuso el trmino de neoplasia lobulillar(1) o neoplasia intraepitelial lobulillar. Epidemiologa Se desconoce la verdadera incidencia de esta entidad en la poblacin general, debido a la ausencia de signos tanto clnicos como mamogrficos, pero se estima en alrededor del 2% de la patolo-

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ga mamaria. En Estados Unidos la incidencia del CLIS es diez veces ms alta en mujeres blancas que en afroamericanas. La tasa de deteccin incidental de CLIS en piezas de mastectoma profilctica en mujeres de alto riesgo(2) es del 4-25%. El 80-90% de los casos de CLIS se producen en mujeres premenopusicas, unos diez aos antes que el diagnstico de CDIS. Esto puede explicarse por el mayor nmero de alteraciones benignas que se biopsian en estas mujeres, pero tambin podra deberse a que el CLIS presenta dependencia hormonal. De hecho, las clulas del CLIS tienen incluso niveles ms elevados de receptores estrognicos que las del carcinoma ductal infiltrante. Las tasas de incidencia en mujeres postmenopusicas han ido aumentando de forma constante en las ltimas dos dcadas. Los factores de riesgo son similares a los del carcinoma infiltrante e incluyen la historia familiar de cncer de mama y el antecedente de biopsias previas. De forma caracterstica, el CLIS es multifocal y multicntrico (60-85% casos) y bilateral (30%). Este comportamiento de multifocalidad en una lesin clnicamente no detectable explica la dificultad de planificar su tratamiento. Caractersticas histolgicas CLIS y HLA Generalmente el CLIS se presenta en las unidades ducto-lobulillares distales, y distiende y distorsiona los espacios afectados. El crecimiento en esos ductos puede ser slido o pagetoide, con clulas que se insinan entre la membrana basal ductal o entre las propias clulas epiteliales de los ductos. Sin embargo, la arquitectura global del lbulo se mantiene. Las caractersticas histolgicas del CLIS son fciles de reconocer y presentan escasa variacin: se trata de una proliferacin de clulas regulares y pequeas, poco cohesionadas, con ncleos pequeos, uniformes, redondos u ovalados. El citoplasma es claro o ligeramente eosinfilo y ocasionalmente contiene vacuolas, que son de tamao suficiente para conferir un aspecto de clulas en anillo de sello. Se denominan cuerpos de magenta.

Los estudios de cintica celular muestran que el CLIS tiene una tasa proliferativa muy baja, similar al carcinoma intraductal de bajo grado. Recientemente se ha descrito el CLIS pleomrfico, con clulas que muestran un marcado pleomorfismo con ncleos de mayor tamao excntricos y citoplasma eosinfilo. Las clulas tienen un comportamiento an menos cohesivo que en el CLIS clsico, y en ocasiones se aprecia necrosis central y calcificacin en los lbulos. Inmunofenotipo. Inmunohistoqumica El CLIS clsico y el pleomrfico presentan el mismo genotipo, pero diferente fenotipo. Se caracteriza por: - ndice de proliferacin bajo. - Receptores de estrgenos positivos. - Ausencia de sobreexpresin del oncogn HER-2/neu. - P53 negativa. - Molcula de adhesin celular cadherina-E negativa. De forma caracterstica y prcticamente constante las clulas tienen ausencia de expresin de cadherina-E, una protena de la membrana celular involucrada en la adherencia clula-clula, y cuyo cdigo est localizado en el cromosoma 16q. La ausencia de esta funcin de adherencia celular est probablemente relacionada con la naturaleza difusa de la enfermedad lobulillar. - Otra caracterstica del CLIS (comn al CLI) es la hiperexpresin citoplasmtica de p120, alteracin que tambin se observa en alguna HLA(3). - Expresin de citoqueratinas de alto peso molecular 1, 5, 10 y 14 mediante el anticuerpo ck34E12, positiva. Existen algunas diferencias entre el CLIS clsico y el pleomrfico, incluyendo un ndice ms alto de Ki67 y ms frecuente expresin de p53 en el CLIS pleomrfico, lo que explicara su perfil ms agresivo. Diagnstico diferencial Hay ciertas situaciones que pueden dificultar el diagnstico del CLIS:

Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante

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Malas condiciones de conservacin pueden generar una imagen artefactada de clulas discohesivas en una unidad lobulillar, provocando el diagnstico errneo de CLIS. Zonas con cambios tpicos de la lactancia que contienen gotas de lpidos intracitoplasmticos o metaplasia de clulas claras, que puede parecerse a HLA/CLIS. Cuando CLIS se desarrolla en algunos tipos de lesiones benignas, como la adenosis esclerosante y cicatriz radial, que clnicamente se pueden presentar como una masa. El aspecto histolgico de estas lesiones con distorsin de las unidades lobulillares puede ser engaoso y se puede fcilmente diagnosticar un carcinoma invasivo. Quizs la diferenciacin ms importante y difcil es entre el CLIS y el CDIS, especialmente la forma slida de bajo grado nuclear, ya que conlleva implicaciones teraputicas totalmente diferentes. Los datos morfolgicos incluyen el tamao nuclear y el pleomorfismo, que son mayores en el CDIS, y la presencia de formacin de luces secundarias con cohesin celular, que tambin apuntan a una lesin ductal. El anlisis inmunohistoqumico es la tcnica ms til para distinguirlos con ausencia de cadherina-E en el CLIS.

Historia natural de HLA y CLIS El CLIS est considerado un marcador de riesgo para el desarrollo de un carcinoma infiltrante. La presencia de CLIS en una muestra de biopsia es uno de los mayores riesgos actualmente conocidos para el desarrollo de un tumor infiltrante, de patrn ductal con mayor frecuencia que lobulillar. Supone un aumento en la tasa de desarrollo de carcinoma invasivo de alrededor del 1-2% por ao, que es acumulativo, con un riesgo a lo largo de la vida del 30-40%. Esto significa que el CLIS se asocia con un riesgo para padecer un carcinoma infiltrante 8-10 veces mayor que la poblacin general. El diagnstico de HLA supone un aumento de riesgo para carcinoma infiltrante de 4-5 veces, y esto justifica mantener la diferenciacin de estas dos entidades y no utilizar el trmino de neoplasia lobulillar.

No se puede predecir el tiempo que tardar una paciente en desarrollar un cncer invasivo, pero se calcula un intervalo medio de unos 20 aos, lo que hace difcil planear el seguimiento en un perodo de tiempo tan largo. Una de las razones por las que el CLIS ha sido considerado solo como un indicador de riesgo, ms que como un precursor directo de un tumor infiltrante, es porque en la mayora de las series el riesgo de cncer contralateral era al menos tan alto como el homolateral. En el trabajo publicado por Chuba et al.(5) sobre 4.873 pacientes la incidencia de cncer infiltrante fue del 7,1% a los diez aos; el 46% eran ipsilaterales mientras el 54% eran contralaterales. Sin embargo, otros estudios poblacionales recientes(6) apuntan a la idea de que el CLIS actuara como un precursor no obligado, porque la tasa de cncer invasivo ipsilateral fue ms alto entre pacientes con CLIS que con CDIS, mientras la tasa de cncer invasivo contralateral fue similar. Estos datos nos sugieren que debera garantizarse el tratamiento local completo de esta entidad. Otros trabajos(7) concluyen que el riesgo de desarrollar un cncer infiltrante es tres veces ms probable en la mama ipsilateral que en la contralateral, hecho que apoya la idea actual de que estas entidades actan tanto como precursoras como indicadoras de riesgo. As pues, nos encontramos ante una entidad que implica un riesgo importante para el desarrollo de un carcinoma infiltrante de mama, pero que no es un precursor ni cierto ni obligado, y adems el riesgo es bilateral no pudiendo predecirse si el carcinoma se desarrollar en la mama afectada por el CLIS o en la otra. Las incertidumbres generadas por el significado biolgico del CLIS han llevado a una confusin considerable que abarca desde su misma denominacin hasta las propuestas para el enfoque de un tratamiento adecuado. Diagnstico Con la implantacin de los programas de cribado poblacionales se ha producido un aumento

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importante en la deteccin de neoplasia lobulillar en mujeres asintomticas. Esto ha hecho cambiar ciertas ideas clsicas, como que estas lesiones no se asocian a alteraciones mamogrficas, ya que en ms del 40% de los casos se encuentran calcificaciones y la variante pleomrfica se asocia con mayor frecuencia con microcalcificaciones. El manejo de estas pacientes es objeto de debate porque los estudios realizados se basan en escaso nmero de casos, pero en general la tendencia actual es recomendar la extirpacin completa de la lesin tras su hallazgo en una biopsia con aguja gruesa (BAG), que debera ser obligada en los siguientes casos: - Cuando en la biopsia coexiste otra lesin que por s misma sera indicacin de extirpacin quirrgica (HLA y CDIS) - Cuando los hallazgos clnicos, radiolgicos e histolgicos son discordantes. - Cuando se asocia a una lesin nodular o a un rea de distorsin arquitectural. - Cuando la morfologa es la variante pleomrfica de CLIS. - Cuando la HLA o CLIS muestran patrones histolgicos mixtos que crean problemas para diferenciarlos de un CDIS. En el futuro la aplicacin de tcnicas de microdiseccin y estudios moleculares probablemente nos ayudarn en la clasificacin y manejo de estas lesiones. Conducta Dado su carcter fundamental como marcador de riesgo, cualquier actitud debe dirigirse al riesgo bilateral, y las opciones incluyen vigilancia estrecha, quimioprevencin y mastectoma profilctica. 1. La observacin es la estrategia elegida para la mayora de las pacientes, lo que parece razonable, ya que en la mayor parte de los casos estas mujeres se librarn del diagnstico de cncer a pesar de su aumento de riesgo (1% anual). En estos casos no es necesaria la extirpacin quirrgica amplia con mrgenes histolgicamente negativos ni radioterapia complementaria.

La vigilancia debe durar toda la vida, porque el riesgo persiste indefinidamente. Las mujeres se revisan cada seis meses y se les realiza una mamografa anual. 2. Quimioprevencin: la utilizacin de moduladores selectivos de receptores estrognicos (SERM) es una opcin a considerar seriamente: - El estudio prospectivo NSABP P-01(8) reclut a 13.388 mujeres de alto riesgo (mayores de 60 aos, menores de 60 aos con ndice de Gail mayor de 1,66 o antecedente de neoplasia lobulillar) y las aleatoriz en dos grupos utilizando el tamoxifeno versus placebo. Se demostr una diferencia llamativa entre los dos brazos del ensayo: el tamoxifeno redujo la incidencia de cncer de mama en un 49% (p<0,00001) del grupo tratado con respecto al grupo control. Cuando se analizaba por separado a las pacientes con antecedente de CLIS, la reduccin era del 56%, y si se trataba de HLA era todava ms llamativa, del 86%. - El raloxifeno se compar con el tamoxifeno en el estudio STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene) pero no parece eficaz en carcinoma in situ, s en carcinoma infiltrante. - Inhibidores de la aromatasa. Actualmente estn en marcha varios ensayos clnicos utilizando inhibidores de la aromatasa, que ya han demostrado su eficacia en el tratamiento adyuvante del carcinoma infiltrante hormonosensible: . IBIS II, ensayo que comenz en 2003 y pretende reclutar a 6.000 mujeres postmenopusicas con un riesgo de cncer de mama de al menos el doble que la poblacin general, y compara anastrozol frente a placebo. Tambin permite la inclusin de mujeres con un aumento de densidad en la mamografa que afecte al menos al 50% de la glndula. . EXCEL, ensayo puesto en marcha por el Instituto Nacional de Cncer canadiense, que aleatoriza entre exemestano y placebo a mujeres postmenopusicas con una

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puntuacin de Gail > 1,66, diagnstico previo de hiperplasia ductal atpica, CLIS o CDIS tratado con mastectoma. Se espera encontrar una reduccin de riesgo del 65% con cinco aos de exemestano. 3. La mastectoma bilateral profilctica es una tercera opcin en el CLIS, generalmente con reconstruccin inmediata. Disminuye el riesgo de cncer y su mortalidad en mujeres de alto riesgo en un 90%. Las estrategias teraputicas dirigidas a una mama no son recomendables, ya que el riesgo es bilateral. La tcnica quirrgica recomendada es una mastectoma ahorradora de piel (skin sparing mastectomy), tcnica oncolgicamente segura que extirpa la mama, el complejo areolapezn y la fascia del msculo pectoral mayor, conservando la cubierta cutnea y el surco submamario. Este procedimiento permite la reconstruccin inmediata, mediante la utilizacin de colgajos msculo-cutneos o el empleo de implantes protsicos, logrndose un excelente resultado cosmtico. Otra posibilidad sera la realizacin de una mastectoma subcutnea, en la que se conserva el complejo areola-pezn. No es necesaria la estadificacin axilar, por lo que no procede la biopsia selectiva del ganglio centinela, ni la linfadenectoma axilar. Casos especiales de neoplasia lobulillar 1. CLIS pleomrfico Es una variedad poco frecuente. Generalmente es positivo para receptores estrognicos, y negativo para cadherina-E y HER 2/neu. Se puede asociar a necrosis central lo que se traduce mamogrficamente en la presencia de microcalcificaciones. Con frecuencia es difcil de distinguir histolgicamente del CDIS, aunque la ausencia de tincin para cadherina-E es muy til. Tiene una alta incidencia de CLI coexistente, y tambin se ha descrito en asociacin con el CLI en su variante pleomrfica.

2. Neoplasia lobulillar coexistente con cncer infiltrante Debido al papel del CLIS como marcador de actividad proliferativa difusa y bilateral en la mama, la presencia de un CLIS asociado a un tumor infiltrante provoca dudas en cuanto a la seguridad oncolgica del tratamiento conservador. Varios estudios diseados para responder a esta cuestin(9) encontraron tasas equivalentes en el control regional de la enfermedad y en la supervivencia a pesar de la presencia del CLIS. Los mrgenes de la tumorectoma deben estar libres en caso de tumor infiltrante y CDIS, pero no es necesario en casos de CLIS. 3. Neoplasia lobulillar diagnosticada en muestra de biopsia con aguja core Un estudio reciente llevado a cabo por Foster et al. revel que en el 33% de los casos de biopsias excisionales abiertas tras un diagnstico de CLIS en una BAG previa, el resultado definitivo fue de CDIS o carcinoma infiltrante, y sin datos de sospecha clnicos o mamogrficos. Conclusiones - El CLIS es un hallazgo patolgico poco frecuente en la poblacin general, y se considera como un marcador de riesgo para cncer infiltrante de mama, con mayor frecuencia ductal, que puede ser bilateral. - El riesgo de cncer invasivo es aproximadamente del 1% al ao. El riesgo persiste indefinidamente. - El CLIS no se asocia a alteraciones clnicas o mamogrficas caractersticas; por lo tanto, su diagnstico en una BAG debe obligarnos a buscar otro hallazgo patolgico que explique el motivo de la biopsia original. - La eleccin entre la observacin estrecha, el tratamiento con tamoxifeno y la mastectoma bilateral profilctica se debe hacer tras discutir cada caso en un comit de mama y proporcionar una informacin exhaustiva a la paciente. - El seguimiento estricto es una opcin apropiada para la mayora de las mujeres con un CLIS.

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El tamoxifeno o el raloxifeno reducen a la mitad el riesgo de cncer infiltrante. La mastectoma bilateral profilctica, generalmente con reconstruccin es una alternativa para las pacientes que rechacen las otras opciones. La escisin local amplia con mrgenes de seguridad, la radioterapia o la quimioterapia no tienen papel en CLIS.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU Tambin denominado carcinoma intraductal, es una entidad distinta del CLIS, tanto en su presentacin clnica como en su potencial biolgico. Representa un grupo heterogneo de lesiones proliferativas, con diferente capacidad de invasin, y con un gran abanico de opciones teraputicas. Es el subgrupo de cncer de mama cuya incidencia crece ms rpidamente, con alrededor de 55.000 nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos en 2003(10). Hace aos, el CDIS se consideraba una lesin poco frecuente que se trataba de forma rutinaria con mastectoma, y se prestaba poca atencin a su historia natural o a la bsqueda de alternativas para su tratamiento local. En los ltimos aos la generalizacin de las mamografas de cribado ha llevado a un aumento significativo en su tasa de deteccin, y la aceptacin del tratamiento conservador para el carcinoma invasivo ha cuestionado la necesidad de practicar una mastectoma para una lesin que puede ser slo precancerosa. Se desconoce la proporcin de mujeres con un CDIS detectado radiolgicamente que desarrollarn un carcinoma invasivo a lo largo de su vida, y esta incertidumbre origina dudas en cuanto a su manejo ptimo. Epidemiologa Como ya se ha sealado, el uso de las mamografas de cribado ha provocado un llamativo incremento en la incidencia (o tasa de deteccin) del CDIS. Entre los aos 1973 y 1992, las tasas de incidencia ajustadas por edad aumentaron desde un 2,3 hasta un 15,8 por 100.000 mujeres, lo que supone un incremento del 587%. En el mismo per-

odo la incidencia de carcinoma infiltrante aument sloun 34,3%. El CDIS puede llegar a representar el 20-44% de los tumores detectados por mamografa. La edad media de las pacientes con CDIS oscila entre los 47 y 63 aos, casi similar a la edad en la que aparece el carcinoma ductal infiltrante. Algunos trabajos sealan una tendencia hacia edades ms jvenes en los casos de CDIS descubiertos en mamografa de cribado. La frecuencia de antecedentes familiares de cncer de mama es igual en pacientes con CDIS y carcinoma infiltrante (10-35%). Histologa El carcinoma intraductal se define como una proliferacin de clulas epiteliales malignas que crece en el interior de los ductos, sin evidencia de invasin a travs de la membrana basal. Est considerado un precursor directo del carcinoma invasivo y, probablemente, representa un estadio en la continuidad desde la hiperplasia ductal atpica hasta el carcinoma ductal infiltrante. Las clulas malignas proliferan y obstruyen la luz del conducto, y a veces aparece una inflamacin reactiva, una reaccin estromal o una infiltracin linftica alrededor del mismo. El CDIS engloba un grupo heterogneo de lesiones, con arquitectura histolgica, caractersticas celulares y comportamientos clnicos variables. Se diferencian cinco tipos histolgicos de CDIS segn la arquitectura celular: comedo, slido, cribiforme, micropapilar y papilar. Clasificacin Aunque no existe un sistema consensuado de clasificacin histolgica del CDIS, las ms recientes recomendaciones, incluida la ltima revisin de la OMS(11), sugieren el uso de sistemas de clasificacin basados en el grado nuclear, que han sustituido a los anteriores, establecidos segn el patrn arquitectural. Dependiendo fundamentalmente del grado de atipia nuclear y de la presencia de necrosis, el CDIS se divide en tres grados:

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CDIS de bajo grado: est constituido por una proliferacin homognea de clulas con ncleos redondos de tamao uniforme, ligero incremento en la relacin ncleo/citoplasma, nuclolo poco evidente y ocasionales mitosis. El patrn de crecimiento suele ser cribiforme, micropapilar o mixto. - CDIS de alto grado: las clulas muestran gran atipia nuclear con ncleos grandes, pleomrficos, con cromatina gruesa. Las mitosis suelen ser abundantes y la necrosis frecuente. - CDIS de grado intermedio: muestran caractersticas nucleares intermedias entre las formas anteriores. En la ltima revisin de la OMS se diagnostican como de grado intermedio aquellos casos de bajo grado nuclear con necrosis. Una clasificacin que ha contado con aceptacin es la propuesta por el grupo de Van Nuys, que se detalla ms adelante al hablar del pronstico. - Multifocalidad. La multifocalidad es una caracterstica del carcinoma intraductal y se define como la presencia de dos o ms focos de CDIS separados 5 mm o ms, en el mismo cuadrante de la mama. Algunos autores creen que la enfermedad multifocal representa una extensin intraductal de un foco nico de CDIS. - Multicentricidad. Otra caracterstica clsica del CDIS es la multicentricidad. Se considera el CDIS multicntrico cuando hay dos focos de tumor en cuadrantes diferentes de la mama. Ocurre aproximadamente en el 30-40% de los casos. En realidad el carcinoma intraductal, en la mayora de los casos, afecta a la mama siguiendo una distribucin segmentaria y la enfermedad multicntrica verdadera es infrecuente, asocindose con CDIS pobremente diferenciado. Sin embargo, en ocasiones el segmento afectado puede ser bastante extenso. - La incidencia de invasin oculta vara en diferentes series desde el 0 al 26%, y parece estar relacionada con el tamao de la lesin. Tambin depende de la forma de presentacin, siendo ms frecuente en casos de tumor palpable, telorragia o enfermedad de Paget. Es raro cuan-

do el diagnstico de CDIS se hace por un hallazgo mamogrfico. Tambin se correlaciona con el tipo histolgico y es mucho ms frecuente en las lesiones comedo. - En cuanto a la afectacin ganglionar axilar, vara desde el 0 al 7%, correspondiendo las cifras ms altas a estudios realizados en la era premamografa, cuando la mayora de las pacientes con CDIS se presentaban con una masa palpable. En muchos de estos casos en realidad se trata de un tumor invasivo, pero no diagnosticado por el patlogo. La afectacin axilar en pacientes con CDIS detectados por mamografa es una situacin muy rara(12). Actualmente, la prctica de la biopsia selectiva del ganglio centinela en casos de carcinoma invasivo, y la observacin de que la inmunohistoqumica permite la deteccin de clulas tumorales en ganglios negativos con tincin de hematoxilina-eosina, ha reabierto el debate del valor del muestreo ganglionar en casos de CDIS(13). Hoy todava se desconoce el significado clnico de estas metstasis detectadas por inmunohistoqumica. Inmunofenotipo La falta de consenso en la clasificacin del CDIS dificulta mucho la comparacin entre los diferentes estudios moleculares, pero existen algunas alteraciones especficas implicadas en la gnesis de los CDIS de bajo y alto grado. Los de grado intermedio representan un grupo de lesiones heterogneas, que probablemente pueden desarrollarse de novo o por progresin de las de bajo grado. - CDIS bajo grado: Prdida de 16q. Receptores hormonales positivos. Ausencia de P53. Ausencia de HER2. - CDIS grado intermedio: Prdida de 16q. Ganancia de 1q. Ganancia de 11q13. Amplificacin de ciclina D1.

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CDIS alto grado: Amplificacin y sobreexpresin HER2 (60-70%). Amplificacin de MYC (40%). Mutacin de P53.

a su enfermedad despus del tratamiento de la recada (generalmente mastectoma). Diagnstico 1. Presentacin clnica El CDIS puede manifestarse de diferentes formas: - Como un ndulo palpable. - Con secrecin anmala por el pezn, con o sin ndulo asociado. - Como una alteracin radiolgica, en forma de microcalcificaciones agrupadas, que actualmente representa la situacin ms frecuente. En pases donde el cribado poblacional est instaurado, aproximadamente el 85% de los CDIS se diagnostica exclusivamente por las anomalas radiolgicas, un 5% suele ser debido a hallazgos incidentales en biopsias quirrgicas y un 10% produce algn sntoma clnico como tumor palpable, telorragia o enfermedad de Paget. 2. Caractersticas radiolgicas Generalmente el CDIS se presenta como microcalcificaciones (99%) y supone el 80% de los diagnsticos cuando la mamografa revela dicha alteracin. Cualquier cambio en comparacin con la mamografa previa despus de un intervalo de tiempo, se asocia a malignidad en un 15-20% de los casos, y en la mayora de ellos se trata de enfermedad intraductal. Existen varios tipos de microcalcificaciones sospechosas de malignidad (pleomrficas, heterogneas, granulares, finas lineales), y tenemos que tener en cuenta que el tamao de la imagen radiolgica suele ser de menor tamao que el tumor real. En cuanto a la resonancia magntica, su utilidad en el carcinoma in situ no est clara. Su principal dificultad es distinguir el CDIS de lesiones benignas y lesiones proliferativas atpicas (falsos positivos). Adems, al igual que la mamografa, con frecuencia infraestima el tamao del tumor. Entre sus ventajas se consideran la deteccin de multicentricidad, de enfermedad residual ipsilateral y de carcinoma sincrnico oculto contralateral.

Historia natural El aspecto ms importante a tener en cuenta en el manejo del CDIS es el riesgo de progresin a carcinoma invasivo. La hiptesis de que el CDIS es una lesin precursora del cncer invasivo se apoya en estudios inmunohistoqumicos y moleculares(14) que han puesto de manifiesto la similitud de expresin de numerosos marcadores (RE, RP, vcl2, p 53, HER2, etc.) entre los componentes in situ e infiltrante de un mismo carcinoma. Actualmente el anlisis de expresin gentica mediante arrays de ADNc de lesiones mamarias en distintos estadios evolutivos (HDA, CDIS, CDI) en la misma paciente, ha puesto de manifiesto una gran similitud en los perfiles de expresin en todas las etapas. Adems, existen mltiples estudios donde se aprecia la evolucin del carcinoma intraductal a la forma invasiva en un porcentaje variable (2053%). Esto lleva a la conclusin de que el CDIS es un precursor del invasivo, aunque no obligado. Confiere un aumento del riesgo relativo de desarrollo de cncer infiltrante subsiguiente de 8-20. En los ltimos aos, y teniendo como base varios estudios (no homogneos) de mujeres con CDIS tratadas con ciruga conservadora, se puede concluir que: - Con un seguimiento de 12-15 aos, y sin tener en cuenta el grado histolgico o el uso de radioterapia, la mayora de mujeres con CDIS tratadas con ciruga conservadora no sufren recadas locales ni a distancia. Las tasas de supervivencia causa-especfica varan del 96 al 100%. - Aproximadamente la mitad de las recurrencias son carcinomas invasivos, a pesar del uso de terapia adyuvante (radioterapia, tamoxifeno). - Casi todas las pacientes con recidiva intraductal, y un gran porcentaje (>80%) de las que recurren como carcinoma infiltrante sobreviven

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TABLA I. Caractersticas diferenciales del CDIS y CLIS CDIS Incidencia Edad Presentacin Radiologa Multicentricidad Bilateralidad Localizacin predominante Tamao celular Patrn Riesgo de cncer invasivo Localizacin de cncer invasivo posterior Histologa cncer infiltrante Cadherina E Mutaciones P53 o HER2 Factor de riesgo 5-10% 54-58 Hallazgo casual, ocasionalmente palpable Microcalcificaciones 40-80% 10-20% Ductos Medio o grande Comedo, cribiforme, micropapilar, papilar, slido 25-70% Ipsilateral Ductal Positiva Frecuentes Precursor CLIS 2-5% 44-47 (y postmenopausia) Hallazgo casual 60-85% 35-70% Lbulos Pequeo Slido 25-35% Bilateral Ductal Negativa Excepcionales Marcador/ precursor?

3. Biopsia diagnstica La puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) no es una tcnica adecuada, porque es incapaz de distinguir entre un carcinoma in situ e infiltrante. El mtodo de eleccin para el diagnstico del CDIS es la biopsia guiada por estereotaxia con aguja gruesa (BAG) o asistida por vaco (BAV o mamotomo). Esta ltima tcnica ofrece ciertas ventajas sobre la BAG, como la capacidad para extraer mayor cantidad de tejido y que, al permanecer el dispositivo insertado en el tejido mamario durante todo el procedimiento, se pueden biopsiar prcticamente todas las microcalcificaciones sospechosas. Con la BAG se utiliza una aguja de 14-gauge y se considera que aproximadamente el 50% de las lesiones interpretadas como hiperplasia ductal resultan ser un carcinoma in situ, y que el 20% de los CDIS tras el tratamiento definitivo son infiltrantes. Con la BAV (11-gauge) esta infravaloracin se reduce e incluso se elimina(15). La realizacin de la BAG puede ser difcil en casos de lesiones profundas cercanas a la pared torcica o con microcalcificaciones tenues, e incluso imposible de llevar a cabo en mamas muy pequeas o pacientes obesas.

Es obligado realizar una radiografa de los cilindros obtenidos como parte del procedimiento, para comprobar la inclusin de la lesin en los mismos. Para poder localizar la zona sospechosa en la escisin quirrgica posterior, hay que dejar parte de las calcificaciones o colocar un marcador metlico. Cuando no se puede realizar biopsia estereotxica o sta es no conclusiva (por discordancia entre el resultado histolgico y la mamografa) hay que recurrir a la biopsia escisional, que en la mayora de las ocasiones precisa de marcaje con arpn metlico con control radiolgico, por tratarse de lesiones no palpables. La biopsia guiada con arpn en ocasiones constituir la ciruga definitiva, para lo que deber incluir mrgenes libres de tumor, de al menos un centmetro. La radiografa de la pieza es esencial para confirmar la extirpacin de todas las microcalcificaciones. Adems, se debe hacer una mamografa de control posterior, porque la presencia de calcificaciones residuales indica la necesidad de reescisin. El valor predictivo positivo de las microcalcificaciones residuales como indicador de enfermedad residual en CDIS es del 65-70%, en general, aumentando al 90% cuando persisten ms de cinco calcificaciones(16).

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Tratamiento El desconocimiento de la historia natural del CDIS ha provocado una gran variabilidad en su tratamiento, que abarca desde la simple escisin a la mastectoma. Es difcil sacar conclusiones de trabajos retrospectivos, debido a que las poblaciones de estudio no son homogneas, y a la falta de estandarizacin de las tcnicas quirrgicas y radioteraputicas. 1. Mastectoma La mastectoma supone un tratamiento curativo para aproximadamente el 98-99% de las pacientes con CDIS. Las recurrencias tras mastectoma son casi en la mitad de los casos, carcinomas invasivos, y se pueden presentar como recidiva local o metstasis a distancia. Estos casos de fracaso del tratamiento pueden ser debidos a que en realidad se trataba de cnceres invasivos no diagnosticados, o a la extirpacin incompleta del tejido mamario. Este tejido persistente tiene el potencial para desarrollar un nuevo cncer que se podra considerar, errneamente, como una recidiva local. Las tcnicas utilizadas son: - Mastectoma simple, que supone la exresis de la mama con extirpacin total o parcial de la piel que la recubre. - Mastectoma ahorradora de piel o skin sparing mastectomy, en la que se reseca el complejo areola-pezn junto con la glndula mamaria, preservando el resto de la piel, el surco submamario y la lnea axilar anterior. Se sigue de reconstruccin mamaria inmediata, mediante un implante o un colgajo miocutneo. - Mastectoma subcutnea, que puede emplearse en casos seleccionados en los que existe una distancia superior a 3 cm entre el tumor y el complejo areola-pezn, que se conserva. Se debe hacer un estudio intraoperatorio de la base del pezn, para descartar infiltracin neoplsica. No est comprobada su eficacia a largo plazo y si se practica debe incluirse en estudios controlados. La mastectoma se puede considerar un tratamiento altamente efectivo para el CDIS, pero supo-

ne una opcin demasiado radical para una lesin que podra no progresar nunca a la forma infiltrante a lo largo de toda la vida de la paciente. Resulta paradjico que una mujer con un cncer infiltrante, palpable, sea candidata a conservar su mama, mientras que el premio por el diagnstico precoz en un programa de cribado sea una mastectoma. 2. Ciruga conservadora y radioterapia Esta opcin debe ser el tratamiento de eleccin en el carcinoma intraductal. La posibilidad de conservar la mama depende del tamao tumoral y de su relacin con el volumen mamario de la paciente. Las resecciones amplias son difciles cuando el tamao del CDIS supera los 4 cm, ya que debe aadirse un margen macroscpico de un centmetro de tejido sano alrededor de la lesin. En caso de lesiones no palpables, situacin frecuente en el carcinoma intraductal, se requiere el marcaje con arpn bajo control radiolgico. Actualmente, en algunos centros se utiliza la tcnica ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization), mediante inyeccin de macroagregados de albmina marcada con tecnecio-99m en la zona de la lesin con control radiolgico. En el quirfano se localiza la lesin con una sonda gamma, de manera similar a como se realiza la biopsia selectiva del ganglio centinela. Una vez extirpada, la pieza debe ser correctamente orientada con la ayuda de puntos de sutura o clips metlicos para la identificacin individualizada de las superficies en contacto con los mrgenes de la lesin. En caso de ser necesario, se puede realizar la ampliacin de la exresis slo de las reas afectas. Actualmente, las nuevas tcnicas oncoplsticas permiten resecciones ms extensas (mastectomas parciales) con reconstruccin de la mama. Se utilizan cuando el tratamiento conservador puede dar como resultado deformidades estticas con los cierres simples. Presentan como ventaja un tiempo quirrgico ms corto, la ausencia de implantes protsicos y la menor complejidad de la tcnica con resultados cosmticos satisfactorios. Las ms empleadas son:

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TABLA II. Radioterapia vs no radioterapia tras ciruga conservadora. Resultados de estudios aleatorizados. Ensayo NSABP-17 EORTC 10853 UKDCIS
* p < 0,05.

n 818 1.002 1.552

Seguimiento (aos) 12 4,2 4,3

HR in situ (RT vs NO RT) 0,61 * 0,65 ns 0,36 *

HR invasivo (RT vs NO RT) 0,29 * 0,60 * 0,45 *

Remodelacin mamaria: tras la exresis de la pieza quirrgica se sutura el cuerpo de la glndula, para evitar dejar espacios muertos que condicionen la formacin de hematomas, fibrosis y retraccin. Esto provocara deformidad en la piel suprayacente, desplazamiento del complejo areola-pezn y asimetra mamaria antiesttica. Se utilizan tcnicas basadas en la diseccin del plano laxo retromamario y, a travs del plano subcutneo de los ligamentos de Cooper, se aproxima la glndula. - Tcnicas de reduccin mamaria oncolgica: se emplea cualquier tcnica de reduccin mamaria, con un diseo que se adapte a la morfologa de la glndula y en espejo, para obtener simetra contralateral. - Tcnicas de relleno con colgajos: se usa principalmente el colgajo del msculo dorsal ancho con una isla de piel desepidermizada, que aporta volumen suficiente y duradero. Puede combinarse con una prtesis de aumento. Tambin se emplea el colgajo, tanto superior como inferior, del recto anterior del abdomen (TRAM), de pedculo ms largo, para llegar a los cuadrantes ms alejados de su punto de rotacin. - Tcnicas de reconstruccin parcial de la mama: indicadas en resecciones amplias de piel por mrgenes cercanos. Es la reconstruccin adecuada para la cuadrantectoma clsica del cuadrante completo con piel o de ms de un cuadrante. Se usa el colgajo musculocutneo del dorsal ancho, del recto anterior del abdomen o colgajos libres. Se han llevado a cabo tres ensayos clnicos de distribucin aleatoria para recibir radioterapia o no tras ciruga conservadora, el NSABP B-17(17), el

EORTC10853(18) y el UK/ANZ trial(19), cuyos resultados se muestran en la tabla II. Todos han mostrado el beneficio de la radioterapia tras la extirpacin del CDIS y concluyen que: - La radioterapia reduce la recidiva ipsilateral en un 50-60%, tanto en forma infiltrante como intraductal. - Esta disminucin en el riesgo de recidiva persiste a lo largo de los aos. - La tasa anual de recidiva infiltrante es de 0,51%. - No se aprecia beneficio en la supervivencia. Pero la radioterapia tiene contraindicaciones igual que en el caso de cncer infiltrante, que seran: el antecedente de irradiacin mamaria previa, el embarazo concomitante, el lupus eritematoso sistmico y la esclerodermia activa. Adems, la radioterapia no est exenta de efectos secundarios: alteraciones cardacas, fibrosis pulmonar, aumenta el riesgo de segundas neoplasias, cambia la textura de la mama, hace las mamografas posteriores ms difciles de interpretar y su utilizacin impide una radioterapia adicional. As pues, la radioterapia slo debe ser ofrecida a aquellas pacientes con CDIS que probablemente vayan a obtener un beneficio sustancial. 3. Ciruga conservadora sola Es una opcin elegida habitualmente en aquellos casos en que la lesin es de pequeo tamao, de bajo grado histolgico y sin tumor palpable. Eleccin del tratamiento La informacin de que disponemos sobre el CDIS nos hace pensar que, aunque todas las pacientes pueden ser tratadas con mastectoma, muchas

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son candidatas al tratamiento con escisin y radioterapia, y en un pequeo grupo de buen pronstico podra ser suficiente con la escisin nicamente. Segn un metaanlisis publicado por Boyages et al.(20) la tasa de recidiva fue del 1,4% para la mastectoma, comparada con el 8,9% para la ciruga conservadora y radioterapia, y del 22,5% para la ciruga conservadora sola. A pesar de esto, la tasa de mortalidad en todos los casos es similar y, por lo tanto, la mastectoma se reserva para casos concretos. Las indicaciones absolutas para la mastectoma incluyen: - El CDIS multicntrico o difuso, con microcalcificaciones sospechosas en un rea demasiado extensa como para asegurar un resultado esttico aceptable. - La persistencia de mrgenes afectos despus de un nmero razonable de intentos quirrgicos. En el abordaje contemporneo del CDIS y como resultado de varios estudios retrospectivos, se consideran varios factores pronsticos como predictivos para la recidiva local: a) Amplitud de los mrgenes(21). Segn Silverstain existe una estrecha relacin entre el estado de los mrgenes y la recidiva local, con tasas del 30% cuando el margen es menor de 1 mm, 17% cuando es de 1-9 mm y del 2% cuando es superior a 10 mm. El estado de los mrgenes se convierte as en el factor pronstico de mayor importancia, sobre todo teniendo en cuenta que es el nico que podemos modificar. En un estudio sobre 237 pacientes a las que se trata con ciruga conservadora por CDIS(22), la amplitud del margen tuvo tres veces ms poder que el grado para predecir la recurrencia local. La mayora de los centros consideran 10 mm un adecuado margen de reseccin. b) Edad. Las mujeres ms jvenes tienen una mayor tasa de recurrencia local(23), en especial las menores de 40 aos. Se desconocen las causas, aunque parece que en mujeres jvenes es ms probable tener lesiones HER-2/neu-positivos, con peor pronstico.

c) Grado nuclear alto y la presencia o ausencia de necrosis. Las lesiones de alto grado, especialmente aquellas del subtipo comedo tienen mayor facilidad para la recurrencia local. El carcinoma infiltrante que se desarrolla despus del tratamiento de CDIS de alto grado es ms probable que sea indiferenciado y de peor pronstico que el que aparece tras un CDIS de bajo grado. d) Tamao de la lesin. En muchos casos resulta complicado medir la lesin, que puede no acompaarse de un ndulo bien delimitado. Cuando se trata de una lesin no palpable, la gua para calcular su tamao es la estimacin radiolgica, y los estudios microscpicos han demostrado que la radiologa subestima el tamao en 1-2 cm de media. e) Marcadores biolgicos. No existen datos suficientes, pero parecen tener mayor tasa de recurrencia los tumores con HER2/neu positivo y RE negativos(24). Otros marcadores, como el nm23, heat shock protein y metallothionein, la baja expresin de p21 Waf1 y Bc12, y la aneuploida del ADN, estn asociados con el alto grado nuclear y la presencia de comedonecrosis. Su relevancia como factores pronsticos independientes todava no est aclarada. En mujeres que se presentan con CDIS no palpable y que son candidatas a ciruga conservadora, la decisin de aplicar radioterapia posterior no puede ser tomada hasta que la lesin se ha extirpado y se dispone del informe histolgico definitivo. Segn la Conferencia de Consenso del CDIS de 1997, ste debe ser muy detallado en cuanto al tamao del tumor, grado nuclear, la presencia de comedonecrosis, la correlacin con las microcalcificaciones y el estado del margen: si el margen est afectado se debe sealar la extensin de la afectacin; si el margen est libre, se especifica la proximidad de la lesin al margen. La medicin histolgica debe realizarse tras un adecuado procesamiento de las muestras, que incluir el marcaje de los mrgenes con tinta china, la prctica de secciones seriadas de la pieza, la radio-

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TABLA III. Sistema de puntuacin - Indice Pronstico Van Nuys. Score Tamao (mm) Amplitud margen (mm) Clasificacin histolgica 1 15 10 No alto grado sin necrosis (grado nuclear 1 o 2) > 60 2 16-40 1-9 No alto grado con necrosis (grado nuclear 1 o 2) 40-60 3 41 <1 Alto grado con o sin necrosis (grado nuclear 3) < 40

Edad (aos)

grafa de las secciones y la comparacin con la imagen mamogrfica. El tamao histolgico ser la mayor distancia entre los focos ms perifricos. En 1996 Silverstain y cols.(25) idearon el ndice Pronstico de la Universidad de California del Sur/Van Nuys (IPVN), con el fin de establecer diferentes grupos de riesgo y seleccionar el tratamiento ms adecuado para cada uno de ellos. Es una clasificacin que asigna un valor del 1 al 3 al tamao del tumor, a la amplitud del margen y al grado histolgico, lo que define tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. Posteriormente(26) se aadi el factor edad (Tabla III). Segn el ndice de Van Nuys cada CDIS obtiene una puntuacin, de forma que si el IPVN es bajo se puede ofrecer a la paciente simplemente la escisin del tumor; los de puntuacin intermedia requieren la administracin de radioterapia y aquellos con valores ms altos precisarn la realizacin de una mastectoma (Tabla IV). Este ndice pronstico se debe utilizar solamente como una gua de actuacin, como el punto de partida para la eleccin del tratamiento. Hay ciertos casos concretos que merecen una opcin individualizada, por ej., una paciente con puntuacin de 9 puede ser candidata a una mastectoma (mujer de 50 aos, con un tumor extenso, grado nuclear 2 sin necrosis y con mrgenes menores de 1 mm tras reescisin) o una mujer con puntuacin de 7 (56 aos, con tumor pequeo y mrgenes muy amplios, grado nuclear 3) puede elegir no recibir tratamiento adicional. Otra consideracin a tener en cuenta es que se puede decidir una reescisin con la intencin de

TABLA IV. Gua de tratamiento segn el IPVN. 4a6 7a9 10 a 12 C. conservadora C. conservadora y radioterapia Mastectoma

rebajar la puntuacin en cuanto a la amplitud del margen y as optar a un tratamiento menos agresivo, pero nunca disminuir el tamao ni el grado histolgico. De hecho, en algunos casos, la reintervencin lo que provoca es un ascenso de nivel, al hallar un tumor de mayor tamao, un grado nuclear ms alto, la presencia de comedonecrosis no detectada previamente o un margen afecto. El IPVN es un intento de cuantificar los factores pronsticos importantes conocidos en el carcinoma intraductal, para hacerlos clnicamente tiles en el proceso de toma de decisiones teraputicas. En el futuro, otros factores como los marcadores moleculares, podrn integrarse en este ndice, cuando se muestren como factores predictivos de recurrencia local. Este ndice pronstico que puede ser de gran ayuda para el clnico, no est validado por todos los grupos de trabajo en estudios prospectivos. Hormonoterapia La asociacin de radioterapia y tamoxifeno reduce al mximo el riesgo de recidiva ipsilateral. En el ensayo clnico NSABP B-24 se aleatorizaron 1.804 mujeres tratadas con ciruga conservadora y radioterapia a recibir tamoxifeno en dosis de 20 mg/da o placebo, y se observ a los 74 meses de seguimiento que aquellas que recibieron

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tamoxifeno presentaban un 30% menos de recadas locales, as como menos carcinomas infiltrantes (4,1% vs 7,2%, p=0,004). La supervivencia fue similar para ambos grupos(27). El efecto combinado de la radioterapia y el tamoxifeno supone reducir la recidiva infiltrante en aproximadamente un 85%. Posteriormente, se confirm que el beneficio se limita exclusivamente a aquellos tumores con receptores estrognicos positivos, al igual que ocurre en los carcinomas infiltrantes. El tamoxifeno es hoy en da el nico frmaco aprobado para el tratamiento del CDIS, aunque no en todos los pases. No existe nivel de evidencia basado en ensayos aleatorizados que apoyen su utilizacin rutinaria. Supone una opcin, pero no una necesidad, en el tratamiento del CDIS, y debe ser discutido con las mujeres con enfermedad hormonosensible que no tengan contraindicaciones para el frmaco. Parece ser de especial valor en mujeres menores de 40 aos que tengan receptores estrognicos positivos, porque su riesgo basal de recurrencia local es ms alto que en pacientes de mayor edad y presentan menos efectos secundarios. Actualmente existen dos estudios en marcha, el americano NSABP B-35, que espera reclutar a 3.000 mujeres con receptores estrognicos o progesterona positivos y mrgenes negativos tras ciruga conservadora y radioterapia y aleatorizarlas a tamoxifeno o anastrozol, un inhibidor de la aromatasa; y el europeo IBIS II (CDIS) sobre 4.000 mujeres con CDIS y similares caractersticas, que se repartirn en dos brazos de tratamiento con tamoxifeno + placebo/anastrozol + placebo. Un subgrupo importante de pacientes es el formado por aquellas mujeres con CDIS y c-erb-B2 positivo. La mayora de estos casos (cerca del 60%) presentan tipo comedo y receptores hormonales negativos, pero otro 20% son c-erb-B2 y receptores positivos. Estas mujeres candidatas a tratamiento con tamoxifeno, se beneficiaran ms de un inhibidor de aromatasa, por los datos que se conocen en adyuvancia del carcinoma infiltrante, y tambin se podra plantear el tratamiento con trastu-

zumab. El grupo NSABP ha propuesto un ensayo con este nuevo frmaco. Resumen Teniendo en cuenta todas estas consideraciones: - En general, se asume que la radioterapia constituye parte del tratamiento si se realiza ciruga conservadora. - El CDIS extenso que no puede ser extirpado con claros mrgenes negativos y con un resultado cosmtico aceptable es subsidiario de mastectoma. - La escisin con mrgenes amplios es fundamental en mujeres menores de 40 aos con carcinoma intraductal de alto grado y no hormonosensible porque presentan alto riesgo de recurrencia y no se benefician del tamoxifeno. - Siempre es necesaria la reescisin? Hay varios factores a valorar en cuanto a los mrgenes: . La cantidad de CDIS cercana al margen: si la zona de contacto es extensa la reescisin es obligada. . Cul es el margen afecto: los mrgenes cercanos a la superficie anterior o posterior no tienen trascendencia si no queda tejido mamario residual. Los que estn en el espesor del parnquima (medial, lateral, superior, inferior) tienen mayor potencial para contener carcinoma. . Los hallazgos en la mamografa de control: la existencia de microcalcificaciones residuales y mrgenes cercanos obligan a la reintervencin. . Otros factores, como la edad de la paciente, que afectan al riesgo de recurrencia. En general, mrgenes iguales o inferiores a 1 mm requieren reescisin, aunque si esto obligara a una mastectoma o a la extirpacin del complejo areola-pezn, la decisin es individualizada. Tratamiento de la recidiva local Incluso con radioterapia, la incidencia de recidiva local tras ciruga conservadora es aproximadamente del 10% a los cinco aos.

Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante

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Existen varios tipos de recada local. La ms frecuente (57-88%) aparece en el lecho del tumor primario y representa, probablemente, una exresis incompleta de dicho tumor. La segunda en frecuencia (22-28%) es la que aparece en el mismo cuadrante que el tumor inicial y probablemente se debe a la existencia de un CDIS multifocal. La mayora aparece en los dos primeros aos tras el tratamiento inicial. El 50% de las recidivas son en forma de carcinoma in situ y la supervivencia causa-especfica es del 100%. Del 50% restante que recurren como enfermedad invasiva, la mayora tendr un tumor T1a T1b, con ganglios negativos. Ms del 80% de estos casos son potencialmente curables. En casos de recidiva despus de una ciruga conservadora de la mama sin radioterapia, todava existe la opcin de reescisin con mrgenes libres de enfermedad y radioterapia postoperatoria. Para los casos ms frecuentes de recidiva despus de ciruga conservadora y radioterapia, no se aconseja el empleo de una segunda radioterapia, y la mastectoma parece la opcin ms adecuada. Si la recidiva se presenta en forma de carcinoma infiltrante, el tratamiento generalmente recomendado es la mastectoma, y resulta obligado el estudio axilar, bien mediante la biopsia selectiva del ganglio centinela o con vaciamiento axilar. Biopsia del ganglio centinela La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) se reserva para pacientes candidatas a mastectoma y para casos considerados de alto riesgo. Cuando el diagnstico del CDIS se realiza mediante BAG percutnea, se puede infraestimar el componente infiltrante en una parte significativa de pacientes y, as, tras la escisin quirrgica completa se diagnostica un carcinoma invasivo en aproximadamente el 20% de los casos (como hemos sealado anteriormente)(28), fundamentalmente en los de alto grado. En casos de carcinoma intraductal extenso, en los que la invasin es ms frecuente, la realizacin de una mastectoma impide la biopsia selectiva del ganglio centinela posterior. Cuando el tratamiento es conservador, en

caso de hallar carcinoma infiltrante, se puede realizar biopsia del ganglio centinela en otro tiempo quirrgico. Algunos autores han argumentado que la BSGC debera ser incluida en todas las pacientes con carcinoma intraductal de alto riesgo. Sin embargo, no se debe ignorar el hecho de que los ganglios linfticos axilares rara vez estn afectados en el CDIS, incluso en pacientes con enfermedad de alto grado extenso, en los que se detectan mltiples pequeos focos de infiltracin. La biopsia del ganglio centinela no se debe utilizar como sustituto de un examen histolgico inadecuado de la pieza de mastectoma; la certeza de infiltracin es ms firme y menos cara mediante un examen minucioso de la pieza que utilizando cualquier forma de muestreo ganglionar. Adems, la mayora de casos de afectacin del ganglio centinela en el CDIS slo se diagnostica por tcnicas de inmunohistoqumica, en forma de grupos de clulas tumorales (micrometstasis). La implicacin clnica de estos hallazgos es incierta. La aparicin de ganglios centinela extra-axilares en la linfogammagrafa prequirrgica supone un dilema en el contexto del CDIS, especialmente si el ganglio centinela est en la cadena mamaria interna o en la regin clavicular alta, porque hay que sopesar la potencial morbilidad frente al rendimiento diagnstico de la maniobra. Como resumen podramos decir que la biopsia selectiva del ganglio centinela en el carcinoma intraductal est indicada cuando se cumplen determinados criterios clnicos que hacen aumentar sensiblemente el riesgo de infiltracin estromal y, por lo tanto, de positividad de ganglio centinela. Los que parecen de mayor peso son: tamao superior a 4 centmetros, alto grado histolgico y edad inferior a 55 aos. Seguimiento En general, la supervivencia de las pacientes diagnosticadas de CDIS es excelente. Weng, en 2000 comunica una supervivencia del 97% a los ocho aos de seguimiento(29). En el seguimiento de estas mujeres se recomienda:

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Una mamografa despus de la ciruga, para descartar la presencia de microcalcificaciones residuales. - Una mamografa a los 4-6 meses de finalizar la radioterapia, que ser la nueva imagen de control. - Exploracin clnica semestral y mamografa anual los cinco primeros aos. - A partir de entonces, exploracin y mamografa anual. Hay que vigilar estrechamente la mama contralateral porque el riesgo de cncer es 2-5 veces ms alto que en la poblacin sana. VALOR DEL COMPONENTE INTRADUCTAL EN EL CARCINOMA INFILTRANTE El componente intraductal extenso (CIE) se define como un carcinoma ductal infiltrante con un componente intraductal que afecta a ms del 25% de la extensin del tumor, asociado a carcinoma intraductal en secciones del tejido mamario adyacente que, por otra parte, es aparentemente normal. El CIE es un factor altamente predictivo de recurrencia local tras ciruga conservadora en el carcinoma infiltrante. En varios estudios en los que se realiz ciruga conservadora con radioterapia posterior, la tasa de recidiva fue del 11-50% en casos de CIE, significativamente mayor que la publicada para pacientes sin CIE (3-25%). Al estudiar las piezas de reintervenciones por mrgenes afectos, se vio que en casos de CIE se trataba de CDIS generalmente extenso, mientras que cuando no haba CIE se hallaban focos microscpicos diseminados de carcinoma infiltrante y/o in situ. La presencia y extensin del componente intraductal asociado a un tumor infiltrante es un dato que debe estar incluido en la descripcin microscpica del informe patolgico. Tambin se debe mencionar en la valoracin de los mrgenes de reseccin. Es un hallazgo ms frecuente en mujeres jvenes. La importancia del componente intraductal extenso es que en casos de ciruga conservadora se

puede dejar CDIS en el lecho tumoral y la radioterapia puede no ser suficiente para prevenir la posterior proliferacin y progresin a carcinoma infiltrante. Sin embargo, pacientes con CIE, pero mrgenes negativos pueden ser candidatas a ciruga conservadora. CARCINOMA MICROINVASIVO Uno de los principales objetivos del examen histolgico del carcinoma intraductal es la identificacin de focos de invasin estromal, porque en este caso el tratamiento es diferente. Un problema con el que se enfrentan con frecuencia los patlogos es la identificacin de pequeos focos de carcinoma invasivo o microinvasin, diagnstico nada sencillo. En la edicin del ao 2002 del American Joint Committ on Cancer (AJCC) la microinvasin se define como la extensin de clulas cancerosas ms all de la membrana basal en los tejidos adyacentes, con focos no mayores de 1 mm en su dimensin mayor. Las lesiones que cumplen este criterio son estadiadas como T1 mic, un subtipo de estadio T1. Cuando hay mltiples focos de microinvasin se utiliza el tamao del mayor para clasificarlo, y no se suma el tamao de varios focos. La identificacin de la microinvasin es difcil, porque existen varios patrones en el carcinoma intraductal que pueden ser errneamente clasificados como invasin estromal, como son: CDIS afectando lbulos, la ramificacin de ductos, la distorsin de ductos o acinos por fibrosis, inflamacin, el efecto de cauterizacin, el desplazamiento artificial de clulas del CDIS en el estroma circundante o el tejido adiposo, debido a la manipulacin tisular o a biopsias previas, y un CDIS afectando a procesos esclerosantes benignos, como cicatrices radiales o adenosis esclerosante. La incidencia de afectacin ganglionar axilar es baja, por lo que estara indicada la tcnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela. La supervivencia de las pacientes con carcinoma microinvasivo parece estar entre aquellas pacientes con carcinoma intraductal y aquellas con cncer infiltrante de pequeo tamao.

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Conclusiones - El CDIS representa un grupo heterogneo de lesiones con potencial maligno muy variable. - Las pacientes con CDIS localizado son candidatas a ciruga conservadora y radioterapia. - Los objetivos de la ciruga son extirpar todas las microcalcificaciones sospechosas y conseguir mrgenes de reseccin negativos. La amplitud del margen considerada ptima es de 10 mm. - La combinacin del tamoxifeno y radioterapia en pacientes con CDIS con receptores estrognicos positivos produce una reduccin sustancial en la recidiva ipsilateral, sobre todo la recidiva infiltrante. - El uso del tamoxifeno es especialmente beneficioso en las mujeres jvenes, porque son las que presentan mayor riesgo de tener una recidiva ipsilateral, y tienen menores efectos secundarios. - La extirpacin sola puede ser apropiada para mujeres mayores, con lesiones pequeas menores de 1 cm, con CDIS de bajo grado y mrgenes claramente negativos. - La diseccin axilar no est indicada en el CDIS. - En mujeres con CDIS extenso a la que se va a realizar mastectoma, la biopsia del ganglio centinela evita la linfadenectoma posterior si aparecen focos de invasin en el estudio definitivo. - La eleccin del tratamiento debe ser individualizada, tras una valoracin detallada con la paciente de los pros y contras de cada opcin teraputica. CASOS ESPECIALES. ENFERMEDAD DE PAGET En 1874, Sir James Paget comunic la asociacin de una lesin ulcerativa en el pezn con un cncer de mama subyacente en 15 pacientes, aunque l especul que la lesin cutnea crnica era benigna. Fue Thin, en 1881, quin lleg a la conclusin de que no se trataba de una enfermedad benigna, sino neoplsica. Darier, en 1889 describi las caractersticas microscpicas de la clula de Paget, pero no fue hasta 1928 cuando Pautrier avanz la teora de que estas clulas eran malignas.

Hoy, la enfermedad de Paget de la mama se define clnicamente por el hallazgo de una lesin descamativa, eccematosa de la piel del complejo areola-pezn. La caracterstica patolgica es la presencia de clulas de adenocarcinoma intraepiteliales. La enfermedad clnica se asocia con un cncer de mama subyacente (in situ y/o infiltrante) en el 97% de los casos, que puede aparecer o no con tumor palpable o lesin radiolgica. Epidemiologa La enfermedad de Paget es una entidad ms patolgica que clnica. Su incidencia clnica vara desde el 0,5 al 2,8% en una revisin de nueve estudios con ms de 50.900 pacientes. La evidencia histolgica de clulas de Paget se confirma en el 0,54,7% de los pezones en piezas de cncer de mama. La edad de mayor presentacin es de 50 a 60 aos, con un rango que vara de los 23 a 90 aos. Patognesis Hay dos teoras principales para explicar el origen de la enfermedad de Paget: - La teora epidermotrpica, sugiere que las clulas de Paget se desarrollan en los ductos mamarios y se extienden a travs de los senos galactforos hasta la epidermis del pezn. Es la teora ms aceptada. Esta hiptesis se apoya en el hecho de que ms del 97% de estas pacientes tienen un carcinoma subyacente en la mama y que en la mayora de ellas el inmunofenotipo de la clula de Paget es el mismo que el del cncer de mama asociado, pero discordante con los queratinocitos epidrmicos del tejido circundante del pezn. Los estudios ms recientes sugieren que ms del 80% de los casos de enfermedad de Paget presentan sobreexpresin o amplificacin del gen para HER-2(3). La hiptesis es que la extensin de las clulas de Paget hacia la epidermis del pezn est provocada por un factor de motilidad que ejerce su efecto a travs del receptor HER2. Este factor de motilidad se ha identificado en los ltimos aos. Lo segregan los que-

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ratinocitos y facilita la quimiotaxis de la clula de Paget. Esta teora tiene implicaciones obvias en cuanto al diagnstico y tratamiento. Si el mecanismo descrito es cierto, resulta obligado buscar el carcinoma asociado para asegurar un tratamiento efectivo y eliminar as el foco neoplsico ductal origen de las clulas de Paget. La teora de la transformacin intraepidrmica propone que las clulas de Paget surgen en la porcin terminal del ducto galactforo en su zona de unin con la epidermis; seran queratinocitos epidrmicos que se han transformado in situ en clulas de Paget, y la enfermedad representara un carcinoma epidrmico in situ que sera independiente de cualquier carcinoma ductal subyacente. Esta teora se apoya en los raros casos en que se desarrolla la enfermedad sin un tumor subyacente, o casos en que la enfermedad de Paget y el carcinoma subyacente parecen ser tumores independientes. Otros autores han demostrado uniones mediante desmosomas entre las clulas de Paget y queratinocitos epidrmicos adyacentes. Describen una clula pre-Paget con aspecto intermedio entre un queratinocito y una clula de Paget tpica, sugiriendo que las clulas epidrmicas adquieren las caractersticas de clulas ductales mientras sufren la transformacin maligna. Datos ms recientes(31) apuntan a la existencia de un precursor nico, la clula Toker, que podra explicar los casos de enfermedad sin carcinoma contiguo.

sensibilidad, quemazn o dolor. Suele ser unilateral. De forma caracterstica los cambios siempre se inician en el pezn y posteriormente se extienden a la areola. En algunos casos, y debido a que el sistema ductal puede conectar directamente con la areola, la lesin puede estar limitada a la areola sin afectacin del pezn, simulando as un eccema. La duracin de los sntomas antes de llegar al diagnstico es de 2,5 a 27 meses, con un rango de 1 semana a 20 aos. Alteraciones mamarias asociadas - En una revisin realizada con 15 series(32), en el 47% de los casos la enfermedad de Paget se present con un ndulo palpable, de los cuales el 93% corresponda a un carcinoma infiltrante y el 7% restante a un carcinoma intraductal. Del 53% que se diagnostic sin tumor palpable, el 34% tenan un carcinoma infiltrante, el 65% un carcinoma intraductal y el 1% restante slo enfermedad de Paget. - En el 20% de los casos existe una alteracin radiolgica sin tumor palpable. - En el 25% de los casos no hay ni tumor palpable ni alteracin mamogrfica, pero existe un cncer de mama oculto - En menos del 5% de los casos la enfermedad de Paget del pezn no se asocia con ninguna alteracin. Hallazgos mamogrficos Las alteraciones mamogrficas estn presentes en aproximadamente la mitad de los casos. Estas incluyen microcalcificaciones, la presencia de un ndulo, distorsin arquitectural, retraccin del pezn o adelgazamiento asimtrico del complejo areola-pezn. Adems de la mamografa bilateral estndar se debe realizar una placa con compresin retroareolar. Las mujeres con mamografa normal tienen baja probabilidad de padecer un carcinoma infiltrante, pero es frecuente que presenten un carcinoma intraductal extenso.

Presentacion clnica Hallazgos clnicos La enfermedad de Paget inicialmente se presenta con eritema y descamacin eccematosa de la piel del pezn, con fondo hmedo. Puede presentar mejora espontnea o tras tratamiento tpico para el eccema, pero sin tratamiento la lesin avanza hacia la formacin de costras, erosin cutnea y ulceracin, con exudado o secrecin franca. A veces se asocia con hormigueo, prurito, hiper-

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Diagnstico histolgico El diagnstico se puede realizar mediante: - Citologa de raspado. Este mtodo puede utilizarse para el cribado de cualquier lesin eccematosa del pezn. - Biopsia superficial de epidermis, puede contener slo queratina y detritus inflamatorios. - Punch-biopsia de 2 mm. - Biopsia incisional en cua, con la ventaja de que se obtienen conductos galactforos. - Escisin del pezn. La muestra ideal debe contener la epidermis adecuada para incluir clulas de Paget y un conducto galactforo. En ocasiones las clulas se encuentran distribuidas en forma parcheada en el pezn, y se necesita una nueva muestra para asegurar el diagnstico. Histolgicamente la clula de Paget es una clula grande, de citoplasma claro, con ncleos redondos u ovales y grandes nuclolos. Se sitan entre los queratinocitos normales de la epidermis del pezn, tanto en las capas superficiales como en nidos hacia la membrana basal. En ocasiones las clulas de Paget se retraen entre los queratinocitos circundantes y parecen estar en una vacuola. A travs de la capa de queratinocitos interrumpida se puede filtrar secrecin serosa, lo que resulta en la descamacin y rugosidad de la piel del pezn. Las clulas de Paget no invaden la membrana basal drmica y constituyen una forma de carcinoma in situ. Las clulas de Paget son inmunorreactivas para queratinas de bajo peso molecular (CK7, CAM-5.2, AE1/AE3), lo que ayuda en la diferenciacin con el carcinoma escamoso o enfermedad de Bowen, pero no para las de alto peso molecular. En ocasiones fagocitan melanina de los melanocitos adyacentes y pueden ser confundidas con un melanoma maligno si no se realizan tcnicas de inmunohistoqumica. Alrededor de la mitad de los casos de enfermedad de Paget expresa receptores hormonales. Entre el 84 y 91% de los casos de enfermedad de Paget sobreexpresan HER 2/neu, dato til tambin en el diagnstico diferencial.

Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial de la descamacin y eritema del complejo areola-pezn incluye la dermatitis de contacto, el eccema, la dermatitis postradioterapia y la enfermedad de Paget: - Los sntomas bilaterales sugieren eccema o dermatitis de contacto, aunque se ha comunicado algn caso de enfermedad de Paget bilateral. - Los cambios cutneos confinados a la areola y que respetan el pezn son tpicos del eccema, aunque en raras ocasiones tambin puede ocurrir en la enfermedad de Paget. - La enfermedad de Paget puede simular la descamacin postradioterapia en pacientes con ciruga conservadora por un carcinoma primario de mama. En esta situacin es un diagnstico extremadamente infrecuente. Otras entidades menos comunes en el diagnstico diferencial incluyen el adenoma del pezn, la papilomatosis, el melanoma, la enfermedad de Bowen, el carcinoma de clulas basales, el carcinoma escamoso, el carcinoma sebceo, el carcinoma de clulas de Merkel, el carcinoma lobulillar infiltrante, el linfoma cutneo de clulas T, el nevus de Spitz, las metstasis epidrmicas, el adenoma siringomatoso, el pseudoxantoma elstico y el pnfigo vulgar. Tratamiento El pronstico de la enfermedad de Paget est condicionado por el carcinoma subyacente y, por lo tanto, el tratamiento debe estar enfocado al estadio de ste y a otros factores pronsticos. Clsicamente el tratamiento de eleccin era la mastectoma, pero debido a la extensin de opciones conservadoras en el cncer de mama, tambin se han aplicado en la enfermedad de Paget en aquellas mujeres con enfermedad limitada al complejo areola-pezn, aunque no hay estudios prospectivos que comparen ambas opciones. La forma de presentacin de la enfermedad tiene implicaciones en el tratamiento y se consideran dos situaciones:

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Cncer de mama. Temas actuales

Enfermedad asociada a tumor palpable Cuando la enfermedad de Paget se asocia con tumor palpable tiende a ser un estadio ms avanzado (mayor tamao, ms frecuente invasin y afectacin axilar y enfermedad multifocal). - Si la reseccin del complejo areola-pezn y la escisin amplia del ndulo palpable se pueden realizar con un buen resultado esttico y mrgenes negativos, la ciruga conservadora con radioterapia posterior es una buena opcin. - En otras mujeres, el resultado esttico es inaceptable y es preferible realizar una mastectoma simple con o sin reconstruccin. En un 64% de los casos en los que se palpa un tumor existe afectacin ganglionar axilar, por lo que debe realizarse biopsia del ganglio centinela o linfadenectoma axilar. La inyeccin del trazador debe hacerse por va subareolar e intratumoral. Enfermedad sin tumor palpable En este caso el tratamiento ptimo es ms controvertido. Han sido varios los autores(33,34) que han comunicado casos de enfermedad sin tumor palpable, con mamografas normales, en las que el estudio histolgico de la pieza informa de la existencia de tumor, tanto invasivo como intraductal, en ocasiones multicntrico o en cuadrantes alejados del central. Recientemente, Kothari y cols.(35) publican una serie de 67 pacientes con enfermedad de Paget a las que se practica una mastectoma, y el 34% de los tumores afectaban a ms de un cuadrante adems del central, el 41% a menos de un cuadrante completo adems del central, y el 25% no se extendan ms all de la regin central de la mama. Por esto, en aquellas pacientes candidatas a ciruga conservadora, es aconsejable realizar una resonancia magntica, siempre que sea posible, para descartar una posible enfermedad oculta. A la vista de estos estudios la mastectoma simple con o sin radioterapia parece ser una opcin adecuada. Se han valorado varias posibilidades de ciruga conservadora:

Ciruga conservadora sola. Existen pocos casos tratados nicamente con reseccin y la posibilidad de un carcinoma localizado lejos del complejo areola-pezn impide considerar esta opcin de rutina. Se reserva para casos muy seleccionados de carcinoma intraductal de bajo grado, pequeos y totalmente extirpados. - Ciruga conservadora con radioterapia. Su eficacia en el tratamiento de carcinoma intraductal e infiltrante ha sido claramente establecida: la irradiacin completa de la mama ipsilateral trata cualquier enfermedad oculta microscpica. Las mujeres con enfermedad de Paget sin tumor palpable ni alteracin mamogrfica tienen tasas de recurrencia local y supervivencia libre de enfermedad a distancia comparables al carcinoma intraductal(36), por lo que parece razonable aplicar los mismos criterios para el tratamiento conservador en ambos casos. - Biopsia del pezn seguida de radioterapia. - Reseccin del complejo areola-pezn con radioterapia posterior. Hay varias series publicadas con estas tcnicas conservadoras. En aquellas con seguimiento a ms largo plazo, la tasa de recurrencia local global fue del 11% y todas se controlaron con mastectoma posterior. El primer estudio prospectivo con tratamiento conservador en la enfermedad de Paget fue llevado a cabo por el grupo EORTC(37), y es tambin el mayor en nmero. De las 61 pacientes con enfermedad histolgicamente comprobada, el 97% no tena tumor palpable asociado, y el 84% tena una mamografa normal. En 93% haba carcinoma intraductal asociado y los restantes no presentaban carcinoma subyacente. Se practic reseccin del complejo areola-pezn con mrgenes libres seguida de irradiacin completa de la mama, con dosis medias de 50 Gy. Hubo cuatro recidivas locales (6,5%), con una media de seguimiento de 6,4 aos. Tres de estas recurrencias fueron infiltrantes y una un CDIS; una paciente con recidiva invasiva muri posteriormente de enfermedad metastsica. Tambin se han comunicado casos en los que se trat nicamente con radioterapia, consiguiendo buen resultado esttico.

Carcinoma in situ. Valor del componente intraductal en el carcinoma infiltrante

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La baja probabilidad de carcinoma invasivo o afectacin ganglionar axilar en casos sin tumor palpable hace que la evaluacin axilar no est indicada de entrada, a menos que haya sospecha clnica de ganglios afectos o se halle carcinoma infiltrante. Pronstico El pronstico depende de la presencia o ausencia de carcinoma infiltrante o metstasis axilares. Como ya se ha sealado, cuando existe un tumor palpable asociado se trata generalmente de casos ms avanzados con tasas de supervivencia a los cinco aos que oscilan entre el 20 y el 60%. En mujeres sin ndulo palpable la supervivencia a los cinco aos es del 75 al 100%. Conclusiones - El diagnstico de enfermedad de Paget se confirma mediante la citologa de raspado del pezn o por biopsia. - Cuando se detecta enfermedad en alguna zona diferente del cuadrante central, bien por exploracin fsica o mediante tcnicas de imagen, el tratamiento de eleccin es la mastectoma. - Las mujeres con enfermedad limitada a la zona retroareolar pueden ser candidatas a ciruga conservadora. La ciruga debe incluir la totalidad del complejo areola-pezn con la extirpacin al menos de un cono de 2 cm de tejido retroareolar. - Si tras la cuadrantectoma central los mrgenes son positivos, se debe realizar una mastectoma. - En caso de mrgenes negativos se completar el tratamiento con radioterapia en un intento de disminuir la recidiva local. - La decisin de evaluar los ganglios axilares solo se tomar en presencia de un cncer infiltrante. BIBLIOGRAFA
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Tratamiento quirrgico del cncer de mama: evolucin histrica
N. Lpez Garca

Hay importantes publicaciones que hacen referencia a la evolucin histrica del tratamiento quirrgico del cncer de mama en la antigedad(1,2). Fuentes recomendables importantes en este sentido son los trabajos de Wagner y Donegan(3,4) publicados en la dcada de los 90 del siglo XX y que, junto a otros, nos ilustran especialmente sobre la conducta en la era preanestesia. POCA PREANESTESIA El cncer de mama ya aparece documentado algunos miles de aos antes de nuestra era. El papiro de Edwin Smith (3.000-2.500 a.C.) relata ocho casos de una enfermedad que aparenta ser cncer de mama, para terminar con la afirmacin de que no se aconseja tratamiento alguno. En la cultura griega, Hipcrates (460-370 a.C.), aunque hace pocas referencias concretas al cncer de mama, propugna la no intervencin para el cncer en general. Por el contrario, Galeno (200-130 a.C.) aboga por la escisin de las lesiones. En la Edad Media, hay importantes avances en Medicina. Andreas Vesalius (1514-1564) realiza en Padua magnficas disecciones en cadveres humanos que actualizan los conocimientos anatmicos ,y se podra decir que aporta las bases para el concepto de la extensin locorregional. En realidad, en esta poca previa a la anestesia, los intentos de tratamiento quirrgico generalmente

estaban dedicados a tratar cnceres avanzados, ulcerados o necrosados; as, se refieren cauterizaciones o amputaciones con algn tipo especial de instrumentos o guillotinas, pudindonos imaginar los problemas subsecuentes de hemorragias, dolor e infecciones posteriores. SIGLOS XVIII-XIX En estos siglos se realizan los ms importantes avances que supusieron las bases para los tratamientos ulteriores: la introduccin de la anestesia en primer lugar, por Morton en el Hospital General de Massachussets en 1846(2), que permita mirar la ciruga con la perspectiva de ausencia de dolor; la antisepsia como mtodo para la prevencin de infecciones; y el desarrollo de la microscopa ptica para el estudio de los tejidos sanos o enfermos. El desarrollo de estos tres grandes avances permiti afrontar con perspectivas de xito las diversas tcnicas quirrgicas. En estos siglos, buena parte de los cirujanos ya tenan un concepto del cncer de mama como de enfermedad sistmica, aunque observaron que los tratamientos econmicos conducan generalmente a recurrencias locales. En la segunda mitad del siglo XIX, las escuelas quirrgicas, alemanas principalmente, propugnaron cirugas ms mutilantes; as, Charles Moore(5) seala como la curacin del cncer de mama

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Cncer de mama. Temas actuales

que se encuentran los canalculos linfticos que conectan el rgano afecto con los ganglios regionales. MASTECTOMA RADICAL DE HALSTED El tratamiento quirrgico del cncer de mama, en la primera mitad del siglo XX, consisti en esta ciruga que pas a denominarse genricamente mastectoma radical, propugnada por William Stewart Halsted (1852-1923)(8,10), profesor de ciruga en el Hospital Johns Hopkins de Nueva York, que inclua la extirpacin del msculo pectoral mayor, junto a la mama y los ganglios locorregionales axilares, y que fue descrita por este prestigioso cirujano americano, como ya hemos dicho, en 1894. Poco despus de la descripcin de Halsted, Meyer(9) postul la inclusin del msculo pectoral menor en la intervencin, idea aceptada por el primero. Con estos criterios de radicalidad, la operacin de Halsted fue un hito histrico en el tratamiento de los tumores mamarios, y a l se le debe especial gratitud, ya que durante muchas dcadas el tratamiento curativo del cncer de mama estuvo asociado a la amputacin de la glndula con la tcnica que propugn, a pesar de que supona mala esttica y limitacin funcional. CIRUGA SUPRARRADICAL En las primeras dcadas del siglo XX, las cifras de cncer de mama localmente extendido eran elevadas y buena parte de estos tumores se diagnosticaban en estadio local avanzado. Con lo que a la ciruga, ampliamente amputadora propuesta por Halsted-Meyer, surgen autores que en determinados casos la consideran insuficiente y propugnaron agrandarla. As, Taylor y Wallace(11) y Owen Wangensteen(12) consideran la operacin incompleta cuando existen metstasis axilares y proponen aadir una diseccin de los ganglios supraclaviculares, lo que supona una seccin de la clavcula ipsilateral; y otros autores como Urban(13) y Handley(14) proponen la mastectoma suprarradical en la que se extirpan los ganglios del grupo de la cadena mamaria interna, en una comunicacin de cuarenta

FIGURA 1. Halsted. Cortesa del Dr. Snchez Olaso.

requiere de la extirpacin entera del rgano; y Pancoast(6) propugnaba la escisin de la mama y de los ganglios en contigidad. Se presentan como hitos histricos las primeras descripciones de metstasis ganglionares linfticas, en examen microscpico, por Elliott(7) en 1822; y Moore(5) en 1867 publica la influencia de las operaciones inadecuadas en la curacin del cncer, con lo que se abren las puertas a la ciruga radical con la publicacin de Halsted(8) en 1894 de 50 casos de operacin completa extirpando en bloque la mama con el msculo pectoral mayor y los ganglios axilares, tras atribuir las cifras elevadas de recurrencias locales a unos mrgenes quirrgicos inadecuados en la intervencin. Pocos das despus de la descripcin de Halsted, Willie Meyer (noviembre de 1894)(9) postula la inclusin del msculo pectoral menor en la intervencin. La operacin de Halsted-Meyer posteriormente pasa a ser reconocida como la clsica mastectoma radical de Halsted. Este cirujano postulaba unos criterios de ciruga radical para el tratamiento quirrgico del cncer, que en esencia consistan en la extirpacin del tumor, del rgano en el que asienta, de las cadenas ganglionares de drenaje linftico y del tejido conjuntivo intermedio en el

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FIGURAS 2 a 5. Mastectoma radical modificada.

pacientes tratadas y portadoras de tumores de localizacin medial. Otros autores como Gardner y McSwain apoyan esta conducta(15). En 1943, Cushman Hagensen(16), por el contrario, reconoca que el cncer avanzado de mama no deba ser operado, porque la ciruga no contribua a aumentar la supervivencia, e incluye unos criterios de inoperabilidad como los casos de cnceres ulcerados, los de tumores fijos a la pared torcica, los que haban desarrollado ndulos drmicos satlites, los que tenan rasgos inflamatorios y los acompaados de masas adenopticas axilares fijas a la pared torcica. Criterios absolutamente vlidos en la actualidad. INFLUENCIA DE LA RADIOTERAPIA A partir de los aos cuarenta, la tcnica propugnada por Halsted no ha hecho ms que retroceder introducindose cada vez cirugas ms conservadoras, en especial con la introduccin del con-

cepto de enfermedad sistmica desde el inicio del proceso. El enorme defecto que la ausencia de los msculos pectorales dejaba, hizo que se desarrollaran tcnicas conservadoras que respetaran los msculos y que evitaran dejar la pared torcica desprotegida. El desarrollo de las tcnicas radioterpicas, que inicialmente fueron destinadas a tratamiento de tumores avanzados y posteriormente como complemento de la ciruga, mostraron inicialmente las posibilidades de evolucin favorable de muchos tumores con tratamientos quirrgicos menos agresivos. El desarrollo de las tcnicas radioterpicas no hizo ms que acelerar el movimiento hacia ablaciones cada vez ms econmicas. El dogma de la amputacin incondicional estuvo firmemente enraizado hasta que ensayos aleatorizados pusieron en evidencia este criterio. En principio, solamente mujeres que rechazaban los tratamientos conven-

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FIGURAS 6 y 7. Cuadrantectoma de mama izquierda y mama derecha.

cionales, que rehusaban de entrada la mastectoma, accediendo voluntariamente solo a tumerectomas e irradiacin, son las que apuntaron la posibilidad de resultados positivos. F. Baclese(17,18) y los Servicios de la Fundacin Curie de Pars, tuvieron el mrito de mostrarnos estas observaciones inslitas y que, en casos tratados a partir de 1958, comunicaron como dos de cada tres de estas pacientes estaban libres de enfermedad a los cinco aos. Pero quizs el verdadero padre del mtodo (tumerectoma simple consciente) fue Mustakallio(19) en la clnica radioterpica de Helsinki en Finlandia, quien en 1972 present una supervivencia a diez aos del 75% de las pacientes, sobre 702 mujeres tratadas. En la clnica radioterpica de Helsinki, Mustakallio haba combinado la escisin local del tumor con radioterapia ipsilateral desde 1937 como tratamiento estndar para el cncer de mama. MASTECTOMA RADICAL MODIFICADA Intentando disminuir la amplitud de la ciruga y su importante defecto funcional y esttico, surge posteriormente a la mastectomia radical de Halsted la que fue denominada como mastectoma radical modificada, en sus dos vertientes principales: la operacin de Patey en la que se extirpa el msculo pectoral menor; y la tcnica de Madden, en la que se conservan ambos pectorales y que es la ms propugnada en la actualidad. A ellas se llega de una manera transicional fundamentalmente por tres motivos:

a) El conocimiento de la accin beneficiosa de la radioterapia, pudiendo eliminar nidos tumorales microscpicos residuales en la fascia. b) La necesidad de mejoras estticas y funcionales subsecuentes al tratamiento quirrgico. c) El progresivo incremento del diagnstico precoz, pasando los estadios I y II a ser ampliamente mayoritarios en el diagnstico clnico. Patey(20) propone la operacin que lleva su nombre, respetando el gran pectoral y extirpando el pectoral menor, para facilitar el acceso al nivel III de la axila. Inicialmente publica 146 casos, que haban sido tratados entre 1930 y 1943(21), con resultados evolutivos similares a los obtenidos con la mastectoma radical de Halsted. En 1963-1965, Madden y Auchincloss (22, 23) proponen respetar el pectoral menor y limitar la linfadenectoma axilar a los niveles I y II. Esta intervencin a partir de entonces ha constituido la tcnica de principal indicacin, en especial para tumores multicntricos con adenopatas clnicas. En la dcada de los 70 del siglo XX, surgen varios ensayos clnicos aleatorizados, prospectivos. En Manchester(24), un estudio realizado entre 1969 y 1976 aleatoriz 534 casos de pacientes con cncer de mama en estadio I y II, en las dos ramas: mastectoma radical (278 casos), frente a mastectoma radical modificada (256 casos), sin encontrar diferencias significativas ni en ndices de recidivas, ni en la supervivencia global. Fischer(25) en 1985 comunica los resultados de un ensayo clsico del National Surgical Adjuvant Bre-

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FIGURA 8. Lumpectoma y ganglio centinela (12 da postoperatorio).

FIGURA 9. La misma paciente en visin frontal.

ast and Bowel Project (NSABP B-04), estudio prospectivo aleatorizado que compara tres ramas: a) Mastectoma radical. b) Mastectoma simple ms radioterapia locorregional. c) Mastectoma sola, con linfadenectoma axilar exclusivamente para ganglios clnicos metastticos. Los resultados tras diez aos de seguimiento no mostraron diferencias estadsticas significativas. En 1983, Maddox(26) publica un estudio aleatorizado prospectivo, comparando los resultados obtenidos de los casos tratados con mastectoma radical clsica frente a los obtenidos mediante mastectoma radical modificada (Patey o Madden). Se aleatorizan 331 pacientes, con cncer de mama infiltrante, con resultados similares en ambos brazos, tanto en ndices de recidivas locales como de supervivencia global. CIRUGA CONSERVADORA El siguiente paso en el intento de disminuir la agresividad quirrgica, lo constituyen los ensayos clnicos que buscaron comparar la mastectoma radical modificada frente a la exresis del tumor con margen de seguridad (cuadrantectoma, segmentectoma, lumpectoma) aadiendo radioterapia sobre la mama restante. En realidad, como hemos visto, los ensayos comparativos entre mastectoma y ciruga conservadora surgieron tras las observa-

ciones de pequeo nmero de pacientes que rehusaron la mastectoma por cuestiones personales y fueron sometidas a cirugas conservadoras. En 1973 en el Instituto del Cncer de Milan, Veronesi y colaboradores(27,43) haban iniciado unos ensayos comparando los resultados evolutivos entre la mastectoma radical clsica (Halsted) y la ciruga conservadora (cuadrantectoma) ms radioterapia, para casos precoces, tumores menores o igual a dos centmetros de tamao (TI). Aleatorizaron en uno de ellos 701 casos en dos brazos: 349 casos tratados mediante mastectoma radical, frente a 522 casos tratados mediante cuadrantectoma, incluyendo un autntico cuadrante de la mama con su piel correspondiente, ms linfadenectoma axilar que se efectuaba en incisin nica y en bloque para tumores del cuadrante superoexterno; o en dos incisiones, para tumores de otras localizaciones. Tras la ciruga, las pacientes del segundo brazo de aleatorizacin, recibieron radioterapia sobre la mama intervenida. Los grupos tenan caractersticas similares en edad, porcentajes de mujeres postmenopusicas y tamao y localizacin del tumor. Con un tiempo de seguimiento medio de 103 meses, los resultados no mostraron diferencias significativas en ambos grupos, ni en intervalo libre de enfermedad ni en supervivencia global. El ensayo conocido como Miln I (1973-1980) present una supervivencia global a los 18 aos del 65% de las pacientes, idntico en ambos grupos.

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TABLA I. Estudio Miln I (TI) I. G-Roussy (TI) EORTC (TI-II) Aos 1973-1980 1972-1980 1980-1988 Nmero casos n=701 n=179 n=1.219 n=868 Aleatorizacin Q+RT/MR CC+RT/MR CC+RT/MRM CC+RT/MRM Supervivencia (%) 65%/65% 73%/65% 63%/59% 65%/66% Aos seguimiento 18 aos 15 aos 12 aos 10 aos

NSABP B-06 (TI-II) 1976-1984

En el Instituto Goustave-Roussy de Pars (28), igualmente se efectu otro estudio aleatorizado entre los aos 1972 y 1980, con un nmero inferior de casos (179), enfrentando en dos ramas: ciruga conservadora ms radioterapia, frente a mastectoma radical. Con cifras de supervivencia a los 15 aos del 73% frente al 65% a favor del grupo de ciruga conservadora, aunque sin significacin estadstica. NSABP B-06(29,30): iniciado en 1976 para evaluar la ciruga conservadora de la mama, este estudio aleatoriz 1.843 pacientes, con tumores de hasta 4 cm, en tres ramas: - Mastectoma. - Segmentectoma. - Segmentectoma ms radioterapia. Todas las pacientes tuvieron linfadenectoma axilar y los casos con ganglios metastatizados complementaron el tratamiento con quimioterapia. Los resultados del estudio a los cinco y a los ocho aos no mostraron diferencias estadsticas en supervivencia libre de enfermedad entre los tres grupos. Solamente se comprob un aumento de recidivas locales en el grupo de pacientes que recibieron ciruga conservadora solamente, sin radioterapia complementaria. Este ensayo inclua estados T1 y T2 (hasta 4 cm de dimetro), mientras que los ensayos Milan I y del Instituto Goustave-Roussy haban incluido nicamente casos T1. Igualmente, en la dcada de los ochenta (19801986), la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)(31) aleatoriza 800 casos de cncer de mama estadio I y II, enfrentando dos ramas: - Ciruga conservadora ms radioterapia. - Mastectoma radical modificada.

Las cifras de curacin, a los diez aos de seguimiento, fueron del 65 y 66%, respectivamente, tambin sin significacin estadstica. En 1995, Jacobson(32) comunica los resultados a diez aos del Instituto Nacional del Cncer de Estados Unidos, sobre un estudio que comparaba dos grupos para tumores T1 y T2, de hasta 5 cm (N0-N1, M0): - Lumpectoma con diseccin axilar ms radioterapia. - Mastectoma radical modificada. Los resultados no encontraron diferencias significativas, con unas cifras de supervivencia global del 75 y 77% respectivamente; y con un intervalo libre de enfermedad del 69 y 72%. Otros ensayos aleatorizados, como el del grupo dans de cncer de mama, obtuvieron resultados parecidos. De todos estos minuciosos y aleatorizados estudios, surge la evidencia de que la ciruga conservadora (cuadrantectoma, segmentectoma, lumpectoma) ms radioterapia, son terapias locales excelentes, con resultados de supervivencia a largo plazo equivalentes a los obtenidos con la mastectoma radical modificada. (Tabla I). En la actualidad, la ciruga conservadora se sabe bien que presenta resultados evolutivos tan favorables, para la evolucin de las pacientes, como la ciruga amputadora que supone la mastectoma modificada. Ambas tcnicas presentan resultados evolutivos similares y la eleccin de una u otra va a depender de diversos factores, como el tamao del tumor, la localizacin central, el tamao de la mama, la edad de la paciente, una contraindicacin para la radioterapia complementaria, etc.

Tratamiento quirrgico del cncer de mama: evolucin histrica

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GANGLIO CENTINELA Durante muchos aos, la diseccin axilar completa ha formado parte del tratamiento estndar del cncer de mama. Sin embargo, en dos tercios de los casos de los tumores precoces no aparece afectacin ganglionar, y para ellos la linfadenctoma completa podra no suponer beneficio alguno. Diversos autores ya demostraron que la linfadenectoma parcial (niveles I y II), en casos de tumores pequeos tena el mismo valor pronstico que la linfadenectoma completa (niveles I, II y III), tanto en supervivencia en tiempo libre de enfermedad como de supervivencia global. De forma que a la linfadenectoma del primer nivel solo se le suponen unas cifras de falsos negativos del 20 al 25%, mientras que para la linfadenectoma de los niveles I y II las cifras de falsos negativos bajan al 4%. La siguiente bsqueda de reduccin de agresividad quirrgica, tras la consolidacin de la ciruga local conservadora, ha ido dirigida a intentar disminuir las consecuencias de la linfadenectoma axilar. La morbilidad a corto y largo plazo de la diseccin axilar ha hecho deseable encontrar mtodos que eviten la linfadenectoma completa. De otra parte, es indiscutible que la exresis de los ganglios axilares negativos no es beneficiosa para las pacientes y que, en cualquier caso, un porcentaje significativo de mujeres desarrollan linfedema del brazo. Por el contrario, tambin se sabe que, aunque la exresis de los ganglios axilares en estos casos no afecte a la supervivencia, sin embargo es un importante factor pronstico. La Conferencia de Consenso del Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos en 1990 recomienda la exresis de los niveles I y II para estadificacin y prevencin de las recurrencias axilares; aunque otros autores publican cifras de entre el 1,1% y el 11,4% de metstasis de ganglios en el nivel III sin afectacin de los niveles I y II, concluyendo que la linfadenectoma axilar completa es la mejor tcnica para prevenir la recurrencia axilar(33). As, intentando disminuir la morbilidad, surge la tcnica del ganglio centinela, definido como el primer ganglio del drenaje linftico cuyo estado de afectacin o no afectacin tericamente puede per-

mitir suponer el estado del resto de los ganglios axilares. Gould(34) introdujo en 1951 la biopsia del ganglio centinela en un tumor recidivante de paratiroides. En 1992 Morton(35) us el azul isosulfn como colorante en el melanoma maligno, aunque fue precursor Cabaas(36) para tumores del pene. Giuliano(37) en 1994 usa el azul isosulfn al 1% para detectar el ganglio centinela axilar en tumores de la mama, afirmando que despus de un periodo de aprendizaje es capaz de identificarlo en el 93% de los casos, con una seguridad de prediccin del estado axilar del 100%. En 1993, Krag(38-40) utiliza la linfogammagrafa con trazadores isotpicos y una sonda porttil detectora para su uso en quirfano; y en 1997 Veronesi(41) en Miln aplica la escintigrafa y sonda detectora con unos resultados predictivos del estado de la axila del 97% de los casos. Otros muchos estudios han confirmado los resultados y ampliado del papel de la biopsia intraoperatoria del ganglio centinela en el tratamiento del cncer de mama. El estudio del NSABP (NSABP-32) aleatoriza dos grupos de pacientes tratadas mediante ciruga conservadora y estudio del ganglio centinela: el primero era simplemente sometido a observacin, mientras que el segundo completaba linfadenectoma axilar de los niveles I y II, con resultados que avalan la tcnica. De otra parte, ensayos en marcha del Grupo Oncolgico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG-Z0011) aleatoriza los casos con ganglio centinela positivo en dos grupos: a) diseccin axilar completa dentro de los primeros 42 das siguientes a la intervencin; y b) no ciruga adicional, para determinar cul de ellos tena mejor evolucin(42). La tcnica del ganglio centinela que se inicia, con resultados titubeantes, mediante el uso de colorantes inyectados peritumoralmente, pasa a consolidarse con el uso de istopos radiactivos y la linfogammagrafa para su deteccin. Esta tcnica ha ido sustituyendo a la linfadenectoma completa, en tumores precoces, adquiriendo gran inters rpidamente y siendo adoptada en la clnica.

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Cncer de mama. Temas actuales

Tcnicamente, la actividad a incorporar de radioistopo vara de unos centros a otros entre 20 y 50 MBq, procediendo a la inyeccin del mismo subdrmicamente, bien peritumoralmente, o bien en los cuatro cuadrantes de la mama. La exresis del ganglio o ganglios identificados con la gammacmara, efectuada por una incisin simple, va seguida del estudio intraoperatorio de los ganglios extirpados. Si el informe peroperatorio es de ausencia de metstasis ganglionar, la intervencin es dada por terminada; mientras que si aparece afectacin metastsica ganglionar se contina la intervencin mediante diseccin axilar completa. Krag(38), en un estudio multihospitalario, incluyendo 443 pacientes, tratadas por once cirujanos diferentes, comunica unos ndices de falsos negativos del 22%, sugiriendo que el entrenamiento en la tcnica es clave para la disminucin de esta cifra y as la mayora de autores sugieren un periodo de entrenamiento de entre 20 y 30 casos, para conseguir un ndice de falsos negativos menor del 5%, que se considera necesario antes de dar la tcnica por consolidada. En la actualidad forma parte de los protocolos teraputicos del cncer de mama en numerosos centros hospitalarios, quedando nicamente por perfilar la seleccin de los casos, aunque la tendencia es a extenderla a tumores de mayor tamao. Por ltimo, podramos aadir que el futuro del retroceso en la amplitud quirrgica para el tratamiento del cncer de mama podr venir de los resultados de la quimioterapia neoadyuvante, con la que se estn consiguiendo resultados de remisin completa no desdeables y que podran modificar algunas indicaciones quirrgicas. BIBLIOGRAFA
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Tratamiento quirrgico del cncer de mama: evolucin histrica

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Tendencias actuales en quimioterapia
M. Lpez Garca, A. Gonzlez Martn

La quimioterapia juega un papel importante en el cncer de mama en tres escenarios distintos: como tratamiento previo a la ciruga o neoadyuvante, como tratamiento complementario a la ciruga o adyuvante y en situacin de enfermedad metastsica. En los dos primeros escenarios, el objetivo del tratamiento es la potencial curacin de las pacientes reduciendo el riesgo de recada y de muerte. En la situacin de enfermedad metastsica, lo que se pretende es una mejora de la calidad de vida de las mujeres y un aumento del tiempo de supervivencia. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La utilidad del tratamiento adyuvante en cncer de mama, viene definido por el concepto de enfermedad sistmica y la posible presencia de micrometstasis en las fases ms iniciales del tumor. La quimioterapia adyuvante tiene como objetivo la erradicacin de estas micrometstasis no detectables clnicamente, y que tras un periodo de latencia, pueden ocasionar una recada de la enfermedad y la muerte de la paciente. Actualmente, no hay dudas sobre la aportacin de la quimioterapia adyuvante en cncer de mama en trminos de evitar recadas y muertes; sin embargo, debemos ser conscientes de que el carcter

indiscriminado del tratamiento implica que tratemos a muchas pacientes que no lo precisan, y que por otra parte muchas pacientes recaigan a pesar del tratamiento. La dificultad estriba en seleccionar a las pacientes que ms se van a beneficiar. Para ayudarnos en la toma de decisiones son importantes dos conceptos: factor pronstico y factor predictor de respuesta. Factores pronstico Nos permiten predecir el riesgo de recada independientemente del tratamiento y dependen de los factores biolgicos del tumor. Los principales factores son el estado de los ganglios axilares y el tamao del tumor. Tambin son factores pronstico el grado tumoral, la existencia de invasin vascular o linftica y el estado del receptor hormonal(1). Se han elaborado diversas guas estableciendo grupos de riesgo segn los factores pronstico. En las Tablas I y II se detallan las recomendaciones del consenso de Saint Gallen celebrado en febrero de 2005 para el tratamiento adyuvante en cncer de mama. Dichas recomendaciones se basan en la evidencia disponible sobre factores pronsticos, el mataanlisis del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group) y los resultados de ensayos clnicos aleatorizados no incluidos en el metaanlisis(2).

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Definicin de grupos de riesgo Consenso de Saint Gallen 2005. Grupo de riesgo Bajo riesgo N negativo y todo lo siguiente: - pT 2 cm y - Grado 1 y - Ausencia de invasin vascular peritumoral y - HER-2 negativo y - Edad 35 aos N negativo y al menos una de las siguientes: - pT 2 cm o - Grado 2-3 o - Presencia de invasin vascular peritumoral o - HER-2 positivo o - Edad < 35 aos - N positivo (1-3 ganglios afectos) y HER-2 negativo N positivo (1-3 ganglios afectos) y HER-2 positivo N positivo (4 o ms ganglios afectados)

tamiento hormonal, y la sobreexpresin de HER-2 como predictor de respuesta a trastuzumab. Herramientas para la eleccin del tratamiento quimioterpico adyuvante A la espera de poder tomar decisiones de tratamiento basados en la biologa molecular del tumor, las decisiones teraputicas actuales se basan en la estimacin probabilstica de un riesgo de recada y del beneficio estadstico de los tratamientos actualmente disponibles. Adjuvant! El programa Adjuvant! Nos permite estimar el riesgo de muerte o de recada de una paciente a diez aos dependiendo de sus factores pronsticos y calcular el beneficio absoluto de los distintos tratamientos sistmicos adyuvantes. Se puede utilizar a travs de la red, en la web www.adjuvantonline.com. Los datos de Adjuvant! estn obtenidos de la base de datos SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) de EE.UU. En la edicin de ASCO 2004, se present un estudio retrospectivo de la British Columbia Cancer Agency con 4.083 mujeres que validaba esta herramienta. Esquemas de quimioterapia adyuvante La utilidad del esquema CMF queda demostrada tras 20 aos de seguimiento, demostrando mejora en SLE y en SG en mujeres tratadas frente a no tratadas(4,5).

Riesgo intermedio

Riesgo alto

Factores predictivos de respuesta Factores que determinan la respuesta a un tratamiento, as podemos seleccionar un tratamiento dirigido a las peculiaridades biolgicas del tumor. Actualmente disponemos de dos factores predictores de respuesta: la expresin de receptores hormonales como factor predictor de respuesta al tra-

TABLA II. Tratamiento sistmico en pacientes con cncer de mama operable. Consenso de Saint Gallen 2005. Tratamiento segn expresin de receptores hormonales Grupo de riesgo Riesgo bajo Riesgo intermedio Receptores positivos TE o nada TE QT TE QT + TE QT TE QT + TE Respuesta endocrina incierta TE o nada QT TE QT + TE Receptores negativos No aplicable QT

Riesgo alto

QT TE QT + TE

QT

TE: terapia endocrina; QT: quimioterapia.

Tendencias actuales en quimioterapia

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El papel de los esquemas con antraciclinas ha sido estudiado en varios estudios, aceptndose como tratamiento estndar su uso en pacientes tanto con ganglios positivos como negativos de riesgo intermedio-alto. El estudio NSABP-B15(6) demostr que adriamicina (A) y ciclofosfamida (C) por cuatro ciclos son equivalentes a CMF por seis ciclos. El estudio SWOG 8897(7) que comparaba CMF por seis ciclos con FAC (5-fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida) por seis mostr una mejora en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global estadsticamente significativa a favor del brazo de las antraciclinas. El estudio incluy pacientes con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo (T> 2, R neg y fase S alta). El Danish Study(8) compar CMF por seis ciclos con FEC (5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida) por seis ciclos. Concluy que FEC aumentaba la supervivencia global en mujeres premenopusicas de riesgo intermedio-alto. En la ltima actualizacin con resultados a 15 aos del metaanlisis conducido por el Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group (EBCTCG)(3) se obtuvieron las siguientes conclusiones sobre quimioterapia: - Un tratamiento de poliquimioterapia basada en antraciclinas (FAC o FEC) durante unos seis meses reduce la tasa anual de muerte por cncer en un 38% en pacientes menores de 50 aos y en un 20% en mujeres de 50 a 69 aos. Estos esquemas son significativamente ms efectivos que el esquema CMF. Estos beneficios son independientes del estado del receptor de estrgeno, la afectacin ganglionar, el estado menopasico y el empleo de tamoxifeno. Papel de los taxanos en la adyuvancia Varios estudios con un largo seguimiento demuestran el beneficio en supervivencia libre de enfermedad y en supervivencia global de los taxanos, tanto con paclitaxel (pac) como con docetaxel (doc) en pacientes con afectacin ganglionar.

Los principales estudios se pueden clasificar en dos grandes grupos segn que el taxano sea administrado de forma secuencial o concurrente con el esquema de antraciclinas. 1. Esquema de administracin secuencial: Con paclitaxel cada 21 das: CALGB 9344 NSABP B-28 ECOG E1199 Con docetaxel cada 21 das: PACS 01 BIG 02-98 TAXIT 216 ECOG E1199 Con paclitaxel semanal: GEICAM 9906 ECOG E1199 Con docetaxel semanal: ECOG E1199 2. Esquema de administracin concurrente: BICRG 001 E 2197 BIG 02-98 ECTO A continuacin se detallan los resultados de los principales estudios. CALGB 9344(9) Este estudio compar cuatro ciclos de AC (60/600) administrados cada 21 das con el mismo esquema seguido de cuatro ciclos de paclitaxel 175 mg/m2 administrados cada 21 das. Inclua adems otras dos ramas de AC con dosis de adriamicina de 75 y 90 mg/m2. Reclut a 3.170 pacientes con ganglios positivos. Los resultados tras una mediana de seguimiento de 69 meses fueron que la adicin de cuatro ciclos de paclitaxel, reduce el riesgo de recada en un 17% (IC 95%: 0,73-0,94; p= 0,0023) y el riesgo de muerte en un 18% (IC 95%: 0,71-0,95; p= 0,0064). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a cinco aos fue del 65% para el grupo control y del 70% para el grupo experimental (p= 0,002) y la supervivencia global (SG) a cinco aos fue del 77 y 80%, respectivamente (p= 0,006). No se objetivaron diferencias ni en SLE ni en SG en los brazos con mayor

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Cncer de mama. Temas actuales

dosis de adriamicina. En el anlisis por subgrupos se observ que las pacientes con receptores negativos obtenan un mayor beneficio. Como crtica a este estudio se ha argumentado que el esquema utilizado como control, no se considera un estndar para este grupo de pacientes en muchos centros. NSABP B-28(10) Este estudio, compar tambin AC (60/600) por cuatro ciclos con el mismo esquema seguido de cuatro ciclos de paclitaxel a dosis de 225 mg/m2 cada 21 das. Adems, las pacientes mayores de 50 aos recibieron tamoxifeno concomitante independientemente de la situacin de sus receptores hormonales. El estudio tambin result positivo con una SLE del 72% para la rama control y del 76% para la rama experimental (p= 0,008). Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a la supervivencia global. El reclutamiento incluy a 3.060 pacientes con ganglios positivos y la mediana de seguimiento fue de 64 meses. ECOG E1199(11) Este estudio inclua cuatro ramas de tratamiento: todas llevaban cuatro ciclos de AC (60/600) cada 21 das y luego se aleatorizaban a: 1) paclitaxel 175 mg/m2 cada 21 das por 4 ciclos (considerada rama control); 2) paclitaxel 80 mg/m2 semanal por 12 semanas; 3) docetaxel 100 mg/m2 cada 21 das por cuatro ciclos; y 4) docetaxel 35 mg/m2 semanal por 12 semanas. En el estudio participaron 4.950 mujeres ganglios positivos o ganglios negativos con mal pronstico (al menos 2 cm). En ASCO de 2007 se han presentado los resultados actualizados de este estudio tras una mediana de seguimiento de 60 meses, no encontrndose diferencias significativas entre taxol y docetaxel. La SLE s fue significativamente mayor en la rama de paclitaxel semanal y docetaxel cada tres semanas, al compararlas con la rama control de paclitaxel cada tres semanas. GEICAM 9906(12) En este estudio participaron 1.248 pacientes ganglios positivos y se compar el esquema FEC (con

epirubicina a dosis de 90 mg/m2) por seis ciclos con el mismo esquema por cuatro ciclos seguido de ocho semanas de paclitaxel 100 mg/m2. Con un seguimiento de 47 meses se present el primer anlisis interino en SABCS de 2005. Se observ una SLE del 79% en el brazo de FEC frente al 86,9% en el brazo FEC seguido de paclitaxel (p= 0,0008). Con este seguimiento no se ha observado una diferencia significativa en la supervivencia global (92 y 94,5%, respectivamente p= 0,13). Con respecto a la toxicidad, el esquema que aada paclitaxel present una moderada toxicidad neurolgica y astenia. PACS 01(13) En este estudio se reclutaron 1.999 mujeres con ganglios positivos y se aleatorizaron a recibir seis ciclos de FEC (5-FU 500 mg/m2; epirubicina 100 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) o tres ciclos de FEC seguidos de docetaxel 100 mg/m2 cada 21 das por tres ciclos. A cinco aos se encontraron diferencias significativas en SLE y SG a favor de la rama con docetaxel. La SLE fue del 73,2 y 78,4% (p= 0,011) respectivamente y la SG del 87 y 91% (p= 0,013). BCIRG 001(14) Este estudio compar seis ciclos de FAC (5-FU 500 mg/m2; adriamicina 50 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) con seis ciclos de DAC (docetaxel 75 mg/m2; adriamicina 50 mg/m2; ciclofosfamida 500 mg/m2) en mujeres con ganglios positivos. Se incluyeron 1.491 pacientes. La SLE a cinco aos para el grupo tratado con DAC fue del 75% frente al 68% para el grupo de FAC (p= 0,001) y la SG a cinco aos fue del 87% frente al 81% (p= 0,008). As, el esquema DAC reduce un 28% (HR 0,72) el riesgo de recada, que se traduce en una diferencia en trminos absolutos del 7%, y consigue una disminucin del riesgo de muerte del 30% (HR 0,7). El beneficio en trminos de recada fue independiente del nmero de ganglios, del estado hormonal y de la sobreexpresin de HER-2. La toxicidad fue significativamente mayor en el grupo tratado con DAC, sobre todo hematolgica con un porcentaje de neutropenias febriles del 24,7% frente al 2,5%. Tambin fue significativamente mayor la astenia grado 3.

Tendencias actuales en quimioterapia

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BIG 0298(15) En este estudio participaron 2.887 pacientes ganglios positivos que se aleatorizaron a cuatro ramas: 1) A (75) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres; 2) AC (60/600) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres ciclos; 3) A (75) por tres ciclos seguido de doc (100) por tres ciclos y seguido de CMF por tres ciclos; 4) AT (50/75) por cuatro ciclos seguido de CMF por tres ciclos. La diferencia de SLE entre las ramas que incluan docetaxel y las que no, estuvo en el borde de la significacin a favor de las ramas con docetaxel. De los grandes estudios anteriormente citados podemos extraer las siguientes conclusiones: 1. Los esquemas secuenciales son seguros y en general han demostrado de forma consistente un incremento en la supervivencia libre de enfermedad y en algunos estudios en la supervivencia global. 2. La mejor forma de administrar paclitaxel secuencial tras antraciclina es probablemente en pauta semanal, mientras que docetaxel debe ser administrado cada 21 das. 3. La administracin concurrente ha arrojado datos dispares, si bien los datos del estudio BCIRG001 son slidos. 4. Los esquemas concurrentes y particularmente el esquema DAC requiere la administracin profilctica de G-CSF. 5. Los beneficios observados en pacientes ganglios positivos han hecho que se activen varios estudios para explorar el papel de los taxanos en pacientes con ganglios negativos. Papel de las dosis densas La densidad de dosis se refiere a la administracin de quimioterapia con intervalos ms cortos de los habituales. Este concepto, se basa en la observacin en modelos animales de que cada dosis de quimioterapia elimina una fraccin constante de clulas en crecimiento exponencial. Dado que el cncer de mama crece mediante una cintica gomperziana no exponencial, el recrecimiento de clulas entre ciclos es ms rpido que en modelos exponenciales. Por ello, tericamente una administracin

ms frecuente de quimioterapia debera ser ms eficaz que un aumento de dosis para minimizar el crecimiento tumoral. En lo referente a paclitaxel, sabemos que la administracin semanal es mejor que la administracin cada tres semanas(11) y que tiene un buen perfil de toxicidad. Tambin sabemos que un aumento de dosis de adriamicina o ciclofosfamida no se traduce en un aumento de su eficacia(9,16). El ensayo CALGB 9741(17) compar dosis densas frente a dosis cada 21 das, as como tratamiento secuencial frente a tratamiento concurrente en 1.972 mujeres con ganglios positivos. El estudio tena cuatro brazos de tratamiento: dos brazos con tratamiento secuencial A (60) por cuatro, seguido de paclitaxel (175) por cuatro, seguido de C (600) por cuatro, cada 21 das en un brazo y cada 14 das con soporte de factores del da 3 al 10 en el otro. Los otros dos brazos eran con tratamiento concurrente AC (60/600) por cuatro, seguido de paclitaxel (175) por cuatro, tambin cada 21 das o cada 14 con soporte de factores. Tras una mediana de seguimiento de 69 meses tanto la SLE como la SG fueron superiores para los tratamientos de dosis densas, tanto secuencial como concurrente, aunque la diferencia slo fue significativa para SLE con una hazard ratio del tratamiento bisemanal frente al trisemanal de 0,8 (IC 95%: 0,67-0,96; p= 0,018). En el anlisis por subgrupos, el aumento de la SLE slo fue significativo en pacientes con receptores hormonales negativos. Trastuzumab en adyuvancia Trastuzumab (Hercptin) es un anticuerpo monoclonal especfico frente al receptor HER 2. HER 2 es un receptor transmembrana con actividad tirosinquinasa intrnseca, que est sobreexpresado en un 25-30% de carcinomas de mama. Esta sobreexpresin se ha asociado a un alto riesgo de recurrencia y muerte. Una serie de estudios demostraron la actividad de trastuzumab como agente nico para producir respuestas en enfermedad metastsica y que aumenta significativamente la actividad de la quimioterapia. Actualmente conocemos los resultados de cinco estudios que han demostrado que la asociacin de

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TABLA III. Tratamiento adyuvante con trastuzumab. Estudio N Diseo DFS HR (IC 95%) p 0,54 (0,43-0,67) p< 0,0001 0,48 (0,39-0,59) p<0,0001 OS HR (IC 95%) p 0,76 (0,47-1,23) p= 0,26 HR 0,67 (0,48-0,93) p= 0,015

HERA(18)

3.387

QT Obs QT H 1 ao AC T AC TH H* AC D AC DH H* TCH H* D o V FEC D o V + H FEC

B31/N9831(19)

3.351

BCIRG 006(20)

3.222

0,49 (0,37-0,65) 0,61 (0,47-0,79) 0,42 (0,21-0,83) p= 0,01

NR NR NR

FinHER(21)

232

QT: quimioterapia; H: trastuzumab; T: paclitaxel; D: docetaxel; V: vinorelbina; * : se completa un ao de trastuzumab en total.

trastuzumab al tratamiento adyuvante (tanto concurrente como secuencial) reduce de forma significativa (en torno al 50%) el riesgo de recada en pacientes operadas de cncer de mama con sobreexpresin de HER 2. Adems, se espera que el seguimiento a largo plazo de estos estudios, tambin demuestre un aumento significativo de la supervivencia. En la Tabla III se resumen los resultados de los estudios de que se dispone. La principal toxicidad asociada al empleo de trastuzumab es la cardiotoxicidad. La incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) grado III-IV de la NYHA de un esquema tipo AC, seguido de paclitaxel trastuzumab de sita en el 4,1%, como se pudo constatar en el estudio B-31. Adems, un 19% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento por disfuncin cardiaca antes de completar el ao, en el 14% por descenso asintomtico de la FEVI. Los factores clnicos asociados a un mayor riesgo de IC fueron: la edad mayor de 50 aos, una FEVI basal entre 50-54% y una FEVI tras AC entre 50-54%. De hecho, las pacientes con FEVI tras AC de 50-54% y mayores de 50 aos, representaron el 20% de la incidencia de IC a tres aos(22).

Trastuzumab es un tratamiento clave en la adyuvancia de las pacientes HER 2 positivo, y se ha convertido en uno de los paradigmas del beneficio de las terapias dirigidas frente a dianas moleculares. Sin embargo, su empleo debe seguir algunas normas elementales para intentar evitar la cardiotoxicidad: - No administrar a pacientes con cardiopata previa. - No iniciar si la FEVI est por debajo del lmite inferior de la normalidad o si ha descendido ms del 15% al finalizar el tratamiento con AC o si la paciente est sintomtica. - Control de la FEVI tras 3, 6 y 9 meses de tratamiento con trastuzumab, siguiendo las pautas de discontinuacin empleadas en el estudio B-31. TENDENCIAS EN QUIMIOTERAPIA EN CNCER DE MAMA METASTSICO Conceptos generales El cncer de mama metastsico, representa una situacin incurable en la mayora de las pacientes con una supervivencia media esperada de entre 2 y 3 aos, aunque con los tratamientos actuales, el tiempo de supervivencia se ha incrementado.

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El tratamiento del cncer de mama metastsico tiene como objetivo principal conseguir una mejora sintomtica de las pacientes, con una mejora en su calidad de vida, pero tambin aumentar su supervivencia. En las pacientes sin sntomas, la administracin de quimioterapia puede retrasar la aparicin de los mismos. Para establecer la estrategia de tratamiento, es esencial realizar un estadiaje clnico-radiolgico y determinar la expresin de receptores hormonales y la expresin de HER-2. En pacientes con receptores hormonales positivos debe considerarse como primera opcin el tratamiento hormonal, si la localizacin de las metstasis no es de alto riesgo (linfangitis pulmonar, afectacin heptica mltiple o sntomas significativos que requieran una rpida respuesta). Las pacientes que sobreexpresan HER 2, son candidatas a recibir trastuzumab en general asociado a quimioterapia. Las pacientes con metstasis seas, pueden beneficiarse de recibir cido zoledrnico. Hay un gran nmero de agentes citotxicos activos en cncer de mama en monoterapia (Tabla IV), as como una gran variedad de combinaciones que pueden utilizarse en poliquimioterapia. La eleccin de la quimioterapia en cada paciente depende de varios factores: Si recibieron quimioterapia adyuvante, generalmente si la recada se produce en menos de un ao, las pacientes no vuelven a tratarse con el rgimen utilizado en la adyuvancia; dependiendo de la localizacin de la enfermedad metastsica y de la carga tumoral se necesitan o no esquemas ms rpidamente activos y generalmente ms txicos; la edad y la comorbilidad tambin son factores que se tienen en cuenta al hora de elegir un tratamiento. Un tema controvertido sobre la eleccin del tratamiento en primera lnea es la utilizacin de monoterapia o poliquimioterapia. En este sentido, el estudio E1193(24) compar adrimiacina ms paclitaxel frente al mismo esquema de forma secuencial. La tasa de respuestas y el tiempo hasta la progresin eran favorables a la terapia combinada, pero no hubo diferencias en la supervivencia global. En el estudio de GEICAM 9903(25), se compar la admi-

TABLA IV. Agentes citotxicos activos en cncer de mama(23). Antraciclinas: - Adriamicina - Epirubicina - Antraciclinas liposomales Taxanos: - Docetaxel - Paclitaxel Antimetabolitos: - Metotrexato - Pemetrexed

Alcaloides de la vinca: - Vinorelbina - Vimblastina - Vincristina Platinos: - Carboplatino - Cisplatino Otros: - Gemcitabina - Etopsido

Alquilantes: - Ciclofosfamida

Fluoropirimidinas: - Capecitabina - 5 fluorouracilo

nistracin de epirubicina y docetaxel de forma secuencial frente a un esquema concomitante. El objetivo principal era evaluar si la terapia secuencial resultaba menos txica, y como objetivos secundarios se analizaron la tasa de respuestas, el tiempo hasta progresin y la SG. El tratamiento secuencial, result menos txico e igual de eficaz. Por todo ello, aunque los esquemas de poliquimioterapia parecen ms activos, hay que individualizar cada caso y la tendencia actual es emplear tratamientos en monoterapia de forma secuencial, dejando los tratamientos combinados para pacientes con enfermedad visceral que precisen una respuesta rpida. Otro aspecto que hay que considerar es la duracin de la quimioterapia. Este es un concepto en evolucin. La prctica habitual ha consistido en administrar el tratamiento hasta alcanzar la mxima respuesta, y posteriormente interrumpir la quimioterapia hasta la progresin. Sin embargo, hoy disponemos dequimioetrapias menos txicas que, empleadas en monoterapia, nos permiten administrar tratamiento hasta progresin de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El tratamiento de mantenimiento con esquemas de baja toxicidad vuelve a estar de moda tras la presentacin en ASCO de 2007 de un estudio de GEICAM en el que la

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administracin de doxorubicina liposomal pegilada de mantenimiento aument la supervivencia libre de enfermedad de las pacientes. Papel de las antraciclinas Tanto la adriamicina como la epirubicina son frmacos con una indicacin establecida en la primera lnea de cncer de mama, tanto como agentes nicos como en combinacin, con una tasa de respuesta global en monoterapia de entre el 35 y el 50%(26). Las combinaciones con antraciclinas con diversos frmacos son de uso habitual en esquemas como CAF o FEC. En 1999 el Danish Breast Cancer Cooperative Group public un estudio en el que se comparaba CAF frente a CMF en primera lnea de enfermedad avanzada(27). La combinacin con adriamicina result mejor en tasa de respuestas globales (53 vs 36%) y en tiempo hasta la progresin, pero no demostr diferencia estadsticamente significativa en supervivencia global. Sin embargo, hoy en da son muchas las pacientes que han recibido antraciclinas en el tratamiento adyuvante. En estas pacientes puede plantearse de nuevo el tratamiento con antraciclinas si la dosis ha sido baja y el tiempo transcurrido desde la adyuvancia es mayor de 12 meses. La dosis acumulativa mxima de adriamicina es de 450-500 mg/m2 y 800-900 mg/m2 la de epirubicina. El tratamiento con adriamicina liposomal pegilada es una opcin en pacientes con cardiopata(28). Papel de los taxanos El paclitaxel y el docetaxel son frmacos muy activos en cncer de mama, con unas tasas de respuesta en monoterapia de entre el 35 y el 45% para paclitaxel(26) y del 35 al 60% para docetaxel(29). Ambos frmacos se han mostrado eficaces en pacientes previamente tratadas y docetaxel mostr una respuesta del 25% en pacientes previamente tratadas con paclitaxel(30). Con respecto a la forma de administracin, parece que el paclitaxel es ms eficaz en la administracin semanal (80 mg/m2/semana) que cada tres semanas (175 mg/m2), aunque la neurotoxicidad parece mayor con la pauta semanal(31).

Docetaxel puede ser administrado en pauta semanal (30-40 mg/m2) o cada tres semanas (75100 mg/m2) con un perfil de toxicidad diferente. La pauta semanal produce menos mielosupresin, pero asocia ms lagrimeo, astenia y toxicidad ungueal. Para comparar taxol con docetaxel, se realiz un estudio que comparaba paclitaxel 175 cada 21 das con docetaxel 75 cada 21 das(32) en pacientes con fallo a antraciclinas. El estudio no mostr un aumento significativo en la tasa de respuesta (32% con docetaxel vs 25% con paclitaxel), pero s en tiempo hasta progresin (15,7 meses frente a 13,6; p= 0,0001) y en supervivencia global (14,4 meses vs 12,7; p= 0,03) a favor de la rama de docetaxel. Como crtica a este estudio, se ha argumentado que la forma ms activa de administrar el paclitaxel, es la semanal. Combinaciones de antraciclinas y taxanos Puesto que antraciclinas y taxanos son los frmacos ms activos en cncer de mama, las combinaciones de ambos han sido bien estudiadas. La combinacin de paclitaxel y adriamicina se ha mostrado muy eficaz en estudios de fase II con tasas de respuesta entre el 54 y el 94%(33); sin embargo, se ha objetivado una importante toxicidad hematolgica y un importante aumento de la cardiotoxicidad. Hasta un 20% de pacientes desarrollaron insuficiencia cardiaca con dosis de adriamicina menores de 400 mg/m2(34). Con respecto a la combinacin adriamicina ms docetaxel, consigue tasas de respuesta del 70% (A 60 mg/m2; doc 50-75 mg/m2) con poca toxicidad cardiaca aunque importante toxicidad hematolgica(35). La adicin de taxanos a las antraciclinas en primera lnea aumenta de forma significativa la tasa de respuesta global; sin embargo, no est claro que la combinacin obtenga un beneficio sobre la administracin secuencial(24,25). Por ello, la combinacin debe usarse con precaucin, en general se reserva para pacientes con enfermedad rpidamente progresiva, con afectacin visceral que precise una respuesta rpida.

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Capecitabina La capecitabina es una fluoropirimidina oral que ha mostrado tasas de respuesta en monoterapia entre el 20 y el 40% y entre el 20 y el 27% en pacientes tratados previamente con taxanos(36). Las dosis habituales son 1.000-1.250 mg/m2/12 h durante 14 das cada 21 das. El perfil de tolerancia de este frmaco es bastante aceptable (escasas nuseas y raramente alopecia) y al ser su administracin oral, es bastante cmodo para las pacientes. Destaca como principal toxicidad un sndrome mano-pie, que con frecuencia obliga a reducir las dosis del tratamiento. Las combinaciones de capecitabina con taxanos han mostrado gran eficacia. Comparado docetaxel en monoterapia con docetaxel ms capecitabina en pacientes previamente tratadas con antraciclinas(37), la combinacin result ms eficaz en trminos de tasa de respuesta (41,6 vs 29,7%; p= 0,006), tiempo hasta la progresin y supervivencia global, aunque a costa de una mayor toxicidad que no ha permitido la extensin de este esquema a la prctica clnica. La combinacin de paclitaxel y capecitabina tambin ha resultado muy activa(38). Vinorelbina Es un alcaloide de la vinca semisinttico con un ndice de respuestas en monoterapia de entre el 21 y el 44% tanto en primera lnea como en pacientes pretratadas(39,40), y con un buen perfil de toxicidad (pocas nuseas, no alopecia, aunque s puede producir mielotoxicidad). Es un frmaco muy utilizado en pacientes con regular estado general y en segunda o tercera lnea. Gemcitabina Este frmaco ha mostrado tambin actividad en cncer de mama con una tasa de respuestas de entre el 14 y el 42% tanto en primera como en segunda lnea(40,41). Las combinaciones con cisplatino, vinorelbina y sobre todo con taxanos, son ms activas que gemcitabina en monoterapia con respuestas de entre el 36 y el 70%, incluso en pacientes pretratadas,

con una aceptable toxicidad. Destaca entre los diversos esquemas taxol ms gemcitabina. En ASCO de 2003 se presentaron los resultados preliminares sobre un estudio que comparaba paclitaxel ms gemcitabina con paclitaxel solo, resultando la combinacin superior en tiempo hasta la progresin (5,4 meses frente a 3,5 meses; p= 0,0013) con una toxicidad aceptable(42). Sales de platino Cisplatino y carboplatino se han combinado con otros frmacos incluyendo taxanos, capecitabina, etopsido, vinorelbina y gemcitabina, mostrndose activos. Dado que no han mostrado beneficios en supervivencia y por su perfil de toxicidad no se usan habitualmente en primera lnea. TRATAMIENTO DE LAS PACIENTES METASTSICAS CON SOBREEXPRESIN DE HER-2 Como se coment en el apartado de adyuvancia, la protena HER-2 forma parte de una familia de receptores de membrana del factor de crecimiento epidrmico, con actividad tirosinquinasa. Su activacin causa la transcripcin de genes implicados en procesos de proliferacin, supervivencia y diferenciacin celular. Aproximadamente un 20-30% de las pacientes con cncer de mama presentan una amplificacin del gen c-erbB-2 situado en el cromosoma 17q que codifica el receptor HER-2/neu, o una sobreexpresin del receptor por exceso de produccin de la protena. La sobreexpresin de HER-2 se ha asociado a: - Mayor incidencia de metstasis. - Peor supervivencia. - Resistencia a quimioterapia, especialmente al esquema CMF en adyuvancia. - Resistencia a tamoxifeno. Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal murino humanizado IgG1, desarrollado mediante tcnicas de ingeniera gentica, que tiene la capacidad de unirse especficamente a la porcin extracelular HER-2.

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La unin de trastuzumab al dominio extracelular de HER-2 causa una potente inhibicin in vitro y en modelos animales del crecimiento de clulas de cncer de mama humano que sobreexpresan HER-2. En la clnica se emplean dos tcnicas para la deteccin de la sobreexpresin de HER-2: la inmunohistoqumica (IHQ) que determina la expresin de la protena en la membrana celular y la tcnica de FISH que determina la amplificacin del gen. Las pacientes con IHQ positiva (3+) o FISH positivo son candidatas al tratamiento especfico con Herceptin. En las pacientes con IHQ dudosa (2+) debe realizarse FISH para conocer si la paciente ser respondedora a trastuzumab. La tasa de respuesta a trastuzumab en monoterapia y en primera lnea de tratamiento de cncer de mama metasttico en pacientes HER-2 3+ o FISH positivo es del 25-35%(43). Combinaciones de trastuzumab con quimioterapia El estudio que sirvi para la aprobacin de trastuzumab en el tratamiento de pacientes con cncer de mama metastsica y sobreexpresin de HER2, fue un estudio de fase III que aleatoriz a 234 pacientes a recibir quimioterapia estndar, frente a 235 pacientes que recibieron quimioterapia estndar ms trastuzumab(44). Las pacientes que no haban recibido antraciclinas en adyuvancia fueron tratadas con adriamicina (epirubicina en 36 pacientes) y ciclofosfamida con o sin trastuzumab. Las pacientes que haban recibido previamente antraciclinas en la adyuvancia fueron tratadas con paclitaxel solo o paclitaxel con trastuzumab. La asociacin de trastuzumab a la quimioterapia se tradujo en: - Una mayor tasa de respuestas objetivas: 50 vs 32% (p< 0,001). - Una mayor duracin de las respuestas: mediana 9,1 vs 6,1 meses (p< 0,001). - Un incremento en la mediana de tiempo hasta progresin: 7,4 vs 4,6 meses (p< 0,001). - Un incremento en la mediana de supervivencia: 25,1 vs 20,3 meses (p= 0,046).

Una reduccin del riesgo de muerte del 20% con una menor tasa de fallecimiento a 1 ao: 22 vs 33% (p= 0,008). El efecto adverso ms importante fue la disfuncin cardiaca que ocurri de forma ms significativa en las pacientes que recibieron antraciclinas. Las tasas de disfuncin cardiaca e insuficiencia cardiaca observadas fueron respectivamente: - Antraciclina-ciclofosfamida-trastuzumab: 27% y 16%. - Antraciclina- ciclofosfamida: 8 y 3%. - Paclitaxel-trastuzumab: 13 y 2%. - Paclitaxel: 1 y 1%. Tras la publicacin de estos datos la combinacin de taxano y trastuzumab se convirti en el estndar de tratamiento de pacientes con cncer de mama metasttico y sobreexpresin de HER-2. En este estudio tambin qued definitivamente probada la imposibilidad de combinar antraciclinas y trastuzumab. Trastuzumab y vinorelbina La vinorelbina es el frmaco quimioterpico que ms sinergia ha mostrado con trastuzumab en modelos in vitro. Varios estudios de fase II han demostrado tasas de respuesta mayores del 50% con tiempo hasta progresin de 5,8 a 18 meses(45). La principal toxicidad observada en estos estudios ha sido la neutropenia manejable y esperable con vinorelbina semanal. Adems, este esquema no presenta una cardiotoxicidad adicional a trastuzumab en monoterapia. Trastuzumab y docetaxel Esta combinacin es un tratamiento con una alta tasa de respuestas objetivas, entre el 63 y 67%, que alcanza medianas de tiempo a progresin de 9 a 12 meses. En el estudio M77001(46), se comparaba docetaxel-trastuzumab con docetaxel en pacientes con cncer de mama metasttico. La dosis empleada de docetaxel fue 100 mg/m2 en ambas ramas, mientras que trastuzumab se administr con el esquema estndar semanal de 2 mg/kg semanal tras una dosis de carga de 4 mg/kg. Se incluyeron 188 pacientes (94 en cada rama). El brazo de

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docetaxel y trastuzumab fue estadsticamente superior al de docetaxel en monoterapia en tasa de respuesta (61 vs 34%, p= 0,0002), tiempo a progresin (11,7 vs 5,7 meses, p= 0,0001) y supervivencia global (31,2 vs 22,7 meses, p= 0,009). Estos resultados confirmaron definitivamente los datos del estudio de fase III con paclitaxel-trastuzumab previamente expuestos, demostrando de nuevo la superioridad de la combinacin de taxano-trastuzumab sobre taxano en monoterapia. En cuanto a la toxicidad de la combinacin en el estudio M77001 hay que resaltar: mayor incidencia de neutropenia grado 3-4 (32 vs 22%) y fiebre neutropnica (23 vs 17%) en la rama de combinacin, mayor incidencia en descenso de la FEVI > 15% (17 vs 8%) y la aparicin de dos episodios de ICC en la rama de combinacin. Trastuzumab-Taxano-Platino En 2004 Pegram comunic los resultados de dos estudios de fase II paralelos que exploraban la eficacia de la combinacin de docetaxel-trastuzumab-cisplatino (BCIRG 101) o docetaxel-trastuzumab-carboplatino (Universidad de California) en pacientes con cncer de mama metastsico y sobreexpresin de HER-2 2+ o 3+ (47). Se incluyeron un total de 62 pacientes en cada estudio. La combinacin con cisplatino alcanz una tasa de respuesta del 79% (IC95%: 66-89%), mientras que con carboplatino la tasa de respuestas observada fue del 58% (IC 95%: 44-70%). Las medianas de tiempo a progresin obtenidas fueron 9 meses en el estudio con cisplatino (BCIRG) y 12 meses en el estudio con carboplatino (UCLA). En cuanto a la toxicidad, el esquema con carboplatino caus mayor incidencia de trombopenia grado 3-4 (11%) y neutropenia grado 4 (65 vs 16%), aunque la incidencia de fiebre y neutropenia fue similar (16 vs 13%). En cambio, algunas toxicidades no hematolgicas como las nuseas, aumento de creatinina y ototoxicidad, fueron ms frecuentes en el estudio con cisplatino. Por ltimo, un paciente en cada estudio desarroll ICC. Un estudio de fase III del US Oncology compar la combinacin de paclitaxel 175 mg/m2 cada

tres semanas y trastuzumab en la pauta semanal estndar con el mismo esquema ms carboplatino AUC de seis, ambos esquemas cada tres semanas. Se incluyeron 196 pacientes con cncer de mama metasttico y sobreexpresin de HER-2 (3+ o 2+)(48). Se objetiv una mayor tasa de respuestas objetivas: 52% (IC 95%: 42- 62%) para el triplete versus 36% (IC 95%: 26- 46%) (p = 0,04), una mayor mediana de supervivencia libre de progresin: 10,7 meses para la rama experimental frente a 7,1 meses (hazard ratio 0,66; IC 95%: 0,59- 0,73; p = 0,03). La mejora de los parmetros de eficacia con el triplete fue ms evidente en pacientes HER-2 3+, con una tasa de respuesta objetiva del 57% (IC 95%: 45-70%) versus 36% (IC 95%: 25-48%; p = 0,03) y mediana de supervivencia libre de progresin de 13,8 versus 7,6 meses (p = 0,005) para la rama experimental y la control respectivamente (HR 0,55; IC 95%: 0,46-0,64). Ambos regmenes fueron bien tolerados con escasa incidencia de neuropata o fiebre neutropnica. En el esquema con carboplatino se observ neutropenia grado 4 con ms frecuencia (p < 0,01). En base a este estudio podemos concluir que la asociacin de carboplatino al esquema de paclitaxel y trastuzumab aumenta la tasa de respuestas objetivas y la mediana de supervivencia libre de progresin con respecto a paclitaxel-trastuzumab, sin aumentar de forma significativa la toxicidad. Con respecto a la forma de administracin, el estudio NCCTG 983252(49) compar un esquema cada tres semanas (paclitaxel 200 mg/m2, carboplatino AUC 6 y Herceptin 6 mg/kg) con uno semanal (paclitaxel 80 mg/m2, carboplatino AUC 2 y Herceptin 2 mg/kg). Ambos esquemas fueron muy activos con un perfil de toxicidad favorable al esquema semanal, que present menos neutropenias grado 3-4, menos trombopenias y menos neuropatas sensitivas. Trastuzumab y capecitabina A nivel preclnico ambos frmacos tienen al menos una accin aditiva, y en los estudios de fase II se han reportado tasas de respuesta que han oscilado del 40 al 63%, incluyendo respuestas en

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pacientes previamente tratadas con taxanos. Las medianas de tiempo hasta progresin comunicadas oscilan entre 5,2 y 6,2 meses(50). La tolerancia del esquema es buena y predecible, dependiendo fundamentalmente de la dosis de capecitabina empleada, fundamentalmente el sndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Duracin del tratamiento con trastuzumab El mantenimiento de Herceptin hasta la progresin en pacientes que estn en respuesta o estabilizacin forma parte de la clnica habitual, y se basa en la hiptesis de que el tratamiento de mantenimiento puede aumentar la supervivencia libre de progresin. Con respecto a la continuidad de Herceptin tras la progresin, asociado a una 2 o 3 lnea de quimioterapia, no hay estudios aleatorizados que lo avalen. Mantener trastuzumab es seguro y se observan respuestas, aunque se desconoce si mayores a las que se observaran con quimioterapia sola. Tratamiento de pacientes resistentes a trastuzumab Lapatinib es un inhibidor dual de tirosinquinasa que inhibe tanto el factor de crecimiento endotelial (EGF) como receptores de la familia HER (EGFR y HER-2). Se trata de una pequea molcula de la familia de las quinazolinas que tiene biodisponibilidad oral y que parece puede atravesar la barrera hematoenceflica. En ASCO de 2006 se present un estudio aleatorizado de capecitabina con o sin lapatinib en pacientes con cncer de mama HER-2+ refractarios a antracilina, taxano y trastuzumab. Se incluyeron 321 pacientes (161 en la rama de capecitabina y 160 en la de capecitabina y lapatinib). Se observ un incremento en el tiempo a la progresin (36,9 vs 19,7 semanas) y en la tasa de respuestas (22,5% vs 14,3%)(51). Pertuzumab es un anticuerpo que se une a una amplia regin del dominio extracelular de HER-2 y que impide que se una a otros receptores de la familia. En modelos preclnicos es activo, tanto en sistemas con alta expresin de HER-2 como baja (en

contraste con trastuzumab que precisa alta expresin de HER-2). En ASCO de 2007 se han presentado los resultados de la primera etapa de un estudio de fase II en el que se evala la combinacin pertuzumab ms trastuzumab, con una tasa de respuesta parcial del 21% (5/24) y un 50% de estabilizaciones y con un perfil de toxicidad aceptable sin ningn evento cardiaco(52). TERAPIA ANTIANGIOGNICA EN CNCER DE MAMA La angiognesis est implicada en la patognesis del cncer y en el desarrollo de metstasis, y la inhibicin de la misma ha demostrado un aumento en el control de muchos tumores incluyendo el de mama. El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es una protena que juega un papel importante en la proliferacin de vasos, invasin y supervivencia de las clulas. VEGF y sus receptores estn con frecuencia sobreexpresados en muchos tipos de tumores, incluyendo el cncer de mama, y su sobreexpresin forma parte de una fase precoz de la progresin del tumor que se asocia a resistencia a quimioterapia y hormonoterapia. Existen muchas dianas potenciales para el tratamiento antiangiognico: a nivel del VEGF circulante, a nivel del dominio extracelular del receptor de VEGF, a nivel de la porcin intracelular del receptor o a nivel del ARNm al llevar la seal intracelular inducida por el VEGF. Para aadir complejidad, hay varios receptores para el VEGF (VEGFR 1, VEGFR 2 y VEGFR 3) y hay varios genes que expresan VEGF (VEGF A, VEGF B, VEGF C y VEGF D). El VEGF se une al dominio extracelular del VEGFR y pone en marcha una cascada de seales en las clulas endoteliales que resulta en la proliferacin y migracin de esas clulas. La mayora de los esfuerzos teraputicos estn enfocados sobre el ligando de VEGF A y sobre el receptor VEGFR 2. Bevacizumab Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une a todas las isoformas de

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VEGF A. Tiene actividad en mltiples tumores slidos como cncer colorrectal, carcinoma de pulmn no microctico, carcinoma renal y cncer de ovario. Generalmente bien tolerado, rara vez produce una reaccin durante la infusin. Puede producir hipertensin arterial (HTA) que ocasionalmente puede requerir medicacin, proteinuria, hemorragias (generalmente epistaxis, aunque se han descrito episodios de hemoptisis grave en pacientes con cncer de pulmn), migraas y raramente fenmenos tromboemblicos y perforacin intestinal (descrita en cncer de colon). En cuanto a los estudios realizados en cncer de mama: - En 2003 se public un estudio de fase I/II de bevacizumab en pacientes con cncer de mama metastsico politratadas obtenindose una tasa de respuestas globales del 9,3% y una tasa de estabilizaciones y respuestas del 16%(53). - El estudio de fase III ECOG E2100(54) comprar taxol semanal versus taxol semanal ms bevacizumab en primera lnea con resultados muy positivos. Se aument el tiempo hasta progresin con la rama experimental de 6,11 a 11 meses (p= 0,001) y la tasa de respuesta global del 14,2 al 28,2%. La toxicidad fue mayor en el grupo experimental en cuanto a HTA (13,3% grado 3/4) y proteinuria (2,4% grado 3/4). - Tambin se han llevado a cabo estudios de fase II combinando bevacizumab con otros frmacos mostrando actividad con docetaxel(55) o vinorelbina(56), y se estn estudiando otras combinaciones, como capecitabina bevacizumab. - Estn en marcha estudios para evaluar bevacizumab en el contexto de la adyuvancia, como tratamiento neoadyuvante y en cncer inflamatorio de mama. Pequeas molculas inhibidoras de tirosinquinasa del receptor VGEF Estos frmacos tienen el potencial de inhibir varias tirosinquinasas. Muchas estn en desarrollo, pero algunas ya han sido testadas en estudios de fase II.

Sunitinib es una pequea molcula que inhibe varias tirosinquinasas entre las que estn VEGFR 1 y VEGFR 2. Ha demostrado eficacia in vitro en cncer de mama y datos preliminares de un estudio fase II con sunitinib en 38 pacientes resistentes a antraciclinas y taxanos mostraron una respuesta global del 14% con buena tolerancia(57). Como efectos secundarios se describieron neutropenias grado 4 (39% de pacientes), diarrea (56%), nuseas (44%), astenia (49%) e hipertensin (17%). Combinaciones de frmacos anti-VEGF con otros agentes biolgicos La familia HER tambin juega un papel en la angiognesis. In vitro se ha observado la sobreexpresin de VEGF en lneas celulares que sobreexpresan HER-2, y que el bloqueo de HER-2 disminuye la expresin de VEGF. Estos hallazgos hacen que resulte atractivo como lnea de investigacin la combinacin de agentes que bloqueen ambas vas. Bevacizumab ha sido testado con trastuzumab en un estudio de fase I con resultados prometedores(58), con respuesta en cinco de nueve pacientes. Apoyndose en estos resultados, el grupo ECOG ha desarrollado un estudio fase III para pacientes con expresin de HER-2, en el que se compara en primera lnea trastuzumab con quimioterapia frente al mismo esquema aadiendo bevacizumab. El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidrmico) tambin parece tener actividad sobre el VEGF de forma que inhibir el EGFR tiene un efecto antiangiognico. As mismo, el aumento de produccin del VEGF representa un mecanismo por el que las clulas tumorales se hacen resistentes a la terapia anti-EGFR. En la prctica, sin embargo, un estudio de fase I que test la combinacin erlotinib (inhibidor de EGFR) con bevacizumab, mostr actividad limitada (1 respuesta en 26 pacientes)(59). BIBLIOGRAFA
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Cncer de mama. Temas actuales

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Tendencias actuales en quimioterapia

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Cncer de mama. Temas actuales

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Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico
S. Sancho Garca, S. Crdoba Largo

INTRODUCCIN El tratamiento conservador es actualmente el tratamiento estndar del cncer de mama en estadios precoces. La radioterapia es una parte esencial del tratamiento del cncer de mama tras ciruga conservadora, estando tambin indicada en muchos casos tras la realizacin de mastectoma, as como tratamiento paliativo en mltiples circunstancias. Anteriormente, la mastectoma radical introducida por Halsted fue el tratamiento de eleccin del cncer de mama durante ms de 80 aos; a comienzos de los aos 60 del siglo XX varios ensayos aleatorizados comparando la mastectoma con cirugas ms conservadoras y radioterapia, se llevaron a cabo encontrando equivalencia en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad entre las pacientes tratadas con mastectoma o con ciruga conservadora(1-6). En 1990 el Instituto Nacional de la Salud estadounidense realiz una conferencia de consenso para establecer cual era el tratamiento local ptimo en el cncer de mama y analiz seis ensayos aleatorizados comparando la mastectoma con la ciruga conservadora ms radioterapia(7). Tras este anlisis estableci que el tratamiento conservador es un mtodo teraputico apropiado para la mayora de las mujeres con cncer de mama estadios I y II, siendo preferible a la mastectoma, ya que consigue una supervivencia similar a esta lti-

ma y tiene mejor resultado esttico. Cuando se realiz este consenso la mayora de los ensayos aleatorizados incluidos tenan seguimientos cortos, pero ahora algunos de estos ensayos tienen seguimientos superiores a los 20 aos, tiempo razonable en un seguimiento por cncer de mama(8,9). Un metaanlisis reciente del Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group encuentra una diferencia significativa en control locorregional (disminucin absoluta del 19% de recidiva locorregional), con un beneficio absoluto de supervivencia del 5,4% (DE 1,7, p<0,001) a favor de las pacientes tratadas con ciruga conservadora y radioterapia(10). Un estudio del SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)(9) encontr que las mujeres tratadas con ciruga conservadora y radioterapia se asociaba a una disminucin de la mortalidad (hazard ratio 0,78) comparado con mastectoma total; mientras que las tratadas con ciruga conservadora sin radioterapia presentaban un incremento de la mortalidad (hazard ratio 1,105). Otro estudio comparando directamente la administracin o no de radioterapia tras ciruga conservadora en mujeres entre 40 y 69 aos encontr un exceso relativo de mortalidad del 35% en las pacientes que no reciban radioterapia(12). En varios estudios se ha valorado la posibilidad de eliminar la radioterapia como parte del trata-

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 1. Planificacin mediante radioterapia conformada 3D sobre volumen mamario y cadenas ganglionares axilares, niveles I, II, III (PTV).

miento tras una ciruga conservadora, sobre todo en mujeres mayores; sin embargo, en todos ellos se ha encontrado un beneficio significativo en cuanto a control local en el grupo de pacientes tratadas con radioterapia, y otros tratamientos adyuvantes no han conseguido disminuir el riesgo de recidiva local al nivel del conseguido con la administracin de radioterapia, como la administracin de tamoxifeno(13). Hay que tener en cuenta que la mayora de estos estudios tienen un seguimiento todava corto y en el caso de mujeres mayores hay que poner los resultados en el contexto de la edad biolgica de la paciente y las comorbilidades que presente; no obstante, la radioterapia sigue siendo el tratamiento estndar en mujeres con una expectativa de vida razonable. TCNICA DE TRATAMIENTO En el tratamiento conservador del cncer de mama el tratamiento radioterpico habitual cubre todo el volumen de la mama afecta. Las cadenas ganglionares de la fosa supraclavicular y axila se

incluirn en el volumen de tratamiento dependiendo de los hallazgos histolgicos en la linfadenectoma, estando ms discutida la inclusin de la cadena ganglionar mamaria interna si no existe evidencia de afectacin a ese nivel. Actualmente el tratamiento radioterpico se realiza mediante una simulacin virtual, con la realizacin de una TAC que nos permite una mejor delimitacin de la pared torcica, la superficie cutnea y los rganos de riesgo (corazn y pulmones). Para la administracin diaria del tratamiento de manera correcta es necesaria una inmovilizacin del volumen a irradiar que se consigue con diferentes dispositivos (colchones de vaco, cunas alfa, etc.), y que persigue administrar todos los das el tratamiento de manera idntica a como se planific. En la TAC se delimitar el volumen a tratar (totalidad de la mama y cadenas ganglionares si fuera preciso), as como los rganos de riesgo que nos van a limitar las dosis a administrar, y la tcnica que se utilizar para el tratamiento (Fig. 1). Con la utilizacin de la simulacin virtual y la planifica-

Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico

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FIGURA 2. Histograma dosis volumen (HDV): anlisis de la dosis administrada al PTV y los rganos de riesgo en funcin del volumen.

cin en 3D se consigue una correcta cobertura de los volmenes a irradiar, minimizando al mximo las dosis que reciben los rganos de riesgo (Fig. 2). Para la mejor localizacin del lecho de tumorectoma es indispensable el marcaje del mismo con clips quirrgicos (Fig. 3). Nuevas tcnicas de radioterapia, como la intensidad modulada de dosis (IMRT) permitirn mejorar an ms la proteccin de los rganos crticos y la administracin de una dosis homognea a los volmenes blanco. El motivo esencial de incluir todo el volumen mamario en el campo de irradiacin es el riesgo de recurrencia en reas de la glndula mamaria alejadas del tumor primitivo, por persistencia de clulas tumorales fuera de la zona intervenida quirrgicamente. Sin embargo, algunos datos en la literatura muestran que este hecho no es muy frecuente. Los principales estudios aleatorizados que demostraron la eficacia del tratamiento conservador del cncer de mama constituyen los datos ms influyentes para la indicacin de la irradiacin parcial(1-6). De estos estudios sabemos que el 80% de las recidivas locales se desarrollan en el mismo cuadrante que el tumor primario. Se ha postulado inclu-

so que el 20% restante de las recidivas locales podran tratarse de segundos tumores en cuadrantes diferentes y, por tanto, no se podran haber prevenido con la irradiacin total de la mama. No obstante, no todos los datos estn de acuerdo con esta hiptesis. En el ensayo de Milan III(2), a pesar de realizar tratamiento quirrgico mediante cuadrantec-

FIGURA 3. Marcaje del lecho de tumorectoma con clips quirrgicos para delimitacin del volumen de irradiacin.

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Cncer de mama. Temas actuales

toma, encontraron una incidencia de 24% de recidivas locales a diez aos en pacientes que no haban recibido radioterapia, sugiriendo que la enfermedad microscpica podra extenderse varios centmetros ms all del tumor primario. En el anlisis por subgrupos las nicas pacientes que parecan no beneficiarse de la irradiacin eran las de edad superior a 65 aos, en quienes la tasa de recidiva local con o sin radioterapia fue slo del 4%. El tratamiento habitual estndar de radioterapia implica la irradiacin diaria (de lunes a viernes) durante cinco semanas. Hay evidencia de que la administracin de una sobreimpresin de 10-16 Gy en el lecho tumoral disminuye el riesgo de recidiva local en un subgrupo de pacientes(14). Este tratamiento se asocia con muy bajo ndice de complicaciones y los resultados cosmticos a largo plazo son excelentes. Por los motivos expuestos anteriormente, las tcnicas que reducen de manera considerable el tiempo total de irradiacin (fraccionamientos acelerados o hipofraccionamientos) se ven con gran inters, tanto por el lado de las pacientes, que disminuiran de manera significativa su dependencia del centro hospitalario, como por parte de los onclogos radioterpicos y gestores sanitarios, ya que se conseguira una optimizacin de los recursos de los Servicios de Oncologa Radioterpica. Globalmente, hoy en da, hay dos tendencias para contrarrestar este efecto: hipofraccionamiento e irradiacin parcial de la mama. Todo esto se podra llevar a la prctica siempre que estas tcnicas de irradiacin consiguiesen un resultado en cuanto a esttica y control de la enfermedad igual o superior al considerado actualmente como estndar, que son 25 fracciones de 1,8 Gy a 2 Gy, en cinco semanas de tratamiento. En los grandes estudios aleatorizados realizados comparando mastectoma frente a ciruga conservardora con o sin radioterapia, estos fueron los fraccionamientos utilizados y posteriormente se han utilizado de manera habitual en los tratamientos de radioterapia para el cncer de mama. Con estos fraccionamientos las tasas de recidivas locorregionales a cinco aos oscilan entre un 4,6 y un 25,6%, reflejando las diferencias entre ellos

TABLA I. Estudios aleatorizados de ciruga conservadora frente a mastectoma. Tasas de recidiva local a 5 aos. Estudio Tasa recidiva locorregional 5 aos N recidivas/N total (%) 129/628 (20%) 30/352 (8,5%) 31/121 (25,6%) 12/88 (13,6%) 76/448 (17%) 20/430 (4,6%)

NSABP B-06(4) Milan(1) NCI-USA(15) Institute Goustave Roussy(5) EORTC 10801(14) Estudio Dans(16)

en la poblacin a estudio (tamao de los tumores, mrgenes quirrgicos, tipos histolgicos, etc.) y las tcnicas de radioterapia, bsicamente la utilizacin o no de sobreimpresin del lecho quirrgico (Tabla I)(1,4,5,14-16). IRRADIACIN ACELERADA Uno de los inconvenientes de la irradiacin en el seno del tratamiento conservador del cncer de mama es la frecuencia diaria y la duracin entre cinco y seis semanas. En algunos casos se ha postulado incluso que este podra ser un inconveniente en determinadas pacientes para preferir el tratamiento conservador de mama a favor de mastectoma. De hecho, hay estudios poblacionales y epidemiolgicos que han relacionado estas variables(17). Por ello, se est estudiando la idoneidad de tratamientos hipofraccionados, con mayores dosis por fraccin y menor dosis total, para disminuir o acortar la duracin total del tratamiento. El control local y la supervivencia publicados en estudios retrospectivos que utilizan fraccionamientos acelerados son en la mayora de los casos similares a los conseguidos con fraccionamiento convencional (Tabla II). Los resultados con dos fraccionamientos diferentes (50 Gy en 25 fracciones de 200 cGy/d frente a 40 Gy en 16 fracciones de 250 cGy/d) utilizados en el Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Center, haciendo un anlisis por pares, evidenci una tasa de recidiva local mayor en las pacientes que se haban tratado con un esquema acelerado (12,4% a los cinco aos en el grupo de

Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico

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TABLA II. Estudios retrospectivos con fraccionamiento acelerado. Tasa de recidiva locorregional a 5 aos. Estudio Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Center Kingston Regional Cancer Center(19) Princess Margaret Hospital(20)
(18)

Fraccionamiento 40 Gy/ 16 fr 250 cGy/da 40 Gy/ 16 fr 250 cGy/da 40 Gy/ 16 fr 250 cGy/da

Tasa recidiva local a 5 aos 12,4% 3,5% 7-13% (con o sin sobreimpresin)

40 Gy frente a 7,4% en el grupo de 50 Gy), aunque esta diferencia no fue estadsticamente significativa y la supervivencia global en ambos grupos fue del 84% a los cinco aos. Probablemente este estudio no present una diferencia significativa entre los dos brazos por el escaso nmero de pacientes en cada uno de ellos (118 pares de pacientes)(18). El estudio retrospectivo del Kingston Regional Cancer Center(19), encuentra, con un esquema de 40 Gy administrados en 16 fracciones de 250 cGy, una tasa actuarial de recidiva local a cinco aos del 3,5%, con una supervivencia global del 87,8%, siendo estos resultados superponibles o incluso mejores a los conseguidos con fraccionamientos convencionales, pero en este estudio se incluye una poblacin muy seleccionada de pacientes (T1N0) que explicara, en parte, la baja tasa de recidivas locales encontradas. En este estudio se encontr en el anlisis univariante que la existencia o no de receptores de estrgenos, el tipo histolgico (ductal frente a lobulillar), los mrgenes quirrgicos y la presencia o ausencia de carcinoma intraductal extenso, influa en la tasa de recidivas locales, pero en el anlisis de regresin tan solo la presencia o no de receptores de estrgeno influy en la recidiva local. Otros grupos, como el del Princess Margaret en el que se realiza un tratamiento en 16 fracciones de 250 cGy, tambin encuentran tasas de recidiva local semejantes a las de los estudios con fraccionamiento convencional (tasa de recidiva local a cinco aos entre el 7% y el 13% dependiendo de la administracin o no de sobreimpresin en el lecho quirrgico)(20). Dos ensayos aleatorizados analizan los resultados de fraccionamientos mayores a 200 cGy por

da. En ninguno de los dos se encontraron diferencias significativas en cuanto a recidiva local entre el tratamiento convencional y el hipofraccionamiento. En uno de ellos se aleatorizan las pacientes en tres brazos (50 Gy con fracciones de 200 cGy/da; 39 Gy con fracciones de 3 Gy/da y 42,9 Gy con fracciones de 3,3 Gy/da); la tasa de recidivas locales a diez aos fue de 12,1% en el brazo de tratamiento convencional; 14,8% con 39 Gy y 9,6% con 42,9 Gy(21). En el otro ensayo aleatorizado, llevado a cabo por Whelam y colaboradores de la Universidad de Ontario, las pacientes recibieron tratamiento convencional (50 Gy en 25 fracciones) frente a 42,5 Gy en 16 fracciones; la tasa de recada local a cinco aos en el grupo de hipofraccionamiento fue del 2,8% frente al 3,2% con tratamiento convencional, sin diferencias en supervivencia(22). Los resultados estticos y de toxicidad a largo plazo son ms difciles de analizar, porque en cada uno de los estudios se valoran de manera diferente (impresin subjetiva de la paciente, evaluacin por medio de fotografas, utilizacin de diferentes escalas de toxicidad, etc.). En el estudio retrospectivo del Kingston Regional Cancer Center(19), el 77% de las pacientes se encontraron satisfechas del resultado esttico obtenido, utilizando fracciones de 250 cGy, similar a los resultados subjetivos referidos en otros estudios con porcentajes de satisfaccin buena o muy buena de la paciente por encima del 90% con fraccionamientos mayores de 200 cGy/da(23), siendo estos resultados superponibles a los encontrados en el estudio de la EORTC-10801, que analiza el efecto sobre la imagen corporal de la propia paciente y su satisfaccin con el tratamiento reci-

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Cncer de mama. Temas actuales

bido en funcin de si se realiz mastectoma o ciruga conservadora(24). En el ensayo aleatorizado canadiense tampoco se encontraron diferencias en resultado esttico (resultado bueno/excelente a cinco aos en el 76,8% de las pacientes tratadas con 42,5 Gy en 16 fracciones frente a 77,4% con tratamiento convencional) ni en toxicidad tarda (no hubo toxicidad a los cinco aos en el 66% de las pacientes tratadas con 42,5 Gy, frente a un 60% con fraccionamiento convencional)(22). Aunque estos datos pueden ser muy prometedores, hay algunas cosas a tener en cuenta. En algunos de estos estudios se hace una seleccin de las pacientes, no incluyndose aquellas que tienen factores pronstico desfavorables o con tamaos grandes de mama, por lo que los resultados no pueden generalizarse a todas las pacientes. Por otra parte, no se tienen todava suficientes datos a largo plazo de toxicidad a nivel pulmonar y cardiaco que podra ser mayor que con fraccionamiento convencional, ya que un principio radiobiolgico fundamental es que los efectos txicos tardos aumentan con la dosis administrada por fraccin. En conclusin, con los resultados disponibles hasta el momento, la utilizacin de esquemas de radioterapia que reduzcan el tiempo total del tratamiento debe tenerse en cuenta en un grupo de pacientes seleccionado, lo que nos permitir acortar su dependencia hospitalaria sin empeorar de manera significativa ni el control local de la enfermedad ni la toxicidad a medio plazo. IRRADIACIN PARCIAL DE LA MAMA Desde otra perspectiva diferente, la irradiacin parcial de la mama (PBI) consiste en la limitacin del volumen de tratamiento al lecho tumoral y el tejido mamario adyacente (generalmente con un margen de 1-2 cm), sin incluir todo el volumen mamario. Su fundamento se basa en el concepto terico de que la enfermedad tumoral microscpica no se extiende ms all del lecho tumoral. Por otro lado, hay que tener en cuenta que cada vez es ms frecuente el diagnstico de cncer de mama en mujeres de ms de 60 aos y en este subgrupo de pacientes, en general, los

tumores son ms pequeos y con mejores factores pronstico, y es menor el porcentaje de recidivas locales(25). Basndonos en estos dos hechos se podra suponer que existe un subgrupo de pacientes seleccionadas con cncer de mama de buen pronstico en las cuales la irradiacin exclusiva del cuadrante donde se localizaba inicialmente el tumor tendra el mismo valor pronstico que la irradiacin total de la mama. Bajo esta hiptesis se han llevado a cabo numerosos estudios de fase II en la dcada de los 90 del siglo XX y sugieren, como veremos a continuacin, que sta pudiera ser una opcin vlida de tratamiento en una poblacin bien seleccionada. En la actualidad hay 5 ensayos de fase III en marcha, que estn abiertos para intentar responder a esta cuestin: el estudio ingls Targit Trial (http://www.targittrial.org)(26); el estudio ELIOT (Electron Intraoperative Therapy)(27); el estudio NSABP B-39/RTOG 043 (http://www.nsabp.pitt. edu/B39_Information.asp)(28); el estudio del Instituto Nacional de Oncologa de Budapest(29); y el estudio del Grupo Europeo de Curiterapia, GEC-ESTRO(30) (Tabla III). La PBI es hoy en da uno de los temas ms controvertidos en la radioterapia del cncer de mama, con defensores y detractores(31-33). Las potenciales ventajas que ofrece la irradiacin parcial de la mama son, entre otras, disminuir el tiempo total de tratamiento con el consiguiente aumento de confort para la paciente, disminucin de los costes al disminuir el desplazamiento de pacientes y disminuir la duracin del tratamiento, mejora de la logstica de las Unidades de Radioterapia al disminuir la carga de trabajo en las mismas, y minimizar el retraso del tratamiento con irradiacin, pudiendo administrarse durante o inmediatamente despus de la ciruga. Pero entre los inconvenientes est que no hay evidencia suficiente para reconocerla como tratamiento estndar; los estudios de fase II tienen corto seguimiento; desde el punto de vista radiobiolgico las dosis administradas en la irradiacin parcial de la mama son inferiores a las usadas en radioterapia estndar; finalmente, en estos tratamientos un porcentaje no despreciable de volumen

Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico

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TABLA III. Estudios prospectivos aleatorizados con irradiacin parcial de la mama frente a irradiacin total. Estudio NSABP B-39/RTOG 0413
(28)

Reclutamiento 3.000 p

Brazo control 40-50 Gy WB 10 Gy Boost 50-50,4 Gy WB +10 Gy Boost

Brazo experimental - Braquiterapia intersticial o MammoSite: 34 Gy/10 fr/bid - RT3D: 38,5 Gy/10 fr/bid - Braquiterapia intersticial: HDR: 32 Gy/8 fr HDR: 30,3 Gy/7 fr PDR: 50 Gy - Braquiterapia intersticial: HDR 5,2 Gy/7 fr - Electrones: 40 Gy - IORT (21Gy)

European Brachytherapy GEC ESTRO(30)

1.170 p

Instituto Nacional de Oncologa, Budapest(29) ELIOT(27) TARGIT(26)

57 p

50 Gy WB

824 p

40 Gy WB+10 Gy Boost

mamario recibe dosis bajas de irradiacin potencialmente carcinognica(34). La PBI puede administrarse usando distintas tcnicas: braquiterapia intersticial de alta o baja tasa, MammoSite, radioterapia externa conformada 3D (RT-3D), y radioterapia intraoperatoria (IORT). La PBI mediante braquiterapia intersticial es la tcnica ms implementada en la mayora de los centros. Se realiza mediante anestesia local y sedacin. Los vectores o catteres, rgidos o elsticos, se disponen en uno o ms planos, equidistantes entre s, para obtener una dosimetra de acuerdo con las guas aceptadas internacionalmente(35). Es un procedimiento muy bien tolerado, con mnima morbilidad y puede realizarse con tcnicas de braquiterapia de baja tasa de dosis o alta tasa de dosis, segn la disponibilidad de cada centro. Cuando se usa braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR) la paciente requiere hospitalizacin entre 3 y 5 das. Durante este tiempo la paciente debe permanecer en habitaciones especialmente blindadas y el personal mdico y de enfermera debe seguir medidas de proteccin radiolgica para disminuir la exposicin a las fuentes radiactivas. En el caso del tratamiento con braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) se realiza de forma ambulatoria, generalmente dos sesiones o fracciones diarias, (4 Gy por fraccin, ocho fracciones, o 3,4 Gy por fraccin, diez fracciones), minimizando de forma extraordinaria las medidas de

proteccin para el personal implicado en el tratamiento. Como consideraciones especiales, se debe incluir el lecho quirrgico, marcado adecuadamente con clips quirrgicos (Fig. 3) y mrgenes amplios, y es recomendable utilizar tubos plsticos para mejor confort de la paciente. Uno de los primeros estudios publicados sobre irradiacin parcial de mama mediante braquiterapia, LDR, del Hospital Guy de Londres no demostr resultados muy alentadores(36); obtuvieron cifras de recidiva local de un 37%. La principal crtica a este ensayo deriva de la mala aplicacin de la tcnica de irradiacin con una deficiente cobertura del lecho de tratamiento. Dos ensayos pilotos publicados en 1993 y 1994 constituyeron el punto de partida para estudios de fase II y III promovidos por grupos multiinstitucionales para evaluar la eficacia de este tratamiento. Recientemente se han publicado los resultados preliminares de toxicidad del ensayo RTOG 95-17(37). Constituye un ensayo de fase II, prospectivo, donde se analiz la idoneidad de la PBI mediante braquiterapia en pacientes seleccionadas. Incluy 99 pacientes con tumores pequeos, de menos de 3 cm, con ninguno o menos de tres ganglios axilares afectos tras linfadenectoma axilar. Se procedi a irradiacin tras tumorectoma, bien mediante LDR (45 Gy en 3,5-5 das) o HDR (34 Gy, 5 Gy/fraccin/2 fracciones diarias, en 5 das). El volumen de tratamiento inclua el lecho

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postoperatorio adecuadamente marcado con clips quirrgicos, y un margen de 2 cm perifricamente y de 1 cm a nivel superficial y profundo. Tras un seguimiento mediano de 2,7 aos reportan cifras de toxicidad aguda muy bajas (3% de toxicidad grado 3-4 en el grupo de HDR y 9% en las pacientes tratadas con LDR). Respecto a la toxicidad crnica, engrosamiento cutneo, fibrosis y telangiectasias, los autores reportan cifras de 3 y 18% para LDR y HRD, respectivamente. Estos mismos autores presentaron sus resultados de control local y supervivencia en el Congreso Norteamericano (ASTRO) en 2006 (38) tras seis aos de seguimiento mediano. Reportaron cifras de recidiva local del 3 y 6% respectivamente para LDR y HDR; supervivencia causa especfica del 86 y 88%, y supervivencia global del 92 y 94%. Vicini y colaboradores(39), del William Beamount Hospital, en Michigan, publicaron en 2003 los resultados de su experiencia con LDR en 199 pacientes. Con un seguimiento mediano de 165 meses, quiz la serie de mayor seguimiento de las publicadas, encontraron slo un 1% de recidivas locales. Al analizar comparativamente este grupo de pacientes con otras tratadas en su misma institucin con irradiacin total de la mama, no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Muchas otras series prospectivas, han demostrado muy bajas tasas de recidiva local en pacientes seleccionadas tratadas con esta tcnica, aunque tambin es cierto que algunos autores han encontrado tasas de recurrencia local superiores al 20%, como Perera y colaboradores, del London Regional Cancer Center de Canad(40), pero esta serie incluye pacientes de alto riesgo. Dentro de nuestro pas, el Grupo de Braquiterapia de la Sociedad Espaola de Oncologa Radioterpica (SEOR/AERO) inici en mayo de 2002 un protocolo clnico para PBI mediante braquiterapia exclusiva en pacientes seleccionadas con muy bajo riesgo(41). Se incluyen pacientes mayores de 60 aos con tumores de menos de 3 cm de dimetro, con mrgenes libres sin afectacin ganglionar. El sistema de irradiacin mediante MammoSite (RTS; Proxima therapeutics Inc, Cutyc Corporation, Marlborough, MA) es una tcnica aplicada para

el tratamiento de irradiacin parcial de la mama desde 2002. Su uso es muy frecuente en Estados Unidos, especialmente por la comodidad de colocacin. Consiste en un aplicador en forma de baln o globo hinchable dispuesto al final de un catter flexible de 15 cm; el catter pasa por el centro del baln. Una vez colocado en el lecho quirrgico, en el mismo acto quirrgico o de forma diferida, se hincha el baln con suero salino fisiolgico, de manera que el baln queda, tericamente, en contacto con toda la superficie de la cavidad quirrgica. (El tamao es variable, esfrico de 4-5 cm o 56 cm, o elipsoidal de 4x6 cm). El extremo opuesto del catter est conectado a una unidad donde se mantienen las fuentes radiactivas de Iridio-192 para el tratamiento, basado en los mismos fundamentos radiobiolgicos de la braquiterapia de alta tasa, HDR, y las dosis no difieren de las expuestas anteriormente en la tcnica de braquiterapia intersticial. No obstante, esta tcnica tiene algunos inconvenientes; es un procedimiento invasivo, el baln no siempre se adapta adecuadamente al lecho de tumorectoma y la distribucin de dosis es muy heterogenea. En el ao 2006 se publicaron los resultados de la experiencia de la Sociedad Americana de Braquiterapia (ASBS)(42). Incluye 1.500 pacientes de diferentes centros. Con un seguimiento mediano de 14 meses la tasa de recurrencias locales fue de 1,2% con muy buen resultado cosmtico. Casi todas las series publicadas demuestran, respecto a toxicidad, muy baja incidencia de complicaciones agudas (cosmesis buena o muy buena en el 80-93% de las pacientes)(43,44). Sin embargo ,el seguimiento de la mayora de las series publicadas es escaso y es necesario madurar dichos resultados antes de sacar conclusiones definitivas. La irradiacin parcial mediante RT-3D gana terreno en muchos centros, por tratarse de un procedimiento no invasivo, que se basa en la tecnologa usada diariamente en cualquier centro de Oncologa Radioterpica. Tcnicamente, se usan de 3 a 5 haces diferentes, conformados, que permiten irradiar el lecho de lumpectoma con un margen habitualmente de 15-25 mm aplicando una dosis de 34-40 Gy. Entre los estudios de fase I/II publicados,

Radioterapia en el tratamiento conservador del cncer de mama. Un nuevo enfoque teraputico

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destacamos tres de ellos con las distintas tcnicas utilizadas. Vicini y colaboradores(45) aplicaban 3438,5 Gy, en diez fracciones (dos fracciones diarias) mediante 3-5 haces no coplanares. Formenti y colaboradores de la Universidad de Nueva York(46), administraban 25-30 Gy en 6-10 fracciones, colocando a las pacientes en decbito prono para minimizar efectos adversos en pulmn y corazn. Finalmente, Taghian y colaboradores(47) utilizaban una combinacin de tres haces de fotones con un haz de electrones, administrando una dosis de 32 Gy. Las tres tcnicas diferentes utilizadas en estos estudios tienen como finalidad disminuir las dosis a rganos vecinos para disminuir la toxicidad. Por ltimo, la irradiacin parcial se puede realizar mediante IORT la cual se realiza en el mismo acto quirrgico; por este motivo, esta tcnica es difcil de llevar a cabo en todos los centros, pues se necesita una infraestructura especial y mxima colaboracin entre los distintos especialistas implicados en el tratamiento. Por otro lado, tiene limitaciones tcnicas, ya que al ser un procedimiento intraoperatorio no se dispone del resultado anatomopatolgico definitivo que podra contraindicar este tipo de irradiacin. Existen diferentes tcnicas para dicho procedimiento. Uno de ellos es el realizado en el Instituto Oncolgico de Miln(48); utilizan un acelerador lineal mvil que genera electrones de diferentes energas (3-9 MeV) para administrar directamente la irradiacin (21 Gy en dosis nica) en el lecho de cuadrantectoma. Por otro lado, en el University Collage Hospital utilizan radiacin de baja dosis, 50 kV, mediante un aplicador tambin mvil, Intrabean (Carl Zeiss AG, Oberkochen, Alemania). Ambas instituciones han iniciado un ensayo de fase III para valorar la idoneidad de la tcnica frente a la irradiacin total de la mama. En conclusin, la irradiacin parcial de la mama podra ser una alternativa vlida al tratamiento estndar con radioterapia externa de toda la glndula en un subgrupo seleccionado de pacientes diagnosticadas de cncer de mama, con factores de buen pronstico, edad avanzada, tumores pequeos, con receptores hormonales positivos y amplios mrgenes quirrgicos. Es necesario espe-

rar los resultados de los ensayos aleatorizados actualmente en marcha para responder a la pregunta de si la irradiacin parcial de la mama pudiere utilizarse de forma asistencial como primera eleccin. Hoy por hoy, la aplicacin de este tipo de tratamiento no se puede considerar estndar y slo debera realizarse en el seno de ensayo clnico. CONCLUSIONES 1. El tratamiento conservador de mama con ciruga seguida de radioterapia ofrece un control local y supervivencias similares a la mastectoma y debe considerarse como uno de los tratamientos estndar en el cncer de mama. 2. El tratamiento radioterpico habitual tras ciruga conservadora implica la irradiacin de todo el volumen de la mama afecta y las cadenas ganglionares de axila y fosa supraclavicular en funcin de los hallazgos en la linfadenectoma. 3. Todas las pacientes se benefician del tratamiento con radioterapia tras ciruga conservadora, en trminos de control local, independientemente del grupo de edad, aunque en mujeres mayores y con comorbilidades importantes que condicionan su expectativa de vida y con factores de buen pronstico, podra plantearse la observacin. 4. La correcta realizacin del tratamiento radioterpico implica la colaboracin de los servicios quirrgicos para una correcta delimitacin de los volmenes de tratamiento, siendo importante la delimitacin del lecho quirrgico mediante clips metlicos. 5. Las tcnicas que acortan el tiempo total de tratamiento con fraccionamientos acelerados han demostrado controles de la enfermedad similares a los evidenciados con tratamiento convencional sin incrementos importantes de la toxicidad, debiendo utilizarse slo en pacientes seleccionadas. 6. La irradiacin parcial de la mama debe emplearse en el momento actual en el seno de ensayos clnicos, y sera una tcnica a utilizar en pacientes seleccionadas con factores de buen pronstico.

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Cncer de mama. Temas actuales

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Carcinoma inflamatorio
C. Crespo Massieu

INTRODUCCIN Fue descrito por primera vez en 1924 por Lee y Tannenbau(1) y representa la forma ms agresiva de presentacin del cncer de mama. En la ltima clasificacin de la American Joint Committee on Cancer 2002 est clasificado como un tumor T4d(2), aunque se engloba dentro del cncer de mama localmente avanzado sus caractersticas clnicas y biolgicas, su evolucin rpidamente progresiva le diferencian claramente del cncer de mama localmente avanzado debiendo ser considerado una entidad diferente. Previa a la introduccin del tratamiento multidisciplinario su pronstico era infausto, presentando una supervivencia global a cinco aos menor del 5%(3). EPIDEMIOLOGA El cncer inflamatorio de mama es infrecuente, representando nicamente del 1 al 5% de todos los cnceres de mama(4); presenta una incidencia sorpresivamente muy alta >20% en Tnez(5). A pesar de su baja incidencia es responsable de una alta morbilidad y mortalidad. La edad media de presentacin en las pacientes con cncer inflamatorio es de 58 aos vs 62 aos en cncer no inflamatorio, presentando una menor supervivencia.

Los datos del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) entre 1992-1999, confirman su peor pronstico, una incidencia ms alta de pacientes con receptores negativos y un plateau en su incidencia a partir de los 50 aos(6). En los ltimos datos del SEER publicados en 2005(7) se analizaron los datos de 180.224 pacientes con cncer de mama diagnosticadas entre 1988 y 2000; de ellas, 3.648 fueron diagnosticadas de carcinoma inflamatorio y 3.636 de carcinoma localmente avanzado, mostrando un incremento relativo del cncer inflamatorio y un descenso del cncer de mama localmente avanzado, la supervivencia media fue de 2,9 aos vs 6,4 aos para las pacientes de cncer de mama localmente avanzado. DIAGNSTICO Haagensen(8) en 1956 defini las caractersticas clnicas del cncer inflamatorio (Fig. 1): Eritema y edema de la piel (piel de naranja) superior a los dos tercios de la superficie mamaria. Aumento del volumen de la mama, pudiendo palparse o no ndulo subyacente. Aumento de la temperatura de la mama. Todos estos signos se caracterizan por una instauracin y crecimiento muy rpidos.

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 1.

La mayora de las pacientes presentan ganglios linfticos palpables, y un tercio de las pacientes presentan metstasis a distancia en el momento del diagnstico(9). Se debe realizar diagnstico diferencial con la mastitis y abscesos mamarios que generalmente se presentan con fiebre, leucocitosis y mal estado general, respondiendo al tratamiento antibitico, siendo ms frecuente en el postparto y lactancia. Diagnstico radiolgico La mamografa muestra: Aumento de la densidad de la mama. Aumento del grosor trabecular. Engrosamiento de la piel. Microcalcificaciones patolgicas que, debido al aumento de densidad, a veces son difciles de evaluar(10). Del 10 al 15% pueden presentar slo signos de inflamacin como son aumento del grosor de la piel y aumento de la vascularizacin. La ecografa mamaria es complementaria en el diagnstico y ayuda a una mejor evaluacin de la mama y axila, pudindose observar dilatacin de los vasos linfticos. Diagnstico histolgico El diagnstico histolgico requiere realizar estudio de la dermis, por lo que no est indicado en esta situacin la puncin-aspiracin con aguja fina. El carcinoma inflamatorio no est asociado a ningn subtipo histolgico determinado, aunque es ms frecuente el cncer ductal.

Es caracterstica la invasin de los linfticos drmicos por clulas tumorales, las cuales forman mbolos que causan una obstruccin mecnica del sistema linfovascular, siendo la causa de los signos y sntomas locales y de la diseminacin a distancia confirindole sus especficas caractersticas clnicas(11). No todos los cnceres inflamatorios presentan ambas caractersticas clnicas e histolgicas. Lucas(12) y Levine(4) los clasificaron en tres grupos: Presentacin clnica e histolgica tpica. Presentacin clnica tpica pero no alteraciones histolgicas. Alteraciones histolgicas no clnica tpica. Los datos del SEER de 3.648 pacientes con cncer inflamatorio muestran que no hay diferencias significativas entre los tres grupos, las pacientes que presentaban afectacin patolgica, pero sin signos clnicos presentaban una supervivencia media de 2,3 aos vs 3 aos en las pacientes que presentaban solamente signos clnicos, y las pacientes que presentaban ambas, afectacin clnica e histolgica, la supervivencia media era 2,9 aos (Fig. 2). Diagnstico de extensin Dada la alta probabilidad de estas pacientes de presentar enfermedad metastsica de inicio, se requiere, aunque las pacientes estn asintomticas, realizar pruebas complementarias aparte de mamografa bilateral y analtica completa que incluya una TAC toraco-abdominoplvica y una gammagrafa sea. ALTERACIONES BIOLGICAS Y MOLECULARES En los ltimos aos se han realizado una gran variedad de estudios para determinar las posibles alteraciones biolgicas y moleculares que nos puedan explicar el comportamiento especialmente agresivo del carcinoma inflamatorio. Se han encontrado aumentados los niveles de expresin de los receptores del factor de crecimiento vasculoendotelial VEGFR2, VEGFR3 y los factores de crecimiento linfoantiognicos VEGF-C, VEGF-D; estos resultados parecen demostrar que el carci-

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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Supervivencia (aos) Pacientes no-T4 (t.m.s. > 10 aos) Pacientes CILA (t.m.s. = 6,4 aos) Pacientes CI (t.m.s. = 2,9 aos)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Supervivencia (aos) CI slo signos clnicos (t.m.s. = 3 aos) CI clnica y patologa (t.m.s. = 2,9 aos) CI slo patologa (t.m.s. = 2,3 aos)

CI: cncer inflamatorio; CILA: cncer inflamatorio localmente avanzado; t.m.s.: tiempo medio de supervivencia.

FIGURA 1. A) Tipos de cncer de mama. B) Definicin de cncer de mama inflamatorio. Datos del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) 9 registros, 1988-2000. Tomado de Hance et al(7), Oxford University Press con permiso.

noma inflamatorio no slo es altamente angiognico, sino que podra estimular la formacin de novo de vasos linfticos(14). La mayora de las pacientes presentan receptores de estrgenos y progesterona negativos, VEGFR y Cerb2(15) positivos; analizando los datos del SEER, las pacientes con carcinoma inflamatorio que presentaban receptores positivos tenan mejor pronstico que las pacientes con receptores negativos, la supervivencia media era de 2 aos vs 4 aos(6). Alteracin del P53 Las mutaciones del gen supresor de tumor P53 se producen en el 30% de los cnceres de mama. Su sobreexpresin est asociada con un aumento de la agresividad del tumor, con la capacidad de metastatizar precozmente, con un alto grado tumoral y con la resistencia frmacos, lo que se traduce en una peor supervivencia.

El P53 est sobreexpresado en el 30 al 60% de los carcinomas inflamatorios(16). McCarthy y cols.(17) hallaron una relacin inversa entre la sobreexpresin del P53 y la expresin de receptores hormonales que fue significativa (p=0,02), sin encontrar relacin de la sobreexpresin del P53 con la angiognesis. Micrometstasis en mdula sea Braun y cols.(18), demostraron en una serie de 133 pacientes con cncer inflamatorio de mama que el 60,4% presentaban micrometstasis en mdula sea al diagnstico. Alteraciones genticas Dos genes, RhoC GTPasa y WISP3 o LIBC (lost in inflammatory breast cancer), se encuentran alterados en el 91% de las muestras de tumor de cncer inflamatorio; en el 80% de las muestras de cn-

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cer inflamatorio no est presente el gen WISP3, que al parecer acta como un gen supresor de tumor vs el 21% de las muestras de cncer de mama no inflamatorio(19). Motilidad celular y migracin El alto potencial de metastatizacin e invasin del cncer inflamatorio de mama sugieren que puedan jugar un papel muy importante los mecanismos involucrados en la movilidad celular. Van Golen y cols.(20) demostraron que el gen Rhoc-GTPasa, miembro de la superfamilia Ras est sobreexpresado en el 90% de las muestras de cncer inflamatorio, en contraste con la sobreexpresin del 36% de los cnceres de mama no inflamatorios, estando estrechamente implicado en los mecanismos de invasin y motilidad celular, siendo un elemento clave en el proceso de diseminacin. La constatacin de las mltiples diferencias moleculares y biolgicas del cncer inflamatorio de mama nos demuestra su mayor agresividad y potencial metastsico, debiendo ser considerado un grupo con entidad propia. TRATAMIENTO El primer tratamiento realizado fue la ciruga con resultados extremadamente pobres. Haagensen(21) en una serie de 30 pacientes tratadas con mastectoma radical report una supervivencia media de 19 meses. Treves(22) en una serie ms amplia, tratada con ciruga nicamente, de 114 pacientes a las que se haba realizado mastectoma, slo el 3,5% estaban vivas a los cinco aos, concluyendo que la mastectoma radical estaba contraindicada en el tratamiento del cncer inflamatorio de mama. En 1943 Haagensen y Stout(23) definieron los conceptos de inoperabilidad: Edema amplio de la piel. Adenopata supraclaviculares. Ndulos cutneos en la mama. Fijacin a la pared torcica. En las pacientes no candidatas a mastectoma radical se realiz tratamiento radioterpico consiguindose una tasa de control local del 10-46%,

siendo la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global a cinco aos del 17 y 28%, respectivamente(24). Para poder conseguir el control local era necesario administrar altas dosis de radiacin que como consecuencia presentaba una serie de complicaciones importantes, entre las que se encontraban ulceraciones y fibrosis de la piel y pared torcica, necrosis de las costillas, plexopata del plexo braquial(25). Para conseguir un mejor control local y minimizar la toxicidad se combin el tratamiento quirrgico y el tratamiento radioterpico, consiguindose un mejor control locorregional con menor toxicidad pero sin mejorar la supervivencia global a cinco aos(26). Tratamiento multidisciplinario El cncer de mama localmente avanzado e inflamatorio es un ejemplo claro de cmo se deben integrar y coordinar las diferentes especialidades oncolgicas, ha sido gracias a esta integracin que el pronstico de estas pacientes ha cambiado en las ltimas dcadas. En un estudio retrospectivo(27) de 179 pacientes con cncer inflamatorio de mama no metastsico, 33 pacientes fueron tratadas solo con radioterapia, 25 con ciruga y radioterapia, 35 con quimioterapia y radioterapia y 86 con quimioterapia, ciruga y radioterapia. La supervivencia libre de enfermedad a cinco aos fue del 40% para las pacientes que haban sido tratadas con quimioterapia, ciruga y radioterapia, del 24% para las pacientes tratadas con ciruga y radioterapia y del 6% para las pacientes que slo fueron tratadas con radioterapia; a los diez aos fue del 35, 24 y 0%, respectivamente. La recada locorregional fue significativamente ms alta en las pacientes en las que no se realiz ciruga como parte del tratamiento (70 vs 19%). La prctica estndar es la administracin del tratamiento quimioterpico de inicio, seguido del tratamiento locorregional ciruga y radioterapia. La quimioterapia de induccin tambin llamada neoadyuvante o primaria presenta una serie de ventajas:

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Poder administrar un tratamiento sistmico de inicio para tratar las micrometstasis precozmente. Hacer operable tumores que de inicio no lo eran. Evaluar la respuesta del tumor en vivo a la quimioterapia administrada. El primer ensayo con quimioterapia de induccin en cncer inflamatorio de mama fue realizado en el Instituto de Tumores de Miln(28). Se trataron 36 pacientes con una combinacin de doxorubicina y vincristina, seguida de tratamiento radioterpico con o sin la misma quimioterapia de mantenimiento, se obtuvo un 67% de respuestas globales a la quimioterapia de induccin y una supervivencia a los tres aos del 25%, la quimioterapia de mantenimiento aumentaba la supervivencia libre de enfermedad pero no la supervivencia global. El MD Anderson Cancer Center public los datos de varias series de pacientes con cncer de mama inflamatorio tratados en el centro entre los aos 1974-2001; 178 pacientes participaron en cuatro ensayos(29-32) consecutivos; la quimioterapia de induccin consista en combinaciones basadas en antraciclinas, seguidas de tratamiento locorregional. Analizados los datos en conjunto se obtuvo una respuesta global del 72% y una supervivencia media de 37 meses. El dato ms significativo fue la comprobacin de que las pacientes que alcanzaban remisin completa o remisin parcial con la quimioterapia de induccin, presentaban una supervivencia global a los 15 aos del 51 y el 31%, respectivamente, contrastando claramente con la del resto de pacientes que no superaba el 7%. En 1994 se inici en el mismo Centro un ensa(33) en el que se incorporaba el paclitaxel en el yo tratamiento neoadyuvante. Se trataron 44 pacientes con quimioterapia de induccin esquema CAF; las pacientes que presentaban nicamente estabilizacin o respuesta mnima reciban paclitaxel previo a la ciruga; tras el tratamiento local a todas las pacientes se las administraba paclitaxel. La tasa de respuesta global fue del 77% y la supervivencia global a dos aos del 74%, no exis-

tiendo diferencias significativas con los esquemas anteriores. En un anlisis retrospectivo, la British Columbia Cancer Agency(34) analiz los datos de 31.763 pacientes diagnosticadas de cncer de mama entre los aos 1980-2000; de ellas, 485 pacientes estaban diagnosticadas de cncer inflamatorio, 177 presentaban enfermedad metastsica al diagnstico y 308 no la presentaban; la supervivencia media de las 308 pacientes fue de 3,2 aos, frente a 1 ao en las pacientes con metstasis de inicio. Las 308 pacientes fueron tratadas con intencin curativa (quimioterapia de induccin, ciruga y radioterapia con o sin hormonoterapia). Se demostr un incremento en la supervivencia libre de enfermedad pero no en la supervivencia global en las paciente tratadas en la segunda dcada. La supervivencia libre de enfermedad a diez aos fue del 42,1% para las pacientes tratadas entre los aos 1980-1990 y del 55,2% para las tratadas entre los aos 1991-2000; la supervivencia global a diez aos fue del 27,4 y 28,6%, respectivamente. Durante los 20 aos que se analizaron se administraron cinco esquemas diferentes de quimioterapia de induccin, aunque las pacientes tratadas con esquemas basadas en combinaciones con antraciclinas fueron la mayora, siendo el esquema CAF el ms utilizado (167 pacientes). A partir de los aos 90 del siglo XX se administraron tres regmenes ms intensivos, incorporndose al tratamiento el paclitaxel. Los esquemas de quimioterapia ms intensivos lograron un aumento de las remisiones completas; solamente 2/3 de las remisiones completas clnicas son respuestas patolgicas que alcanzaron el 35%, la remisin completa patolgica fue el factor pronstico ms importante. La supervivencia global a diez aos de las pacientes que alcanzaron remisin completa patolgica fue del 67%. Siendo la respuesta patolgica completa el factor pronstico ms importante, es necesario unificar criterios en la valoracin de la respuesta. Las dos escalas ms utilizadas para determinar la respuesta patolgica tras la quimioterapia de induccin son las siguientes:

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Escala de Chevalier Grado 1: desaparicin de todo el tumor, tanto microscpico como microscpico. A esta categora corresponde la remisin completa patolgica. Grado 2: presencia de carcinoma intraductal, con ausencia de tumor invasivo y ausencia de afectacin ganglionar axilar. Grado 3: presencia de carcinoma invasivo, con alteracin estromal (esclerosis o fibrosis). Grado 4: presencia de carcinoma invasivo, sin evidencia de diferencias segn su estado inicial. Escala de Miller y Payne Grado 1: alteraciones en clulas tumorales individuales, sin reduccin del nmero total. Grado 2: disminucin de las clulas tumorales invasivas, con persistencia de celularidad alta. Grado 3: reduccin moderada de clulas tumorales menor del 90%. Grado 4: marcada desaparicin de las clulas invasivas, con pequeos nidos agrupados y dispersos. Grado 5: ausencia de identificacin de clulas tumorales invasivas. Papel de la intensidad de dosis Existen ensayos con un nmero pequeo de pacientes que exploran el papel que puede jugar la intensidad de dosis en esta poblacin de tan mal pronstico, destacan por el nmero de pacientes dos ensayos. La EORTC(35) llev acabo un ensayo aleatorizado entre los aos 1993-1996 en el que participaron 448 pacientes con tumores de mama localmente avanzados y/o inflamatorios. La quimioterapia de induccin comparaba el esquema FEC (5 fluouruacilo 500 mg/m2 das 1 y 8 i.v.; epirubicina 60 mg/m2 das 1 y 8 i.v.; ciclofosfamida 75 mg/m2 oral del da 1 al 14) sies ciclos cada 28 das vs el esquema EC (epirubicina 120 mg/m2 da 1 i.v.; ciclofosfamida 830 mg/m2) seis ciclos cada 14 das con soporte de factores estimuladores de colonias del da 2 al 13. Tras la quimioterapia de induccin se realizaba tratamiento locorregional y tratamiento hormonoterpico con

tamoxifeno 20 mg al da independientemente del estado de los receptores, hasta progresin o mximo cinco aos. 242 pacientes presentaban tumores localmente avanzados y 206 carcinoma de mama inflamatorio con una media de seguimiento de 5,5 aos; la supervivencia libre de enfermedad fue de 44 vs 23,5 meses, siendo la diferencia estadsticamente significativa; la supervivencia global fue del 59 vs 44%, siendo tambin estadsticamente significativa. No hubo diferencias entre ambos esquemas de quimioterapia ni en el carcinoma de mama localmente avanzado ni en el carcinoma inflamatorio, este ensayo nos muestra las diferencias en la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, entre el cncer de mama localmente avanzado y el cncer de mama inflamatorio. En el ensayo francs GETIS 02(36) participaron 120 pacientes con cncer de mama inflamatorio. El tratamiento consista en quimioterapia de induccin FEC altas dosis (5 fluouroacilo 750 mg/m2 i.v. 1-4; epirubicina 35 mg/m2 i.v. 1-4; ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. 2-4) cada 21 das por cuatro ciclos con soporte de factores estimuladores de colonias. Tras la quimioterapia de induccin se realizaba el tratamiento locorregional y se continuaba con quimioterapia FEC 75 estndard cuatro ciclos. De las 102 pacientes que se sometieron a ciruga, la remisin completa patolgica fue del 14,7%, tras un seguimiento de diez aos, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 39 meses y la mediana de supervivencia global fue de 61 meses. Quimioterapia a altas dosis con trasplante autlogo En los aos 90 del siglo XX, basndose en la eficacia que las altas dosis de quimioterapia con soporte de clulas hematopoyticas haban demostrado en las enfermedades hematolgicas, se comenzaron a aplicar estos esquemas en el cncer de mama de mal pronstico (cncer de mama metastsico, cncer de mama inflamatorio). Existen ensayos de fase II con un nmero pequeo de pacientes, en los que en la mayora se admi-

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nistra la quimioterapia intensiva con soporte de clulas hematopoyticas tras la quimioterapia estndar de induccin. Schwartzberg y cols.(37) trataron a 56 pacientes con quimioterapia de induccin estndar y posterior intensificacin con ciclofosfamida, thiotepa y carboplatino realizando posteriormente ciruga. Se obtuvo una tasa de remisiones completas patolgicas del 17%, la supervivencia libre de enfermedad a tres aos fue del 53% y la supervivencia global del 72%. Ayash y cols.(38) trataron 46 pacientes que tras la quimioterapia de induccin se intensificaban con thiotepa, ciclofosfamida y carboplatino, realizando posteriormente tratamiento locorregional ms tratamiento hormonoterpico si los receptores eran positivos. La remisin completa patolgica fue del 14%, el intervalo libre de enfermedad a tres aos fue del 64% y la supervivencia global del 89%. Adkins y cols.(39) trataron 47 pacientes con quimioterapia de induccin basada en antraciclinas; posteriormente se realizaba ciruga y quimioterapia a altas dosis seguido de radioterapia y hormonoterapia en las pacientes con receptores positivos. La supervivencia libre de enfermedad a 4 aos fue del 57,7%, la supervivencia global del 59,1%. Viens y cols.(40), en un ensayo multicntrico francs, Pegase 02, reclutaron 95 pacientes que fueron tratadas de inicio con quimioterapia a altas dosis y trasplante; posteriormente se realizaba ciruga y hormonoterapia en las pacientes con receptores positivos con tamoxifeno durante tres aos. El objetivo principal era comparar la remisin completa patolgica obtenida con las de las series histricas. La quimioterapia de induccin consista en cuatro ciclos de ciclofosfamida, doxorubicina y 5-fluorouracilo, segn el esquema: Ciclo 1: ciclofosfamida 6 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. Ciclo 2: ciclofosfamida 3 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. Ciclos 3 + 4: ciclofosfamida 3 g/m2, doxorubicina 75 mg/m2. 5-fluorouracil 2, 500 mg/m2, durante cinco das.

La afresis se realizaba tras el primer y/o segundo ciclo reinfundindose despus del tercero y cuarto ciclo; se administraban factores estimuladores de colonias durante los cuatro ciclos. Ochenta y siete pacientes completaron el tratamiento, la toxicidad ms frecuente fue la neutropenia febril del 26 al 51% de los ciclos. A ochenta y seis pacientes se les realiz mastectoma, obtenindose una remisin completa patolgica del 32% ( 10%). No est demostrado el beneficio de la quimioterapia a altas dosis con trasplante autlogo, aunque s presenta mayor toxicidad, estando su uso restringido al contexto de los ensayos clnicos. Nuevos frmacos en el tratamiento del cncer inflamatorio de mama Taxanos Los taxanos paclitaxel y docetaxel son muy utilizados en el tratamiento del cncer de mama dada su gran actividad, tanto en la enfermedad metastsica como su incorporacin en los ltimos aos al tratamiento adyuvante. Los ensayos de los que disponemos en cncer de mama inflamatorio son pocos y en general con un nmero pequeo de pacientes dada la escasa incidencia de esta patologa. El grupo alemn AGO(41) present los resultados en San Antonio 2005, del ensayo llevado acabo entre los aos 1998-2002, en el que participaron 679 pacientes; de stas, 101 estaban diagnosticadas de cncer de mama inflamatorio que es el subgrupo del que se analizan los datos. Las pacientes fueron aleatorizadas a tres ciclos de epirubicina 150 mg/m2 i.v., seguido de paclitaxel 250 mg/m2 i.v. tres ciclos con soporte de factores estimuladores de colonias cada dos semanas, o a cuatro ciclos de epirubicina 90 mg/m 2 i.v., paclitaxel 175 mg/m2 i.v. cada tres semanas como tratamiento de induccin. Todas las pacientes reciban tres ciclos de CMF cada cuatro semanas (C 500 mg/m2 i.v. 1-8; M 40 mg/m2 i.v. 1-8; 5-FU 600 mg/m2 1-8) despus de la ciruga, y se administraba radioterapia en todas las pacientes y hormonoterapia en las pacientes con receptores hormonales positivos.

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De las 101 pacientes, 93 fueron evaluables para respuesta, obtenindose una remisin completa patolgica en el 21% de las pacientes que reciban dosis densas vs el 12% en la rama estndar. Docetaxel El ensayo Pegase-05(42) reclut 54 pacientes con cncer de mama inflamatorio entre julio de 1997 y marzo de 1999. Tras los dos primeros ciclos de quimioterapia, que eran iguales que en el ensayo Pegase-02, se aadan tres ciclos de docetaxel 100 mg/m2 i.v. con factores estimuladores de colonias cada dos semanas. En el anlisis interino se demostr la misma eficacia que en el ensayo Pegase-02, pero con una alta toxicidad, producindose dos muertes por toxicidad, cerrndose el reclutamiento. La remisin completa patolgica alcanzada fue del 35 vs 32% en Pegase-02; la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a cinco aos mostr sin embargo una tendencia favorable respecto al estudio Pegase-02, del 42 y 62%, respectivamente vs del 33 y 50%. En la actualidad est en marcha un nuevo ensayo Pegase-07 en cncer de mama inflamatorio, en el que tras cuato ciclos de EC con soporte de clulas hematopoyticas se realiza ciruga, tras la cual las pacientes son aleatorizadas a observacin vs cuatro ciclos de docetaxel 85 mg/m2 da 1 y 5-FU 750 mg/m2 del da 1 al 4. En un ensayo aleatorizado llevado acabo por el Grupo Anglo-Celtic(43) participaron 363 pacientes con tumores de mama >3 cm de dimetro; de ellas el 15% presentaban carcinoma inflamatorio de mama. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir adriamicina 60 mg/m2, ciclofosfamida 600 mg/m2 i.v. vs adriamicina 50 mg/m2 i.v., docetaxel 75 mg/m2 i.v. cada 3 semanas. La respuesta completa clnica fue del 61% para la rama AC vs el 70% para la rama AD; no hubo diferencias en la respuesta completa patolgica global, que fue para ambos grupos del 15%, definida por la ausencia de tumor invasivo e in situ en la mama y en la axila; un 23% no presentaban tumor invasivo pero s in situ. Existen ensayos con nuevos frmacos: gencitabina, vinorelbina, capecitabina, en cncer de mama

localmente avanzado en los que se han incluido un nmero muy pequeo de pacientes con cncer de mama inflamatorio (7, 9, 8 pacientes), no pudindose extraer conclusiones. PERSPECTIVAS DE FUTURO Como se ha comentado, en el cncer de mama inflamatorio existen mltiples alteraciones biolgicas y moleculares especficas que nos pueden servir de dianas para nuevos tratamientos. La mayora de pacientes con cncer inflamatorio de mama sobreexpresan y/o amplifican Erb2. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio extracelular de Erb2 inhibiendo el crecimiento tumoral. En cncer de mama metastsico consigue respuestas del 26 y 15% en monoterapia en primera y segunda lnea respectivamente . Es sinrgico con diversos citostticos, taxanos, antraciclinas, platinos, vinorelbina(44), habindose incorporado en el ao 2006 al tratamiento adyuvante tras haberse demostrado que su administracin aumenta la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global(45). Existen ensayos de fase II combinando trastuzumab y quimioterapia en cncer de mama localmente avanzado, en los que participan pacientes con cncer de mama inflamatorio pero con una pequea proporcin de estos ltimos(46). El cncer de mama inflamatorio sobreexpresa Erb2. y/o Erb1.; el lapatinib es una pequea molcula con actividad tirosinquinasa que tiene capacidad para inhibir dualmente a Erb2. y Erb1., habindose presentado en San Antonio 2006 un ensayo prometedor en 49 pacientes con cncer de mama inflamatorio con lapatinib + paclitaxel en neoadyuvancia(47). La angiognesis es vital para el crecimiento, la supervivencia y el desarrollo de metstasis en los tumores. El VEGF (factor de crecimiento vasculoendotelial) est sobreexpresado en muchos tumores, correlacionndose no slo con la angiogenesis sino con un peor pronstico clnico; el cncer inflamatorio de mama se caracteriza por ser altamente angiognico y angioinvasivo, con alta sobreexpresin del VEGF.

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El desarrollo de bevacizumab abre una nueva va de tratamiento, es un anticuerpo monoclonal humanizado que acta sobre el VEGF mediante diversos mecanismos: Inhibe el crecimiento de nuevos vasos. Produce la regresin de vasos ya formados. Tiene efecto directo sobre las clulas tumorales. Un pequeo ensayo de fase II(48) en cncer de mama localmente avanzado e inflamatorio combina bevacizumab y docetaxel, demostrando que bevacizumab produce un efecto inhibitorio sobre la actividad y la permeabilidad vascular e induce apoptosis en las clulas tumorales. Es una nueva alternativa de tratamiento que hay que seguir explorando. Conceptualmente es muy atractivo y puede cambiar el futuro de estas pacientes. CONCLUSIONES El cncer inflamatorio de mama es la forma ms agresiva de presentacin. Sus especiales caractersticas clnicas y biolgicas le diferencian claramente del resto de carcinomas de mama localmente avanzados, debiendo ser considerado una entidad diferente. El tratamiento se debe instaurar precozmente de forma multidisciplinar. Se debe administrar quimioterapia neoadyuvante seguida del tratamiento locorregional, ciruga y radioterapia, y en las pacientes que presenten receptores hormonales positivos se debe administrar hormonoterapia. El tratamiento multidisciplinario ha aumentado la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de estas pacientes. Los regmenes de quimioterapia ms utilizados son las combinaciones con antraciclinas y taxanos, el rgimen ptimo no est definido. La quimioterapia a altas dosis con soporte de clulas hematopoyticas solo debe ser considerada en el contexto de ensayos clnicos. La respuesta completa patolgica a la quimioterapia de induccin es el factor pronstico ms importante, existiendo una correlacin clara

con la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. En las pacientes que sobreexpresen y/o amplifiquen Erb2, el trastuzumab debe formar parte del tratamiento, ya sea en la neoadyuvancia o como adyuvante tras tratamiento locorregional. El mayor y mejor conocimiento de las caractersticas biolgicas y moleculares del carcinoma inflamatorio de mama, nos va a permitir en el futuro disear tratamientos ms activos y personalizados dirigidos contra dianas especficas.

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Carcinoma inflamatorio

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Carcinoma de mama hormonodependiente. ltimas tendencias en tratamiento hormonal
F. Arnanz Velasco, A. Zapico Goi

INTRODUCCIN Es bien conocido desde hace ms de un siglo que la castracin mejora la evolucin de algunos cnceres de mama (CM). De hecho, ya en 1889, Schinzinger recomendaba la extirpacin ovrica en pacientes premenopusicas con CM. En la actualidad, tanto la hipofisectoma como la adrenalectoma y la castracin quirrgica han quedado obsoletas y se han abandonado con el desarrollo de los tratamientos hormonales. Con el descubrimiento de los receptores hormonales a principios de los aos 60 del siglo pasado, se abri una nueva era en la prediccin satisfactoria de las pacientes que se beneficiarn del tratamiento hormonal. En la prctica clnica, el objetivo fundamental de la terapia hormonal es bloquear la unin del sustrato al receptor. Existen diferentes alternativas eficaces, como los frmacos que actan como antagonistas del receptor; es el caso de los moduladores selectivos del receptor estrognico (SERM; selective estrogen receptor modulator), de los que el tamoxifeno es el agente ms representativo. Tambin existen agentes antiestrognicos puros (SERD; selective estrogen receptor downregulator), como el fulvestrant. Otra opcin consiste en eliminar el sustrato, es decir, la fuente estrognica; as actuaran los inhibidores de la aromatasa y los agonistas de LHRH.

BIOLOGA DE LOS RECEPTORES ESTROGNICOS Para entender el funcionamiento de la terapia endocrina en el cncer de mama, es necesario tener unos conocimientos bsicos de la estructura y mecanismo de accin de las hormonas sexuales. En las mujeres premenopusicas, la principal fuente de estrgenos son los ovarios, pero en la postmenopausia, la produccin estrognica tiene lugar en la periferia mediante la conversin de andrgenos (androstendiona y testosterona) a estrgenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa (Fig. 1). En el tumor, los niveles de estrgenos y aromatasa estn elevados a nivel local. El aumento de la aromatasa se debe a factores estimuladores producidos por las clulas tumorales que inducen su actividad, como la interleucina-6, la interleucina11 y la prostaglandina E2 sintetizada por la ciclooxigenasa (COX-2). Estos hallazgos han motivado la realizacin de ensayos de quimioprevencin en cncer de mama. Los estrgenos y los progestgenos actan a travs de receptores presentes en las clulas epiteliales mamarias, necesarios para su desarrollo normal. El receptor estrognico (RE) y el receptor de progesterona (RP) pertenecen a una superfamilia de receptores hormonales nucleares de la que tambin forman parte, entre otros, el receptor del cido

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Cncer de mama. Temas actuales

Androstendiona

Testosterona

Aromatasa

lar, el complejo RE/hsp90 se disocia. Esto permite que el RE forme homodmeros y se active. Los dmeros de RE se unen a zonas de ADN denominadas elementos de respuesta a estrgenos (ERE). Se activa entonces la transcripcin de genes a travs de los dominios AF-1 y AF-2. Una vez activada la transcripcin, el RE se degrada en los proteasomas. Estructura y mecanismo de accin del RE Estructuralmente el RE se parece al RE aunque presenta algunas variantes que son las que marcan sus diferencias funcionales. El RE contiene 530 aminocidos y se divide igualmente en seis dominios no idnticos al RE, por lo que puede activar genes distintos. Se ha sugerido que la expresin del RE contribuye a la resistencia al tratamiento con tamoxifeno. Se ha descrito tambin que su presencia confiere mayor agresividad y que la coexpresin de ambos receptores se asocia a factores de mal pronstico. Receptor de progesterona La estructura del receptor de progesterona (RP) es muy similar al RE y consta de los mismos dominios. La expresin de este receptor es dependiente de estrgeno, puesto que la transcripcin del gen del RP est directamente regulada por el RE. La positividad de ambos receptores se asocia a una mejor respuesta al tratamiento hormonal, en comparacin con la expresin por separado de uno solo de ellos. Adems, existe una correlacin inversa entre la expresin del RP y del RE, lo que se piensa que condiciona una peor respuesta al tratamiento. IMPLICACIONES CLNICAS DE LOS RECEPTORES DE ESTRGENOS Y DE PROGESTERONA En el tejido mamario normal, el 15-25% de las clulas epiteliales expresan receptores hormonales (RH), que puede variar dependiendo del momento del ciclo menstrual. Sin embargo, en el tejido mamario tumoral hasta el 75% de las clulas pueden expresar RH, teniendo estas clulas capacidad para reproducirse, a diferencia de las clulas con receptores en el tejido normal que no se dividen,

Estrona

Estradiol

FIGURA 1. Produccin de estrgenos mediada por la enzima aromatasa.

retinoico, de las hormonas tiroideas y el de la vitamina D. Todas estas protenas receptoras funcionan como factores de transcripcin cuando se unen a sus respectivos ligandos. El RE presenta dos isoformas, RE y RE, ubicadas en los cromosomas 6 y 14, respectivamente. El RE es el clsico RE, identificado hace ms de 50 aos. El RE se identific en 1996, y comparte caractersticas estructurales y funcionales con el RE. Estructura y mecanismo de accin del RE El RE est compuesto por 595 aminocidos que se dividen en seis dominios funcionales: - Los dominios A y el B son los implicados en la transcripcin hormono-independiente. - El dominio C es el de unin al ADN y est localizado centralmente. - El dominio D es un dominio bisagra. - El E es el dominio de unin a la hormona/ligando. - El dominio F es importante para la modulacin de la activacin del RE. Existen, adems, unas regiones localizadas en los dominios C y E importantes para la dimerizacin del receptor y unas regiones para funciones de transactivacin: AF-1 y AF-2. Los receptores de estrgenos no son activos en estado monomrico y estn unidos a la chaperona hsp90 para mantener la estabilidad del receptor. Una vez el estrgeno se acopla al dominio de unin del ligando del receptor hormonal en el ncleo celu-

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sino que estimulan el crecimiento de las clulas mamarias vecinas sin receptores hormonales. Se desconoce el mecanismo exacto por el que una exposicin prolongada a estmulos estrognicos supone un factor de riesgo para el desarrollo de cncer de mama, pero se han postulado dos teoras para explicarlo. En primer lugar, como se ha comentado anteriormente, las clulas con receptores hormonales aumentan en el tejido maligno y adquieren propiedades proliferativas. Asimismo, en las clulas mamarias benignas de las pacientes con cncer de mama, la presencia de clulas que expresam RH es mayor. Esto sugerira una desregulacin del control de la expresin del RH en clulas precancerosas(1), con la consiguiente proliferacin descontrolada y la formacin inicial de un carcinoma in situ que evolucionara a un carcinoma invasivo. La segunda teora se basa en la accin carcingnica de ciertos metabolitos de los estrgenos, como los catecolestrgenos, que se pueden convertir en quinonas y daar al ADN. La presencia de receptores para estrgenos y/o progesterona es condicin indispensable para indicar una hormonoterapia. Pueden usarse como factores pronstico y predictivos de respuesta. El 8090% de pacientes con cncer de mama presenta enfermedad localizada y puede ser extirpada por ciruga. Aunque estas pacientes no presenten evidencia clnica de enfermedad despus de la terapia local primaria, al menos la mitad tiene enfermedad microscpica diseminada a distancia. Esta siembra microscpica ser, en ltimo trmino, la causa de la muerte y es importante conocer el estado del receptor hormonal en el tumor primario para predecir la eficacia del tratamiento hormonal en esta situacin. Segn se ha demostrado en un metaanlisis que incluy a ms de 37.000 mujeres con cncer de mama en estadio precoz, aleatorizadas a recibir tamoxifeno versus placebo y con un seguimiento mnimo de 15 aos(2), las pacientes con tumores RE positivos tienen un beneficio significativo sobre la reduccin de muerte y recurrencia, tras cinco aos de tratamiento con tamoxifeno, que no poseen las mujeres con RE negativo. La cantidad de RE tambin es relevante. De hecho, las

mujeres con mayor cantidad de receptor estrognico (> 100 fentomol/mg) tienen una mayor reduccin en recurrencia y mortalidad con cinco aos de tamoxifeno, en comparacin con las mujeres que presentan una menor concentracin. El receptor de progesterona es una protena cuya sntesis est regulada por el receptor de estrgenos, y cuya presencia indica la integridad funcional de este ltimo receptor. Pacientes que recibieron tamoxifeno y con tumores que expresan ambos receptores se asocian a una disminucin significativa del riesgo de recurrencia y a una mayor supervivencia, cuando se compara con pacientes en las que slo es positivo el RE(3). Las pacientes con tumores RE negativos tienen una escasa respuesta al tratamiento hormonal y una mayor respuesta a la quimioterapia. Por trmino medio, los tumores RE negativos tienen una mayor fraccin fase-S y ms anomalas genticas, lo que explicara tericamente su mayor sensibilidad a la quimioterapia. La presencia del receptor es, asimismo, importante para predecir la respuesta a una segunda o tercera lnea hormonal y, aunque los casos de beneficio clnico son escasos tras progresin (el 20-30% de los casos), el tratamiento paliativo mejora la calidad de vida. Muy pocos casos RE negativos responden a una segunda lnea de tratamiento. Cuando existen metstasis, es ms til y predictivo de respuesta valorar el estado de los receptores en las metstasis, ya que se ha descrito que en un 10-20% de los tumores primarios con receptores positivos, sus metstasis no expresan el receptor. Por el contrario, es muy infrecuente que las metstasis de un tumor primario RE negativo expresen el receptor. Comparado con el receptor estrognico, aproximadamente el 40% de las pacientes con RP positivo, pierden su expresin en las recidivas. TIPOS DE TRATAMIENTO HORMONAL. MECANISMO DE ACCIN. FARMACOCINTICA. EFECTOS SECUNDARIOS Existen dos tipos de alternativas en la terapia endocrina adyuvante. La primera consiste en elimi-

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Cncer de mama. Temas actuales

nar el sustrato que se une al receptor, mediante castracin en mujeres premenopusicas o con inhibidores de la aromatasa en postmenopusicas. La segunda opcin consiste en el uso de antagonista del receptor como los SERM, entre los que se encuentra el tamoxifeno. Posteriormente, de la segunda generacin de SERM, el toremifeno ha sido el nico registrado para el tratamiento del cncer de mama, sin aportar ninguna ventaja significativa sobre el tamoxifeno. El raloxifeno es un SERM de tercera generacin usado fundamentalmente para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica que ha demostrado disminuir la incidencia del cncer de mama en las pacientes con osteoporosis, comparado con placebo en el estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation). Asimismo, en el estudio STAR (Study of Tamixifen And Raloxifene), con 19.747 mujeres incluidas, se ha comparado la eficacia del raloxifeno frente al tamoxifeno en la prevencin de cncer de mama en mujeres de alto riesgo. Los primeros resultados se han comunicado recientemente en la reunin de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2006. Las conclusiones del estudio son que el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno, con una reduccin del 50% en el desarrollo de cncer invasivo de mama con ambos frmacos, pero con menos efectos secundarios. De hecho, se observ una reduccin del 29% en la incidencia de tromboembolismo pulmonar y una disminucin significativa de la hiperplasia endometrial para el grupo del raloxifeno. Con respecto al cncer de tero fue menor la incidencia en el grupo del raloxifeno, pero no alcanz diferencia significativa(4). Tamoxifeno El tamoxifeno es un compuesto qumico no esteroideo con efecto estrognico agonista o antagonista, dependiendo del tejido diana. Su unin competitiva a los RE provoca un bloqueo del ciclo celular en fase G1, produciendo una inhibicin del crecimiento tumoral. Algunos datos sugieren que el tamoxifeno puede inducir directamente la muerte celular programada (apoptosis)(5). La dosis recomendada es de 20 mg/da y la duracin del tratamiento de cinco aos. El estu-

dio NSABP B-14 aleatoriz 1.172 mujeres diagnosticadas de cncer de mama a tamoxifeno o placebo como terapia adyuvante. Las conclusiones de dicho estudio fueron que el mantenimiento del tamoxifeno durante ms de cinco aos confera un peor pronstico(6) aunque otros estudios no han confirmado estos hallazgos. Ciertos datos de laboratorio sugieren que la accin agonista del tamoxifeno puede conducir a la estimulacin del crecimiento tumoral a lo largo del tiempo. Actualmente se encuentran en curso dos trabajos, el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS) y el Adjuvant Tamoxifen treatment Offer More? (ATTOM), que comparan la utilidad de cinco aos frente a diez del tratamiento con tamoxifeno, y que probablemente aclararn la duracin ptima de la terapia. El tamoxifeno muestra actividad agonista o antagonista, dependiendo del tejido, clula o contexto gnico en el que se encuentre. De este modo tiene accin estrognica en endometrio, hueso e hgado, y fundamentalmente antiestrognica en la mama, aunque se han descrito algunos RE agonistas en este ltimo rgano que podran ser causa de resistencia al tamoxifeno. Su principal efecto es disminuir el riesgo de recurrencia y aumentar la supervivencia en pacientes con cncer de mama hormonodependiente, (vide infra), aunque el tamoxifeno posee otros efectos beneficiosos: - Metabolismo lipdico y enfermedad cardiovascular. El tamoxifeno tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipdico, probablemente debido a la accin agonista sobre el hgado, condicionando una reduccin del colesterol y de las lipoprotenas de baja densidad, as como un aumento de las lipoprotenas de alta densidad. De todo ello se podra deducir, segn apoyan algunos anlisis retrospectivos, una proteccin y disminucin de muertes por infarto agudo de miocardio(7), aunque este beneficio no se observ en el trabajo prospectivo aleatorizado NSABP-P1, que comparaba tamoxifeno con placebo en mujeres con alto riesgo de desarrollar cncer de mama(8). Tras cuatro aos de seguimiento no hubo diferen-

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cias con respecto al infarto de miocardio o angor inestable. - Densidad mineral sea. El tamoxifeno tiene propiedades agonistas en el hueso. Provoca un aumento de densidad mineral sea en mujeres postmenopusicas, ms acusado durante los primeros aos. Se ha evidenciado una disminucin del riesgo de fracturas axiales y perifricas, aunque sin alcanzar diferencia estadstica(8). Sin embargo, en mujeres premenopusicas puede disminuir la densidad mineral sea al oponerse al ms potente estrgeno endgeno. - Reduccin de cncer de mama contralateral y prevencin en mujeres de alto riesgo. Se ha demostrado una reduccin cercana al 50% del riesgo de cncer contralateral tras cinco aos de tratamiento, lo que ha servido de base para el diseo de estudios de prevencin de cncer de mama en pacientes de alto riesgo. Podra valorarse de este modo la indicacin del tamoxifeno en tumores RE negativos con el fin de disminuir la incidencia de neoplasia contralateral y de mantener la densidad sea, pero dicha reduccin slo se ha demostrado en las pacientes con tumor primario RE positivo(9). La incidencia de efectos secundarios graves con el tamoxifeno es baja, siendo uno de los ms serios la aparicin de cncer de endometrio, cuyo riesgo relativo se ha estimado en 2,5 a 6 en las mujeres que reciben un tratamiento prolongado con este frmaco(10). No se ha demostrado que la ecografa vaginal rutinaria ni la biopsia de endometrio en pacientes asintomticas sea eficaz en el diagnstico precoz y, sin embargo, los falsos positivos de la ultrasonografa pueden ser causa de morbilidad iatrognica. No obstante, es importante resaltar que estos procedimientos deben realizarse siempre que aparezca un sangrado uterino anormal. Otro acontecimiento potencialmente grave son las complicaciones tromboemblicas, en especial en las mujeres mayores de 50 aos. La mayora son flebitis superficiales que no requieren hospitalizacin. Los fenmenos tromboemblicos graves ocurren en menos del 1% de las pacientes. En las pacientes que estn siendo tratadas con tamoxife-

no se debe valorar la anticoagulacin profilctica, con o sin la retirada temporal del tamoxifeno, en las circunstancias clnicas que aumentan el riesgo de trombosis venosa. En algunos estudios se ha descrito un mayor nmero de intervencin de cataratas subcapsulares en pacientes tratadas con tamoxifeno que ya tenan esta patologa. Sin embargo, as como los eventos descritos son raros, existen efectos secundarios que, aunque no revisten la gravedad de los anteriores, s pueden molestar a la paciente por su mayor frecuencia, como los sofocos, dispareunia y sequedad vaginal. Las nuseas, as como el aumento de transaminasas, hgado graso o la plaquetopenia, aparecen con escasa frecuencia. En las mujeres premenopusicas, la administracin de tamoxifeno se ha asociado con quistes de ovario, as como irregularidades menstruales y una mayor incidencia de plipos e hiperplasias endometriales. Inhibidores de la aromatasa La aromatasa es el enzima encargado de la conversin perifrica de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol. Est presente en el tejido tumoral mamario, grasa, msculo y cerebro. La accin biolgica de los inhibidores de la aromatasa consiste en bloquear este enzima y producir una disminucin de los niveles circulantes de estrgenos, conduciendo a la privacin del sustrato que se une al receptor. Dado que la principal fuente de estrgenos en la postmenopausia es la extraovrica, la supresin de estrgenos circulantes es profunda en estas pacientes, aproximadamente del 9598%, y de ello se deduce que su indicacin se limite a las pacientes postmenopusicas. Los inhibidores son clasificados por su mecanismo de accin en esteroideos (irreversible, tipo I) y no esteroideos (reversible, tipo II). Los inhibidores que se usan actualmente son los de tercera generacin, que incluyen el exemestano como inhibidor esteroideo que produce una unin irreversible al enzima en el punto de unin del sustrato, inactivndola; y los no esteroideos, como el anastrozol y el letrozol, que, a diferencia del anterior, se unen de una forma

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Farmacologa clnica de los IA. Anastrozol Tipo IA Dosis diaria Dosis mensual Tiempo hasta conseguir niveles Vida media Tiempo para mxima supresin estrognica % de supresin estrognica Tipo II 1 mg 30 mg 7 das 40-50 horas 3-4 das 85% Letrozol Tipo II 2,5 mg 75 mg 60 das 2-4 das 2-3 das 88% Exemestano Tipo I 25 mg 750 mg 7 das 24 horas 7 das 92%

TABLA II. Resumen de los principales efectos secundarios de los inhibidores frente al tamoxifeno en terapia adyuvante. Estudio ATAC Sofocos Nuseas y vmitos Cansancio Artralgias Sangrado vaginal Flujo vaginal Cncer de endometrio Fracturas seas Isquemia cardiovascular Isquemia cerebrovascular Tromboembolismo venoso Cataratas BIG 1-98 Flujo vaginal Sofocos Cncer endometrial Fracturas Artralgias Mialgias ACVA Tromboembolismo Isquemia cardiaca Fallo cardiaco Eventos cardiacos graves (grado 3, 4, 5) % episodios Anastrozol (n= 3.092) 35,7 12,7 18,7 35,6 5,4 3,5 0,2 11,0 4,1 2,0 2,8 5,9 Letrozol (n= 3.975) 3,3 33,5 0,1 5,7 20,3 6,4 1,0 1,5 1,4 0,8 2,1 % episodios Tamoxifeno (n= 3.093) 40,9 12,4 17,6 29,4 10,2 13,2 0,8 7,7 3,4 2,8 4,5 6,9 Tamoxifeno (n= 3.988) 6,6 38,0 0,3 4,0 12,3 6,1 1,0 3,5 1,2 0,4 1,1 <0,001 <0 ,001 0,18 <0,001 <0,001 0,61 0,91 <0,001 0,28 0,01 <0,001 p 0,02 0,7 0,3 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,1 0,03 0,0004 0,1

potencialmente reversible. Otros detalles correspondientes a la farmacocintica de estos frmacos se describen en la tabla I. La aminoglutetimida, un inhibidor de primera generacin, ha sido abandonado por los efectos adversos y su menor eficacia frente al tamoxifeno y los otros inhibidores de la aromatasa ms recientes.

Efectos secundarios Una importante consideracin en la prctica clnica al instaurar un tratamiento con inhibidores de la aromatasa es el impacto en la calidad de vida que puede producir el bloqueo de la sntesis estrognica y los potenciales efectos adversos sobre el hueso, metabolismo lipdico, funcin urogenital, y

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TABLA III. Estudio IES. Efectos secundarios Sofocos Nuseas Alteraciones visuales Artralgia Fracturas Sntomas ginecolgicos Sangrado vaginal Cncer endometrial Enfermedad tromboemblica Exemestano (%) (n= 2.362) 42,0 10,8 7,4 5,4 3,1 5,8 4,0 0,2 1,0 Tamoxifeno (%) (n= 2.380) 39,6 11,1 5,7 3,6 2,3 9 5,5 0,4 1,9 p 0,28 0,59 0,04 0,01 0,08 <0,001 0,05 NS 0,003

TABLA IV. Estudio MA-17 Toxicidad Letrozol (%) (n= 2.572) 58 6 25 15 5,3 8,1 Placebo (%) (n= 2.577) 54 8 21 12 4,6 6,0 p 0,003 0,005 <0,001 0,004 0,25 0,003

Sofocos Sangrado vaginal Artralgias Mialgias Fracturas seas clnicas Osteoporosis reciente Enfermedad cardiovascular (incluye infarto, angina, ACVA, TIA y otros episodios tromboemblicos) Cncer endometrial

5,8 0,1

5,6 0,4

0,76 0,12

accidentes tromboemblicos arteriales y venosos. Es importante conocer los estudios realizados (vide infra) sobre terapia adyuvante, en los que se han evaluado los efectos y la toxicidad, en comparacin con el tamoxifeno. El estudio MA.17 es el nico que compara los inhibidores frente a placebo. La tabla II resume los acontecimientos adversos encontrados en los trabajos ATAC y BIG 1-98. Las tablas III y IV exponen los referentes a los estudios IES y MA17, respectivamente. Metabolismo lipdico y enfermedad cardiovascular Hay pocos estudios que incluyan una valoracin del efecto de estos frmacos sobre los lpidos, y los resultados son contradictorios. El anastrozol no mostr efectos significativos sobre los lpidos sricos en estudios pequeos(11). Sin embargo, en el estudio ITA, las pacientes que cambiaron a anas-

trozol despus de dos o ms aos con tamoxifeno mostraron una mayor incidencia de hipercolesterinemia que las que continuaron con tamoxifeno (8,1 y 2,7%, respectivamente). Un reciente estudio de 38 mujeres postmenopusicas con cncer de mama que recibieron anastrozol, mostr un incremento del colesterol total y de las lipoprotenas. En el estudio ATAC no hubo diferencia estadstica en los accidentes isqumicos cardiovasculares. Igualmente no se encontraron diferencias en los casos de infarto de miocardio en el estudio ABCSG-8/ARNO-95. Con el letrozol, en el estudio MA-17 no hubo diferencias significativas sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular ni en las cifras sricas de colesterol. La terapia con letrozol despus de cinco aos con tamoxifeno no mostr cambios significativos en las cifras de lipoprotenas o colesterol. En el estudio BIG 1-98 se inform de un mayor nmero con

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diferencia significativa de accidentes cardiacos grado 3, 4 o 5 para el grupo del letrozol, en comparacin con el tamoxifeno (2,1 vs 1,1% ; p< 0,001). Aunque estas diferencias pueden deberse al efecto cardioprotector del tamoxifeno, un potencial efecto adverso cardiovascular del letrozol debera ser estrechamente monitorizado. Se ha comprobado que el exemestano revierte el incremento de LDL-colesterol y del colesterol total en ratas ovariectomizadas(12), por lo que se podra pensar que este inhibidor esteroideo puede tener un efecto favorable sobre el perfil lipdico. Esto no se ha podido confirmar en ensayos clnicos en humanos. En el IES, los niveles lipdicos no se midieron sistemticamente y no hubo diferencias significativas en la incidencia de infarto de miocardio entre ambos grupos de tratamiento. Efectos sobre el metabolismo seo La incidencia de cncer de mama en Espaa est en aumento y la proporcin de pacientes que se curan es cada vez mayor. Debido al efecto conocido de algunos tratamientos, como la quimioterapia, en favorecer la osteoporosis y la disminucin importante de los estrgenos causado por el tratamiento con inhibidores, es esperable que la prevalencia de osteoporosis en las supervivientes sea superior a la poblacin general y, por tanto, ha crecido la preocupacin de los mdicos por los efectos a medio y largo plazo de los tratamientos del cncer de mama sobre el hueso. Antes, la hormonoterapia estndar en pacientes postmenopusicas era el tamoxifeno, que preserva la masa sea en este grupo de pacientes. Actualmente y en base a las evidencias publicadas de una mayor eficacia como terapia adyuvante de los inhibidores de la aromatasa frente al tamoxifeno, se ha observado que un efecto adverso asociado es la osteoporosis y, en ltimo grado, las fracturas seas. La ASCO ha publicado un algoritmo de manejo de las pacientes en la actualizacin de la evaluacin de la tecnologa referente a bifosfonatos y salud sea(13) (Fig. 2). En el estudio ATAC, la incidencia de fracturas y de artralgias fue mayor con el anastrozol que con el tamoxifeno. Los casos de fracturas por 1.000

mujeres-ao fueron 22,6 con anastrozol y 15,6 con el tamoxifeno (p<0,0001). En un subanlisis del ensayo ATAC con 308 mujeres, la densidad mineral sea disminuy con el anastrozol y se increment ligeramente con el tamoxifeno. En el estudio combinado ABCSG-8 y ARNO-95 igualmente se demostraron ms casos de fracturas en el grupo del anastrozol que en el del tamoxifeno (p =0,015). En el estudio BIG 1-98, los casos de fracturas fueron significativamente ms frecuentes para el grupo del letrozol que para el tamoxifeno (5,7% frente a 4%, respectivamente). Se describi una mayor prevalencia de artralgias y mialgias en el estudio MA.17 en las pacientes con letrozol. Igualmente se observ un mayor nmero de fracturas, pero sin alcanzar diferencias significativas; esto puede deberse a que en este ltimo ensayo se compara el inhibidor frente a placebo (y no frente a un SERM ) y tras cinco aos de tratamiento con tamoxifeno. Los resultados preliminares de un estudio que combina cido zoledrnico con letrozol sugieren que esta combinacin podra ser til en la prevencin de la prdida de masa sea, pero es necesario un seguimiento ms prolongado para poder confirmar este papel protector. El exemestano se ha estudiado en modelos preclnicos de ratas ovariectomizadas y se ha demostrado un efecto protector sobre el hueso, a diferencia del efecto negativo de la castracin. Estas acciones del exemestano se atribuyen al efecto andrognico dbil del propio inhibidor, y sobre todo de su principal metabolito, el 17-OH-exe, cuya afinidad por el receptor andrognico es 100 veces superior. Se sabe que los andrgenos inducen la proliferacin y maduracin osteoblstica, a travs de receptores presentes en estas clulas, e inhiben su apoptosis. De esta forma, el exemestano difiere de los otros inhibidores no esteroideos en su mecanismo de accin sobre el hueso, siendo el del anastrozol y el letrozol un efecto indirecto, consecuencia de la privacin estrognica, pero sin ejercer efecto directo alguno. A pesar de los datos anteriores, los resultados del estudio IES sugieren una mayor frecuencia de osteoporosis y de artralgias. Igualmente, se evidenciaron ms fracturas, aunque sin alcanzar diferencias signi-

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Pacientes con cncer de mama Screening para riesgo de osteoporosis

Bajo riesgo

Alto riesgo

Screening para DEXA no recomendado

Screening recomendado DEXA de cadera espinal

Consejo estilo vida Comenzar Ca y vit. D

T score -2,5 o ms bajo

T score -1 y -2,5

T score > -1

Monitorizacin anual para evaluar riesgo por h

Consejo estilo vida Comenzar Ca y vit. D Comenzar terapia con bifosfonatos

Consejo estilo vida Comenzar Ca y vit. D

Tranquilizar Estilo vida Ca y vit. D

DEXA anual

DEXA anual

DEXA anual

FIGURA 2. rbol de decisin para el manejo de la osteoporosis en pacientes con cncer de mama. Se considera mujeres de alto riesgo a las mayores de 65 aos; a las mujeres de 60 a 64 aos con antecedentes familiares de osteoporosis o menos de 70 kg de peso o fractura previa no traumtica o tratamiento crnico con frmacos reductores de masa sea (como corticoides o antiepilpticos); a las mujeres postmenopusicas de cualquier edad que reciban IA; y a las mujeres premenopusicas con terapia inductora de menopausia precoz. (ASCO. J Clin Oncol 2003; 21(21): 4042-4057).

ficativas. Recientemente la extensin del seguimiento a 58 meses(14), ha puesto de manifiesto una diferencia significativamente mayor (p = 0,003) de fracturas en el grupo del exemestano (7%) que para el grupo tratado con tamoxifeno (5%). Episodios tromboemblicos El tratamiento con anastrozol en el estudio ATAC se asoci a una menor incidencia, estadsticamente significativa, de accidentes isqumicos cerebrovasculares y de episodios tromboemblicos, frente al tamoxifeno. Asimismo, en el estudio BIG 1-98, las pacientes tratadas con letrozol presentaron significativamente menos episodios tromboemblicos que las trata-

das con tamoxifeno. En el IES, la terapia con exemestano produjo tambin menos episodios tromboemblicos que el tamoxifeno, mientras que en el estudio ABCSG-8/ARNO hubo significativamente menos episodios trombticos en el grupo tratado con anastrozol. En el estudio MA.17, el nmero de accidentes cerebrovasculares o accidentes isqumicos transitorios fue similar en los dos grupos de tratamiento (letrozol frente a placebo), as como los episodios tromboemblicos. Sntomas y efectos secundarios ginecolgicos. Calidad de vida Tanto en el estudio ATAC como en el BIG 198 se ha demostrado que el anastrozol y el letrozol

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producen menos sintomatologa menopusica, sofocos y sangrado vaginal, que el tamoxifeno. Asimismo fue significativamente menor la incidencia de cncer de endometrio. Con respecto al exemestano, igualmente es menor el porcentaje de pacientes con sntomas ginecolgicos que en el grupo del tamoxifeno (5,8 frente a 9%, respectivamente). Asimismo, fue menor la incidencia de cncer de endometrio, aunque la diferencia no alcanz significacin estadstica. En el ensayo MA. 17 destaca el significativamente mayor nmero de sangrados vaginales en el grupo placebo frente al letrozol, debido a la inhibicin de la proliferacin endometrial de este frmaco. Con relacin a la calidad de vida, no se encontraron diferencias significativas entre los inhibidores y el tamoxifeno. Por estudios epidemiolgicos se conoce el beneficio de los estrgenos sobre la funcin cognitiva, reduciendo el riesgo de deterioro con la edad. Asimismo, se sabe que la aromatasa tiene expresin en el cerebro. Sera lgico pensar que los inhibidores de la aromatasa podran producir un detrimento a este nivel. Sin embargo, esto no se ha descrito en los estudios realizados con este tratamiento y se necesita una monitorizacin a largo plazo tanto en adyuvancia como en prevencin para aclarar este potencial efecto adverso. Con relacin a este asunto, el tamoxifeno no ha demostrado mejorar o empeorar la funcin cognitiva, siendo necesarios ms estudios para poder dilucidar la cuestin(15). S se sabe que el raloxifeno, usado en la prevencin de la osteoporosis, no produce diferencias en las pruebas cognitivas, comparado con placebo. ABLACIN OVRICA La ablacin ovrica actualmente se realiza farmacolgicamente con agonistas de la LHRH. Estos compuestos son similares a la GnRH, con modificaciones en la secuencia de aminocidos. Esta modificacin provoca una mayor afinidad por el receptor hipofisario y a su vez una mayor resistencia a la degradacin enzimtica, prolongando su vida media. El agonista se fija al receptor y realiza una funcin en

dos tiempos: inicialmente produce una respuesta masiva celular flare up o estimulacin inicial de gonadotropinas, que dura de siete a catorce das. Posteriormente produce el fenmeno de down regulation y la desensibilizacin de la adenohipfisis, que va a producir la disminucin (incluso supresin) de los niveles de gonadotropinas, con la consiguiente abolicin de la funcin ovrica, mantenida pero reversible en mujeres premenopusicas. Los efectos secundarios de los anlogos dependen del estado hipoestrognico al que conducen. El sntoma ms frecuente son las crisis de sofocos, que se presentan en ms del 70% de las pacientes. Asimismo, es frecuente la sequedad vaginal con dispareunia, insomnio y disminucin de la libido. Durante el primer mes puede aparecer metrorragia, para posteriormente dar paso a un estado de amenorrea durante el tratamiento. No se producen efectos andrognicos, pues no solo inhibe la esteroidognesis a nivel estrognico, sino tambin andrognico. El principal efecto adverso es sobre el hueso, pues la mujer se encuentra en una situacin de pseudomenopausia, con prdida significativa de masa sea y posible osteoporosis prematura que debe ser monitorizada y tratada con bifosfonatos en caso necesario. No se ha descrito un aumento de los casos de enfermedad cardiovascular, aunque las series son pequeas. Existen otras modalidades en la terapia endocrina adyuvante del cncer de mama, pero los estudios son pequeos, sin datos concluyentes y no se pueden recomendar. Las dosis elevadas de dietilestilbestrol, son demasiado txicas para ser utilizadas de manera rutinaria en adyuvancia y adems no aportan ningn beneficio con respecto al tamoxifeno. Algo similar ocurre con las dosis altas de medroxiprogesterona, por lo que no se pueden recomendar en terapia adyuvante. INDICACIONES CLNICAS ACTUALES DE LA TERAPIA HORMONAL ADYUVANTE DEL CNCER DE MAMA Pacientes postmenopusicas En los ltimos aos se ha producido un progreso notable en la definicin del papel de los inhi-

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TABLA V. Resultados de los estudios con inhibidores de la aromatasa en pacientes postmenopusicas con cncer de mama. Estudio ATAC BIG 1-98 IES ITA ABCSG8/ARNO95 MA.17 N pacientes 9.366 8.010 4.742 426 3.224 5.187 Mediana seguimiento (meses) 68 25,8 37,4 24 28 30 Supervivencia libre de enfermedad (hazard ratio) 0,87; p = 0,01 0,81; p = 0,003 0,73; p < 0,0001 0,36; p = 0,006 0,60; p = 0,0009 0,58; p < 0,001

bidores de la aromatasa en el tratamiento del cncer de mama. Se han realizado importantes estudios aleatorizados, incluyendo ms de 30.000 mujeres con cncer de mama en estadio precoz y describiendo el impacto significativo de estos frmacos en la mejora del riesgo de recurrencia. El resultado ha sido un aumento generalizado del uso de los inhibidores para el tratamiento del cncer de mama precoz en pacientes postmenopusicas con receptor hormonal positivo. Hasta hace poco, la terapia endocrina en mujeres postmenopusicas con cncer de mama era el tamoxifeno. Esto ha sido resumido por el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). En mujeres con RE positivo, cinco aos de tamoxifeno reduce la tasa de mortalidad anual por cncer de mama en un 31%, independientemente de la edad, administracin de quimioterapia adyuvante, estado del receptor de progesterona u otras caractersticas del tumor(16). La administracin durante ms de 5 aos no ha sido recomendada para ningn subgrupo de pacientes. Sin embargo, a pesar del beneficio observado con este frmaco, al menos dos tercios de las pacientes con receptor hormonal positivo no parecen beneficiarse del tamoxifeno. Ms del 50% de las recadas y un porcentaje no despreciable de muertes ocurren despus de los cinco aos tras la ciruga y el uso de tamoxifeno durante ms tiempo hoy da no est justificado. Se han realizado importantes avances en dilucidar los mecanismos moleculares que pueden estar involucrados en la resistencia primaria o adquirida al tamoxifeno. A partir de estos conocimientos

moleculares y de la necesidad de mejorar los resultados clnicos en terapia adyuvante endocrina, surgieron los estudios con IA, dada la seguridad y utilidad clnica ya conocida de estos frmacos en enfermedad metastsica. Estos trabajos (ver tabla V) usan tres estrategias diferentes: sustitucin del tamoxifeno por el inhibidor desde el inicio del tratamiento, uso secuencial de un inhibidor tras dos o tres aos de tamoxifeno y uso secuencial de un inhibidor o placebo tras cinco aos de tratamiento con tamoxifeno hasta completar diez aos. Tratamiento de inicio Dos grandes trabajos aleatorizados han comparado el tamoxifeno con IA en terapia adyuvante inicial. En el estudio ATAC se asignaron aleatoriamente 9.366 mujeres con RE positivo o desconocido y con cncer infiltrante de mama a recibir cinco aos de tamoxifeno, anastrozol o la combinacin de ambos (el grupo de combinacin se interrumpi al demostrarse falta de beneficio tras el primer anlisis). Los resultados sugieren que la terapia inicial con anastrozol es ms efectiva que el tamoxifeno(17). La supervivencia libre de enfermedad fue significativamente mayor para el anastrozol solo, comparado con tamoxifeno solo (p = 0,01). Asimismo se observ una menor incidencia de cncer de mama contralateral en el grupo de anastrozol (p = 0,01). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la supervivencia global. El segundo gran estudio, es el Breast International Group (BIG)1-98, con 8.010 mujeres. Compara-

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ba letrozol con tamoxifeno durante cinco aos. El estudio tena cuatro grupos de tratamiento: letrozol durante cinco aos, tamoxifeno durante cinco aos, tamoxifeno durante dos aos, seguido de letrozol durante tres aos y letrozol durante dos aos seguido de tamoxifeno durante tres aos. Los resultados publicados se refieren a los dos primeros grupos con terapia nica continuada durante cinco aos. Los resultados de los otros dos grupos con terapia secuencial se esperan para el 2008. En un primer anlisis, con una mediana de seguimiento de 25,8 meses, se puso de manifiesto un menor riesgo de recurrencia en el grupo del letrozol, que alcanz significacin estadstica, aunque no se encontr diferencia estadstica con respecto a la supervivencia global(18). Recientemente han sido publicados los resultados con una mediana de seguimiento de 51 meses con terapia nica con letrozol versus tamoxifeno(19), confirmando la mayor supervivencia libre de enfermedad para el grupo del letrozol (p=0,007). Tratamiento secuencial En todos los trabajos se muestra un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad con la terapia secuencial, frente a cinco aos de tamoxifeno y, a medida que se van conociendo los resultados con un mayor seguimiento, tambin se demuestra en algunos de ellos un beneficio sobre la supervivencia global. En el ensayo IES(20), 4.724 mujeres postmenopusicas con cncer de mama precoz y RE positivo que reciban diariamente tratamiento con tamoxifeno durante dos o tres aos, fueron aleatorizadas a recibir exemestano 25 mg/d o continuar con tamoxifeno. La duracin de la terapia hormonal fue de cinco aos. Con una media de seguimiento de 55,7 meses, el exemestano ha demostrado mejorar significativamente la supervivencia libre de enfermedad (HR: 0,75; IC95%: 0,65-0,87; p=0,0001) y el riesgo de cncer de mama contralateral. A pesar de demostrar una discreta mejora, no se observan diferencias significativas con respecto a la supervivencia global (HR: 0,83; IC95%: 0,69-1,00; p=0,05). En el anlisis combinado de los estudios ARNO95 y ABCSG-8(21), las 3.224 pacientes que

recibieron tamoxifeno durante 2-3 aos, fueron aleatorizadas a continuar con tamoxifeno o cambiar a anastrozol hasta completar cinco aos de terapia. Con el anastrozol se evidenci un beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad, comparado con tamoxifeno. En un pequeo estudio italiano, el ITA, 426 pacientes con RE positivo y adenopatas positivas fueron aleatorizadas a recibir tras dos o ms aos con tamoxifeno, anastrozol o continuar la terapia con tamoxifeno, hasta completar los cinco aos de terapia. Las pacientes que recibieron terapia secuencial con anastrozol tuvieron una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor. ltimamente se han publicado los resultados de un metaanlisis(22), que rene los tres trabajos descritos y confirm el beneficio de la terapia secuencial con anastrozol, con una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad (hazard ratio 0,59 (IC 95%: 0,48-0,74) p<0,0001) y en supervivencia global, con un hazard ratio de 0,71 (IC 95%: 0,52-0,98; p<0,038), con una mediana del seguimiento de 30 meses. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de valorar la terapia secuencial, dados los beneficios demostrados. Recientemente se han publicado(23) los resultados de dos estudios (GROCTA 4B e ITA) con 828 mujeres postmenopusicas y una mediana del seguimiento de 78 meses. Tras 2-3 aos con tamoxifeno, las pacientes fueron aleatorizadas a continuar con este frmaco o cambiar a aminoglutetimida (utilizada entre 1992 y 1998) o anastrozol (utilizado a partir de 1998) hasta completar cinco aos. Los resultados pusieron de manifiesto que el cambio al IA disminuye significativamente la mortalidad relacionada con el cncer de mama (51 muertes en el grupo del tamoxifeno versus 33 en el grupo secuencial, p = 0,025). Estos resultados se presentaron en el congreso de 2006 de la ASCO. El estudio MA-17(24), sobre 5.187 mujeres, fue diseado para determinar la eficacia del letrozol frente a placebo, tras cinco aos de tratamiento con tamoxifeno. La supervivencia libre de enfermedad fue mejor en el grupo de letrozol comparado con placebo y el estudio finaliz prematura-

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mente tras la primera evaluacin de resultados, dada la elevada eficacia del tratamiento con letrozol, con una mediana de seguimiento de 2,4 aos. A las pacientes asignadas al grupo control se les ofreci la posibilidad de recibir letrozol. Un dato destacable de este estudio es la mejora significativa de la supervivencia global en el subgrupo de pacientes con adenopatas positivas que recibieron el IA. Recientemente se ha comunicado en ASCO2007 los resultados del estudio del NSABP B-33 sobre la eficacia de Exemestano tras cinco aos de Tamoxifeno, resultando una discreta mejora en la supervivencia libre de enfermedad y una significativa mejora en la supervivencia libre de recada similar a la vista en el MA-17. Tambin recientemente se ha publicado un estu(25) cuyo propsito era identificar a las pacientes dio con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con IA tras cinco aos con tamoxifeno. En dicho estudio se puso de manifiesto que, con la adicin del IA, un 40% de reduccin de la recurrencia y del cncer de mama contralateral podra tener un beneficio marginal del 1-2%. Las pacientes con ms de tres adenopatas positivas podran tener el mayor beneficio absoluto, >3%, con respecto a la supervivencia libre de enfermedad, con la terapia extendida. Indicaciones de los inhibidores de la aromatasa en la prctica clnica Como se ha comentado, los datos de los grandes estudios descritos apoyan firmemente la incorporacin de los IA a la terapia adyuvante en el cncer de mama de la mujer postmenopusica. Sin embargo, an quedan algunas cuestiones por resolver, como son: a) la duracin ptima del tratamiento; b) entre el tamoxifeno y los IA cul se debe usar primero?; c) en relacin a la terapia secuencial cul es la mejor?; d) qu inhibidor es el ms beneficioso?; y e) es posible identificar a las pacientes que se van a beneficiar del tamoxifeno frente a los IA? Algunos ensayos clnicos actuales intentan resolver estas preguntas. Los anlisis en curso del estudio BIG 1-98 se dirigen a comparar la secuencia del tamoxifeno seguido del letrozol vs letrozol segui-

do de tamoxifeno. El MA-17R es una extensin del MA-17, dirigido a determinar la duracin ptima del tratamiento y la toxicidad a largo plazo en las pacientes tratadas durante ms diez aos desde el diagnstico inicial, aleatorizadas a otros inco aos de letrozol o placebo. No existen datos publicados sobre ensayos que comparen directamente los IA entre ellos. Un gran estudio aleatorizado de fase III en curso, el MA-27, compara el anastrozol con el exemestano. El letrozol versus el anastrozol estn siendo comparados en cuanto a seguridad y eficacia en el ensayo FACE (Femara versus Anastrozole Clinical Evaluation). Los resultados se conocern en un futuro, y ayudarn a perfilar la eficacia y toxicidad de cada uno de los IA. En 2005, la ASCO afirmaba que la terapia adyuvante hormonal ptima en la mujer postmenopusica con cncer de mama receptor positivo podra incluir un inhibidor de la aromatasa, bien en terapia inicial o despus del tratamiento con tamoxifeno. El panel de expertos en el consenso de St. Gallen de 2005 afirmaba que estudios recientes apoyan varias opciones teraputicas para las mujeres postmenopusicas que necesitan terapia endocrina, pero no existen datos para poder elegir entre ellas: (a) un inhibidor de la aromatasa solo (anastrozol o letrozol) durante cinco aos; (b) tamoxifeno durante 23 aos seguido de un IA (exemestano o anastrozol) hasta completar cinco aos de terapia; o (c) cambiar a un IA (letrozol) tras cinco aos de terapia con tamoxifeno; (d) finalmente, en determinadas pacientes, con bajo riesgo o con comorbilidad musculoesqueltica o factores de riesgo cardiovasculares, se podra considerar el tamoxifeno solo. Recientemente, en el Consenso de 2007 y en cuanto a la secuencia de tratamiento, gran parte de los panelistas se inclinan por el switch con un inhibidor de la aromatasa tras 2-3 aos con tamoxifeno, recomendando un inhibidor de inicio en pacientes con alto riesgo o tumores HER-2 positivos, y concluyendo que el tamoxifeno puede ser todava el tratamiento adecuado para determinadas pacientes. Es importante considerar varios puntos cuando se decide un tratamiento con inhibidores de la aro-

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matasa. El uso de IA como terapia hormonal inicial puede estar especialmente indicado en pacientes con adenopatas positivas, dada la elevada tasa de recurrencias en los primeros dos o tres aos tras el diagnstico. Con respecto a la toxicidad es importante recordar que los episodios tromboemblicos y la patologa uterina es menos frecuente con los IA que con el tamoxifeno, mientras que es ms alta la incidencia de osteoporosis y/o fracturas en las mujeres que reciben IA. Actualmente se estn desarrollando ensayos clnicos de intervencin farmacolgica para evitar la prdida de masa sea en las mujeres tratadas con IA. Hasta disponer de los resultados de estos estudios, se recomienda seguir las indicaciones que aparecen en la figura 2. De cualquier forma, es importante recordar que el cncer de mama es una enfermedad potencialmente mortal, mientras que los efectos sobre el metabolismo seo rara vez comprometen la vida y existen medidas preventivas para paliarlos. Otra cuestin a considerar es la importancia del receptor de progesterona cuando se decide una terapia hormonal adyuvante. En un subgrupo de pacientes del estudio ATAC con RE positivo y RP negativo, se observ un mayor beneficio con la terapia inicial con IA. Estos tumores estn asociados ms frecuentemente a la presencia de HER-1 o 2, adenopatas positivas y aneuploida, as como a niveles ms bajos de RE. Asimismo, las mujeres que sobreexpresan HER-2 tienen una mejor respuesta a los IA, segn los datos clnicos de los ensayos con estos frmacos en neoadyuvancia(27). Esta cuestin an es objeto de debate y la ASCO afirma: el panel en general recomienda que no se tenga en cuenta el estado de HER-2 para decidir una terapia adyuvante hormonal. No obstante, algunos miembros del panel se inclinaban por recomendar el tratamiento inicial con un IA en mujeres postmenopusicas con tumores HER-2 positivos. Es importante destacar que los IA solo estn indicados en la mujer postmenopusica y especial cuidado merecen las mujeres perimenopusicas, en las que en el momento del diagnstico eran premenopusicas y posteriormente quedan en amenorrea con la quimioterapia, ya que en algu-

nas puede persistir una funcin ovrica residual y reanudar la menstruacin aos ms tarde. Existe una perdida de eficacia de los IA en estas circunstancias, que puede agravarse por el potencial efecto estimulador de las gonadotropinas que se conoce en aquellas mujeres que tienen funcin ovrica, con el consiguiente aumento de niveles estrognicos. Mujeres premenopusicas Durante dcadas la quimioterapia fue la nica opcin de tratamiento en mujeres premenopusicas con adenopatas positivas. En 1995 una revisin de los datos puso de manifiesto que las mujeres de menos de 50 aos (y presumiblemente premenopusica), con receptor hormonal positivo tenan una gran reduccin significativa de recurrencia y muerte por cncer de mama con el uso de tamoxifeno, independientemente del uso de quimioterapia. El Early Breast Cancer Trialists Colaborative Group ha confirmado, en una recopilacin publicada recientemente(16), el beneficio sobre la supervivencia que ofrece la quimioterapia adyuvante en pacientes jvenes con cncer de mama precoz y el tamoxifeno en las pacientes con receptor estrognico positivo, independientemente de la edad. La edad es, por tanto, un factor subrogado incompleto de la interaccin entre las caractersticas biolgicas del tumor y el husped (es decir, expresin de receptores hormonales, grado tumoral, tasa mittica e invasin linftica y vascular) ms que un factor pronstico independiente. Otros factores de confusin similares explican la controversia actual sobre el papel de la ablacin ovrica en las mujeres premenopusicas. La ablacin ovrica es la alternativa teraputica ms antigua que se conoce. En 1996 se analizaron los resultados de doce ensayos aleatorizados con 2.102 pacientes menores de 50 aos, demostrando que la abolicin de la funcin ovrica produca una reduccin del 6% en el riesgo de recurrencia y de muerte. En las pacientes con expresin de los receptores hormonales se consegua un mayor beneficio llevando a cabo la castracin despus de la quimioterapia.

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Actualmente, la ablacin ovrica fundamentalmente se realiza con los anlogos de la LHRH. Existen dos tipos de diseo de los estudios con agonistas de la LHRH: por un lado, los estudios que comparan la adicin de la castracin a la quimioterapia; y, por otro, los que valoran la eficacia de la abolicin ovrica frente a la quimioterapia. El estudio americano Intergroup 0101(28) incluy un total de 1.537 mujeres con ganglios positivos y receptor hormonal positivo, que fueron aleatorizadas a recibir o bien seis ciclos de FAC, o seis ciclos de FAC seguido de cinco aos de goserelina, o bien seis ciclos de FAC seguidos de cinco aos de goserelina ms tamoxifeno. La ltima combinacin puso de manifiesto un mayor beneficio frente a la quimioterapia sola; la supervivencia libre de enfermedad fue del 57, 60 y 68%, respectivamente; la supervivencia global fue del 70, 73 y 76%, respectivamente. Los investigadores concluyeron que las mujeres de menos de 40 aos y con valores de estradiol en el rango premenopusico eran las que obtenan el mayor beneficio con la adicin del goserelina tras la quimioterapia. El efecto beneficioso del tamoxifeno fue ms manifiesto en las mujeres de ms de 40 aos, en las que los niveles de estradiol se encontraban en rango de postmenopausia tras el FAC o en las que presentaron amenorrea tras el FAC. En el estudio Zoladex in Premenopausal Patients (ZIPP) se analiz el papel de la castracin tras la quimioterapia adyuvante(29). Se incluyeron 2.648 pacientes con cncer de mama en estadios I y II, que fueron aleatorizadas a recibir dos aos de goserelina o dos aos de tamoxifeno o la combinacin de ambos o bien fueron asignadas a observacin. Con una mediana de seguimiento de cuatro aos, se detect una diferencia significativa del intervalo libre de enfermedad en las pacientes que recibieron goserelina, aunque no se detectaron diferencias en la supervivencia. El International Breast Cancer Study Group realiz un estudio con tres grupos de tratamiento, el estudio IBCSG-VIII. Se compar la administracin de seis ciclos de CMF, versus goserelina durante 24 meses, versus CMF seguido de 18 meses de goserelina, con una mediana de seguimiento de 5,7

aos. En los tumores con receptores hormonales positivos tratados con goserelina o CMF mostraron resultados parecidos. No se objetiv beneficio estadsticamente significativo con la terapia combinada, en las mujeres con RE positivos. En las mujeres con receptores negativos, el riesgo de recidiva fue inferior en aquellas que recibieron seis ciclos de quimioterapia con CMF, en comparacin con las que recibieron solo hormonoterapia(30). Diversos ensayos clnicos aleatorizados han comparado la castracin frente a la quimioterapia. Entre ellos se encuentra el estudio ZEBRA (Zoladex Early Brreast Reseach Association) que compar la ablacin ovrica con goserelina durante dos aos frente a la administracin de seis ciclos de CMF(31). Con una mediana de seguimiento de seis aos, no se evidenciaron diferencias significativas en los dos grupos en el caso de los tumores que expresaban receptores hormonales. Sin embargo, se puso de manifiesto un mayor beneficio en el grupo de la quimioterapia en las enfermas con receptores hormonales negativos. Otra cuestin de inters es si la adicin de tamoxifeno a la castracin aade un efecto beneficioso. Los resultados del estudio austriaco ABCSG-05 sugieren que la combinacin de ambos frmacos tiene un efecto ms beneficioso que la quimioterapia sola en pacientes con receptores positivos en cuanto a la reduccin de recurrencia, pero no se objetivaron diferencias respecto a la mortalidad(32). En resumen, estos datos sugieren que esta terapia endocrina tiene un papel importante en mujeres jvenes premenopusicas, con receptor hormonal positivo y que continen menstruando despus de la quimioterapia, y puede ser contemplado como una alternativa razonable a la quimioterapia en aquellas pacientes de bajo riesgo de enfermedad. En las mujeres con alto riesgo, la quimioterapia seguida de tamoxifeno an debera ser el abordaje estndar, siendo la adicin de un anlogo de LHRH una consideracin razonable para aquellas pacientes que continan premenopusicas. Como se ha comentado, la mayora de estos ensayos no utilizaron regmenes de quimioterapia basados en taxanos y antraciclinas.

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Actualmente se estn llevando a cabo ensayos en mujeres premenopusicas con agonistas de la LHRH, junto con inhibidores de la aromatasa (SOFT; TEXT; PERCHE Y ABCSG). Ser necesario esperar a los resultados de estos estudios para saber definitivamente la combinacin ptima. MECANISMOS DE RESISTENCIA ENDOCRINA Segn se ha comentado anteriormente, algunas pacientes no responden al tamoxifeno. Adems, algunas mujeres que responden inicialmente pueden adquirir resistencia secundaria a este frmaco con el tiempo. En los ltimos aos se ha realizado un notable progreso en la dilucidacin de los mecanismos moleculares implicados en la resistencia primaria o adquirida al tamoxifeno. Identificar el mecanismo involucrado es importante para predecir la respuesta o resistencia al tratamiento especfico y facilitar el desarrollo de nuevos frmacos dirigidos hacia dianas moleculares especficas, en un intento de prevenir esta falta de respuesta. La resistencia adquirida puede, en parte, explicarse por el efecto agonista sobre el receptor estrognico que puede verse incrementada por mutaciones puntuales (por ejemplo, tir351asp o lis303arg), pero puede ser tambin el resultado de la privacin crnica de estrgeno, que puede conducir a estas clulas resistentes a tener una gran hipersensibilidad a estos bajos niveles hormonales y conllevar en el tiempo un efecto estimulante del crecimiento tumoral. Estudios recientes han descrito una va de resistencia hormonal mediante la activacin del receptor estrognico a travs de receptores de membrana, como ErbB-2 o EGFR. Este hallazgo ha motivado la realizacin de ensayos clnicos en los que se pretende contrarrestar estas resistencias hormonales combinando terapia la endocrina con molculas antirreceptor o inhibidoras de la actividad tirosinquinasa. Se encuentra ms all del alcance de este captulo la descripcin detallada de los recientes avances de la biologa molecular en el tratamiento del cncer de mama. En resumen, la caracterizacin molecular individual de cada tumor, podra ser de ayuda para determinar la sensibilidad de ste a cada una de las terapias.

TERAPIA ENDOCRINA NEOADYUVANTE En los aos 70 del siglo XX, comenz a investigarse el tratamiento con tamoxifeno como alternativa teraputica en aquellas pacientes ancianas con cncer de mama que no toleraban la intervencin por el alto riesgo quirrgico. El tamoxifeno permita obtener un control tumoral prolongado, con un perfil de tolerancia muy aceptable. Desde entonces, se ha desarrollado el concepto de tratamiento mdico antes de la ciruga. Diversos estudios clnicos han puesto de manifiesto que la quimioterapia preoperatoria ofrece ventajas a corto plazo, aunque se sabe que no produce beneficio adicional sobre la supervivencia libre de enfermedad ni sobre la supervivencia global. Recientemente se han incorporado estudios de terapia hormonal neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa en cncer hormono-sensible. Dos trabajos prospectivos aleatorizados, el PRO-ACT (PreOperative Arimidex Compared to Tamoxifen) y el IMPACT (Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen), han demostrado la superioridad de los inhibidores de la aromatasa comparados con tamoxifeno, en los casos de terapia conservadora. El ensayo IMPACT(33) se dise mimetizando las tres ramas del estudio ATAC. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, que comparaba tres meses de tratamiento con anastrozol versus tamoxifeno versus la combinacin de ambos, en 330 pacientes postmenopusicas con RE/RP positivo. La tasa de respuestas clnicas fue similar en los tres grupos: 37, 36 y 39%, respectivamente. Sin embargo, la tasa de ciruga conservadora despus de tres meses de tratamiento fue significativamente superior en las pacientes asignadas al anastrozol: 46, 22 y 26%, respectivamente (p = 0,03). El ensayo PROACT(34) posee un diseo similar: se incluyeron 451 mujeres postmenopusicas con tumores de gran tamao, operables o potencialmente operables, localmente avanzados, con RE positivo y/o RP positivo, en 81 centros clnicos de Estados Unidos, Japn y Europa. Se asign aleatoriamente un tratamiento con anastrozol o tamoxifeno, durante las 12 semanas previas a la ciruga. Algunas pacientes tambin fueron sometidas a tra-

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tamiento concomitante con quimioterapia. Se valor la respuesta objetiva, atendiendo a la medicin del tamao tumoral mediante ultrasonidos, aunque algunas respuestas se valoraron usando un calibrador. La respuesta en el grupo del anastrozol, definida como una reduccin de al menos un 30% en el dimetro mximo del tumor, se alcanz en el 39,5% (medicin con ultrasonidos), frente al 35% en las pacientes que recibieron tamoxifeno; y del 50 y 46%, respectivamente, en las pacientes en las que se realiz la medicin con calibrador. Despus de tres meses de tratamiento y entre las pacientes que solo recibieron terapia hormonal (n = 314), el anastrozol permiti una mejora de la calificacin de la ciruga (es decir, de no operable a operable o de ciruga radical a conservadora) en el 43% de los casos, frente al 30% con tamoxifeno (p= 0,04). La frecuencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos (20,2 y 18,1%, respectivamente). En conclusin, el anastrozol es eficaz y bien tolerado en la terapia preoperatoria, produciendo una reduccin del volumen tumoral. De estos hallazgos se deriva una intervencin ms conservadora en las pacientes candidatas inicialmente a mastectoma, y la posibilidad de realizar una mastectoma en las pacientes inoperables al inicio. El anastrozol parece ser al menos tan eficaz como el tamoxifeno en todas las pacientes y es ms eficaz que el tamoxifeno en mejorar los resultados quirrgicos en aquellas que no reciben quimioterapia aadida. Tambin recientemente se han publicado los resultados de un estudio de fase II(35) con exemestano o anastrozol como tratamiento neoadyuvante durante tres meses frente a quimioterapia (doxorrubicina + paclitaxel, tres ciclos) en pacientes postmenopusicas con cncer de mama RE positivo. Se demuestra que el tratamiento endocrino neoadyuvante tiene unos resultados similares a la quimioterapia en cuanto a respuesta objetiva global y unas tasas ligeramente superiores en cuanto a nmero de cirugas conservadoras (33 vs 24%, p = 0,058) con una aceptable y mejor tolerancia Un estudio aleatorizado(36) con cuatro meses de terapia neoadyuvante con letrozol comparado con tamoxifeno muestra resultados similares. Se inclu-

yeron 337 mujeres postmenopusicas con cncer de mama y receptor hormonal positivo que fueron consideradas inoperables o no candidatas a tratamiento conservador. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir letrozol 2,5 mg/d o tamoxifeno 20 mg/d durante cuatro meses previos a la ciruga. El objetivo era ver la proporcin de mujeres con una respuesta objetiva, completa o parcial, determinada mediante palpacin clnica, mamografa y ecografa. Ambos tratamientos fueron bien tolerados, pero el tratamiento con letrozol se asoci a un significativamente mayor nmero de casos de respuesta clnica (55 vs 36%, respectivamente; p <0,001). Tambin fueron ms frecuentes los casos de respuesta determinada ultrasonogrficamente (35 vs 25%, respectivamente; p = 0,042) o mediante mamografa (p <0,001). Cerca de la mitad de las pacientes (un 45%) que recibieron letrozol fueron candidatas a terapia conservadora, comparadas con el 35% de las pacientes en el grupo tamoxifeno (p < 0,003). A pesar de la ventaja estadsticamente significativa del letrozol comparado con el tamoxifeno como terapia neoadyuvante, no todas las pacientes responden tras cuatro meses de tratamiento. Se han realizado estudios evaluando el tratamiento con este inhibidor durante 3, 6 y 12 meses y se ha visto que una duracin igual o superior a los seis meses puede incrementar el nmero de pacientes con una respuesta clnica completa. Igualmente, se ha realizado un ensayo en Francia con 75 pacientes(36), con una media de edad de 758 aos, que recibieron anastrozol durante 6 meses tras el diagnstico de cncer infiltrante de mama con receptores hormonales positivos. Todas las pacientes menos una obtuvieron una reduccin clnica del tumor. De ellas, el 86% recibieron terapia conservadora. Los niveles de receptor estrognico no variaron en el curso del tratamiento, a diferencia de algunos estudios con tamoxifeno. Los autores concluyen que la terapia con inhibidores debe administrarse al menos seis meses para optimizar la respuesta clnica antes de la ciruga. En este estudio se propuso el tratamiento con inhibidores de la aromatasa en las pacientes de

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mayor edad. Algunos autores han ampliado las indicaciones de los inhibidores de la aromatasa a pacientes ms jvenes con tumores de crecimiento ms lento y receptores hormonales positivos. En la actualidad est claramente establecido que el perfil biolgico de un tumor es un factor predictivo de la respuesta a la quimioterapia y la medicina predictiva est jugando un papel cada vez ms importante en oncologa. Sin embargo, la extensin del tratamiento endocrino neoadyuvante a mujeres ms jvenes o perimenopusicas no es una prctica clnica rutinaria, incluso aunque pudiera estar justificado atendiendo a la biologa del tumor. El tratamiento endocrino neoadyuvante facilita la biopsia del ganglio centinela en comparacin con la quimioterapia. Induce cambios anatmicos en la axila muy discretos o incluso inexistentes, un escenario muy diferente de lo que hace la quimioterapia. Por tanto, podra proponerse la tcnica del ganglio centinela, teniendo en cuenta sus limitaciones, y el hecho de que no es una utilizacin validada de esta tcnica. La terapia hormonal neoadyuvante es un modelo ideal para estudiar la respuesta de los tumores a frmacos, ms all y por encima de su efecto sobre una intensificacin del tratamiento conservador. Los resultados de los ensayos actualmente en curso de terapia hormonal adyuvante y la disponibilidad de los nuevos frmacos permitirn incorporar nuevos frmacos en este modelo. Es necesario evaluar cuidadosamente el potencial de los marcadores de laboratorio y de otras pruebas para predecir la respuesta a la terapia hormonal. La caracterizacin de la expresin gnica podra ser el futuro de la terapia adyuvante y neoadyuvante en cuanto a la previsin de la respuesta. Actualmente estos procedimientos estn reservados a programas de investigacin. BIBLIOGRAFA
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Cncer de mama y embarazo. Fertilidad tras cncer de mama. Preservacin de la fertilidad. Embarazo tras cncer de mama
M. Calderay Domnguez

CNCER DE MAMA Y EMBARAZO Introduccin El cncer de mama es la neoplasia ms comn asociada a la gestacin(1). Actualmente, se diagnostica durante la gestacin ms frecuentemente que en el pasado debido a que las mujeres retrasan la maternidad hasta la dcada de los 30 y 40 aos, cuando la tasa de cncer de mama tiende a incrementarse(2). El cncer de mama asociado a la gestacin se define como aquel que se diagnostica durante la misma o el primer ao postparto, o cualquier momento durante la lactancia(3,4). Sin embargo, existe considerable variacin entre distintos autores, con periodos postparto entre seis meses y dos aos(5). Pocas situaciones en medicina provocan una respuesta emocional tan importante en la paciente y su familia como el diagnstico de un cncer de mama durante la gestacin. En estos casos se percibe un conflicto entre la terapia ptima para la madre y su cncer de mama, y el buen desarrollo del feto, ya que el tratamiento puede comprometer al mismo; pero un tratamiento insuficiente para intentar proteger al mismo puede comprometer, a su vez, la salud de la madre(6). La combinacin ideal es curar a la madre de su cncer de mama y el nacimiento de un nio sano(7).

Incidencia La asociacin de cncer de mama y gestacin es un hecho infrecuente, con una incidencia estimada de 1/3.000 hasta 1/10.000 partos(4-10), y representa del 0,2 al 3,8% del total de los cnceres de mama(4, 11-13). Si consideramos tan slo a las mujeres en edad frtil (< 45 aos), el porcentaje se sita entre el 7 y el 14%(14). Histopatologa Como ocurre en las mujeres no gestantes, en la mayora de las series publicadas el tipo histolgico predominante es el ductal infiltrante (7590%)(4,5,7,15). Histricamente, el carcinoma inflamatorio se pensaba que era ms comn en la gestacin. Sin embargo, muchos estudios desde 1960 han encontrado una similar incidencia de carcinoma inflamatorio en mujeres gestantes y no gestantes, con un rango entre el 1,5 y el 4,2%(5,7,15). Numerosos estudios han demostrado una baja frecuencia (< 30%) de RE y/o RP en las mujeres gestantes con cncer de mama. Dos teoras se han propuesto para explicar este hecho: por un lado los niveles elevados circulantes de estrgenos y progesterona durante la gestacin ocuparan los receptores hormonales, o podra existir una baja regulacin en los receptores estrognicos en las clulas tumorales(4,5,7).

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Cncer de mama. Temas actuales

La sobrexpresin de HER-2/neu en mujeres gestantes con cncer de mama se estima entre un 28 y 58%, mientras que la p53 es alrededor del 50%(7). La significacin clnica de la sobrexpresin del HER-2/neu en cncer de mama asociada a gestacin es incierta(4). Parece que los hallazgos histopatolgicos e inmunohistoqumicos de los tumores en mujeres embarazadas con cncer de mama, son similares a aquellos de mujeres jvenes no gestantes con cncer de mama(6). Clnica La forma ms comn de presentacin clnica es una masa indolora o engrosamiento, que la paciente descubre al autoexaminarse las mamas. Si la mujer est lactando, nota el signo del rechazo de la leche, referido a un inexplicable rechazo del nio a mamar de la mama que contiene el cncer(5,7). Debido a que la gestacin induce cambios anatmicos y fisiolgicos en la mama, el flujo sanguneo mamario aumenta un 180% y el peso de la mama se duplica(10), los hallazgos clnicos a menudo son difciles de interpretar. Durante la gestacin y el postparto la exploracin mamaria debera incluirse en el examen clnico rutinario, sobre todo en el primer trimestre cuando los cambios son menores(6,12), y cualquier masa persistente, retraccin de piel o pezn, secrecin por el pezn o adenopatas, deberan ser investigados(7). De forma adicional, una mujer gestante debe conocer la posibilidad de padecer un cncer de mama, y la mujer no debe asumir que cualquier cambio es normal. Ante cualquier situacin anmala, la mujer debe consultar sin demora(16). Diagnstico Es un hecho conocido que existe un retraso en el diagnstico del cncer de mama en las mujeres gestantes debido a los cambios que se producen en la mama. Como consecuencia de este retraso las mujeres gestantes tienen mayor riesgo de presentar un estadio ms avanzado que las mujeres no gestantes. Segn los distintos estudios el retraso en el diagnstico oscilara entre 2 y 15 meses. Est

generalmente aceptado que las mujeres gestantes tienen un riesgo dos veces y medio mayor de presentar un cncer de mama avanzado, que las mujeres no gestantes(7). Nettleton y colaboradores(17) han desarrollado un modelo matemtico para cuantificar el riesgo diario de afectacin axilar debido al retraso del tratamiento en mujeres gestantes con cncer de mama. As, un mes de retraso en el tratamiento incrementara el riesgo de metstasis axilares en un 0,9% en tumores con un tiempo de duplicacin de 130 das, y dos meses de retraso incrementara el riesgo de metstasis un 1,7%. El riesgo diario de metstasis axilares debido al retraso del tratamiento es del 0,028% en tumores con crecimiento moderado y del 0,057% en tumores con rpido tiempo de duplicacin (65 das). Por todo lo anterior, ante la mnima sospecha clnica se debe proceder al estudio de la mama gestante. En el diagnstico de cncer de mama en una mujer gestante no hay que olvidar los efectos deletreos que las radiaciones ionizantes pueden tener sobre el feto. Estos efectos deletreos incluyen muerte prenatal, malformaciones, retraso de crecimiento y mental, as como carcinognesis y esterilidad, y van a depender de la edad gestacional en el momento de la exposicin, dosis total y distribucin de la misma(18,19). Los datos procedentes de los efectos de la bomba atmica y de experimentos animales, ponen de manifiesto que 5 cGy es la dosis por encima de la cual, en la gestacin incipiente, la radiacin inducira anomalas. La Academia Americana de Pediatra y otras organizaciones apoyan la conclusin del Colegio Americano de Radiologa de no recomendar el aborto rutinario si la exposicin fetal es menor de 5 cGy(20). Segn el Consejo Nacional de Proteccin Radiolgica de los Estados Unidos dosis entre 5-10 cGy no representan un dao real para el feto(21). Analizaremos a continuacin los distintos mtodos diagnsticos. Mamografa La utilidad de la mamografa durante la gestacin y lactancia es controvertida por las radiacio-

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nes ionizantes, por un lado, y por su baja sensibilidad debido a los cambios hormonales que se producen en la mama. El screening mamogrfico no se realiza habitualmente en mujeres gestantes, ya que estas mujeres estn por debajo de la edad en la cual la mamografa est indicada, y adems la informacin que nos aporta es escasa, pero si es necesaria realizarla, la mamografa no est contraindicada durante la gestacin, ya que con adecuada proteccin abdominal representa un escaso riesgo para el feto. Con una mamografa estndar, con dos proyecciones de cada mama, la dosis que se recibe es de 200-400 mGy, de manera que la dosis que recibe el feto es de 0,4 mGy, menos que los 2 mGy que semanalmente recibe el feto procedente de la radiacin del subsuelo(5,6,18). La sensibilidad de la mamografa en mujeres gestantes vara en las distintas series entre un 63% y un 78%, quiz atribuido al aumento de la densidad glandular y al aumento del contenido en agua de la mama durante la gestacin(4), con una tasa de falsos negativos entre un 25 y 40%. Por lo tanto, una mamografa normal no permite descartar el diagnstico de cncer de mama(22). Cuando es necesario realizarla en mujeres lactantes, debera realizarse inmediatamente despus de vaciar la mama(13). Ecografa Los ultrasonidos tienen dos mecanismos potenciales de injuria: calor y cavitacin. El calor o efectos termales, ocurren cuando los tejidos absorben la energa ultrasnica. Ambos ocurren solamente si se utilizan ultrasonidos de elevada intensidad. No se han confirmado efectos biolgicos asociados al uso de ultrasonidos de potencia estndar(18). Por lo tanto, la tcnica de imagen inicial de eleccin en mujeres gestantes son los ultrasonidos, ya que son seguros e inocuos. Adems, permite distinguir las lesiones qusticas de la slidas en el 97% de los casos, con una sensibilidad del 93%(3,7,10,16,23). RMN El potencial mecanismo de injuria de la RMN incluye efectos a nivel celular secundarios a la expo-

sicin celular a campos magnticos de alta energa esttica, necesarios para generar la imagen en la RMN. La conclusin general de la evidencia cientfica es que no produce efectos deletreos. De acuerdo con el Comit de Seguridad de la Sociedad de Imagen por RMN, este procedimiento estara indicado durante la gestacin cuando otras tcnicas de imagen no ionizantes son inadecuadas o cuando su realizacin proporcionara informacin que evitara la exposicin a radiaciones ionizantes. La RMN tiene una alta sensibilidad para el diagnstico de invasin en la mama densa que presentan estas mujeres jvenes, junto con los cambios hormonales que ocurren durante la gestacin. Las desventajas de la RMN incluyen la baja especificidad, elevado coste, largo tiempo de examinacin y la imposibilidad de identificar microcalcificaciones. Generalmente no est recomendada en el primer trimestre, debido a la rpida divisin celular que existe en el feto(18). Puede ser utilizada para el estudio de la mama, y para el diagnstico de metstasis de hueso, hgado, pulmn y cerebro(3). El gadolinio, medio de contraste utilizado en la RMN, no se recomienda utilizar en mujeres gestantes, ya que atraviesa la placenta y es rpidamente filtrado por los riones fetales, reingresando a travs del fluido amnitico(18). La RMN de la mama no se considera como parte de la evaluacin rutinaria en las mujeres gestantes(9). PAAF Es una importante herramienta diagnstica para evaluar lesiones de la mama durante la gestacin, siendo de particular ayuda para distinguir entre lesiones slidas y qusticas(24). Es menos especfica que en la mujer no gestante debido al estado de hipertrofia celular del tejido mamario(14), asocindose a un aumento de los falsos positivos y negativos. Sin embargo, un estudio reciente de Gupta(23) demuestra que la PAAF puede ser muy segura para el diagnstico de lesiones mamarias en pacientes gestantes. En este estudio se realizaron 331 PAAF en mujeres gestantes y lactantes, entre 19 y 40 aos.

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Ninguna de las mujeres con PAAF benigna desarrollo cncer de mama durante los dos aos siguientes. Luego la PAAF tiene el potencial de reducir el nmero de biopsias, as como el retraso en el diagnstico citolgico del cncer de mama asociado a gestacin(10). Es importante contar con la experiencia de un citopatlogo que conozca la gestacin para evitar los falsos positivos(12). Biopsia En ausencia de resultados positivos de los estudios de imagen, cualquier lesin palpable en mujeres gestantes debera ser biopsiada. Como ocurre en el cncer de mama en general, la biopsia es el gold standard para el diagnstico(5). La biopsia mamaria con anestesia local, ya sea abierta o con aguja gruesa, puede ser realizada de forma segura durante la gestacin(4). Se han descrito casos de fstulas de mama y mayor incidencia de hemorragia e infeccin. Estos riesgos se pueden minimizar suspendiendo la lactancia previamente a la biopsia, usando antibiticos profilcticos y poniendo especial atencin a la hemostasia(15). Estudio de extensin En la mayora de las pacientes, salvo que exista algn dato (sntoma o marcador) sugestivo de metstasis, no sera necesario realizar estudios radiolgicos extensos que pudieran implicar riesgos para le feto(16). La radiografa de trax con proteccin abdominal supone una exposicin fetal de 0,6 mGy o 0,06 mrad, luego en caso necesario podra realizarse(18). La TAC y la gammagrafa sea no se recomiendan durante la gestacin, debido a la exposicin a la radiacin(6). La RMN puede ser til para el estudio del hgado y cerebro, como alternativa a la TAC, debiendo evitarse en el primer trimestre(18). Por supuesto, la ecografa no supone ningn riesgo para le feto. Tratamiento El tratamiento del cncer de mama asociado a gestacin debera seguir los mismos criterios que en las mujeres no gestantes y no debera retrasarse por la gestacin en s; sin embargo, el impacto

del tratamiento en el feto y el desarrollo de la gestacin deberan considerarse(4,9). La gestacin complica el manejo del cncer de mama dada la necesidad de balancear el tratamiento ptimo para la madre y los potenciales riesgos para el feto. El retraso o modificacin de una terapia adyuvante puede asegurar el nacimiento de un nio sano, pero potencialmente podra comprometer la supervivencia de la madre. Por lo tanto, es importante establecer que tratamientos son seguros para ambos, la madre y el desarrollo fetal, durante la gestacin(11). Tratamiento locorregional La ciruga sobre la mama puede realizarse de forma segura durante toda la gestacin con riesgo mnimo para el desarrollo fetal(6). La anestesia general durante la gestacin es complicada debido al incremento del volumen sanguneo y gasto cardiaco, incremento del recuento plaquetario y los niveles de fibringeno, hipotensin secundaria a decbito supino, disminucin de la capacidad residual funcional pulmonar, elevacin del diafragma, enlentecimiento del vaciado gstrico e hipervascularizacin de la mucosa del tracto respiratorio. Sin embargo, comparado con la quimio y radioterapia, los riesgos de teratognesis asociados a los anestsicos generales son prcticamente nulos(20). Con especial atencin a la posicin materna, oxigenacin y presin sangunea, as como monitorizacin fetal adecuada, la ciruga puede realizarse de forma segura en mujeres gestantes, particularmente la ciruga extraabdominal(24). La ciruga, por tanto, es generalmente el tratamiento de primera lnea, y la tcnica quirrgica ms utilizada en las distintas series publicadas(1 25) es la mastectoma con linfadenectoma axilar, ya que de esa forma se evitara el riesgo de exposicin fetal a la radiacin en pacientes con ciruga conservadora(3,10). La ciruga conservadora seguida de radioterapia se consideraba contraindicada durante la gestacin, ya que si el diagnstico del cncer de mama se realiza en el primer o segundo trimestre la radioterapia tendra que retrasarse varias semanas, por lo que podra aumentar el riesgo de recurrencias

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locales. Sin embargo, si el diagnstico del cncer de mama se realiza en el tercer trimestre de la gestacin, se podra realizar ciruga conservadora sin retrasar la radioterapia(10). Kuerer y colaboradores (26) trataron cuatro pacientes con cncer de mama asociado a gestacin con ciruga conservadora y quimioterapia durante la misma, y radioterapia postparto. No encontraron recurrencias locales con una media de seguimiento de 44 meses. Luego la ciruga conservadora podra ser realizada incluso en los casos diagnosticados en el primer y segundo trimestre, iniciando la quimioterapia durante la gestacin. El protocolo estndar para la evaluacin de la axila en mujeres gestantes con diagnstico de cncer de mama invasivo es la linfadenectoma axilar. En mujeres no gestantes con cncer de mama en estadios iniciales y axila clnicamente negativa, la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) se puede considerar el protocolo estndar para la evaluacin de la axila. Los estudios han demostrado que este procedimiento se asocia a una menor morbilidad que la linfadenectoma. El cncer de mama asociado a gestacin, se considera una contraindicacin para la prctica de BSGC dada la falta de informacin sobre la seguridad del feto. La tcnica del ganglio centinela consiste en la inyeccin de un coloide radiactivo (Tc-99m sulfuro), un colorante vital (azul de isosulfan) o ambos en la proximidad de la lesin primaria. El azul de isosulfan no ha sido nunca estudiado en animales o mujeres gestantes, y por lo tanto se clasifica como categora C segn la FDA. El Tc-99m ha sido estudiado en humanos y tiene un perfil de seguridad con respecto a la radiacin; anlisis de los quirfanos y de las manos de los cirujanos han demostrado que la exposicin a la radiacin, al utilizar Tc99m, es baja(27). Pese a todo, existe una inquietud razonable a utilizar cualquiera de estos agentes en mujeres embarazadas y las subsiguientes implicaciones en el desarrollo fetal. Keleher y col.(27) calcularon la dosis potencial de radiacin absorbida por el feto con dosis de Tc99m de 18,5 MBq (0,5 mCi) y 92,5 MBq (2,5 mCi),

usando escenarios tericos (mama, vejiga urinaria, hgado/bazo o mdula sea) y en cuatro momentos de la gestacin: concepcin, tres, seis y nueve meses. Encontraron que la dosis mxima absorbida por el feto/embrin en mujeres gestantes sometidas a la tcnica del ganglio centinela con 92,5 MBq de Tc-99m, fue de 4,3 mGy, la cual se encuentra por debajo de la dosis admitida como responsable de efectos adversos (50-110mGy). Gentilini y cols.(28) investigaron, en mujeres no gestantes, la seguridad de esta tcnica en trmino de riesgo de radiacin, y han estimado la posible dosis absorbida por el feto. La dosis estimada que absorbe el feto por unidad de actividad de Tc99m administrada a la madre es de 5,1 Gy/MBq, en las fases iniciales de la gestacin, decreciendo a medida que avanza la misma. Para una dosis de Tc99m de 12 MBq, utilizada por estos autores, la dosis estimada para el feto es de 61 Gy, la cual no representara riesgo para el mismo si tenemos en cuenta que la dosis capaz de producir efectos adversos est entre 50 y 110 mGy. En un intento por disminuir la exposicin del feto se aconseja evitar el contacto con otros pacientes (as que la paciente gestante fuera el primer procedimiento y aislar a la mujer en una habitacin individual), y reducir el intervalo de tiempo entre la administracin del coloide y la ciruga. As, en mujeres gestantes se podra realizar la tcnica con 3-5 MBq de Tc-99m radiocoloide entre 2-3 horas postinyeccin. El Panel de Consenso de 2005 recomend evitar la biopsia del ganglio centinela en mujeres gestantes hasta que se garantizaran ms datos, pero una reunin internacional de expertos en el 2006 consider que la tcnica del ganglio centinela con Tc-99m se poda ofrecer a las mujeres gestantes despus de consensuar adecuadamente los potenciales riesgos, beneficios y alternativas, y debera realizarse un estricto seguimiento despus del parto(29). La reconstruccin mamaria estara contraindicada durante el embarazo, ya que alargara el tiempo de ciruga, lo que comporta riesgos adicionales para madre e hijo. Adems, es difcil conseguir una simetra adecuada de las mamas en esta poca(8).

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Radioterapia La radioterapia generalmente no se indica durante la gestacin, debido a que posee dos tipos de riesgos: teratogenicidad e induccin de cncer y alteraciones hematolgicas en la infancia. La toxicidad de la radiacin durante la gestacin depende de la edad gestacional, dosis, intensidad y distribucin de la misma(5). Los datos indican que la dosis fetal va a depender de la profundidad dentro del abdomen, la edad gestacional, la maquina utilizada, la dosis diana, el tamao de los campos de irradiacin, la distancia desde los mrgenes del campo al feto y el uso de cuas(21,30). Los datos que tenemos de los efectos de la radiacin sobre los humanos y la gestacin, proceden de las bombas atmicas de Hiroshima y Nagasaki, donde se encontr que una dosis en el aire de 1-9 cGy durante las semanas 6-11 de la gestacin caus un 11% de microcefalia, mientras que una dosis por encima de 100 cGy caus un 100% de anormalidades(3). Con una dosis teraputica estndar de 5.000 rad podemos estimar la dosis que recibira el feto. Durante el primer trimestre, cuando el embrin se encuentra en la pelvis verdadera, recibe con adecuada proteccin solamente un 0,1-0,3% del total de la dosis (5-15 cGy). Al final de la gestacin, el feto se encuentra prximo al campo de radiacin y podra recibir 200 cGy (4%). Los daos fetales ms serios ocurriran durante la organognesis en el primer trimestre, mientras que en el tercer trimestre los defectos fetales son menos probables, aunque existe un riesgo terico de cncer en la infancia(3). De acuerdo con lo estimado por el Consejo de Proteccin Radiolgica Nacional en 1993, el riesgo de induccin de cncer para un tratamiento tpico de cncer de mama es del 9,3%(21). A pesar de que hay varios casos publicados de nios nacidos sanos despus que sus madres fueran irradiadas (Ngu et al, Antypas et al(21) para quienes la gestacin no es una contraindicacin absoluta); sin embargo, dado el potencial riesgo de malformaciones y leucemia, no se recomienda duran-

te la gestacin(5,10). El riesgo de cncer de la descendencia es de 6,57 casos por 10.000 nios por rad por ao(19). Hay que tener en cuenta que retrasar la radioterapia hasta despus del nacimiento, por encima de ocho semanas, puede tener un impacto negativo en el pronstico materno(16). Para reducir la probabilidad de efectos adversos sobre el feto, se recomienda retrasar la gestacin doce meses despus de completar la radioterapia(21). Terapia sistmica (quimioterapia) Por razones obvias no hay ensayos controlados de los efectos de la quimioterapia en el desarrollo fetal. La informacin que tenemos deriva fundamentalmente de pequeas series publicadas en la literatura mdica. Para comprender los efectos de los quimioterpicos administrados durante la gestacin es necesario considerar tres reas: el efecto de la gestacin en la farmacologa de la droga; el efecto de la droga sobre el desarrollo fetal; y las secuelas a largo plazo en el nio tras la exposicin intratero. Los cambios fisiolgicos que ocurren durante la gestacin pueden potencialmente alterar la efectividad de los quimioterpicos, e influir significativamente en los mrgenes teraputicos de estos agentes(31). Los efectos de los quimioterpicos en el feto van a depender de la dosis utilizada, edad gestacional, tipo y combinacin de quimioterpicos, as como de su duracin. Otros factores relacionados con el tratamiento y la enfermedad que pueden influir en el desarrollo fetal son: inmunosupresin secundaria a la quimioterapia, que favorecera la aparicin de infecciones oportunistas que podran afectar al feto, y deficiencias nutricionales secundarias a la anorexia relacionada con el cncer(31). Todos los agentes quimioterpicos usados en el tratamiento del cncer de mama pertenecen a la categora D de la FDA, es decir, que producen efectos teratognicos sobre los humanos(4,5). La exacta naturaleza e incidencia de anormalidades

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fetales, tras la exposicin intratero de quimioterapia, es desconocida. Datos procedentes de series y registros indican que la tasa de malformaciones, cuando la exposicin a la quimioterapia tiene lugar en el primer trimestre, se encuentra entre el 1020%, mientras que en el segundo y tercer trimestre el riesgo disminuye al 1,3%(6). Luego el mayor riesgo de aborto espontneo, muerte fetal y malformaciones se observa cuando la quimioterapia se administra durante el primer trimestre. Fuera de esta ventana, varias series en la literatura han demostrado que los quimioterpicos tiene un perfil de seguridad, si bien pueden existir otros riesgos como: bajo peso al nacimiento, toxicidad hematolgica, y efectos a largo plazo como infertilidad y carcinognesis(4,5,16). La mayora de la informacin del tratamiento del cncer de mama en mujeres gestantes esta basado en series retrospectivas y estudios de casocontrol. Sin embargo, en el Medical Anderson Cancer Center han tratado el cncer de mama asociado a gestacin con quimioterapia (FAC: 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida) en un protocolo prospectivo y multidisciplinar durante ms de quince aos. El resultado del tratamiento de las primeras 24 mujeres fue publicado por Berry y cols. (1) Se administr la quimioterapia durante el segundo y tercer trimestre a las mismas dosis que en mujeres no gestantes. No encontraron ninguna malformacin congnita o dficit aparente en los recin nacidos. Solo un recin nacido tuvo un bajo peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional, y otro desarroll una membrana hialina secundaria a la prematuridad. La nica complicacin atribuible a la quimioterapia ocurri tras un parto pretrmino dos das despus de la ltima dosis de quimioterapia. El recin nacido desarroll una leucopenia transitoria sin secuelas. Posteriormente, Hahn y cols.(32) del Anderson Cancer Center han publicado el resultado del seguimiento de 57 mujeres con cncer de mama asociado a gestacin, tratadas durante el segundo y tercer trimestre con quimioterapia. La mayora de los nios no tuvieron complicaciones neonatales

significativas, y fueron similares a las encontradas en la poblacin general. La complicacin ms comn fue la dificultad respiratoria (10%). Un recin nacido tuvo una hemorragia subaracnoidea en el segundo da postparto; aunque ocurri ms de tres semanas despus del ltimo ciclo de quimioterapia, el nio tuvo neutropenia y trombocitopenia. De los nios en edad escolar (n= 18), solamente dos requirieron especial atencin: uno tena un dficit de atencin, mientras que el otro tena un sndrome de Down. Basados en estos datos, mujeres gestantes con cncer de mama pueden ser tratadas con FAC en el segundo y tercer trimestre con relativa seguridad para la madre y el feto(32). Los franceses tambin han publicado una serie de 20 pacientes tratadas con quimioterapia durante la gestacin(25). Dos de las pacientes tuvieron un aborto durante el primer trimestre. Las complicaciones directamente relacionadas con la quimioterapia incluyen anemia y leucopenia transitoria, sndrome de distrs respiratorio y crecimiento intrauterino retardado. Hay evidencia que el metotrexato no debera administrarse en el primer trimestre, ya que causa graves malformaciones, conocidas como sndrome aminopterina(6). Incluso debera evitarse durante toda la gestacin(4). Se ha descrito el uso de nuevos agentes teraputicos, como docetaxel y paclitaxel (taxanos), en el segundo y tercer trimestre sin efectos adversos sobre el feto(33,34); ambas publicaciones reportaron recin nacidos sanos. Dado que estos datos son limitados, su uso rutinario no est recomendado durante la gestacin, prefiriendo retrasar su uso hasta despus del parto(20,32). Durante el tratamiento con quimioterapia el control obsttrico debe ser muy estricto con el fin de evaluar el desarrollo del feto y programar el momento ms adecuado de finalizar la gestacin, teniendo en cuenta la fecha de la ltima administracin del tratamiento. As, se realizar un control ecogrfico del crecimiento fetal cada tres o cuatro semanas y/o antes de cada ciclo de quimioterapia. Se realizar un perfil biofsico desde la sema-

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na 28 hasta el trmino. La amniocentesis se ofrecer si existe una indicacin obsttrica(1,6,32). Si el quimioterpico es potencialmente cardiotxico se realizar un ecocardiograma fetal(22). El tiempo que transcurre entre el parto y la ltima administracin de quimioterapia es un factor muy importante a tener en cuenta. La mielosupresin materna secundaria a la quimioterapia debera ser evitada durante el parto y periodo perinatal, para minimizar los riesgos de infeccin y hemorragia para la madre. Adems, la administracin de quimioterapia prxima al parto puede dar lugar a que las drogas no sean eliminadas del feto, y el recin nacido no metabolizar la droga, aumentando el tiempo de exposicin y la toxicidad(7,31). Por lo tanto, la quimioterapia no debe darse despus de las 35 semanas de gestacin, ya que el parto puede ocurrir antes de que se resuelva la mielosupresin(7). Se debe evitar la quimioterapia en las 2-3 semanas previas al parto, para minimizar el riesgo para la madre y para el feto como sepsis y hemorragia materna y citopenias neonatales(7,15,25) . Hay autores que amplan este intervalo a un mes(5). Despus del parto, la quimioterapia debe retrasare una o dos semanas(7). Pocas publicaciones han examinado los efectos a largo plazo sobre la salud fsica y mental de los nios expuestos a la quimioterapia intratero. La serie publicada por Berry y col. no encontraron anormalidades en el desarrollo de los 24 nios nacidos despus de la exposicin a la quimioterapia(1). En la serie francesa los 16 nios que sobrevivieron al periodo neonatal tuvieron un desarrollo normal(25). El mayor estudio de seguimiento de nios expuestos a quimioterapia intratero ha sido publicado por Aviles y col.(9) En su serie de 84 nios expuestos intratero a quimioterapia para el tratamiento de cnceres hematolgicos maternos, el peso fue normal, as como el aprendizaje. No se observ ningn cncer o leucemia durante una media de seguimiento de 18,7 aos. Hormonoterapia El tamoxifeno, un modulador selectivo de los RE frecuentemente utilizado en cncer de mama,

se asocia con anormalidades fetales, como defecto crneo-facial, sndrome de Goldenhars (displasia culo-aurculo-vertebral) y genitales ambiguos(3,15). Estudios en animales han puesto de manifiesto que la exposicin al tamoxifeno durante la gestacin se asocia a anormalidades en el tracto reproductivo de la descendencia, algunas de las cuales son similares a aquellas causadas por la exposicin al dietilestilbestrol(35). Existe un caso publicado por Isaacs y cols.(36) de una mujer con cncer de mama metasttico gestante que fue tratada con tamoxifeno sin que aparecieran malformaciones significativas en el recin nacido. Dada la escasa experiencia, el uso de tamoxifeno se debe diferir generalmente hasta despus del parto, al menos hasta dos meses despus por su larga vida media(4,6,15,16,37). Los inhibidores de la aromatasa deberan diferirse hasta despus del parto para evitar los potenciales efectos adversos(10). Trastuzumab El trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor del factor de crecimiento epidrmico HER-2/neu, que en los ltimos dos aos se ha demostrado, claramente, que mejora el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes que sobrexpresan esta protena. Aunque el trastuzumab se ha catalogado, en relacin con la gestacin, como categora B por la FDA(9), la experiencia en mujeres gestantes es muy limitada. Existe un caso publicado de una gestante tratada que desarroll un anhidramnios que se resolvi cuando se discontinu el trastuzumab a las 20 semanas, y a las 32 semanas el fluido amnitico se normaliz(38). Hay otro caso publicado de una mujer de 30 aos que qued gestante cuando estaba recibiendo tratamiento con el anticuerpo monoclonal (tercer ciclo), naciendo una nia a trmino sin secuelas(39). El riesgo del uso de este preparado en mujeres gestantes no est suficientemente testado, por lo que no esta recomendado(15,32).

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Lactancia En relacin con la lactancia no hay evidencia de que las mujeres que han completado el tratamiento del cncer de mama no puedan lactar de la mama no afecta. La ciruga conservadora puede no inhibir la lactancia, pero la radioterapia provoca fibrosis y la lactancia con la mama afecta es poco probable. Durante el tratamiento con quimioterapia o radioterapia, la lactancia estara contraindicada(37). Algunos autores consideran que la lactancia es segura tras un periodo de 2-4 semanas de completar la quimioterapia(7). La lactancia en gestaciones posteriores no est contraindicada(3). Terminacin de la gestacin La terminacin de la gestacin es una opcin, a veces considerada, en las mujeres gestantes a quienes se diagnostica un cncer de mama. Por definicin, el cncer de mama es un tumor hormonosensible, y por tanto el incremento de las tasas de estrgenos durante el embarazo llev en el pasado a considerar que deba aconsejarse la interrupcin del mismo con dos objetivos: por un lado, disminuir el posible desarrollo tumoral secundario a la estimulacin hormonal y, por otro lado, poder aplicar sin riesgos las medidas diagnsticas y teraputicas necesarias. Hoy sabemos que se puede diagnosticar y tratar adecuadamente a mujeres gestantes con cncer de mama sin riesgos para el feto(16). Entre 1950 y 1960 la interrupcin de la gestacin era una recomendacin rutinaria en las pacientes con cncer de mama asociado a la gestacin. Esto empez a cambiar con los estudios de Holleb y Farrow en 1962, quienes trataron a 24 pacientes con mastectoma radical e interrupcin de la gestacin y no encontraron una mayor tasa de supervivencia(13). En 1989, Clark y Chua, publicaron una serie de 154 mujeres gestantes entre 1931 y 1985, concluyeron que la interrupcin de la gestacin se asociaba con una menor supervivencia. En las mujeres con interrupcin de la gestacin tuvieron una supervivencia a los cinco aos del 20%, 28% en mujeres con nios nacidos vivos y 50% en aquellas que tuvieron un aborto espontneo(12). Luego,

numerosos estudios sugieren que las mujeres que terminan la gestacin, tienen incluso menor supervivencia(10) y, por tanto, no es una intervencin teraputica efectiva(1). Los siguientes factores deberan tenerse en cuenta a la hora de decidir la interrupcin de la gestacin: pronstico de la paciente, la posibilidad de la paciente y su familia para cubrir las necesidades del recin nacido, los efectos que el tratamiento pueda tener sobre el feto, el efecto del tratamiento del cncer de mama en la futura fertilidad y las posibles consecuencias de la muerte materna o fetal(4,10). Podra ser razonable discutir la terminacin de la gestacin si el feto hubiera estado expuesto a un riesgo importante secundario a radioterapia y quimioterapia, y/o en caso de mujeres gestantes con enfermedad avanzada y mal pronstico(7,15). Pronstico El pronstico del cncer de mama asociado a la gestacin ha cambiado marcadamente desde 1943, cuando Haagensen y Stout revisaron 20 casos y concluyeron que la ciruga nunca debera realizarse dado el pronstico ominoso(5). Tradicionalmente, existe la creencia de que el pronstico del cncer de mama asociado a gestacin es peor; sin embargo, este peor pronstico es probablemente debido a un estadio ms avanzado en el momento del diagnstico, reflejando un retraso en el diagnstico o en el tratamiento menos estandarizado por otro lado(6,37). Basados en un nmero limitado de estudios retrospectivos con caso-control, el pronstico de las mujeres con cncer de mama asociado a gestacin no parece diferir de las mujeres no gestantes a igualdad de edad y estadio(6,10,37). En 1994, Petrek y cols. reportaron una tasa de supervivencia a los cinco aos del 82% en mujeres gestantes y no gestantes con ganglios negativos. Entre las pacientes que presentaban ganglios positivos, la supervivencia fue del 47% en el grupo de mujeres gestantes y 59% en el grupo de no gestantes(5). Existe el debate de si la gestacin es un factor pronstico adverso independiente en mujeres con

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cncer de mama. En un anlisis multivariable de Bonnier y cols.(40) compararon 154 pacientes con cncer de mama asociado a gestacin, con un grupo control de 308 pacientes en las cuales el cncer no se diagnostic durante la gestacin. Encontraron una mayor prevalencia de carcinoma de mama inflamatorio, tumores de gran tamao, estadios T3 y T4, y RE negativos en el grupo de cncer de mama asociado a gestacin. El tiempo hasta la recurrencia y la metstasis, y la supervivencia fue ms baja en el grupo de cncer de mama asociado a gestacin. Una explicacin para este peor pronstico en el grupo asociado a gestacin, es que el carcinoma inflamatorio y el estadio avanzado son ms comunes. Otra segunda explicacin podra estar relacionada con los niveles de esteroides, hormonas peptdicas, factores de crecimiento, citoquinas y cambios inmunolgicos que se observan durante la gestacin. FERTILIDAD TRAS CNCER DE MAMA Preservar la fertilidad en las mujeres se ha convertido, en los ltimos aos, en algo muy importante por varios motivos: el cncer no es raro en mujeres jvenes en edad reproductiva y, por otro lado, en las ltimas tres dcadas ha habido una importante mejora en la tasa de supervivencia debido al progreso del tratamiento del cncer(41). El cncer de mama es la neoplasia ms comn en la mujer, el 25% ocurre en premenopusicas, y el 15% en mujeres menores de 45 aos. La incidencia de cncer de mama est aumentando un 0,5% por ao en la ltima dcada; sin embargo, la mortalidad ha disminuido un 1,4% por ao durante el mismo periodo. El aumento de la supervivencia y la disminucin de la mortalidad se debe por un lado, al establecimiento de los programas de screening que permiten un diagnstico ms precoz y, por otro, a la mejora del tratamiento, que incluye quimioterapia citotxica y hormonoterapia(42). La mayora de los tratamientos que se utilizan en mujeres jvenes van a afectar a los rganos reproductores y en definitiva a la funcin reproductora. La prdida de la funcin ovrica no solo aumenta el riesgo de menopausia precoz, sino que

tambin se asocia a una prdida de la fertilidad. Incluso en aquellas pacientes que no pierden su fertilidad, podra aumentar el riesgo de aborto, parto prematuro y bajo peso al nacimiento(41). Es bien conocido que las radiaciones ionizantes tienen un efecto adverso en las gnadas, causando dao ovrico con total o parcial menopausia e infertilidad. El grado y persistencia del dao va a depender de la edad en el momento de la exposicin, la dosis y campo de irradiacin. La radiacin provoca una reduccin del pool de folculos primordiales dosis dependiente, que tambin va a depender de la edad de la mujer; as, en menores de 40 aos la dosis requerida para producir dao permanente es de 20 Gy, comparada con los 6 Gy en mujeres mayores. El campo de irradiacin es tambin un importante factor pronstico, as los ovarios estn expuestos a una significativa dosis cuando la radioterapia se utiliza para el tratamiento de enfermedad plvica y abdominal(41). Los ovarios son extremadamente sensibles a las drogas citotxicas, provocando menopausia precoz e infertilidad. La edad de la paciente, el protocolo de tratamiento, la dosis y el tipo de citotxico, son los factores ms importantes que determinan el fallo gonadal(41,42). La edad es un factor determinante del efecto de la quimioterapia en la funcin ovrica. En mujeres por debajo de 40 aos, la incidencia de menopausia secundaria a quimioterapia se encuentra entre un 22-61%, mientras que en mujeres mayores de 40, la incidencia oscila entre el 61-97%(43). Los agentes quimioterpicos se pueden agrupar, segn su potencial para provocar dao en las gnadas, en tres grupos(41,42): - Riesgo alto: ciclofosfamida, melfaln, busulfn, clorambucil, procarbazina y mostaza nitrogenada. Para la ciclofosfamida la amenorrea se produce con una dosis de 5,2 g en las mujeres de 40 aos, de 9,3 g en las mujeres de 30 aos y de 20,4 g en las mujeres de 20 aos(44). - Riesgo moderado: cisplatino, adriamicina y paclitaxel.

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Riesgo bajo o sin riesgo: metotrexato, 5-fluorouracilo, vincristina, bleomicina y actinomicina D. Las pacientes tratadas con agentes alquilantes tienen un riesgo 3,98 veces mayor de perder la funcin ovrica comparado con aquellas tratadas con otros agentes(45). La incidencia de amenorrea con el rgimen clsico de CMF est entre un 45-68%(41). Segn los trabajos de Bonadonna y Valgussa, el 96% de las mujeres mayores de 40 aos que reciben seis o doce ciclos de CMF para el tratamiento del cncer de mama desarrollan amenorrea, mientras que por debajo de 40 aos desarrollan amenorrea el 54%, de las cuales un 23% fue reversible. La informacin que existe acerca del efecto de la doxorubicina en la fertilidad es limitada, pero el 9% de las mujeres menores de 35 aos que reciben doxorubicina, fluorouracilo y ciclofosfamida desarrollan amenorrea permanente. Sobre los taxanos, paclitaxel y docetaxel no existe informacin suficiente acerca del impacto sobre la fertilidad(37). La Sociedad Americana de Oncologa Clnica(46), divide el riesgo de amenorrea permanente en mujeres tratadas con quimioterapia en: Alto riesgo (> 80%): CMF, CEF, CAF x 6 ciclos en mujeres de 40 aos y mayores (quimioterapia adyuvante en cncer de mama con combinacin de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo, doxorubicina, epirubicina) Riesgo intermedio: - CMF, CEF, CAF x 6 ciclos en mujeres entre 30-39 aos (quimioterapia adyuvante en cncer de mama con combinacin de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo, doxorubicina, epirubicina). - AC x 4 ciclos en mujeres de 40 aos y mayores (terapia adyuvante en cncer de mama con doxorubicina/ciclofosfamida). Bajo riesgo (< 20%): - CMF, CEF, CAF x 6 ciclos en mujeres menores de 30 aos (quimioterapia adyuvante en cncer de mama con combinacin de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo, doxorubicina, epirubicina).

- AC x 4 ciclos en mujeres menores de 40 aos (terapia adyuvante en cncer de mama con doxorubicina/ciclofosfamida). Muy bajo o sin riesgo: vincristina, metotrexato, fluorouracilo Riesgo desconocido: taxanos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de tirosinquinasa. La terapia aislada con Tamoxifeno tiene un bajo riesgo de menopausia prematura, y depender de la edad de la paciente. En mujeres menores de 45 aos el riesgo es similar a las mujeres no tratadas, y en mujeres mayores el riesgo es solamente un 10% mayor que en mujeres que no reciben tratamiento(43). La presencia o ausencia de menstruacin no implica que la fertilidad este preservada o alterada. Varios test (niveles de FSH, niveles de Inhibina B u hormona antimulleriana AMH, ecografa transvaginal para determinar el nmero de folculos antrales) pueden ser capaces de identificar mujeres con reserva ovrica disminuida. Dentro de estos test, la AMH en suero puede ser prometedora como marcador de la reserva ovrica en mujeres despus del tratamiento del cncer de mama, ya que se ha visto que disminuye en los ciclos normales con la edad y en pacientes jvenes que sobreviven al cncer(43). PRESERVACIN DE LA FERTILIDAD EN PACIENTES CON CNCER DE MAMA Todos los cambios en la fertilidad secundarios al tratamiento con radioterapia y/o citotxicos tienen como consecuencia que cada vez ms mujeres busquen ayuda para preservar la misma. Las opciones para preservar la fertilidad podemos resumirlas en la tabla I(46). La eleccin del mtodo de preservar la fertilidad depende de la edad de la paciente, si tiene pareja o no, el tipo de tratamiento adyuvante, del tiempo que se dispone antes de la quimioterapia, y el tiempo que se debe retrasar la gestacin despus de la misma, as como el potencial del cncer para metastatizar en el ovario(42,46). La transposicin de los ovarios fuera de la pelvis puede protegerlos de los efectos de la radiacin, pero no reduce los daos causados por la quimioterapia(41).

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Opciones de preservacin de la fertilidad en mujeres. Procedimiento Criopreservacin de embriones (S) Definicin Estimulacin FIV Congelacin de embriones Comentario Tcnica establecida de preservacin de fertilidad Consideraciones - Requiere 10-14 das de estimulacin - Requiere pareja o donante de semen - Requiere 10-14 das de estimulacin

Criopreservacin de ovocitos (E)

Estimulacin Congelacin de ovocitos

Pequeas series y casos 2% de nacidos vivos por ovocito

Criopreservacin Congelacin de tejido ovrica y trasplante (E) ovrico Reimplantacin tras tratamiento Supresin ovrica con anlogos RHLH o antagonistas (E) Uso de terapia hormonal para proteger el ovario durante el tratamiento

Casos aislados - No viable cuando el riesgo Desde 2005 se han de afectacin ovrica es alto publicado dos nacimientos - Necesario ciruga

Pequeos estudios aleatorizados. Grandes estudios aleatorizados en marcha Grandes series y estudios de cohorte sugieren un 50% de xito

- La medicacin se administra antes y durante la quimioterapia

Transposicin ovrica (S)

Colocacin de los ovarios fuera del campo de irradiacin

- Mismo da de la ciruga - Debe realizarse antes de la radioterapia - Puede ser necesario FIV o reposicin

S: estndar; E: experimental.

La criopreservacin de embriones es un procedimiento clnicamente establecido despus de una fertilizacin in vitro. Este procedimiento presenta una serie de inconvenientes: es necesario tener pareja o un donante de esperma, se necesita estimulacin ovrica y retrasar el inicio de la quimioterapia, lo cual en algunas ocasiones no es factible; por otro lado, la alta tasa de estrgenos circulantes asociado a la estimulacin ovrica no se considera seguro en pacientes con cncer de mama. Sin embargo, como la quimioterapia adyuvante se suele iniciar 4-6 semanas tras la ciruga, existira tiempo suficiente para estimular el ovario y realizar una FIV. Pero, dado que las pautas de estimulacin convencional resultaran en unos niveles elevados de estrgenos, stas no se recomiendan en mujeres con cncer de mama. Recientemente se han investigado estrategias alternativas para la estimulacin ovrica previa a la FIV como el tamoxifeno y letrozol(41,42).

El tamoxifeno es un SERM (modulador selectivo del receptor estrognico) sintetizado por primera vez en el Reino Unido como contraceptivo en 1966. Posteriormente se utiliz como inductor de la ovulacin en Europa (1971), y fue en 1976 cuando se descubri que tena un efecto supresor sobre el cncer de mama convirtindose en el tratamiento de eleccin del mismo. Debido a este efecto dual, el tamoxifeno podra ser utilizado con seguridad para la estimulacin ovrica y FIV en pacientes con cncer de mama(41,47). Oktay y col.(47) realizaron un estudio prospectivo, utilizando tamoxifeno en la estimulacin ovrica para FIV y criopreservacin de embriones en pacientes con cncer de mama. Para ello llevaron a cabo quince ciclos con 40-60 mg de tamoxifeno durante una media de 6,9 das de duracin, en doce mujeres con cncer de mama, y compararon con nueve ciclos en cinco pacientes del grupo con-

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trol. La media de seguimiento despus de completar la FIV fue de 15 3,6 meses. El nmero de ovocitos maduros y embriones fue mayor en el grupo del tamoxifeno que en el grupo control. Los niveles de estradiol en sangre fueron significativamente mayores en el grupo del tamoxifeno que en el grupo control, lo cual podra afectar negativamente en la evolucin del cncer de mama; sin embargo, esta droga puede bloquear, incluso, los efectos que los niveles de estrgenos suprafisiolgicos tienen sobre el tejido mamario. Ninguna paciente tuvo recurrencia durante el tiempo de seguimiento. Estudios con tamoxifeno han demostrado que cuando se utiliza para la induccin de la ovulacin, a corto plazo, no tiene ningn efecto adverso sobre el desarrollo fetal; incluso existe un caso publicado(36) de un feto varn expuesto durante toda la gestacin a tamoxifeno sin que aparecieran anomalas congnitas. Sin embargo, dada la larga vida media del mismo, las mujeres que reciben terapia con tamoxifeno a largo plazo no deberan concebir mientras durara la misma. Por tanto, el uso de tamoxifeno a corto plazo para estimulacin ovrica y criopreservacin de embriones parece ser un mtodo seguro de preservacin de la fertilidad en mujeres con cncer de mama. Se requiere un mayor seguimiento para determinar las tasas de gestacin con estos embriones criopreservados. Otro agente hormonal utilizado en el tratamiento del cncer de mama es el letrozol, un potente inhibidor de la aromatasa de tercera generacin desarrollado al comienzo de la dcada de los 90. Estudios recientes han demostrado que los inhibidores de la aromatasa pueden utilizarse como agentes inductores de la ovulacin. As, utilizando letrozol solo o en combinacin con FSH se ha demostrado su eficacia en induccin de la ovulacin. Una ventaja de la induccin de la ovulacin con inhibidores de la aromatasa es que los niveles de estradiol en sangre son ms bajos que los que se consiguen con protocolos convencionales, y minimamente elevados con relacin a los ciclos no estimulados(48). En un estudio prospectivo y controlado realizado por Oktay y cols.(49) demostraron que la com-

binacin de bajas dosis de FSH con letrozol (letrozol-FIV) o tamoxifeno (tamFSH-FIV) produce mayor cantidad de embriones que con tamoxifeno solo (tam-FIV). Los niveles de estradiol en el grupo letrozol-FIV y tam-FIV fueron ligeramente superiores que los vistos en ciclos naturales. Al compararse con los ciclos estndar de FIV realizados en mujeres sin cncer de mama, el nmero de ovocitos y embriones fue ms bajo en el grupo tam-FIV y tamFSH-FIV, mientras que en el grupo letrozol-FIV fue similar. Mientras que la incidencia de recurrencias del cncer de mama fue aproximadamente del 10% en el grupo control y las pacientes tratadas con tamoxifeno, en las pacientes tratadas con letrozol, a pesar de que el seguimiento fue corto, no hubo recurrencias. Este estudio tiene sus limitaciones por el corto seguimiento y el bajo poder estadstico, siendo necesario un mayor nmero de pacientes y un seguimiento a ms largo plazo para verificar la seguridad y eficacia de este tratamiento. Se ha enfatizado que los inhibidores de la aromatasa no deberan utilizarse durante la gestacin, debido a que el estradiol y sus precursores podran tener un papel importante en el desarrollo del feto. Un estudio de Biljan y cols.(50) encontr un mayor ndice de malformaciones locomotoras y anomalas cardiacas, as como un mayor ndice de bajo peso al nacer, en madres tratadas con Letrozol comparado con un grupo control; como resultado de este pequeo estudio, Novartis Pharmaceutical desaconsej el uso de letrozol en mujeres premenopusicas, especificando su contraindicacin como inductor de la ovulacin. Sin embargo, un reciente artculo(51) sobre 911 nios nacidos de madres tratadas con letrozol, pone de manifiesto que la incidencia de malformaciones menores y mayores es estadsticamente comparable a la poblacin general (1,2% vs 2-3%). El letrozol tiene una vida media de 45 horas, siendo eliminado como metabolito inactivo por el rin, de manera que la administracin durante la fase folicular precoz permitira que estas sustancias se aclararan antes que tuviera lugar la implantacin. La criopreservacin de embriones es la tcnica que debera ser considerada en primer lugar si la

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paciente tiene pareja o acepta semen de donante, y existe tiempo suficiente para la misma, ya que es un procedimiento clnicamente bien establecido(41,42). La criopreservacin de ovocitos es una opcin que podra ofrecerse a la mujer cuando la criopreservacin de embriones no es factible, as mujeres que no tienen pareja o no aceptan semen de donante. Este procedimiento requiere estimulacin ovrica similar a los ciclos de FIV para criopreservacin de embriones. El problema de esta tcnica es la dificultad para congelar el ovocito debido a su gran tamao, su alto contenido en agua y la complejidad de su estructura. Se han descrito varios protocolos para congelar el ovocito, el ms comnmente utilizado es el de congelacin lenta-rpida descongelacin, pero actualmente existe otro denominado vitrificacin que es ms barato y ms sencillo(41,42). La tasa de gestacin es ms baja que la de la FIV, ha habido aproximadamente 120 nacimientos con este procedimiento(46). La criopreservacin de ovario y posterior trasplante es una tcnica todava experimental. La criopreservacin de ovario no requiere estimulacin por lo que no se retrasa el inicio del tratamiento, y se basa en la evidencia de que hay un gran nmero de folculos primordiales en la corteza ovrica menos vulnerables al dao por congelacin (menor volumen y ausencia de zona pelcida), pudindose criopreservar como tiras de tejido cortical o como ovario completo. Existen tres estrategias para llevar a cabo posteriormente la maduracin de los ovocitos: autotrasplante (ortotpico o heterotpico), xenotrasplante y maduracin in vitro(41,42). En el trasplante ortotpico, tiras de cortical ovrica podran ser injertadas cerca del ligamento infundbulo-plvico o en ovario postmenopusico, de manera que la concepcin natural sera posible, pero requiere anestesia general. En el trasplante heterotpico, el tejido es injertado en el tejido subcutneo del antebrazo o rea suprapbica, por tanto no requiere anestesia general ni ciruga abdominal pudiendo retirarse con facilidad si fuera necesario(41,42). La expectativa de vida de este tejido ovrico reimplantado se encuentra entre nueve meses y tres aos en el trasplante ortotpico y heterotpi-

co respectivamente, por lo que es altamente recomendable que las pacientes no retrasen la gestacin despus del mismo(41). Uno problema que debera considerarse con el autotrasplante de tejido ovrico en mujeres con cncer es la posibilidad de transmitir enfermedad metastsica microscpica. El cncer de mama tiene un riesgo bajo-intermedio de afectar al ovario en estadios iniciales, luego no es una contraindicacin para realizar criopreservacin de ovario y trasplante(41,42). El xenotrasplante eliminara la posibilidad de transmisin de clulas cancergenas y evitara la estimulacin hormonal; sin embargo, existe la posibilidad de transmisin de zoonosis, luego es una tcnica puramente experimental(41). La criopreservacin ovrica estara indicada en pacientes con cncer que no pudieran esperar para iniciar el tratamiento con agentes citotxicos y por tanto no podran ser sometidas a estimulacin, nias en las que la estimulacin ovrica no sera una opcin realista ni tica, y mujeres solas para quienes la donacin de esperma es inaceptable(41). En la serie de Poriot y cols.(52) la paciente ms joven fue una nia de 2,7 aos de edad. Es una tcnica que se ha realizado en humanos desde hace menos de una dcada, el primer trasplante de ovario se llev a cabo en el 2000(46), y el primer nio nacido despus de autotrasplante de tejido ovrico criopreservado se public por Donnez y Dolmans en 2004(44). El uso de anlogos de la RHLH como cotratamiento, antes y durante la quimioterapia, es todava experimental. La administracin crnica de anlogos de la RHLH disminuye la secrecin de FSH y suprime la funcin gonadal. Dado que los agentes citotxicos afectan a los tejidos con un rpido turnover celular, se ha sugerido que el estado de inhibicin gonadal durante la exposicin a la quimioterapia podra proteger las gnadas(41,43). Estudios en ratones y monos han puesto de manifiesto que el tratamiento con anlogos de la RHLH puede reducir la toxicidad ovrica de la quimioterapia(42,43). En humanos existe un nmero limitado de estudios, los cuales han sido criticados por la falta de aleatorizacin, grupos control y diferentes periodos de seguimiento(41).

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TABLA II. Efecto de la gestacin en la supervivencia. Estudio Ariel y Kempner, 1989 Sutton, 1990(54) Sankila, 1994(54) von Schoultz, 1995(54) Malamos, 1996(54) Kroman, 1997(57) Gelber, 2001(56) Mueller, 2003(58) Blakely, 2004(54) Ives, 2006(59)
(54)

N pacientes 47 23 91 50 21 173 137 438 47 123

Conclusin Ningn efecto adverso Ningn efecto adverso Ningn efecto adverso (efecto salud materna) Ningn efecto adverso Ningn efecto adverso Disminuye riesgo en gestante Disminuye riesgo en gestante Disminuye riesgo en gestante Ningn efecto adverso Disminuye riesgo en gestante

Adems de la falta de consistencia de los estudios, no existe una explicacin biolgica de cmo los anlogos de la RHLH pueden afectar a la reserva ovrica. Los anlogos de la RHLH, en esencia, lo que hacen es retornar los niveles hormonales a un estado prepuberal. Un ejemplo clnico de porqu la supresin gonadal no protege al ovario es el hecho de que las nias prepberes que reciben altas dosis de quimioterapia, pueden sufrir fallo ovrico(42). Recchia y cols.(53) evaluaron 100 mujeres premenopusicas con cncer de mama a quienes se administr un anlogo de la RHLH como protector de la funcin ovrica conjuntamente con la quimioterapia. Despus de una media de seguimiento de 75 meses, todas las mujeres menores de 40 aos tuvieron reglas normales y el 56% de las mayores de 40 aos. La evidencia definitiva del papel de los anlogos de la RHLH en la preservacin de la funcin ovrica se encuentra en estos momentos bajo evaluacin en dos estudios de fase III (Southwest Oncology Group 0230 estudio y PROMISE italiano)(43). Por lo tanto, el beneficio del tratamiento con anlogos de la RHLH como protectores de la funcin ovrica no est probado, y segn la opinin de los autores no debera ser ofrecido como nico mtodo de preservacin de la fertilidad, solamente con consentimiento informado en protocolos de investigacin(41,42). Los contraceptivos orales podran ayudar a preservar la funcin ovrica cuando se administran junto con la quimioterapia, segn pequeos estudios observacionales(46).

La donacin de ovocitos es una alternativa cuando las pacientes sufren una menopausia prematura o una baja reserva ovrica como resultado del tratamiento del cncer(42). Dentro de las futuras posibilidades hablaremos de tratamientos antiapoptticos como la esfingosina I fosfato, que ha demostrado ser eficaz en la prevencin de la prdida de ovocitos inducida por la quimioterapia en ratones(42,45). EMBARAZO TRAS CNCER DE MAMA Aproximadamente un 25% de los cnceres de mama se diagnostican en la premenopausia, y las mujeres que sobreviven a ello frecuentemente se preguntan por su futura maternidad y la posibilidad de quedar embarazadas(43,54,55). El cncer de mama es, en un alto porcentaje, un tumor hormono-dependiente, y la gestacin es una condicin en la cual se producen una serie de cambios endocrinos afectando a los niveles de estrgenos y progesterona, as como a las gonadotropinas y factores inmunolgicos y de crecimiento(56). De ah que, en el pasado, se recomendar a la mujer no quedarse embarazada despus del tratamiento de un cncer de mama, ya que la gestacin podra empeorar el pronstico de estas pacientes. Sin embargo, revisiones de la literatura han demostrado que mujeres con cncer de mama que quedaron gestantes tras el tratamiento, tienen la misma tasa de supervivencia, y en algunas ocasiones mejor que aquellas que no quedaron gestantes (Tabla II).

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Entre 1974 y 1998, Blakely y cols.(54) trataron 383 pacientes con cncer de mama, menores de 35 aos, con quimioterapia con una media de seguimiento de 123 meses. 47 pacientes tuvieron por lo menos una gestacin y no encontraron un incremento del riesgo de muerte o recidiva en mujeres con una gestacin tras adecuada terapia del cncer de mama (RR 0,70; 95% CI: 0,25-1,95). Luego, ajustando la diferencia de factores pronsticos con un modelo estadstico, no hay evidencia de que la gestacin modifique significativamente el riesgo de recurrencia. Gelber y cols.(56) realizaron una revisin retrospectiva de la supervivencia de mujeres que quedaron embarazadas despus del tratamiento de cncer de mama en instituciones relacionadas con el Grupo Internacional para el Estudio del Cncer de Mama (IBCGS). Identificaron 94 pacientes que tuvieron un total de 137 gestaciones despus de un cncer de mama, y compararon la supervivencia con un grupo control seleccionado de los ensayos V, VI y VII del IBCGS. Encontraron una disminucin del riesgo de muerte en pacientes que quedaron gestantes tras cncer de mama (RR 0,44; 95% CI: 0,21-0,96). Kroman y cols.(57) identificaron 5.725 mujeres, por debajo de 45 aos, con cncer de mama del registro del Grupo Cooperativo del Cncer de Mama Dans, de las cuales 173 quedaron gestantes despus de realizar tratamiento; no encontraron que el embarazo en estas mujeres tuviera un efecto negativo en el pronstico y supervivencia. Mueller y cols.(58) utilizando datos procedentes de registros de poblacin con cncer en Seattle, Detroit y Los Angeles, entre 1980-1994, identificaron 15.161 mujeres menores de 45 aos de edad con cncer de mama, de las cuales 438 tuvieron un hijo vivo; compararon el riesgo de mortalidad de este grupo con respecto a un grupo control que no tuvieron gestacin subsiguiente. Concluyeron que el riesgo de muerte asociado a un nacido vivo despus de diez meses o ms del diagnstico era de RR 0,55 (95% CI: 0,40-0,74), si bien este descenso del riesgo no se asociaba si el nacimiento ocurra en un plazo menor de diez meses desde el diagnstico (RR

1,1; 95% CI: 0,8-1,6), e incluso este riesgo aumentaba significativamente en mujeres con nacido vivo ocurrido menos de tres meses despus del diagnstico (RR 1,7; 95% CI: 1,2-2,6). Ives y col.(59) identificaron, entre 1982 y 2000, 2.539 mujeres de entre 15 y 44 aos, diagnosticadas de cncer de mama en el oeste de Australia. De stas, 123 tuvieron una gestacin al menos despus del diagnstico. El embarazo se asoci con un mejor pronstico con un RR de 0,59 (95% CI: 0,370,95), en comparacin con mujeres con cncer de mama que no quedaron gestantes. Luego, la evidencia indica que la gestacin tras el diagnstico y tratamiento del cncer de mama, no aumenta el riesgo de recurrencia o disminuye la supervivencia, incluso en algunos estudios podra tener un efecto protector(54). Este efecto protector podra ser debido al llamado sesgo de salud materna, ya que las mujeres que tuvieron embarazos tras cncer de mama tenan mejor pronstico (estadios iniciales de la enfermedad y menor afectacin ganglionar) comparado con mujeres que no gestaron(43). El intervalo ideal entre el tratamiento del cncer de mama y posterior gestacin es desconocido, se recomienda esperar entre dos y cinco aos. Se recomienda un mnimo de dos aos, ya que la mayor tasa de recurrencias ocurre en este periodo, y permite completar el tratamiento adyuvante; por otro lado, este periodo de tiempo permite diferenciar aquellos casos con una mejor supervivencia a largo plazo de aquellos con enfermedad agresiva. Sin embargo, este periodo de dos aos podra ser crtico en mujeres con bajo riesgo de recurrencia, particularmente si se trata de mujeres mayores, ya que el retraso de la gestacin disminuira sus posibilidades de conseguirla(54,59). Segn Averette y cols.(55) la decisin de concebir debera basarse en el pronstico de cada paciente basado en el tipo de tumor y estadio. Ellos recomiendan que mujeres con estadio III difieran la gestacin por lo menos cinco aos, y en mujeres con estadio IV la gestacin no debera contemplarse. El porcentaje de mujeres que tras un cncer de mama consiguen un embarazo a trmino es peque-

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o. Existe un aumento de la tasa de abortos espontneos con relacin a las mujeres sin historia de cncer de mama, con un RR 1,7 (95% CI: 1,1-2,8) de aborto en las primeras veinte semanas de gestacin(43,54,55). BIBLIOGRAFA
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Ciruga reconstructiva y reparadora de la mama
M. Marn Gutzke, A. Snchez Olaso

LA DEFORMIDAD POSTMASTECTOMA O POSTUMORECTOMA El cncer de mama constituye el tumor maligno ms frecuente en la mujer en nuestro medio, con una incidencia ascendente. Comprende un espectro amplio, desde el carcinoma no invasivo, el carcinoma invasivo, hasta el cncer avanzado, adems del cncer recurrente. La deteccin precoz y la mayor efectividad de las terapias adyuvantes permiten disminuir la mortalidad. El tratamiento quirrgico y la radioterapia producen unas alteraciones y deformidades caractersticas. La mastectoma provoca en la mujer una profunda secuela psicosocial caracterizada por la prdida de la feminidad, la alteracin del estado de nimo y de las relaciones interpersonales, sexuales y de pareja. Tras haber afrontado el diagnstico del cncer de mama, el tratamiento quirrgico y las terapias adyuvantes, la reconstruccin mamaria constituye un apoyo a la recuperacin psicolgica y social de las pacientes que presentan una deformidad mamaria postmastectoma o secuelas cicatriciales a nivel de la regin mamaria tras resecciones parciales. La reconstruccin mamaria como reversin de la mastectoma ofrece as la forma ms efectiva para restaurar el bienestar psicolgico tras una mastectoma. Los beneficios de la reconstruccin mama-

ria incluyen la mejora de la imagen corporal (Fig. 1), de la salud psicolgica y de la sexualidad, mejorando la autoestima y disminuyendo la preocupacin acerca de la recurrencia del cncer(1). Por ello, la reconstruccin mamaria constituye un aspecto fundamental en el tratamiento integral del cncer de mama. MOMENTO DE LA RECONSTRUCCIN: RECONSTRUCCIN MAMARIA INMEDIATA Y DIFERIDA El proceso de la reconstruccin mamaria puede realizarse de forma inmediata, comenzando en el mismo acto quirrgico de la mastectoma o tumorectoma, o de forma diferida, despus de un tiempo tras la ciruga oncolgica. La determinacin de la cronologa apropiada de la reconstruccin se basa en factores clnicos y patolgicos. Los recientes desarrollos en diagnstico y tratamiento, como la biopsia del ganglio centinela y las nuevas pautas de radioterapia, tienen un gran impacto sobre la reconstruccin mamaria. Impacto de la radioterapia sobre la reconstruccin mamaria La radioterapia influye sobre el proceso reconstructivo. La extensin de la radioterapia a los estadios precoces del cncer de mama modifica las indi-

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 1. Deformidad por mastectoma bilateral y radioterapia. La reconstruccin bilateral, en este caso mediante colgajos latissimus dorsi y prtesis, permite recuperar la imagen corporal.

caciones de la reconstruccin inmediata. La radioterapia puede lesionar la piel, el tejido adiposo y la musculatura, creando una situacin de mayor riesgo de complicaciones. Si se prev la indicacin de radioterapia, la reconstruccin diferida es la opcin ms adecuada. Reconstruccin mamaria inmediata La reconstruccin mamaria inmediata aprovecha el tiempo quirrgico de la mastectoma y permite trabajar con el cirujano oncolgico en trminos de plantear la escisin cutnea y de preservar al mximo la envoltura cutnea y la musculatura (Fig. 2). Las ventajas de la reconstruccin mamaria inmediata incluyen una menor alteracin de la imagen corporal de la mujer, con un resultado esttico a priori superior, dado que se trabaja con tejidos no cicatriciales y con referencias anatmicas sin alterar, tales como el surco submamario. El nmero de intervenciones necesarias es generalmente menor y la reconstruccin puede considerarse segura desde el punto de vista oncolgico(2), ya que no retrasa el inicio de la quimioterapia ni afecta el diagnstico de las recidivas locales. Sin embargo, existe un incremento en el riesgo de complicaciones locales como necrosis cutnea, hemorragia e infeccin si se realiza una recons-

truccin mamaria inmediata en comparacin con una reconstruccin diferida(3). La reconstruccin mamaria inmediata est indicada generalmente en los estadios precoces de la enfermedad (estadios I y II), dado que presentan una baja probabilidad de recibir radioterapia posterior como tratamiento adyuvante. Reconstruccin mamaria diferida La reconstruccin diferida se realiza de forma programada semanas o meses tras la mastectoma. La diseccin que requiere es ms limitada y la viabilidad de los colgajos cutneos est bien definida despus de la cicatrizacin ocurrida tras la mastectoma. Las desventajas de la reconstruccin diferida incluyen un menor control por parte del cirujano plstico en el momento de la mastectoma, en cuanto a la preparacin del proceso reconstructivo, y un periodo de deformidad postmastectoma para la paciente, con alteracin de su imagen corporal. En los estadios II con altas posibilidades de radioterapia posterior y en los estadios III (cncer localmente avanzado) es preferible diferir la reconstruccin mamaria para evitar los posibles efectos adversos de la radioterapia sobre la reconstruccin inmediata(4).

Ciruga reconstructiva y reparadora de la mama

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FIGURA 2. Diseo de mastectoma y reconstruccin protsica inmediata completada tras la reconstruccin areolar.

TCNICAS DE RECONSTRUCCIN MAMARIA El planteamiento tcnico reconstructivo depende de varios factores, incluyendo el tipo de mastectoma realizada (simple, ahorradora de piel, radical modificada, subcutnea), la indicacin de radioterapia, la afectacin ganglionar axilar, los procedimientos previos, la anatoma de la paciente, su grado de actividad y su estado general(5). La reconstruccin mamaria, segn la tcnica empleada, puede ser protsica (utiliza materiales sintticos en forma de prtesis) o autloga (utiliza zonas donantes de tejidos de la paciente para conformar una mama). La reconstruccin autloga es considerada por muchos autores como el procedimiento ideal de reconstruccin mamaria. Por otra parte, los avances alcanzados en el desarrollo de las prtesis mamarias permiten conseguir resultados predecibles y comparables a las reconstrucciones autlogas en pacientes seleccionadas(4). Reconstruccin mamaria protsica Constituye un mtodo fiable de reconstruccin mamaria, que consigue resultados estticamente adecuados, con buena tolerancia. Sus ventajas incluyen la relativa simplicidad del procedimiento, con tiempos quirrgicos cortos, y la utilizacin de teji-

dos adyacentes a la deformidad, similares en color, textura y sensibilidad. Asimismo, se evita la morbilidad de otras zonas donantes y permite una rpida recuperacin postoperatoria, con una escasa morbilidad (Fig. 3). La reconstruccin protsica est indicada habitualmente en pacientes no candidatas a radioterapia, con unos buenos colgajos cutneos tras la mastectoma y una buena cobertura muscular, cuya mama contralateral sea de tamao pequeo a moderado, as como en los casos de alto riesgo, con deteccin de genes predisponentes e indicacin de mastectoma profilctica y reconstruccin bilateral. Los implantes protsicos utilizan silicona e incluyen tanto expansores tisulares como prtesis anatmicas definitivas, as como prtesis mixtas que cumplen ambas funciones (Fig. 4). La reconstruccin mamaria protsica se planifica midiendo la base, altura y proyeccin de la mama contralateral, que puede requerir una mamoplastia para equilibrarla con la mama reconstruida. El proceso reconstructivo se realiza generalmente en dos tiempos quirrgicos: el primero, consistente en la colocacin de un expansor, y el segundo que reemplaza el expansor tras un proceso

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FIGURA 3. Secuencia reconstructiva en la reconstruccin mamaria diferida mediante prtesis, desde la deformidad postmastectoma hasta la reconstruccin completada.

FIGURA 4. Tipos de implantes mamarios utilizados en reconstruccin: expansor, prtesis combinada y prtesis anatmica.

ambulatorio de expansin tisular, con implante de una prtesis definitiva. Los expansores habitualmente presentan una configuracin anatmica y aportan una forma ms natural de la mama reconstruida al expandir preferentemente el polo inferior(4). Su superficie texturada disminuye el grado de contractura capsular. Los implantes se colocan en el espacio submuscular de la musculatura anterior del trax (Esquema 1), pectoral mayor y en ocasiones serrato anterior, accediendo a travs de la cicatriz de la mastectoma. A las dos semanas aproximadamente se inicia el proceso de expansin, mediante la inyeccin transcutnea de suero fisiolgico a travs de la vlvula que incluye el expansor, hasta conseguir el volumen deseado de la mama reconstruida. El segundo tiempo quirrgico se centra en el cambio del expansor por la prtesis y el balance de la mama contralateral mediante una mamoplastia

en caso necesario. La reconstruccin se completa con la recreacin del complejo areolar. La reconstruccin protsica en un solo tiempo es asimismo posible, sobre todo en pacientes con escaso volumen mamario y suficiente piel y msculo para una adecuada cobertura protsica. La reconstruccin inmediata en un tiempo presenta un mayor riesgo, dado que somete a los colgajos cutneos y al plano muscular a un estrs aadido por parte de la prtesis definitiva. El uso de los implantes combinados expansorprtesis, en un tiempo, combina las caractersticas de la reconstruccin en uno y en dos tiempos. El implante combinado acta como expansor en las fases iniciales gracias a la cmara de llenado con suero fisiolgico, mientras que la estructura externa de gel de silicona se comporta como una prtesis definitiva. Los distintos modelos incluyen vlvulas de llenado para el ajuste del volumen.

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Mastectoma

Colgajo cutneo

Colgajo cutneo Pectoralis major Pectoralis minor Espacio para la prtesis/expansor

FIGURA 5. La paciente coloca su prtesis externa sobre la piel abdominal para estimar la cantidad de tejido necesario para la reconstruccin.

ESQUEMA 1. Representacin en forma de corte transversal de la pared torcica en la reconstruccin mamaria protsica inmediata.

Reconstruccin mamaria autloga La reconstruccin mamaria autloga se basa en transferir tejidos de la propia paciente hacia la regin mastectomizada para crear una nueva mama. El tejido ideal para una reconstruccin mamaria es el tejido adiposo con o sin piel, sin la presencia de musculatura o de implantes sintticos. Esta tcnica permite tanto reconstrucciones totales de la mama, tras la mastectoma, como reconstrucciones parciales, tras tumorectomas o cuadrantectomas. Las zonas donantes ms frecuentes en la reconstruccin mamaria autloga son la regin abdominal y la regin dorsal. La regin gltea asimismo puede ser una zona donante apta. Colgajos abdominales en reconstruccin mamaria La zona donante de primera eleccin en la reconstruccin autloga es la regin abdominal (Fig. 5). La regin abdominal inferior se vasculariza principalmente por los sistemas epigstricos profundo y superficial, de forma que el tejido puede ser transferido a la regin mamaria, bien basando su aporte vascular en el msculo recto abdominal

(colgajo TRAM pediculado) o como colgajos abdominales libres, mediante anastomosis microvascular de los vasos epigstricos inferiores con vasos receptores localizados en el trax. Los distintos colgajos libres basados en los vasos epigstricos inferiores profundos pueden utilizar un pequeo segmento del msculo recto abdominal (colgajo TRAM libre) o no incluir musculatura portadora, mediante la diseccin intramuscular de los vasos epigstricos profundos inferiores (en el caso del colgajo DIEP deep inferior epigastric perforator). Por ltimo, el tejido a transferir puede basarse en los vasos epigstricos inferiores superficiales (colgajo SIEA superficial inferior epigastric artery) (Tabla I). Zonas de perfusin cutnea abdominal El grado de perfusin de la regin abdominal a transferir es variable en funcin de la localizacin de los vasos superficiales y de las perforantes musculocutneas del sistema profundo. Habitualmente se definen cuatro zonas vasculares en relacin a la entrada del pedculo dominante. Respecto al sistema profundo, el tejido abdominal ipsilateral al pedculo vascular presenta una mejor perfusin que el abdomen contralateral. As, las zonas I y II corresponden al hemiabdomen ipsilateral y las zonas III y IV al hemiabdomen contralateral(6) (Fig. 6). El sistema superficial define el colgajo SIEA, y est constituido por vasos relativamente inconsistentes, de un dimetro menor que los vasos epigstricos profundos y aporta un pedculo de una longitud menor en relacin al DIEP. El territorio vas-

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Colgajos abdominales en reconstruccin mamaria. Tipo de colgajo TRAM Pedculo Vasos epigstricos profundos superiores Vasos epigstricos profundos inferiores Morbilidad de la pared Sacrifica la longitud del recto abdominal Sacrifica una porcin del recto abdominal Variantes Ipsilateral Contralateral MS-0 MS-1 MS-2 Comentarios Factor importante: cierre abdominal Las varientes difieren en la cantidad de msculo que preservan Considerar drenaje venoso superficial

TRAM libre

DIEP

Vasos epigstricos profundos inferiores

No utiliza recto abdominal Diseccin intramuscular No afecta la pared abdominal

SIEA

Vasos epigstricos superficiales inferiores

Anatoma inconstante

FIGURA 6. Zonas de vascularizacin de la piel abdominal en relacin al pedculo vascular ipsilateral al defecto.

cular dependiente del sistema superficial corresponde principalmente al hemiabdomen ipsilateral(7). La morbilidad de la pared abdominal puede condicionar la eleccin del colgajo Las cuatro tcnicas descritas difieren en la alteracin de la pared abdominal: el TRAM pedicula-

do sacrifica un recto abdominal completo, el TRAM libre utiliza un segmento del mismo, el DIEP lo preserva requiriendo una diseccin intramuscular y el SIEA no altera la anatoma de la pared abdominal, dado que no se diseca la porcin musculofascial de la misma (Tabla I). La morbilidad a nivel de la pared abdominal se traduce generalmente en forma de hernia y oscila entre el 1,5(8) y el 3,9%(9). La secuela funcional secundaria a la toma de tejido abdominal siempre ha estado controvertida. Comparando la fuerza muscular abdominal entre el TRAM pediculado y el TRAM libre se ha objetivado una diferencia significativa entre ambos a favor del TRAM libres que se equilibra a los 12 meses postoperatorios(10). La actividad fsica diaria de la paciente condiciona asimismo la indicacin. En deportistas es preferible valorar un colgajo tipo TRAM libre, DIEP o SIEA para reducir la morbilidad abdominal. Independientemente de la prdida de la funcin de uno de los msculos rectos abdominales tras un TRAM pediculado el embarazo y un parto vaginal son factibles. Las cicatrices abdominales previas pueden asociarse a un riesgo incrementado de complicaciones tanto para la reconstruccin mamaria como para la zona abdominal. La incisin subcostal confiere un mayor riesgo de necrosis abdominal y de complicaciones en la cicatrizacin en forma de necrosis grasa, complicaciones a nivel de la cica-

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FIGURA 7. Reconstruccin mamaria diferida mediante TRAM pediculado. Se observa el diseo de la intervencin y el resultado una vez completado el caso.

trizacin y debilidad o hernia abdominal. Las incisiones paramediales bajas contraindican el uso del TRAM ipsilateral(11). Una abdominoplastia esttica previa se considera una contraindiacin para los colgajos abdominales. Colgajo TRAM pediculado Constituye una opcin de primera eleccin en la reconstruccin autloga. Aporta una forma y textura excelente de la mama reconstruida, con escasas complicaciones abdominales en la mayora de las pacientes (Fig. 7). El colgajo TRAM pediculado basa su vascularizacin en los vasos epigstricos superiores profundos a travs de sus anastomosis con los vasos epigstricos inferiores profundos y sus perforantes vasculares al tejido celular subcutneo y a la piel abdominal. La transferencia de dicho tejido conlleva la transposicin del msculo recto abdominal a la regin mamaria a reconstruir (Fig. 8). El defecto muscular resultante en la pared abdominal precisa de un cierre eficiente y competente, realizado generalmente mediante la reparacin musculofascial . En la mayo-

ra de los casos no se requiere malla protsica de refuerzo. Se puede utilizar tanto el msculo recto abdominal ipsilateral como el contralateral a la regin mastectomizada. El TRAM ipsilateral presenta ciertas ventajas sobre el contralateral. El drenaje venoso es superior(12), al igual que el aporte arterial que se encuentra reforzado mediante la octava arteria intercostal(13). La tensin sobre el pedculo se ve reducida y su posicionamiento en la regin a reconstruir es ms favorable. Adems, preserva mejor el surco submamario y presenta una menor distorsin a nivel del paso subcutneo del msculo. La obesidad, el tabaquismo, la presencia de cicatrices abdominales y la radioterapia previa constituyen cuatro factores de riesgo determinantes de la evolucin del colgajo TRAM pediculado(8). Las complicaciones potenciales del TRAM pediculado incluyen la necrosis cutnea, la necrosis grasa, la prdida del colgajo y la herniacin abdominal. La necrosis grasa es relativamente frecuente, y ocurre entre el 8,3 y el 24,7% de los casos, dependiendo de la ausencia o presencia de factores de riesgo(14).

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 8. Elevacin del colgajo TRAM ipsilateral basado en el msculo recto abdominal. Se observa el defecto musculofascial derivado de la movilizacin muscular.

Colgajos libres abdominales La elevacin de un colgajo TRAM libre o un DIEP precisa una diseccin a travs de la fascia de los rectos al igual que a travs del msculo recto abdominal (Fig. 9). Ambos colgajos dependen de la arteria epigstrica inferior profunda, que aporta entre

2 y 8 perforantes que atraviesan la fascia anterior del recto abdominal. Los vasos receptores del tejido transferido son generalmente los vasos mamarios internos, a nivel del segundo o tercer espacio intercostal (Esquema 2). Los vasos toracodorsales suelen estar incluidos en un lecho cicatricial en las reconstrucciones diferidas y deben evitarse en las reconstrucciones inmediatas en los casos en los que se ha realizado biopsia del ganglio centinela, dado que, si existen micrometstasis, se indica la realizacin de una linfadenectoma axilar(15). La cantidad de tejido abdominal necesaria para la reconstruccin mamaria puede condicionar la seleccin de un determinado colgajo. Si slo se requiere el volumen equivalente a un hemiabdomen se puede realizar un SIEA(7), mientras que el DIEP proporciona hasta un 70%(16) (Fig. 10). Si se requiere ms del 70%, se indica un TRAM libre. Actualmente la reconstruccin mamaria microquirrgica debe ofrecer unos ndices de complicaciones tan bajos como la reconstruccin mediante colgajos pediculados. Se ha confirmado en mltiples estudios los factores de riesgo que contribuyen a las complicaciones, en particular la obesidad (BMI > 30) y el tabaquismo, que pueden incrementar el ndice de necrosis grasa en la mama reconstruida al igual que las complicaciones a nivel de la zona donante(17,18). Las pacientes deben dejar de fumar al menos durante las tres semanas previas a la ciruga electiva.

FIGURA 9. Diseccin del colgajo DIEP, basado en los vasos epigstricos profundos inferiores. Se observa el diseo cutneo, la elevacin del colgajo y la preparacin como colgajo libre, donde se aprecian los vasos en la cara profunda.

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DIEP

Colgajo cutneo Pedculo DIEP

Vasos mamarios internos

Anastomosis vascular

Pectoralis major

ESQUEMA 2. Reconstruccin mamaria mediante colgajo libre (en este caso est representado un DIEP), con anastomosis a los vasos mamarios internos.

FIGURA 10. Reconstruccin mamaria mediante colgajo DIEP. Deformidad preoperatoria y reconstruccin completada.

Considerando la posibilidad de un fracaso de la microciruga y la implicacin econmica de un mayor nmero de horas de intervencin, el TRAM pediculado sigue siendo una buena opcin en cuanto a coste efectividad en muchos centros.

Colgajos dorsales en reconstruccin mamaria La regin dorsal como zona donante ofrece dos colgajos basados en el eje vascular toracodorsal: el colgajo dorsal ancho (latissimus dorsi) y el colgajo TAP (thoracodorsal artery perforator) (Fig. 11).

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 11. Colgajos de la regin dorsal: dorsal ancho (latissimus dorsi) y TAP (colgajo de perforante toracodorsal).

La transferencia del tejido de la regin dorsal se realiza ms frecuentemente como un colgajo musculocutneo pediculado ipsilateral. Incluye tanto el msculo dorsal ancho como un rea cutnea, y recrea la mama en combinacin con una prtesis mamaria, que proporciona el volumen adicional necesario (Fig. 12). El diseo de la isla cutnea se realiza habitualmente de forma horizontal, a la altura del sujetador, para poder disimular la cicatriz resultante a nivel de la zona dadora con el mismo. Otros autores recomiendan un diseo oblicuo de superomedial a inferolateral para aprovechar la lneas de mnima tensin y as mejorar la calidad de la cicatriz(19). El colgajo latissimus dorsi se puede aplicar tanto en la reconstruccin inmediata como diferida. En el caso de reconstrucciones inmediatas la isla cutnea se obtiene para reconstruir el complejo areolar incluido en la pieza de la mastectoma (Esquema 3). Para dar volumen a la reconstruccin se asocia una prtesis anatmica o un expansor parcialmente relleno que ser sustituido en un segundo tiempo por una prtesis definitiva. En el caso de

una reconstruccin diferida se realiza el mismo diseo y habitualmente se implanta un expansor en el primer tiempo para sustituirlo por una prtesis anatmica en el segundo, momento en el cual se procede al balance mamario contralateral mediante la mamoplastia pertinente. El colgajo dorsal ancho con implante es especialmente til en los defectos del polo inferior de la mama(20) y en la reconstruccin de defectos parciales tras la ciruga conservadora de mama. El colgajo puede suavizar los contornos de la mama reconstruida, la isla cutnea puede reemplazar la piel cicatricial o lesionada por la radioterapia previa y la dermis gruesa de la espalda permite una buena reconstruccin del pezn(19). Casi cualquier paciente es candidata potencial para la realizacin de una reconstruccin mediante latissimus dorsi. Dada su buena vascularizacin se puede indicar en aquellas pacientes de riesgo para otros colgajos, como el TRAM. Dichas pacientes incluyen aquellas con diabetes mellitus, hipertensas, fumadoras y obesas. Independientemente de estos factores de riesgo es infrecuente

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FIGURA 12. Reconstruccin mamaria diferida mediante colgajo dorsal ancho y prtesis. Deformidad postmastectoma y reconstruccin completada.

Mastectoma

Isla cutnea del colgajo LD

el sacrificio de la musculatura como portador vascular de la piel, con una menor morbilidad. El colgajo se disea preoperatoriamente tras localizar la perforante mediante estudio doppler bidireccional a nivel del borde lateral del latissimus dorsi. Est indicado principalmente para la reconstruccin de los defectos parciales(20). Colgajos glteos en reconstruccin mamaria En aquellas pacientes en las que el tejido abdominal es insuficiente, la regin gltea ofrece alternativas en forma de los colgajos SGAP (superior gluteal artery perforator) e IGAP (inferior gluteal artery perforator). Las pacientes sealan generalmente el exceso de tejido glteo inferior como zona donante preferible, como colgajo IGAP. El diseo del colgajo se localiza a nivel del pliegue glteo. La unidad esttica gltea se conserva y la cicatriz se localiza a nivel del pliegue glteo(21). CIRUGA RECONSTRUCTIVA DE LOS DEFECTOS PARCIALES La ciruga conservadora (tumorectoma o cuadrantectoma) asociada a radioterapia preserva el complejo areola-pezn y parte del tejido mamario nativo, pudiendo producir asimetras y distorsiones

Pectoralis major Espacio para expansor/prtesis Latissimus dorsi transpuesto

ESQUEMA 3. Representacin de las estructuras de la pared torcica tras la mastectoma y reconstruccin mediante colgajo latissimus dorsi.

apreciar algn grado de isquemia del colgajo. La complicacin ms frecuente es la formacin de un seroma a nivel de la zona donante, mientras que las complicaciones a nivel del colgajo son infrecuentes, tanto la isquemia como la congestin venosa(19). El colgajo de perforante toracodorsal (TAP) permite la transferencia del tejido dorsal evitando

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA II. Defectos parciales y tcnicas reconstructivas(20). Tipo I Deformidad Mama con apariencia normal, asimtrica respecto a la mama contralateral Mama deformada Reconstruccin Mamoplastias sobre la mama contralateral Tnicas oncoplsticas Remodelacin mamaria

II

Ciruga ipsilateral sobre la mama desfigurada Colgajos

Remodelacin mamaria Reduccin mamaria oncolgica en espejo Relleno con colgajos Reconstruccin parcial con colgajos Reconstruccin completa

III

Deformidades mayores o fibrosis dolorosa difusa

Mastectoma y reconstruccin posterior

de la mama remanente. Este planteamiento establece un dilema quirrgico entre la necesidad de una escisin amplia para tener mrgenes libres y un control local adecuado, y por otro lado el intento de conservar el mximo de tejido mamario para que, tras el cierre del defecto, el resultado sea lo ms favorable posible(22). La reconstruccin de defectos parciales de la mama se puede realizar de forma inmediata o diferida, al igual que la reconstruccin mamaria postmastectoma. En los casos inmediatos el objetivo es evitar la deformidad de la mama actuando en el mismo momento que la ciruga conservadora, lo que constituye las bases de la llamada ciruga oncoplstica(23) o reconstruccin mamaria inmediata tumor-especfica. En los casos diferidos es conveniente esperar a que los cambios postoperatorios a nivel de la mama se hayan estabilizado, entre los 6 y los 12 meses tras la ciruga. Aproximadamente entre el 10 y el 30% de las pacientes no estn satisfechas con el resultado esttico de la ciruga conservadora(20). Existen numerosos factores que determinan un pobre resultado esttico. La reseccin del tumor puede crear distorsin, retraccin y modificaciones del volumen de la mama. Los cambios en la posicin del complejo areola pezn puede aumentar la asimetra. La radioterapia complica la situacin, inicialmente provocando edema y eritema cutneo generalizado. A largo plazo aparecen reas de hiper e hipopig-

mentacin, telangiectasias y atrofia cutnea. En el parnquima mamario la radiacin provoca fibrosis y retraccin. Para la mayora de las pacientes los cambios inducidos por la radioterapia se estabilizan entre uno y tres aos tras el tratamiento. No es posible predecir qu paciente va a presentar los cambios postradioterpicos ms graves. El resultado esttico de la ciruga conservadora vara con el tiempo. El edema presente durante el primer ao tras la ciruga y la radioterapia enmascara parte de la prdida de volumen mamario. La cicatriz establecida y la fibrosis progresiva producen diferentes modificaciones del contorno de la mama y de la posicin del complejo areolar. La localizacin original de la tumoracin inicial es otro factor significativo. Los tumores localizados en el cuadrante superoexterno conllevan distorsiones laterales a nivel de la glndula mamaria o del complejo areolar, o de ambos. Tumores localizados en las regiones centrales o superiores de la mama llevan hacia una retraccin y desplazamiento ceflico de toda la mama. El fracaso de la ciruga conservadora se define por uno o varios de los siguientes factores: deformidad mamaria, dolor postradioterapia y recurrencia del tumor. La evaluacin clnica de la deformidad debe analizar sus distintos componentes. La deficiencia cutnea no siempre es obvia, pero toda paciente requiere aporte cutneo para corregir la retraccin cutnea cicatricial. Cualquier alteracin cutnea postradioterapia nos indica el grado de

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TABLA III. Localizacin del defecto y colgajo aplicable. Localizacin y tamao del defecto Defecto lateral pequeo Colgajos aplicables Colgajo de rotacin local Colgajo torcico lateral Colgajos basados en el eje toracodorsal: - latissimus dorsi - TAP colgajo de perforante toracodorsal Colgajo de preforante basado en las intercostales Colgajo epigstrico de rotacin Latissimus dorsi Colgajos abdominales En ocasiones es preferible completar la mastectoma y utilizar el colgajo abdominal como fuente de la reconstruccin mamaria completa La linfadenectoma axilar previa puede haber lesionado los pedculos de dichos colgajos Comentarios

Defectos laterales grandes

Inferolateral

Medial pequeo Polo inferior

lesin a nivel del parnquima mamario. Es difcil calcular los requerimientos cutneos para corregir el defecto. Una distorsin severa del complejo areolar es un indicador de un gran defecto cutneo. El dolor puede mejorar tras la reconstruccin aunque ninguna tcnica quirrgica puede garantizar una resolucin completa del dolor. A veces hay que combinar la ciruga con programas de rehabilitacin para mejorar el resultado final. La diseccin amplia del tejido mamario radiado debe ser evitada, dado que se asocia a un alto ndice de complicaciones. Las pacientes sometidas a remodelacin tisular local o a una mamoplastia reductora de la mama radiada presentan un ndice de complicaciones de hasta el 50%. Las complicaciones incluyen dehiscencia de la herida, necrosis grasa, necrosis cutnea y necrosis de la areola y del pezn, a lo que hay que aadir que el resultado final de dichos casos es pobre y empeora con el paso del tiempo. Por ello las correcciones locales de los defectos en mamas radiadas se deben limitar a pequeas asimetras que se resuelven con plastias o revisiones cicatriciales. La mama contralateral suele ser de mayor tamao y presentar un grado mayor de ptosis que la mama tratada con ciruga conservadora y radio-

terapia. Cuando no existe una deformidad franca en la mama radiada, la mamoplastia sobre la mama contralateral es la mejor opcin para crear simetra entre ambas mamas. El uso de implantes para corregir defectos tras la ciruga conservadora y radioterapia es potencialmente problemtico. La diferente elasticidad de la piel radiada hace difcil obtener un resultado satisfactorio. A ello hay que aadir la mayor incidencia de contractura capsular e infeccin de los expansores o prtesis colocadas en tejido radiado(20). La mejor opcin reconstructiva de los defectos parciales tras ciruga conservadora y radioterapia es el uso de colgajos autlogos no radiados, como el colgajo de latissimus dorsi (Fig. 13) o un colgajo abdominal, dado que presentan un menor ndice de complicaciones que las opciones previamente descritas. El punto clave de la reconstruccin diferida de los defectos parciales es la escisin de la cicatriz y liberacin del parnquima mamario retrado para valorar el defecto real y disear el colgajo necesario para su reconstruccin. Generalmente, el contorno de la mama y la posicin del complejo areola pezn mejoran, pero dicha reconstruccin diferida presenta un parche de piel no radiada y asocia la morbilidad de la zona donante. La localizacin

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Cncer de mama. Temas actuales

FIGURA 13. Reconstruccin de dos casos de defectos parciales mediante colgajos latissimus dorsi. Este colgajo es extremadamente til en los defectos laterales e inferiores.

del defecto nos puede influenciar en la seleccin del colgajo. Aquellos defectos localizados en los cuadrantes superiores, centrales, inferiores y laterales se reconstruyen mediante colgajos locales como el colgajo musculocutneo de latissimus dorsi o el colgajo de perforante toracodorsal. Los defectos localizados inferomedialmente se reconstruyen mejor mediante un colgajo abdominal. Cuando la deformidad es grave, la mejor opcin es completar la mastectoma para posteriormente realizar una reconstruccin mamaria completa. La reconstruccin inmediata de los defectos parciales implica que el tejido mamario puede ser dise-

cado previamente a la radioterapia, lo que minimiza las potenciales complicaciones y mejora los resultados. En las reconstrucciones de defectos parciales no existen estudios a largo plazo, pero parece razonable pensar que el impacto de la radiacin sobre una mama con ciruga conservadora y reconstruccin inmediata ser menor que la reconstruccin diferida sobre un defecto parcial de la mama postradioterapia, que implica un parche cutneo de piel no radiada(20). La combinacin de la ciruga conservadora y la reconstruccin inmediata permite una reseccin ms amplia del tumor con mrgenes seguros, dado

Ciruga reconstructiva y reparadora de la mama

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que el defecto resultante va a ser rellenado con tejidos no radiados. La reconstruccin debe ser diferida si el cirujano no est seguro de los mrgenes o de la extensin del tumor (por ejemplo, tumores con un gran componente in situ). Se puede realizar una reconstruccin inmediata diferida a los pocos das de la ciruga una vez est analizada la pieza y los mrgenes definidos. Una mama hipertrfica se ha considerado una contraindicacin moderada a la ciruga conservadora y radioterapia por el aumento de la radiotoxicidad, dado que las mamas grandes requieren mayores dosis de radiacin. La incorporacin de un patrn de mamoplastia reductora en el momento de la reseccin tumoral implica una escisin amplia del mismo, un resultado esttico mejor y una menor dosis de radiacin. El patrn se puede desplazar lateral o medialmente y el pedculo seleccionado depender la localizacin del tumor. Un patrn similar se aplica a la mama contralateral para lograr la simetra deseada entre ambas mamas. Es conveniente dejar la mama que va a ser radiada un 10% mayor, dado que tras la misma sufrir un proceso de fibrosis y de disminucin de volumen. Los resultados se consideran buenos o muy buenos en la mayora de los casos y las complicaciones no suelen interferir con la cicatrizacin, con la terapia adyuvante o con la calidad del resultado final(20). Una de las contraindicaciones anatmicas relativas de la mamoplastia adaptada a una ciruga conservadora es una relacin desfavorablemente elevada entre el volumen del tumor y el volumen de la mama. Ante una reseccin tumoral amplia en una mama pequea se requiere el aporte de tejido no mamario para rellenar el defecto resultante. En el caso de producirse una recurrencia del cncer tras la ciruga conservadora, el tratamiento consiste en la mastectoma de rescate en la mayora de las pacientes. RECONSTRUCCIN AREOLAR El objetivo de la reconstruccin del complejo areola-pezn es la recreacin de una estructura tridimensional a partir de una superficie (Fig. 14). Existen numerosas tcnicas descritas, y la principal limi-

FIGURA 14. Reconstruccin del complejo areolar mediante colgajos locales. Se observa la proyeccin inicial del pezn reconstruido.

tacin de las mismas es el aplanamiento prematuro o excesivo atribuible primariamente a la contractura cicatricial. En estudios a corto y largo plazo, los colgajos locales se aplanaron entre un 50 y 70% en dos aos, tanto en reconstrucciones protsicas como autlogas. Existen dos procedimientos bsicos para la reconstruccin del pezn: el uso de colgajos locales y el injerto compuesto del pezn de la mama contralateral, pudiendo utilizarse injertos cutneos para simular la superficie areolar. El injerto de pezn est indicado en aquellas pacientes con un pezn contralateral prominente. El aumento del pezn con materiales suplemetarios se puede combinar con la mayora de la tcnicas de colgajos locales (matriz drmica acelular, grasa, dermis o cartlago). Se pueden utilizar en el momento de la reconstruccin del pezn o en forma de un segundo procedimiento.

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Cncer de mama. Temas actuales

La reconstruccin del pezn mediante colgajos locales emplea diseos geomtricos, como en cruz de Malta, en flor de lis, en ying yang, as como los colgajos en T, en CV y C elongado, entre otros. La areola puede simularse mediante micropigmentacin a los tres meses de reconstruir el pezn. Las complicaciones son infrecuentes, presentando en un 2% la prdida parcial o total del pezn reconstruido. Dichas complicaciones se producen generalmente en pacientes radiadas, por lo que es recomendable realizar la reconstruccin del pezn previamente a la radioterapia siempre que sea factible(24). BIBLIOGRAFA
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Biopsia selectiva del ganglio centinela. Validacin actual
M E. Rioja Martn

INTRODUCCIN El tratamiento quirrgico del cncer de mama ha sufrido una evolucin histrica en el ltimo siglo. Actualmente, el tratamiento del carcinoma invasivo se entiende desde un punto de vista multidisciplinario, aunque la ciruga se mantiene como parte importante de este tratamiento. Habitualmente el tratamiento local suele ser el primer tiempo teraputico y con frecuencia coincide con el diagnstico histolgico definitivo. Su finalidad es erradicar el tumor primario y su posible extensin regional. En los ltimos aos se han producido cambios notables en el tratamiento quirrgico del cncer de mama como consecuencia de estudios rigurosos, en los que se demuestra de una forma taxativa que en la mayora de pacientes la ciruga radical y ultrarradical no aporta ventajas para la salud de la mujer, y en cambio produce una gran mutilacin, angustia, depresin y limitacin funcional. La llamada ciruga conservadora consiste en la extirpacin del tumor mamario y en el tejido grasolinftico de la axila correspondiente. Desde la descripcin de la linfadenectoma axilar por Halsted a mediados del siglo XIX, la diseccin axilar haba tenido un papel principal en el tratamiento del cncer de mama; sin embargo, en pacientes con estadios iniciales, sin ganglios axilares palpables, ms de la mitad de las piezas no con-

tienen metstasis ganglionares, por lo que su utilidad es actualmente cuestionable. Conocer el estado ganglionar axilar tuvo inicialmente tres objetivos, que se han modificado en la actualidad a) Pronstico: los ganglios axilares son el sitio ms frecuente de metstasis del cncer de mama. El estado de los ganglios linfticos es el factor pronstico aislado ms importante en el cncer de mama, y la invasin axilar extensa est vinculada a un peor pronstico. Pacientes con cncer de mama y ganglios axilares positivos tienen una supervivencia a los cinco aos menor y desarrollan con ms frecuencia metstasis a distancia; adems, el iniciar la quimioterapia en un estadio precoz reduce de manera significativa el riesgo de diseminacin de la enfermedad(1-3). El papel pronstico de la linfadenectoma es probablemente el nico que actualmente se le puede atribuir, debido a que el ensayo NASBP-B-04 demostr que la linfadenectoma axilar no incrementa el control regional, ni la supervivencia en pacientes sin ganglios metastticos(4). Se comprob que la extirpacin de los ganglios linfticos axilares mediante ciruga tradicional o su tratamiento con radioterapia no cambiaba los resultados, y que la existencia de ganglios linfticos positivos para cncer es un signo de mal pronstico pero no son la fuen-

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Cncer de mama. Temas actuales

te de las metstasis, sino una localizacin ms de ellas. b) Incrementar el control regional y c) Seleccionar a las pacientes candidatas a tratamiento sistmico. La relacin lineal entre tamao tumoral y riesgo de afectacin axilar es bien conocida; tambin el tipo histolgico, el grado de diferenciacin, la edad y otros factores han mostrado su influencia directa o indirecta con la afectacin axilar en el cncer de mama(5-9). La decisin de indicar tratamiento adyuvante se puede tomar actualmente en base a factores histolgicos propios del tumor, que se conocen en el momento del diagnstico. Existen ya evidencias de que dependiendo de las caractersticas del tumor primario, ciertos pacientes se beneficiaran de la terapia adyuvante sistmica independientemente del estado de los ganglios de la axila(10). La linfadenectoma axilar forma parte integral del tratamiento quirrgico del cncer de mama, pero no est exenta de complicaciones, ms de un 60% de los pacientes operados experimentan efectos colaterales a corto y largo plazo, tales como lesiones nerviosas con aparicin de parestesias y a veces afectacin del paquete vasculonervioso del gran dorsal, linfedema crnico, infecciones del brazo y entorpecimiento de los movimientos del mismo(11,12). Con la implantacin de los programas de cribado mamogrfico, la incidencia de tumores menores de 1 cm se ha incrementado de manera muy significativa, por lo que un elevado nmero de pacientes presentarn probablemente ganglios axilares libres de enfermedad y, con los protocolos de tratamiento quirrgico actuales, habran sido sometidas a una diseccin axilar innecesaria. Es as como surge la necesidad de encontrar un mtodo de estadificacin seguro, menos invasivo y con menor morbilidad que la diseccin axilar. Se ha intentado evaluar el estado de la axila por mtodos distintos y menos invasivos que la linfadenectoma: la exploracin clnica, la mamografa, la ecografa, la TAC(13-17). Otras modalidades de imagen como resonancia magntica, linfoescintigrafa, inmunoescintigrafa, SPECT, PET(18-22) han mostra-

do una seguridad claramente menor que la linfadenectoma. Es por todo lo anteriormente expuesto que cada vez se cuestiona ms la necesidad de practicar la extirpacin de los ganglios axilares(23,24), aunque en general se acepta que la informacin obtenida del anlisis de estos ganglios sigue siendo hoy importante para establecer el pronstico y planificar el tratamiento adyuvante(25). CONCEPTO DEL GANGLIO CENTINELA (GC) Los orgenes del mapeo linftico datan de ms de 100 aos atrs, cuando Sappey inyect mercurio en la piel de los cadveres para delinear vas linfticas cutneas(26). Sherman y Ter-Pogossian(27) en 1953 describen la linfogammagrafa y confirman la hiptesis de Sappey de que el drenaje linftico ocurre de una manera ordenada y predecible. El estudio sistemtico del drenaje axilar en enfermas con cncer de mama fue iniciado por Haagensen(28) en 1972 mediante el marcaje con azul vital durante la mastectoma. No se debe dejar de mencionar la contribucin realizada por el grupo espaol de Vendrell y cols.(29), quienes en 1971 publicaron su experiencia en el anlisis del drenaje fisiolgico de la mama a travs de un estudio gammagrfico con 198Au. El concepto de ganglio centinela no es nuevo. Gould y cols.(30) definen por primera vez el GC como un ganglio anatmicamente constante situado en la unin de la vena facial anterior y posterior; el anlisis de este ganglio durante la ciruga del cncer de partida determinaba si el paciente sera sometido o no a una diseccin radical de cuello. Oliver Cope en 1963 denomin como ganglio delfn, al ganglio que poda dar a conocer la naturaleza de un proceso patolgico que involucra a un rgano cercano. Ramn Cabaas(31) propag el concepto de GC mediante sus estudios del drenaje linftico del cncer de pene en el que el GC se sita en relacin con la unin de la vena epigstrica superficial y la safena en la regin inguinal. Cabaas defini el GC como el primer ganglio de un territorio o lecho linftico que recibe las clulas cancerosas procedentes de un tumor primario a travs de sus canales lin-

Biopsia selectiva del ganglio centinela. Validacin actual

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fticos aferentes, y razon que si existieran metstasis ganglionares sera ms probable encontrarlas en este ganglio. Aos ms tarde, Morton y cols.(32) aplicaron este principio al manejo del melanoma maligno, especialmente a aquellos localizados en el tronco, en los que el drenaje linftico puede ser ambiguo. Utilizaron azul de isosulfn inyectado alrededor del melanoma o de la cicatriz de extirpacin de la lesin buscando despus un linftico teido que llevara hasta un ganglio azul, el GC. A finales de los aos 80 y principios de los 90 del siglo XX la biopsia del GC comenz a aplicarse en el cncer de mama. Esta tcnica fue empleada por Giuliano(33) por primera vez en el cncer de mama mediante la tincin del GC con azul de isosulfn con la intencin de obviar la linfadenectoma sin perder las ventajas de la estadificacin axilar. Poco despus Krag y cols.(34) localizaban el GC gracias a la inyeccin de un radiotrazador con la ayuda de una sonda gamma manual y Albertini en 1996(35), combin ambos procedimientos, el colorante y el estudio gammagrfico. Giuliano, en su trabajo inicial en 34 pacientes con cncer de mama encontr tumor en 39 de 63 GC (62%), comparado con 93 de 688 ganglios no centinelas (14%). Para l esto sugiere que un cncer de mama se extiende a la axila a travs de un camino especfico de ganglios linfticos que no pueden identificarse por un muestreo aleatorizado de la axila(36). Pero la pregunta principal es si la ausencia de clulas tumorales en el ganglio centinela es indicativo de la ausencia de tumor en otros ganglios linfticos del mismo territorio ganglionar. Un parmetro importante en estos estudios es la tasa de falsos negativos, que se ha definido como el nmero de falsos negativos dividido por la suma de verdaderos positivos ms falsos negativos. Morton y cols.(32) encuentran en las primeras 194 linfadenectomas que tenan un GC identificable, la existencia de metstasis de melanoma en ganglios no centinela como nica localizacin solo en dos pacientes de los 194, el GC contena tumor en 38 pacientes, resultando en una tasa de falsos

negativos del 5% (2/40). Este resultado muestra un alto grado de seguridad para identificar pacientes con metstasis linfticas ocultas de melanoma y sugiere que el concepto de ganglio centinela es vlido Con el objetivo de determinar si el GC es en efecto el ganglio con mayor probabilidad para albergar una metstasis axilar en pacientes con cncer de mama, Turner y cols.(37) examinaron con tcnicas de inmunohistoqumica para citoqueratina (IHC) los GC de 70 de 103 pacientes en las que el estudio con hematoxilina/eosina (H-E) no haba mostrado metstasis, detectando metstasis ocultas en el GC de diez de estas pacientes que fueron restadificadas. El quid de este trabajo fue el estudio de los 1.087 ganglios no centinelas procedentes de la linfadenectoma de las 60 pacientes, cuyo GC se hallaba libre de tumor tanto por H-E como por IHC. Ninguno de estos ganglios no centinela mostr metstasis con H-E y slo uno result positivo en el estudio de IHC, resultando as una tasa de falsos negativos utilizando mltiples secciones e IHC del 0,97%. Numerosos estudios en pacientes con melanoma y cncer de mama han confirmado que el GC es el primer ndulo alcanzado por las clulas metastsicas a travs del sistema linftico. Una revisin sobre la biopsia del GC en cncer de mama en 1999 admite una seguridad superior al 95% en todos los estudios(38). El rango de falsos negativos, sin embargo, es amplio entre distintos centros. Estos fallos pueden deberse a factores relacionados con la tcnica, el mdico o el paciente. El primer estudio observacional de biopsia de GC no seguido de linfadenectoma axilar en 133 pacientes con cncer de mama, mostr que no se haban producido recurrencias axilares despus de un seguimiento medio de 39 meses(39). El concepto de GC se basa en dos principios bsicos (Fig. 1): - La existencia de un patrn ordenado y predecible de drenaje linftico a una regin linftica, y - La funcin del primer ganglio como filtro efectivo para clulas tumorales.

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FIGURA 1. Esquema del concepto de drenaje linftico en el que se basa la tcnica del ganglio centinela.

Con el amplio uso de la biopsia de GC se han obtenido suficientes datos que prueban que la diseminacin linftica es secuencial y el atrapamiento de clulas tumorales en el primer ganglio de drenaje(40,41). LOCALIZACIN DEL GC: TCNICA GAMMAGRFICA Los primeros estudios se realizaron utilizando la inyeccin de un colorante (azul de isosulfn). Ms adelante se retom una antigua tcnica de medicina nuclear, la linfografa isotpica, en la que una sustancia radiactiva (radiotrazador) inyectada intradrmica o subcutneamente pasa al sistema linf-

tico y permite su visualizacin. La aplicacin de la linfogammagrafa para la deteccin y biopsia selectiva del GC en el cncer de mama puede contribuir a aportar la informacin que necesitamos respecto a la invasin ganglionar mediante una tcnica poco invasiva(42). En los ltimos aos el nmero de publicaciones cientficas respecto a distintos aspectos de la biopsia del ganglio centinela ha crecido de forma casi exponencial, partiendo en 1992 de cinco artculos a casi 800 en el ao 2006, siendo casi el 50% dedicado a cncer de mama. El procedimiento utilizado no es todo lo homogneo que sera deseable y, sin embargo, los resultados no son marcadamente

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diferentes, lo que demuestra la robustez de la tcnica. Es difcil determinar cual es la tcnica ptima y quiz lo ms razonable sera que cada grupo de trabajo elija el procedimiento que mejor se adapte a sus circunstancias. La tcnica debe orientarse a la identificacin del primer ganglio(s) linftico(s) en recibir drenaje desde el sitio de la inyeccin en/o alrededor del tumor primario. a) Radiotrazador Los trabajos iniciales de localizacin del GC se realizaron exclusivamente utilizando la inyeccin de un colorante en el tumor o en su vecindad (3-5 ml) y tras un masaje en la zona, para facilitar el drenaje linftico, se proceda a la diseccin de la axila hasta la visualizacin de un vaso linftico teido que llevaba hasta el GC que poda tambin estar teido de azul. Con la introduccin de la linfogammagrafa algunos grupos han prescindido del colorante, mientras que otros promueven la utilizacin de ambas tcnicas para aproximar al 100% la tasa de localizacin(43). La utilizacin de la tcnica gammagrfica y sonda quirrgica (con o sin colorante) permite una tasa de localizacin del GC superior a la obtenida usando solo colorante(44). Casi todos los autores aceptan una cierta diversidad de tcnicas, si bien muy mayoritariamente se aboga por el uso de la tcnica de medicina nuclear (con o sin colorantes), ya que permite una menor incisin y menor manipulacin, y ello que conlleva menor morbilidad, adems de la ya mencionada mayor tasa de deteccin(45). Por otro lado, no hay que menospreciar los potenciales riesgos de los colorantes (reacciones alrgicas, tatuajes ms o menos permanentes...)(46). El mecanismo por el que el colorante y radioistopo se localizan en los ganglios es diferente(47). Los capilares linfticos estn constituidos por una nica capa de clulas endoteliales con aperturas de 10-25 nm, que permiten la entrada de pequeas partculas como las de los colorantes; sin embargo las partculas de mayor tamao, como las de los radiocoloides entran en el sistema linftico ms lentamente por un mecanismo de picnocitosis activa.

TABLA I. Propiedades del radiotrazador ideal para el marcaje selectivo del ganglio centinela. Rpida y casi completa reabsorcin linftica desde el sitio de inyeccin Acumulacin selectiva en ganglio centinela sin marcaje de ndulos secundarios Barato Fcilmente asequible No alrgico No irritante

La circulacin linftica se produce por la formacin de linfa, la contraccin activa de los canales linfticos y por la presin del espacio intersticial circundante. Tanto la formacin de linfa como la presin intersticial se ven influidos por el volumen inyectado, al menos en parte esto puede ser causa de la variacin en las diferentes tasas de deteccin publicadas segn la tcnica utilizada. El radiotrazador ideal debe de tener un tamao de partcula lo suficientemente pequeo para que permita su paso a la circulacin linftica y lo suficientemente grande para ser atrapado y retenido por el ganglio linftico (Tabla I). Despus de la inyeccin intersticial, los coloides radiactivos son aclarados por el drenaje linftico con una velocidad que es inversamente proporcional al tamao de la partcula; en primer lugar, son aclaradas del sitio de inyeccin las partculas de menor tamao, que son las responsables de dibujar los vasos linfticos en la linfogammagrafa, seguidamente drenan las partculas de tamao intermedio que quedarn atrapadas en el ganglio, en tanto que las partculas de gran tamao pueden incluso quedar retenidas en el punto de inyeccin durante largo tiempo(48,49). Se piensa que el radiocoloide ideal sera aquel cuyo tamao de partcula variara entre 100-200 nm, ya que presenta el mejor compromiso entre la necesidad de un eficiente y rpido drenaje linftico (rpida visualizacin de las vas de drenaje) y una retencin satisfactoria en ndulos linfticos(50-52). Pero, aunque este radiocoloide ideal no es comercialmente asequible, la experiencia

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA II. Caractersticas de varios radiocoloides utilizados en linfogammagrafa. Radiotrazador Tc99m sulfuro coloidal (prefiltrado) Tc99m HSA nanocoloide Tc99m trisulfuro de antimonio Tc99m sulfuro de renio Tc99m fluoruro estannoso Tc99m sulfuro coloidal (no filtrado) Tc99m HSA microcoloide Tamao de partcula estimado (nm) Rango Media 5/15-50 4-100 3-12/30 50-200/400 50-600 15/50->5.000 200-2.000/3.000 <30 5-80 17-22 440 100-600 <1.000 Proporcin tamaos 95% < 80

70% 100-600

adquirida hasta ahora con las preparaciones disponibles es suficiente(53). En la Tabla II se resumen las caractersticas de los radiotrazadores ms comnmente utilizados en los distintos trabajos publicados en la literatura. Todos los radiotrazadores que se han utilizado son marcados con Tc99m. Estudios australianos utilizan sulfuro de antimonio con un tamao de partcula pequeo(54-57). La mayora de los estudios Europeos han utilizado Nanocoll (Sorin Biomedica Diagnostics/Nycomed Amersham), se trata de seroalbmina humana en la que el 95% de las partculas tiene un tamao <80 nm(11,58,59). El radiotrazador ms comnmente utilizado en USA es el sulfuro coloidal, filtrado o sin filtrar, con un tamao de partcula de 40-1.000 nm, dependiendo del tamao del filtro(35,60-63). En cuanto a la actividad a administrar, se han usado desde dosis tan pequeas como 7 MBq (0,2 mCi)(64) hasta dosis tan altas como 400 MBq (10 mCi)(65). Otra variable es el volumen en el que el radiotrazador debe ser administrado. Un volumen de 0,4 ml es suficiente segn algunos autores(48) pues un volumen mayor producira el colapso y bloqueo de los linfticos locales. En otros grupos, sin embargo, la mayor tasa de localizacin del GC se produjo utilizando un alto volumen de radiotrazador (4-8 ml)(66). b) Sitio de inyeccin La revisin de la literatura muestra que hasta el momento se han propuesto hasta siete localizaciones de inyeccin del radiotrazador: intradrmi-

ca, subdrmica, subareolar, periareolar, peritumoral, sub-retrotumoral e intratumoral La mayora de los grupos realizan mltiples inyecciones del radiotrazador alrededor del tumor, en el tejido mamario circundante(1,11,64). Cada alcuota contiene 7-18 MBq (0,2-0,5 mCi) de coloide marcado con Tc99m en 0,5-1 ml. Un estudio completo hasta visualizar el GC puede tardar hasta 3-4 horas especialmente en pacientes con mamas grandes o en mujeres postmenopusicas. El uso de un ligero masaje sobre el punto de inyeccin puede ayudar al lavado del radiocoloide desde el mismo. Independientemente del cuadrante en el que se localice el tumor, la administracin peritumoral del radiocoloide produce una alta tasa de visualizacin de la cadena mamaria interna(67) (hasta en un 30%). La inyeccin intratumoral del radiocoloide(68-70) es, para los grupos que la realizan, la tcnica que ms fielmente permite visualizar el drenaje linftico del tumor; utilizan generalmente una nica dosis entre 50-106 MBq (1,3-2,9 mCi) en un volumen de 0,2 ml. Los detractores de esta tcnica argumentan que en general los cnceres epiteliales no tienen un sistema linftico eficiente en su interior, lo que hace el uso de esta tcnica menos lgica que la va peritumoral o subdrmica(50). Sin embargo, los resultados publicados no son muy diferentes a los otros grupos, visualizndose drenaje a la cadena mamaria interna hasta en un 43%. Entre las desventajas de esta tcnica est la lentitud con que se visualizan las vas y ganglio(s) linftico(s), Otra va es la administracin del radiocoloide intradrmicamente, en la piel sobre el tumor o sub-

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drmicamente sobre el tumor(63,71,72). La posibilidad de visualizar un vaso linftico y un ganglio con esta tcnica de inyeccin es alta, debido a que el drenaje linftico de los radiocoloides desde la piel es ms rico y ms rpido que el drenaje desde el resto del parnquima de la mama. El GC con esta tcnica de inyeccin puede visualizarse tan rpido como en 20-30 minutos, lo cual facilita y agiliza el estudio. Se administra una nica dosis de coloide de 10-20 MBq (0,3-0,6 mCi) en 0,15-0,3 ml en la piel que se encuentra directamente encima del tumor. Como ventaja de esta va de administracin destaca su facilidad de realizacin con poco entrenamiento, el bajo volumen inyectado en una nica dosis, la rpida visualizacin de las vas de drenaje linftico y la baja dosis administrada. Con la inyeccin del radiotrazador en la regin periareolar(73,74) se consigue tambin la localizacin del GC. Sin embargo, goza de ms detractores, basado fundamentalmente en que esta va de administracin puede mostrar sitios de drenaje de la mama per se ms que un drenaje especfico del tumor. Algunos estudios comparan los resultados de las dos vas de administracin actualmente ms admitidas, la peritumoral y la intrasubdrmica. La gran mayora de ellos concluyen que ambas rinden virtualmente resultados equivalentes en cuanto a tasa de localizacin del GC en axila(75-77), sin embargo, existe una considerable proporcin de resultados discordantes respecto a la localizacin de GC extraxilares, y especialmente en la cadena mamaria interna(67,78). La biopsia selectiva del GC (BGC) es una manera til de evaluar el estado de los ganglios de la axila en pacientes con cncer de mama, pero el GC tambin puede localizarse en la cadena mamaria interna o en otra localizacin extraaxilar. El significado pronstico de ambas localizaciones es similar, en tanto que la presencia de metstasis en la cadena mamaria interna puede modificar el pronstico tanto en ausencia como en presencia de metstasis axilar(79-81). Estos tres parmetros, dosis de actividad, volumen inyectado y lugar de la inyeccin estn correlacionados, siendo el sitio de inyeccin el que condiciona la eleccin de los otros dos.

c) Imagen gammagrfica (Fig. 2) Tras la inyeccin del radiotrazador se debe proceder a la obtencin de imagen gammagrfica, para visualizar la secuencia del drenaje linftico desde el punto de inyeccin. La imagen gammagrfica aporta informacin anatmica de la localizacin del GC, el nivel en el que est localizado y tambin en algunos casos mostrar otras reas de drenaje, como en la cadena mamaria interna. Son varios los trabajos que muestran un incremento de la sensibilidad en la localizacin del GC con la utilizacin conjunta de la linfogammagrafa y la deteccin con sonda intraquirrgica(11,58,63), sobre todo en ganglios que por su profundidad o escasa captacin, pudiera ser difcil orientarse durante el acto quirrgico sin la ayuda de la linfogammagrafa previa. Sin embargo, otros grupos de no menor relevancia cientfica(34,35,82,83), han mostrado iguales resultados empleando solamente la deteccin radioguiada intraquirrgica. Considerando el primer ganglio linftico en aparecer y la visualizacin de vas linfticas aferentes desde el tumor hasta este ndulo hipercaptante como los dos mayores criterios de identificacin del GC, la linfogammagrafa ser nicamente concluyente cuando uno de los dos aspectos son visualizados(84). Por ello la gammagrafa debe ser secuencial, con imgenes obtenidas a diversos intervalos. La mayora de los grupos han optado por la obtencin de imgenes estticas secuenciales comenzando entre los 15 y 60 minutos postinyeccin. Es importante realizar al menos dos proyecciones, anterior y anterior oblicua o lateral. Inicialmente se propugn la imagen en decbito prono con mama pndula, similar a la realizada en la mamogammagrafa, pero los resultados con las proyecciones anteriormente mencionadas no justifican esta proyeccin. Fraile(85) estudi 132 pacientes, y en el 73% de los casos el GC se localiz en el nivel I, pero se apreciaron importantes variantes, como la aparicin de drenaje en la cadena mamaria interna en el 21% de los casos, generalmente asociado a drenaje axilar concurrente, ganglios centinela intramamarios en el 3%, drenajes mltiples en el 2% y drenaje a nivel III directo en el 1% de los casos.

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FIGURA 2. Secuencia temporal de la tcnica gammagrfica de GC. Inyeccin, obtencin de imgenes gammagrficas y marca en piel de la localizacin del GC.

Una vez visto el GC en la imagen, se procede a marcar con tinta indeleble su localizacin sobre la piel. La linfogammagrafa mamaria no solo juega un papel importante en la diferenciacin entre el GC y los ganglios linfticos secundarios, sino que es esencial para visualizar el drenaje linftico fuera de la axila. La visualizacin de la cadena mamaria interna puede darse en un 16 a 35% de los casos cuando se emplea la administracin peritumoral(11,86,87) y en algo ms del 20% intratumoralmente, solo la inyeccin subdrmica se acompaa de una incidencia baja (< 2%), lo que ha motivado la controversia acerca de la inyeccin intramamaria o subdrmica como la va de administracin ms fiable y la aseveracin de que la administracin subdrmica subestima la visualizacin de los ganglios linfticos fuera de la axila(88). d) Extraccin del GC (Fig. 3) El tiempo transcurrido entre la inyeccin del coloide y el momento de la ciruga tampoco es una constante en la literatura, variando desde unas pocas

horas hasta 24 horas, siendo ste un parmetro que depende fundamentalmente de la dinmica de trabajo de cada centro, sin que se haya demostrado que una otra alternativa sea mejor. La secuencia quirrgica, as mismo, muestra variaciones entre los distintos grupos. Algunos cirujanos extirpan primero el tumor primario y mientras esperan el resultado de la biopsia intraoperatoria proceden a la extirpacin del GC, mientras que otros realizan primero la biopsia selectiva del GC y en segundo lugar la extirpacin del tumor, dando tiempo as a que el patlogo examine las secciones del ganglio. Para la identificacin del GC en el campo quirrgico es indispensable la utilizacin de la sonda gamma-detectora manual, buscando una acumulacin focal de radiactividad en el rea de inters, y disecando el campo hasta llegar al GC. Una vez extirpado se mide la actividad que ste acumula y despus se reexamina de nuevo el campo con la sonda para confirmar que no queda actividad residual. Este es otro punto de controversia, pues en algunos trabajos se procede a la extirpacin de todos lo ganglios que tengan actividad hasta que

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FIGURA 3. Secuencia quirrgica: localizacin con la sonda gamma-manual, identificacin del GC teido si se ha utilizado colorante y extraccin. Comprobacin final de que no queda actividad en la axila.

el contaje de fondo del campo quirrgico sea menor del 10% de la actividad del ganglio que mayor contaje acumulaba(89). Ello no solo reduce la precisin diagnstica, sino que lleva a la reseccin innecesaria de ganglios linfticos secundarios. En lo que se refiere a la sonda manual, su eleccin depender de dos requerimientos especficos(90). El primero es disponer de una sonda de sensibilidad alta. Este aspecto puede ser crtico en los casos en que la captacin en el GC es baja. Un segundo aspecto a tener en cuenta es que la sonda tenga blindaje y colimacin adecuados al tener que realizarse mediciones cerca de lugar de inyeccin, que alcanzando niveles de radiactividad muy altos dificulta la deteccin de ganglios linfticos ubicados muy prximos. EXAMEN HISTOLGICO DEL GC Se ha demostrado que el hallazgo de metstasis en los ganglios linfticos est en relacin con la tcnica que se utiliza para su estudio histolgico, de forma que cuando se hacen cortes seriados, el porcentaje de casos que siendo negativos con el estudio histolgico rutinario se positivizan oscila entre el 22 y el 33%. Si se utilizan tcnicas inmunohistoqumicas para la deteccin de clulas epi-

teliales en el ganglio, este porcentaje aumenta sensiblemente(91). El empleo de estas tcnicas en la totalidad de los ganglios aislados en una linfadenectoma axilar no est al alcance de un laboratorio de Anatoma Patolgica convencional. Para el estudio histopatolgico del ganglio centinela, en primera instancia, debe de seccionarse por la mitad, pues en la lnea media es donde se encuentra el mayor nmero de linfticos aferentes y por tanto los primeros depsitos de clulas tumorales(94). Se aconseja, adems, efectuar cortes seriados (sin especificarse su nmero) a intervalos pequeos (50 a 200 m), realizando hasta 60 o ms secciones por ndulo(92,93) y la utilizacin de tcnicas inmunohistoqumicas para detectar la expresin de citoqueratinas(94-98). Con la utilizacin de estas tcnicas se ha incrementado el diagnstico de metstasis de pequeo tamao que antes pasaban desapercibidas, apareciendo el concepto de clulas tumorales aisladas en el ganglio linftico cuando se observan clulas sueltas o en grupos, generalmente en la regin subcapsular, sin mostrar contacto con la pared de los senos y sin reaccin estromal circundante(99). Se define el trmino de colonias tumorales como aquellos grupos de 10 a 20 clulas en la regin sub-

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capsular o en el intersticio fcilmente identificables a bajos aumentos y clulas aisladas a acmulos de 1 a 10 clulas que requieren de grandes aumentos para su identificacin. Todo ello ha comportado tambin un cambio en la estadificacin del estatus ganglionar, de forma que la presencia de clulas tumorales aisladas detectadas con mtodos morfolgicos (cortes seriados, inmunohistoqumica...) deben catalogarse como pN0 (i+), y las diagnosticadas con mtodos no morfolgicos (PCR, citometra de flujo...) como pN0 (mol+), cuando estos mtodos no logran identificar metstasis se clasifican como pN0(i-) y pN0(mol-), respectivamente(99). Este sistema es vlido tanto para ganglios axilares como para los de la mamaria interna. Ante la variabilidad del tamao de los ganglios se ha diseado un protocolo que tiene en cuenta el nmero de lminas que se estudian en lugar del nmero de cortes, entendindose que en cada lmina se coloca el nmero mximo de cortes que puede llegar a ser de 12. En primer lugar se efecta un corte teido con H-E; si es positivo se emite el diagnstico, si no se cortan 20 lminas adicionales numeradas consecutivamente, de las cuales una se reservan y otras se tien con H-E; si alguna es positiva se emite un diagnstico y las lminas restantes tambin se tien con H-E, y si no, las lminas reservadas se tien con inmunohistoqumica para la deteccin de citoqueratinas; si son positivas se diagnostica metstasis, si no, se concluye que el ganglio centinela es negativo(100). En el informe anatomopatolgico debe constar la procedencia del ganglio centinela (axilar, mamaria interna...), su tamao, el nmero de cortes estudiados con H-E y si son positivos, el nmero de cortes estudiados con inmunohistoqumica y si son positivos. En caso de un ganglio centinela metstasico debe indicarse si se trata de clulas tumorales aisladas detectadas por inmunohiostoqumica, una micrometstasis o una metstasis. El diagnstico del/los GC se especifica aparte del resto de la linfadenectoma. La tcnica de estudio del GC es de particular inters en aquellas pacientes en estadios iniciales,

pues en stas acostumbra a ser el nico ganglio con metstasis(101). En cuanto a la necesidad de efectuar un estudio intraoperatorio del ganglio centinela no hay acuerdo en la literatura. Ello es debido al alto nmero de falsos negativos, a la presencia de ocasionales falsos positivos y tambin al hecho de que tanto el efectuar cortes seriados, como la aplicacin de tcnicas inmunohistoqumicas durante el acto quirrgico, son tcnicas que consumen mucho tiempo. La tendencia general hacia el examen intraoperatorio del GC ha dado lugar a un protocolo que describe de manera bien detallada Viale y cols.(93). Una vez identificado y extirpado el GC se secciona a travs del hilio en dos mitades que son congeladas en nitrgeno lquido. Cada una de estas mitades congeladas se seccionan a intervalos de 50 m, una seccin de cada par se tie con hematoxilina-eosina y la otra permanece sin teir para un posible estudio inmunohistoqumico posterior. Existe actualmente un interesante debate en torno a la definicin de micrometstasis y su diferenciacin de la mera presencia de clulas tumorales aisladas en el GC, por lo que es importante adherirse a criterios estrictos emitidos por entidades como la UICC (International Union Against Cancer) o el ACP (American College of Physicians). RESULTADOS Y SIGNIFICADO CLNICO Si consideramos el elevado nmero de variables implicadas en el procedimiento de la biopsia radioguiada del GC, la tasa de identificacin del GC publicada por los diferentes grupos resulta al menos impactante (Tabla III). La tasa de xito vara entre el 94 y 97%; en algunos estudios la tasa de localizacin se aproxima al 99% cuando se utiliza adems la tcnica de colorante asociada a linfogammagrafa y sonda gamma-detectora. La mayora de los estudios en los que se ha realizado linfadenectoma tras la BGC muestran algn caso de falso negativo (GC negativo en paciente con otros ganglios positivos en otro nivel ganglionar dentro de mismo territorio); este dato vara en la mayora de los estudios entre el 4 y el 8% de todos los pacientes sometidos a BGC y puede ser

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TABLA III. Principales estudios publicados sobre la biopsia selectiva del ganglio centinela entre 1998-2001. N. de casos 40 44 55 70 35 161 284 466 119 186 700 492 69 33 134 119 225 180 104 212 38 80 169 103 136 758 59 382 443 55 75 82 100 130 49 50 588 Eficacia tcnica 97,5 72,7 65,4 82,8 85,7 60,2 80,9 94,4 80,6 100 95,0 93,0 94,2 90,9 94,0 92,4 97,7 90,0 99,0 94,3 81,5 97,5 84,0 84,4 92,6 88,6 93,2 98,6 93,2 96,3 93,3 97,5 97 93,8 91,8 90,0 90,3 Falsos negativos 0 2 2 3 1 7 3 NR 1 1 1 5 NR 1,6 NR 4 5 NR 1 4 4 0 5 2 3 12 2 12 13 2 4 1 2 1 1 0 30 Media de GC 2,0 1,1 NR 1,3 1,4 2,5 NR 1,9 1,8 NR 2 2,1 NR 1,1 NR 1,8 NR NR 2,1 1,2 2 2,0 NR 1,5 1,7 1,9 2,5 1,4 2,6 1,7 2,2 NR 2,0 1,5 NR 1,7 NR Tamao tumoral medio 1,9 1,8 NR 2,3 NR 1,7 2,0 NR 2,1 NR NR NR NR NR 1,7 NR NR NR 1,9 4,5 NR NR NR 1,9 1,8 NR NR 1,9 2,0 1,9 2,0 NR 2,1 NR 1,7 NR

Autores Kern Morgan et al. Canavese et al. Cserni et al. Khn et al. Llum et et al. Haigh et al. Cox et al. Nwariaku et al. Bass et al. Bass et al. Hill et al. Klimberg et al. Liberman et al. Linehan et al. Morrow et al. Reynolds et al. Winchester et al. Bedrosian et al. Borgstein et al. Cohen et al. Lauridsen et al. Kollias et al. Molland et al. Doting et al. Martin et al. Imoto et al. De Cicco et al. Krag et al. Rubio et al. Feldman et al. Miner et al. Rull et al. Borgstein et al. Canavese et al. Burak et al. McMasters et al.

Ao 1999 2000 2000 2000 2000 2000 1998 1998 1999 1999 1999 1999 1999 1999 1999 1999 1999 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 1998 1998 1998 1999 1999 2000 1998 2000 1999 2000

Marcaje Colorante Colorante Colorante Colorante Colorante Colorante Colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc albmina + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado +colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado +colorante Tc sulfurado + colorante Tc sulfurado + colorante Tc albmina + colorante Isotpico (3 istopos diferentes no aleatorios) Tc sulfurado Tc sulfurado Tc sulfurado Tc sulfurado Tc sulfurado Tc albmina Colorante + Tc sulfurado o albmina Colorante solo, Tc sulfurado solo Y Tc Tc sulfurado o colorante segn el mdico responsable

debido bien a problemas en la etapa de identificacin (era el verdadero GC?) o durante el estudio histopatolgico. El concepto de tasa de FN en los estudios ha variado a lo largo de este tiempo, llegndose al consenso de que este valor correspon-

de al nmero de pacientes FN dividido entre los verdaderos positivos ms los FN(43). La biopsia del GC es una tcnica que implica al menos a tres diferentes especialistas: mdico nuclear, cirujano y patlogo. Cada uno de ellos debe

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desarrollar habilidad en su campo y adems desarrollar la actitud para trabajar entre ellos como un equipo, es lo que se ha denominado la curva de aprendizaje. Existe una correlacin estrecha entre el nmero de procedimientos realizados y el valor predictivo positivo de la tcnica, variando desde el 71% en los primeros trabajos al 98% despus de haber realizado cientos de procedimientos(60). Segn Orr y cols.(102) la curva de aprendizaje se completa tras la realizacin de 60-80 procedimientos. Evidentemente durante esta curva de aprendizaje debe realizarse linfadenectoma en todos los pacientes, independientemente del resultado de la biopsia del GC. Para Mariani y cols.(50) deben analizarse dos parmetros cuando se acredita a un grupo multidisciplinario para BGC en el cncer de mama: a) la fraccin de procedimientos exitosos, considerando la curva de aprendizaje completa cuando el GC es identificado en al menos el 97% de los pacientes; y b) la fraccin de pacientes con metstasis en el GC en la histopatologa intraoperatoria; esta fraccin debe ser del 20-30% en pacientes con estadio T1a-b y cerca del 35% en pacientes con T1ac (como se observa en pacientes sometidos a linfadenectoma rutinaria). Tradicionalmente, ha sido precisa una validacin tcnica de la BSGC tanto a nivel del equipo como de cada uno de los especialistas implicados. Esta validacin, dada la experiencia de mltiples grupos aplicando clnicamente la tcnica, es aconsejable que, progresivamente, sea sustituida por un proceso de aprendizaje supervisado en el contexto de un grupo con experiencia. Este aprendizaje debera llevarse a cabo con grupos que hayan realizado ms de 300 casos de BSGC en fase de aplicacin clnica (con parmetros de validacin definidos en los consensos previos: al menos un 95% de tasa de identificacin del o los GC, con una tasa falsos negativos del 5% o menos) como recoge el documento de consenso de Murcia 2006(103). La edad del paciente puede condicionar el xito de la localizacin del GC, siendo esta menor a partir de los 50 aos, probablemente en relacin con fibrosis de las vas linfticas. As mismo, el tamao tumoral condiciona la tasa de localizacin.

INDICACIONES CLNICAS. CONTROVERSIAS Es evidente que la BGC no est indicada en todos los pacientes con cncer de mama. De acuerdo con la Conferencia Internacional de Consenso sobre Biopsia de Ganglio Centinela la tcnica esta indicada en carcinoma de mama invasivo unifocal de hasta 3 cm de dimetro, con ganglios axilares clnicamente negativos(104). Las contraindicaciones clsicas incluan embarazo, tratamiento neoadyuvante, ciruga mamaria o axilar, algunos casos de multifocalidad y la multicentricidad. Recientemente las guas para tratamiento de cncer de mama establecen que la BGC es la tcnica de eleccin para estatificacin de pacientes con lesiones infiltrativas precoces y ganglios clnicamente negativos(103,105-108). La gran difusin de la tcnica ha llevado a muchos autores a investigar sus lmites de aplicacin, provocndose un intenso debate sobre ciertas controversias clnicas. a) BGC y tamao tumoral Las publicaciones iniciales de validacin incluyen tumores de pequeo tamao, hasta 2-3 cm de dimetro, en lesiones mayores la ventaja terica era pequea, debido a la alta tasa de metstasis en tumores T2-T3, aumentando el riesgo de falsos negativos al no visualizarse el ganglio masivamente invadido, debido a obstruccin de su red linftica. Actualmente la gua europea recomienda el uso de BGC en tumores menores de 3 cm, en tanto que en Estados Unidos la tcnica se realiza de manera rutinaria en lesiones T1-T2 (hasta 5 cm de dimetro). En el ltimo consenso espaol se recomienda en carcinomas infiltrantes de hasta 3 cm de dimetro mximo, siendo tambien aceptable en pacientes T2 con axila negativa (clnica y ecogrficamente con o sin puncin-aspiracin con aguja fina)(103). b) BGC y ganglios axilares palpables Clsicamente se ha considerado una contraindicacin absoluta la existencia de ganglios axilares clnicamente positivos, basado en la mayor tasa de falsos negativos en pacientes con ganglios masivamente infiltrados. La exploracin clnica de la axila sin embargo tiene una alta tasa de falsos positi-

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vos(109), tanto que hasta un 30% de las mujeres con ganglios axilares palpables se sometern a una linfadenectoma innecesaria en la era de la BGC. Recientemente, Specht y cols.(110) han publicado que la exploracin clnica de la axila fue inexacta en el 41% de los 106 pacientes que se sometieron a BGC, a pesar de que su categorizacin prequirrgica fue de sospechosa o altamente sospechosa para metstasis axilares. Concluyen que la exploracin clnica de la axila por s sola es una justificacin insuficiente para la linfadenectoma. Se plantea ya la necesidad de una confirmacin complementaria a la exploracin clnica, tal como ecografa ms biopsia aspiracin de los ganglios sospechosos. En ausencia de una metstasis axilar documentada muchos cirujanos creen ms indicado realizar BGC, junto con la escisin de todos los ganglios palpables con el objetivo de evitar falsos positivos y ahorrar linfadenectomas innecesarias(111). c) BGC y tumores multifocales o multicntricos Tambin la multicentricidad y en algunos casos la multifocalidad se han considerado contraindicaciones para la BGC. Ms recientemente se han publicado estudios en cnceres multifocales o multicntricos con tasas bajas de falsos negativos y resultados altamente seguros. El principal punto de controversia est en el drenaje linftico de la mama. Unos autores postulan la existencia de mltiples vas conectando diferentes sitios de la mama con diferentes ganglios axilares(112); por otro lado, la otra tendencia postula la teora de que el GC podra ser representativo de toda la mama, vista como un nica unidad linftica(113). Segn el consenso espaol de 2006(103), en los casos de tumores multifocales es posible realizar la BSGC y en los multicntricos sera aceptable, aunque con evidencia limitada. d) BGC y ciruga previa mamaria o axilar Aunque tanto la ciruga mamaria como axilar previa se han considerado contraindicaciones clsicas para la BGC, recientes estudios demuestran diferencias no significativas en la tasa de identificacin

y seguridad de este procedimiento. Hoy existe acuerdo general en considerar la BGC tras biopsia escisional como un procedimiento estndar e incluso tras otros tipos de ciruga mamaria(114-116). Un trabajo muy reciente(117) plantea dudas al respecto y, aunque se trata de un estudio con pocos pacientes, concluyen que tras una biopsia escisional de mama el drenaje muestra discrepancias entre el pre y el postquirrgico en 17 de las 25 pacientes. Respecto al antecedente de ciruga axilar previa son necesarios un mayor nmero de trabajos y seguimiento a ms largo plazo para alcanzar conclusiones. Intra y cols.(118) llegan, sin embargo, ms all y concluyen que una segunda BGC tras una BGC previa es tcnicamente factible y probablemente tan eficaz como la primera en pacientes seleccionadas. En la prctica diaria hoy se admite que la realizacin de una biopsia escisional previa no contraindica la BSGC, siempre que no aparezcan criterios de exclusin y se realice antes de un mes. En los casos de ciruga mamaria plstica de aumento o reduccin previa no existe evidencia para recomendar la BSGC. En pacientes con ciruga conservadora con BSGC previa por carcinoma no hay evidencia para recomendar una nueva BSGC. e) BGC y quimioterapia neoadyuvante En la actualidad son muchas las pacientes que son sometidas a neoadyuvancia con la finalidad de disminuir el tamao de su tumor, esta situacin puede afectar negativamente tanto a la tasa de deteccin(119), sobre todo en aquellas pacientes que al inicio presentaban afectacin clnica de la axila, como a la tasa de falsos negativos(120,121). Este descenso en la tasa de deteccin y en la seguridad se han relacionado con mltiples factores incluyendo el alto porcentaje de estadios avanzado (T y N) en las pacientes incluso despus del tratamiento, fibrosis tisular inducida por la quimioterapia, bloqueo de vasos linfticos con mbolos neoplsicos o material celular muerto y el posible efecto parcheado del tratamiento sobre el tumor llevando a diferente respuesta dentro de cada ganglio metasttico. Por otro lado, no hay que despreciar el sig-

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nificado pronstico que tiene la respuesta al tratamiento no solo del tumor, sino tambin de los ganglios axilares, por lo que es importante conocer que pacientes eran N0 al diagnstico y cuales se han convertido en N0 tras el tratamiento, esto junto con la seguridad publicada de la BGC en tumores de mayor tamao ha llevado a varios autores a realizar esta tcnica antes de iniciar la neoadyuvancia, al menos en aquellos pacientes con ganglios negativos al inicio a pesar de tumores T2T3. Sin embargo, la mayora de los autores y guas internacionales recomiendan la linfadenectoma como tratamiento estndar en estos casos. Khan y cols.(122) proponen el siguiente algoritmo: tras el estudio exhaustivo del estado axilar con exploracin clnica, ecografa y puncin-aspiracin, las pacientes con ganglios negativos seran seleccionadas para BGC previo a la neoadyuvancia. Las pacientes con GC negativo podra ahorrarse la linfadenectoma tras neoadyuvancia, en tanto que aquellas con GC positivo se someteran a linfadenectoma. En las pacientes con ganglios positivos ya al diagnstico podra plantearse la realizacin de BGC en caso de respuesta axilar completa. f) BGC y carcinoma intraductal En la actualidad la incidencia de carcinoma intraductal (CDIS) representa el 20-30% de los casos. Por definicin este tumor no tiene potencial de invadir vasos linfticos, no estando indicada la linfadenectoma en ellos. Sin embargo, el 1-2% de las pacientes presentan afectacin axilar, lo que se cree que est relacionado con focos de microinvasin ocultos que no siempre pueden ser demostrados. Estudios de BGC con cortes seriados e IHC demuestra un 6% de GC positivos en un grupo de pacientes no seleccionadas con DCIS(123) y un 12% en una poblacin seleccionada de DCIS consideradas de alto riesgo para componente invasivo(124). Aunque la mayora de las pacientes N+ en estas series muestran solo micrometstasis en el GC y el significado biolgico de estas permanece sin aclarar, la cuestin de si la BGC debe ofrecerse a todas o slo a grupos seleccionados de pacientes con DCIS an est sometida a debate.

Otro punto a favor de la tcnica es el hallazgo de componente invasivo en el estudio histolgico del tumor de aproximadamente un 20% de casos prequirrgicamente diagnosticados de DCIS. Si el tratamiento local realizado es la tumorectoma la cuestin se resuelve realizado BGC tras la tumorectoma; sin embargo, si la ciruga planteada es la mastectoma, no habra vuelta atrs. La tendencia actual es que la BGC en DCIS puro no se recomienda de manera rutinaria, a menos que se vaya a realizar mastectoma o en lesiones de gran tamao y alto grado(125-128). g) BGC y embarazo Hasta ahora, el embarazo era considerado una contraindicacin para la realizacin de BGC en todas las guas. Un estudio ha publicado recientemente que la dosis de radicacin recibida por el feto debido a la linfoescintigrafa es muy baja, considerando los autores este procedimiento seguro(129). h) Si el GC es positivo, es simpre necesaria la linfadenectoma? Parece claro que una vez finalizada la curva de aprendizaje, ante un GC negativo no debera realizarse linfadenectoma, pero una pregunta que se est repitiendo en los ltimos trabajos es, hay que practicar vaciado axilar en todos los pacientes con un GC positivo? Reynolds y cols.(130) publican que 60 pacientes (27%) de su serie de 222, tienen metstasis en el GC, de los cuales 32 (53,3%) tenan evidencia de tumor solo en el GC; en el anlisis multivariado el tamao del tumor primario (> 2 cm) y la presencia de macrometstasis en el GC resultan ser factores asociados de manera significativa con una alta probabilidad de presencia de tumor en ganglios no centinela, as ninguno de los 18 pacientes con tumor menor o igual de 2 cm y micrometstais en el GC presentaban afectacin tumoral del resto de los ganglios no centinela; concluyen que en este grupo reducido de pacientes la biopsia del GC sera suficiente para un adecuado estadificacin y toma de decisiones teraputicas, sin que sea necesario realizar linfadenectoma. Resultados similares han sido publicados por Chu y

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cols.(95) y Carcomo y cols.(131) . Un reciente metaanlisis realizado por Kin y cols.(132) publica que casi la mitad de los pacientes con GC positivo (48,3%) tiene afectacin de ganglios no centinela, lo que llev a los autores a recomendar la linfadenectoma en todos los casos de GC positivo por H-E, independientemente de la carga tumoral del ganglio. Sin embargo, el tema an no est zanjado. El objetivo principal de la BGC es evitar linfadenectomas innecesarias en pacientes N0. Cuando se encuentra una metstasis en el GC, est indicada la linfadenectoma con el objeto de realizar una estatificacin ms exhaustiva y obtener el control local de la enfermedad. En la mayora de las series el GC positivo representa en un alto porcentaje de pacientes el nico ganglio afecto tras la linfadenectoma, es decir, incluso cuando el GC es positivo en aproximadamente dos tercios de las pacientes los restantes ganglios axilares estn libres de metstasis, por lo que se plantea la pregunta de que si estas pacientes pudieran ser correctamente identificadas podran ahorrarse tambin la linfadenectoma. Esta cuestin toma an ms fuerza ante la presencia de micrometstasis en el GC, ya que en estos casos hasta el 80% de las pacientes no presentan otros ganglios con metstasis en la linfadenectoma. Sin embargo, muy recientemente, Viale y cols.(133) han publicado un estudio especficamente dirigido a analizar el riesgo de presencia de otras metstasis axilares en 1.228 pacientes con GC positivo en funcin de que este presentara macrometstasis, micrometstasis o clulas tumorales aisladas; encuentran nuevas metstasis en ganglios no centinelas en el 50,3, 21,4 y 14,4% respectivamente. En un modelo predictivo considerando el tamao de las metstasis en el GC combinado con otros factores significativos (nmero de GC positivo y presencia de invasin linfovascular en el tumor primario), los pacientes con la combinacin ms favorable de factores predictores tienen aun un 13% de riesgo de presentar metstasis en ganglios no centinelas. Concluyen, pues, que hoy por hoy la linfadenectoma debe realizarse en todas las pacientes con cualquier evidencia de afectacin del GC y

solo debe obviarse la linfadenectoma en el contexto de ensayos clnicos correctamente planificados. El significado clnico y biolgico de las micrometstasis en el GC es an desconocido. Es posible que un estudio aleatorizado en curso del International Breast Cancer Study Group (IBCSG) clarifique si es seguro o no ahorrar la diseccin axilar a pacientes con micrometstasis en el GC. CONCLUSIONES Despus de casi 15 aos de experiencia y de multitud de pacientes estudiados, hasta casi 2.500 publicados por el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(63), sigue sin existir consenso en definir un procedimiento como el mejor en cuanto a cada una de las variables de que consta. Los resultados en general son bastante homogneos, habiendo quedado demostrado que la pericia del equipo de trabajo (mdico nuclear-cirujano-patlogo) es un factor determinante para establecer esta tcnica con xito. La biopsia selectiva del ganglio centinela es hoy el standard of care admitido para la estatificacin de pacientes con cncer de mama en estadios precoces. Los resultados de los trabajos del grupo de Miln(134), NSABP-32(135), ALMANAC(136) apoyan claramente tanto el poder predictivo de la BGC como la menor morbilidad de sta comparado con la linfadenectoma. An quedan algunas cuestiones pendientes, como su efecto sobre la supervivencia a largo plazo y el control local de la enfermedad, o el significado clnico de la mnima caga tumoral en el GC, a las que es de esperar que con los distintos trabajos actualmente en curso se les de respuesta en unos pocos aos. BIBLIOGRAFA
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121. Mamounas EP, Brown A, Anderson S, Smith R, Julian T, Miller B, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B27. J Clin Oncol 2005 20; 23: 2694-702. 122. Khan A, Sabel MS, Nees A, Diehl KM, Cimmino VM, Kleer CG, et al. Comprehensive axillary evaluation in neoadjuvant chemotherapy patients with ultrasonography and sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2005; 12: 697-704. 123. Pendas S, Dauway E, Giuliano R, Ku N, Cox CE, Reintgen DS. Sentinel node biopsy in ductal carcinoma in situ patients. Ann Surg Oncol 2000; 7: 15-20. 124. Klauber-DeMore N, Tan LK, Liberman L, Kaptain S, Fey J, Borgen P, et al. Sentinel lymph node biopsy: is it indicated in patients with high-risk ductal carcinoma-insitu and ductal carcinoma-in-situ with microinvasion? Ann Surg Oncol 2000; 7: 636-42. 125. Yen TW, Hunt KK, Ross MI, Mirza NQ, Babiera GV, MericBernstam F, et al. Predictors of invasive breast cancer in patients with an initial diagnosis of ductal carcinoma in situ: a guide to selective use of sentinel lymph node biopsy in management of ductal carcinoma in situ. J Am Coll Surg 2005; 200: 516-26. 126. Zavagno G, Carcoforo P, Marconato R, Franchini Z, Scalco G, Burelli P, et al. Role of axillary sentinel lymph node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast. BMC Cancer 2005 11; 5: 28. 127. Veronesi P, Intra M, Vento AR, Naninato P, Caldarella P, Paganelli G, Viale G. Sentinel lymph node biopsy for localised ductal carcinoma in situ? Breast 2005; 14: 5202. 128. Osullivan MJ, Morrow M. Ductal carcinoma in situcurrent management. Surg Clin North Am 2007; 87: 333-51.

129. Pandit-Taskar N, Dauer LT, Montgomery L, St Germain J, Zanzonico PB, Divgi CR. Organ and fetal absorbed dose estimates from 99mTc-sulfur colloid lymphoscintigraphy and sentinel node localization in breast cancer patients. J Nucl Med 2006; 47: 1202-8. 130. Reynolds C, Mick R, Donohue JH, et al. Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer? J Clin Oncol 1999; 17: 1720-6. 131. Carcoforo P, Bergossi L, Basaglia E, et al . Prognostic and therapeutic impact of sentinel node micrometastasis in patients with invasive breast cancer. Tumori 2002; 88: S4-5. 132. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma: a metaanalysis. Cancer 2006; 106: 4-16. 133. Viale G, Maiorano E, Pruneri G, Mastropasqua MG, Valentini S, Galimberti V, et al. Predicting the risk for additional axillary metastases in patients with breast carcinoma and positive sentinel lymph node biopsy. Ann Surg 2005; 241: 319-25. 134. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-53. 135. Krag DN, Julian TB, Harlow SP, Weaver DL, Ashikaga T, Bryant J, et al. NSABP-32: Phase III, randomized trial comparing axillary resection with sentinal lymph node dissection: a description of the trial. Ann Surg Oncol 2004; 11(3 Suppl): 208S-10S. 136. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 599-609

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Guas clnicas en cncer de mama
M.C. Snchez Martnez, P.E. Jimnez Hernndez

El cncer de mama se ha convertido en la neoplasia ms frecuente en la mujer. Segn los datos actuales sobre la incidencia en Europa, en 2006 el tumor ms frecuente ha sido el cncer de mama (429.900, 12,9%), alcanzando casi el 30% de los tumores de la mujer(1). Sin embargo, a pesar del aumento en la incidencia, y gracias al diagnstico precoz y a los nuevos tratamientos de la enfermedad, las tasas de mortalidad han ido disminuyendo aproximadamente un 1,4% anual(2). Debido a esta alta prevalencia de la enfermedad, se han ido haciendo necesarias guas clnicas en un intento de estandarizar tcnicas de diagnstico y tratamiento. GUIAS CLNICAS. INTRODUCCIN La definicin ms comn en la literatura sobre las Guas Clnicas es la propuesta por el Institute of Medicine en 1990 y que las define como el conjunto de recomendaciones desarrolladas de manera sistemtica para ayudar a los clnicos y a los pacientes en el proceso de la toma de decisiones, sobre cules son las intervenciones ms adecuadas para resolver un problema clnico en unas circunstancias sanitarias especficas(3). Han sido descritas como una nueva realidad en la medicina en Estados Unidos(4), y con ellas se pretende disminuir la amplia variabilidad que existe en la prescripcin de pruebas diag-

nsticas y tratamientos mdicos o quirrgicos, no slo en el contexto de un Sistema Nacional de Salud, sino en mbitos ms reducidos como en hospitales de la misma Comunidad. El principal objetivo de las guas clnicas es aportar recomendaciones para el manejo de una enfermedad determinada, para disminuir la morbi-mortalidad y mejorar la calidad de vida de los que la padecen(5). ELABORACIN DE UNA GUA DE PRCTICA CLNICA Las Guas proporcionan una actualizacin de conocimientos en el complejo mundo de una medicina cada vez ms tecnificada y especializada y adems permiten a los profesionales tomar decisiones que se pueden exponer al paciente con el respaldo de las mismas. En la elaboracin y desarrollo de una Gua de Prctica Clnica se debe: - Elegir un tema a desarrollar que debe ser sobre una enfermedad de alta prevalencia, con riesgo importante para la salud y con costes elevados para el Servicio de Salud. - Realizar una revisin sistemtica de la evidencia sobre la condicin clnica que se pretende analizar, eligiendo un grupo profesional de trabajo involucrado en el cuidado de pacientes con la enfermedad, encaminado a obtener un consenso.

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Cncer de mama. Temas actuales

TABLA I. Niveles de evidencia y grado de recomendacin(7,8). Niveles de evidencia I) II) III) IV) V) Evidencia obtenida de metaanlisis de mltiples estudios controlados, bien diseados. Ensayos aleatorizados con baja tasa de falsos negativos y falsos positivos (alto poder) Evidencia obtenida de al menos un estudio experimental bien diseado. Estudios aleatorizados con altos falsos positivos y/o negativos (bajo poder) Evidencia obtenida por estudios bien diseados, semiexperimentales, como no aleatorizados, controlados, estudios de cohortes y casos-control Evidencia obtenida por estudios bien diseados, no experimentales, descriptivos comparativos o de correlacin y estudios de casos Evidencia desde el informe de un caso

Grado de recomendacin A) B) C) D) Hay una evidencia tipo I o hallazgos muy consistentes desde estudios tipo II, III o IV Hay una evidencia de tipo II, III o IV y hallazgos generalmente consistentes Hay evidencia de tipo II, III o IV, pero los hallazgos son inconsistentes No hay evidencia o sta es muy escasa

La ltima parte sera la recomendacin sobre el manejo de los pacientes con esta alteracin especfica. Las caractersticas ms importantes para una buena gua clnica incluyen validez, claridad, reproducibilidad, aplicacin clnica, veracidad, flexibilidad clnica, revisin de la evidencia y documentacin(6). Para el desarrollo de Guas Clnicas se han utilizado varios mtodos: a) Basadas en la opinin de expertos. b) Basadas en los consensos. c) Basadas en la evidencia: Quizs el ms razonable es el de la Medicina Basada en la Evidencia (MBE) (en pruebas), que busca la mejor evidencia utilizable y su juiciosa aplicacin en el manejo de los pacientes individualmente. El proceso incluye una valoracin del nivel de evidencia, con una sistemtica gradacin de la misma para llevar a una recomendacin (Tabla I)(7,8). La medicina basada en la evidencia (medicina basada en pruebas) se define como El uso juicioso, explcito y consistente de la mejor evidencia actual en la toma de decisiones sobre el cuidado de pacientes y su prctica requiere la integracin de la experiencia clnica con la ms vlida evidencia desde revisiones sistemticas(9). Este nivel de evidencia se encuentra preferiblemente (aunque no exclusiva-

mente) en el anlisis de ensayos clnicos aleatorizados. LIMITACIONES DE LAS GUAS DE PRCTICA CLNICA Las guas clnicas pueden ser controvertidas por distintas razones, y dentro de sus limitaciones podramos citar: - Son costosas de elaborar por el gran esfuerzo que supone el anlisis de la evidencia, la sistematizacin de decisiones que necesitan ser guiadas y la sntesis de evidencias que requieren. - No siempre dan respuesta a las dudas que surgen de la prctica clnica. A veces es difcil evaluar su influencia en el da a da. - En ocasiones el clnico puede tener dudas para elegir la mejor opcin entre varias recomendaciones. - Segn algunos profesionales pueden limitar la libertad clnica y promueven un enfoque de la medicina como si fueran un libro de recetas(10). Las guas clnicas deben incorporarse a la prctica clnica y ser aplicadas para los pacientes. Esto ha supuesto un cambio complejo y largo, que ha llevado a analizar por qu en general las guas clnicas no se siguen con el xito esperado a pesar de

Guas clnicas en cncer de mama

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que los clnicos las reconocen como instrumentos tiles. Sin embargo, es importante saber que no pueden siempre explicar la variacin individual entre pacientes y que no deben suplantar al juicio mdico con respecto a pacientes particulares o situaciones clnicas especiales. Por consiguiente, expertos en la materia consideran que la adhesin a estas pautas debe ser voluntario y no pueden ser asumidas para aplicarse en el contexto de ensayos clnicos, dado que stos estn diseados para probar terapias innovadoras(11). Las guas, aunque son contempladas desde el punto de vista legal como marco referencial, no implica que su no utilizacin exponga al riesgo de demandas si se siguen los estndares profesionales. Por ello no deben considerarse como limitaciones en la prctica clnica. GUAS DE PRCTICA CLNICA EN ESPAA En Espaa el Proyecto Gua Salud, apoyado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, inici su andadura en 2005 y recopila Guas de Prctica Clnicas elaboradas en el mbito nacional, las evala y las difunde a travs de un portal (http://www.guiasalud.es). Tambin presta apoyo metodolgico a las organizaciones que elaboran las Guas de Prctica Clnica y desarrolla un programa formativo. En el objetivo 10.2 del Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud 2007(12), se encuentra el Impulsar la elaboracin y el uso de Guas de Prctica Clnica (GPC) vinculadas a las Estrategias de Salud, consolidando y extendiendo el Proyecto Gua-Salud y formando a profesionales con varios proyectos en desarrollo como aumentar el nmero de guas, favorecer su difusin con la participacin de las Agencias de Evaluacin Tecnolgicas Sanitarias y Sociedades Cientficas y disear estrategias de Implementacin. El final del proyecto sera la creacin de una Biblioteca de Guas de Prctica Clnica del Sistema Nacional de Salud. Para que las GPC sean utilizadas es necesario dar a conocer a los profesionales sus ventajas mediante actuaciones continuadas de informacin, sensibilizacin y formacin continuada. Durante el ao 2006,

se han encargado 13 GPC y un nmero similar sern encargadas durante 2007. La iniciativa ha sido bien acogida por los principales actores interesados. Por tanto, procede ahora abordar una nueva etapa de consolidacin y extensin del proyecto y culminar con la creacin por el Ministerio de Sanidad y Consumo de una Biblioteca de GPC del Sistema Nacional de Salud, cuya direccin recaiga en el proyecto Gua Salud y en la que participen las Agencias de Evaluacin, las Sociedades Cientficas, las Universidades y otros actores interesados. Oncogua de cncer de mama de la Comunidad Valenciana(13) Es una gua de Prctica Clnica, promovida y coordinada por la Consellera de Sanitat, publicada en 2005, con el objetivo de mejorar la atencin sanitaria y disminuir la variabilidad de la prctica clnica en el cncer de mama. Es el resultado del trabajo de un equipo de profesionales sanitarios de varias especialidades relacionadas con el cncer de mama, con la participacin y el respaldo del Instituto Mdico Valenciano, que agrupa las Sociedades Cientficas radicadas de la Comunidad Valenciana. Se basa en una serie de algoritmos de decisin a los que acompaan un texto explicativo, con referencias bibliogrficas en cada apartado. Oncogua de mama(14) (Nov/2003) Desarrollada como objetivo del Plan Director de Oncologa de Catalua y encomendada al Instituto Cataln de Oncologa (ICO) y a la Agencia dAvaluaci de Tecnologa i Recerca Mdiques (AATRM) de Catalua, con amplia experiencia en la elaboracin y evaluacin de guas de prctica clnica. En los algoritmos de la gua se proponen una serie de intervenciones diagnsticas, preventivas o teraputicas para el cncer de mama. Oncogua del consejo y asesoramiento genticos en cncer hereditario(15) (Junio/2006) Es la primera Gua de Prctica Clnica en Espaa sobre el consejo y asesoramiento gentico en carcinoma hereditario. Desarrollada bajo el impul-

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Cncer de mama. Temas actuales

so del Plan Director de Oncologa en Catalua y con la participacin de profesionales y expertos, aborda el tema de los cnceres hereditarios ms comunes actualizando los conocimientos actuales y elaborando unas recomendaciones para el diagnstico, prevencin y tratamiento basado en niveles de evidencia. Gua clnica de cncer de mama (Fisterra, 2003)(16) Fisterra (http://www.fisterra.com/index.asp) es un portal sanitario de reconocido prestigio en el mbito estatal, que cuenta con acceso a recursos variados y con un apartado especfico de GPC, con enlaces tanto a GPC en s como a organismos elaboradores, compiladores y recursos metodolgicos en el mbito de las GPC y la MBE. Cuenta con un repertorio de protocolos o guas clnicas de elaboracin propia sobre diferentes patologas, con un claro mbito de aplicacin en la Atencin Primaria. En el ao 2007 se desarrolla un nuevo portal Fisterrae que integra una base de conocimientos clnicos, una gua frmaco teraputica, calculadoras clnicas y de vacunas, imgenes y algoritmos (acceso mediante suscripcin). La gua clnica de cncer de mama est elaborada a partir de la revisin de fuentes de medicina basada en pruebas, y contiene algoritmos sobre el diagnstico y tratamiento de cncer de mama. GUAS CLNICAS INTERNACIONALES EN CNCER DE MAMA American Society of Clinical Oncology (ASCO) Usando la mejor evidencia disponible, el panel de expertos de la ASCO identifican y desarrollan recomendaciones prcticas para reas especficas de cncer que se beneficiarn de las guas clnicas. Los criterios para seleccionar los asuntos a tratar incluyen la importancia clnica o econmica, la existencia de variaciones en el manejo, as como las consideraciones ticas. Con esta filosofa, desde 1994 comenz el programa de guas clnicas de la ASCO, cuyo objetivo es perfeccionar la calidad del cuidado del cncer, ayudando a los onclogos a tomar decisiones sobre el tratamiento, la pre-

vencin, los cuidados paliativos y el seguimiento(17). Las Guas Clnicas de la ASCO generalmente se centran en un solo problema o en un grupo de cuestiones sobre un determinado asunto. La adhesin de los profesionales a estas guas es importante, de tal forma que datos recientes indican que cinco de los artculos top-10 del Journal of Clinical Oncology se refieren a Guas Clnicas ASCO, con aproximadamente slo un 1-7% de onclogos que se manifestaron en desacuerdo con las mismas(18). En la actualidad una nueva iniciativa de la ASCO va a ser el llamado Best Practice Tools, que consiste en varias herramientas creadas alrededor de una gua especfica. Se publican tanto en papel como en la pgina Web de la ASCO para profesionales (htpp://www.asco.org) y para pacientes en la gente viviendo con cncer (htpp://www.plwc.org). Se incluyen una o dos pginas-resumen de la gua en cuestin con respuestas a las preguntas ms frecuentes (por qu, cmo, quin)(19). Con respecto al cncer de mama se encuentran actualmente: 1. Gua prctica sobre la utilidad del anlisis de HER-2 en cncer de mama(20) (2006) Elaborada conjuntamente por el panel de expertos del Colegio Americano de Patlogos y de la Sociedad Americana de Oncologa Mdica. El panel recomienda que el estatus HER-2 debe ser determinado en todos los casos de carcinoma de mama invasivo. Con respecto al test ms adecuado, se propone la realizacin de inmunohistoqumica, con tres categoras: casos positivos (3+), negativos (1+ o negativo) o dudosos (2+), y sera en estos ltimos cuando habra que realizar FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). Se requiere un laboratorio validado, con procedimientos de funcionamiento estandarizados y perfectamente acreditado por la Sociedad de Anatoma Patolgica que corresponda. 2. Update ASCO 2006 sobre seguimiento y Gua Prctica en adyuvancia en cncer de mama(21) (2006) La primera gua clnica de la ASCO sobre el seguimiento del cncer de mama se public en

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1997(22), y ya apuntaba a que no haba suficiente evidencia sobre el uso sistemtico de pruebas analticas y de imagen en pacientes asintomticas; sin embargo, no ha sido hasta la actual revisin de 2006 en la que slo se recomienda, para el seguimiento de cncer de mama, una historia clnica pormenorizada y una exploracin cuidadosa realizada por un mdico experimentado cada 3-6 meses durante los primeros tres aos de seguimiento, posteriormente cada 6-12 meses hasta el quinto ao, y a partir de entonces con una periodicidad anual. En pacientes con ciruga conservadora se debera realizar una mamografa anual desde la inicial y al menos seis meses despus de finalizar el tratamiento. Debe incluirse un examen ginecolgico anual y en las pacientes en tratamiento con tamoxifeno se debe avisar de la necesidad de consultar si aparece cualquier sangrado anormal No estaran indicados en pacientes asintomticas la realizacin de analticas, marcadores tumorales, pruebas de imagen (salvo la mamografa anual), ni RMN de forma rutinaria, salvo en casos de sospecha de recada. - A pesar de que la TAC-PET ha demostrado una alta sensibilidad en el diagnstico de la enfermedad recurrente, no hay evidencia de que haya un impacto en la supervivencia, en la calidad de vida o que sea coste-efectivo. - La RMN de mama parece ser ms sensible que la mamografa convencional en detectar el cncer de mama en pacientes de alto riesgo, pero no hay evidencia de que mejore los resultados en el seguimiento de pacientes asintomticas. La decisin de utilizar la RMN de mama debe ser individualizada en cada paciente de alto riesgo. Las pacientes con alto riesgo de padecer un carcinoma heredofamiliar deben ser referidas a Servicios de Consejo Gentico. Se incluyen las siguientes circunstancias(23): - Antecedentes de etnia Ashkenazi. - Antecedentes de primer o segundo grado de cncer de ovario. - Antecedentes de cncer de mama en primer grado en menores de 50 aos.

Dos o ms antecedentes de primer o segundo grado con cncer de mama a cualquier edad. Un antecedente de cncer de mama bilateral. Antecedente de cncer de mama en varn.

3. Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) en cncer de mama precoz(24) (2005) El Panel de Expertos de la ASCO realiza una sistemtica revisin de la literatura sobre el uso de la BSGC en el cncer de mama precoz, con el objeto de desarrollar una gua clnica sobre el procedimiento. Tras esta revisin, concluyen que actualmente no hay datos del efecto de la BSGC en la supervivencia a largo plazo en pacientes con cncer de mama. Sin embargo, se demuestra que cuando se realiza por personal experimentado, la BSGC parece ser un mtodo seguro y aceptable en el tratamiento del cncer de mama precoz, sin necesidad de realizar una linfadenectoma completa. Recomiendan: - La BSGC es una alternativa apropiada al vaciamiento axilar rutinario en pacientes con cncer de mama precoz con axila clnicamente negativa, quedando la linfadenectoma completa para pacientes con metstasis identificadas en la BSGC. - Pacientes con resultado negativo de BSGC, cuando se ha realizado bajo la direccin de un cirujano experimentado no precisaran vaciamiento axilar. - El diagnstico de clulas tumorales aisladas en el examen patolgico del ganglio centinela, actualmente tiene un significado incierto. Aunque existen tcnicas especializadas que se utilizan a menudo, no son necesarias en la evaluacin actual del estudio del ganglio centinela. - Datos actuales sugieren que la BSGC se asocia a una menor morbilidad que el vaciamiento axilar convencional, pero la comparacin entre los dos procedimientos en cuanto a la recurrencia de la enfermedad o en la supervivencia del paciente es actualmente desconocida. Actualmente (basado en el nivel de evidencia) el Panel de la ASCO ha elaborado las recomenda-

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TABLA II. Recomendaciones y nivel de evidencia(16). Circunstancia clnica T1 T2 Tumores T3 T4 Tumores multicntricos Carcinoma Inflamatorio CDI con mastectoma CDI sin mastectoma Recomendacin para BSGC Aceptable No recomendado Aceptable No recomendado Aceptable No recomendable salvo en grandes (> 5 cm) en biopsia escisional o con sospecha de microinvasin No recomendado Aceptable Aceptable Aceptable No recomendado Aceptable Aceptable No recomendado No recomendado No recomendado Aceptable Nivel de evidencia Bueno Insuficiente Limitada Insuficiente Limitada Insuficiente

Ganglios axilares palpables sospechosos Ancianas Obesidad Cncer de mama en varn Embarazo Evaluacin de ganglios en mamaria interna Diagnstico o biopsia previa Ciruga axilar previa Ciruga mamaria previa (mamoplastia) Despus de tratamiento sistmico primario Antes de tratamiento sistmico primario

Bueno Limitada Limitada Limitada Insuficiente Limitado Limitado Limitado Insuficiente Insuficiente Limitado

BSGC: biopsia selectiva de ganglio centinela. CDIs: carcinoma ductal in situ.

ciones en distintas situaciones sobre ganglio centinela (Tabla II). 4. Uso de Inhibidores de la aromatasa en tratamiento adyuvante en pacientes postmenopusicas con carcinoma de mama receptor positivo. Status Report 2004(25) El Panel de la ASCO ya elabor una primera gua de recomendacin en 2003 con los datos del primer ensayo con inhibidores de la aromatasa en adyuvancia (Ensayo ATAC con anastrozol)(26). Sin embargo, y debido a los grandes avances en los ltimos aos con los resultados de otros ensayos, la ASCO public una actualizacin en 2005 con las recomendaciones tras el anlisis de los estudios publicados hasta entonces, concluyendo que el tratamiento de pacientes postmenopusicas con cncer de mama receptor positivo debera incluir un inhibidor de la aromatasa con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia, aunque no se estableci la secuencia ni la duracin de estos tratamientos. La conclusin es que el tratamiento adyuvante hormonal ptimo para una paciente postmeno-

pusica con cncer de mama receptor-positivo debe incluir un inhibidor de la aromatasa bien como tratamiento primario o tras el tratamiento con tamoxifeno. De hecho, las mujeres con cncer de mama y sus doctores deben sopesar los riesgos y beneficios de todas las opciones teraputicas(25). - Los inhibidores de la aromatasa son apropiados como tratamiento de inicio en las pacientes con contraindicacin al tamoxifeno. - Para el resto de pacientes podra plantearse cinco aos de tratamiento con inhibidores de la aromatasa o la terapia secuencial con tamoxifeno (tras 2-3 aos o tras 5 aos de tamoxifeno). - Pacientes con problemas con inhibidores deberan ser tratadas con tamoxifeno. - Hasta tener nuevos resultados, no hay datos del uso de tamoxifeno tras inhibidores de la aromatasa. - Las pacientes con tumores receptor negativo no se deben tratar con hormonoterapia adyuvante. - El uso de los inhibidores de la aromatasa est contraindicado en pacientes premenopusicas fuera de ensayos clnicos.

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El estado de receptor de progesterona y el HER- 2 se encuentra controvertido a la hora de elegir un tratamiento u otro. Las consecuencias a largo plazo de los inhibidores de la aromatasa (osteoporosis) son desconocidas.

TABLA III. Pacientes con alto riesgo de osteoporosis(27). Mujeres mayores de 65 aos Mujeres entre 60-64 aos con: - Historia familiar de osteoporosis - Peso < 70 kg - Fractura previa - Otros factores de riesgo Postmenopusicas en tratamiento con inhibidores de la aromatasa Premenopusicas en tratamientos que inducen menopausia precoz

5. Update ASCO 2003 sobre el papel de los bifosfonatos y hueso en mujeres con cncer de mama(27) El hueso es la localizacin ms frecuente de las metstasis en el cncer de mama y la prevencin y el tratamiento de las lesiones seas ya llev a los expertos de la ASCO a elaborar una gua clnica en este sentido valorando los estudios publicados en el ao 2000(28). Las recomendaciones de esta gua clnica sobre el uso de bifosfonatos en la enfermedad sea en el cncer de mama se presentan en cuatro escenarios: mujeres con evidencia radiolgica de metstasis seas, mujeres con metstasis extraesquelticas sin evidencia de enfermedad sea, bifosfonatos como tratamiento adyuvante y por ltimo el papel de los bifosfonatos como prevencin de la osteoporosis. - Pacientes con evidencia radiolgica de metstasis sea: pamidronato i.v. o cido zoledrnico. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia mayor de uno u otro. La duracin de la infusin del pamidronato debe ser en dos horas por su potencial nefrotoxicidad. Dos ensayos aleatorizados han demostrado que el cido zoledrnico puede ser administrado en un corto intervalo y produce un efecto antirresortivo similar al pamidronato. Podra tratarse tambin a pacientes con evidencia en la RMN o en la TAC de afectacin sea. - Pacientes con metstasis extraesquelticas sin evidencia de enfermedad sea: no se recomienda el uso de bifosfonatos. - Uso de bifosfonatos como tratamiento adyuvante: no recomendado. Existen datos contradictorios en los ensayos publicados actualmente, por tanto no hay suficiente evidencia para el uso de bifosfonatos en pacientes con

cncer de mama sin enfermedad sea para prevenir metstasis, fuera de ensayos clnicos que se encuentran actualmente en marcha y que con sus resultados pueden modificar la recomendacin actual. Prevencin de la osteoporosis: pacientes con cncer de mama y con alto riesgo de osteoporosis (Tabla III) deberan ser evaluadas mediante densitometra sea y si existe osteoporosis (t-score 2,5) deben tratarse con bifosfonatos, sin que exista evidencia clara de cul de ellos es mejor. Pacientes con cncer de mama y osteopenia (t-score entre -1 y -2,5) deben mejorar sus hbitos dietticos y rgimen de vida (ejercicio fsico moderado) y comenzar con tratamiento con vitamina D y calcio oral.

6. Valoracin de la reduccin del riesgo de cncer de mama con tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de la aromatasa(29) (2003) Actualizacin de la Gua Clnica publicada en 199930 que se basaba en la valoracin del tamoxifeno y del raloxifeno como agentes quimiopreventivos para el cncer de mama. En la actual se incluyen otros agentes quimiopreventivos que se encuentran en estudio. Las recomendaciones son: - Tamoxifeno: a las mujeres con un riesgo superior a 1,66% a los cinco aos (segn la escala de Gail) puede ofrecerse tamoxifeno 20 mg/da durante cinco aos para reducir el riesgo. El mayor beneficio clnico sera en mujeres premenopusicas (tendran menor riesgo de efec-

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tos adversos, tromboemblicos y carcinoma de endometrio), histerectomizadas y con muy alto riesgo de cncer de mama. En todos los casos debera informarse de los riesgos y beneficios de la medicacin. Actualmente no hay datos de aumento de la supervivencia. - Raloxifeno: no recomendado para disminuir el riesgo de cncer de mama, su indicacin debe reservarse para prevenir y tratar la osteoporosis en pacientes postmenopusicas. - Inhibidores de la aromatasa: no se recomienda su uso como agentes quimiopreventivos hasta tener datos de ensayos clnicos en marcha. - Fenretinida: no recomendada. - Combinacin de agentes como el tamoxifeno y el tratamiento hormonal sustitutivo no se recomienda fuera de ensayos clnicos. Tampoco la terapia secuencial de tamoxifeno-raloxifenoinhibidores de la aromatasa. Debido a que el tema de la quimioprevencin est en continua investigacin los Panelistas se hacen eco de posibles actualizaciones segn los datos de estudios en marcha. 7. Actualizacin sobre las recomendaciones del uso de marcadores tumorales en cncer de mama y colorrectal: Gua Clnica de la ASCO 2000(31) La ASCO en 1996(32) escribi su primera gua de recomendacin sobre los marcadores tumorales en carcinoma de mama y colorrectal, que posteriormente ampli en 1997(33). La ltima actualizacin del ao 2000, habla de la utilidad de los distintos marcadores para screening, diagnstico y seguimiento de la enfermedad. - CA 15.3: no se recomienda el uso de Ca 15.3 o Ca 27.29 para screening, diagnstico, estadiaje ni seguimiento tras el tratamiento primario. Aunque los niveles en ascenso pueden detectar recurrencia, el beneficio clnico no est establecido. - CEA: no se recomienda el uso de CEA, salvo en ausencia de enfermedad medible y marcador en ascenso que puede sugerir fallo de tratamiento.

Receptores de estrgeno y progesterona: se recomienda la determinacin de receptores hormonales en todos los casos de carcinoma de mama, al igual que en las lesiones metastsicas, ya que su resultado puede cambiar el tratamiento. Tanto en pacientes pre como postmenopusicas el receptor hormonal va a condicionar el beneficio de los diferentes tratamientos. HER-2: a diferencia de lo recomendado en 1997 y debido a los estudios publicados, se recomienda el estudio de la sobreexpresin del gen HER-2 neu en todos los tumores de mama al diagnstico. En estos tumores existe beneficio de la terapia con trastuzumab, sin poder definirse si la sobreexpresin puede afectar al uso de tratamientos con ciclosfosfamida/adriamicina/fluorouracilo, aunque se ha visto beneficio del tratamiento con antraciclinas. P 53: No se recomienda el uso de la p53 en el manejo de pacientes con cncer de mama.

8. Gua ASCO sobre radioterapia postmastectoma (2001)(11) Basndose en los niveles de evidencia, el Panel de Expertos recomienda (cuando existe nivel I o II de evidencia) o sugiere (basado en evidencia grado III, IV o V). - Recomienda aplicar radioterapia a pacientes con cuatro o ms adenopatas positivas. En casos de 1-3 adenopatas no hay suficiente evidencia para recomendarla ni sugerir su uso. - Sugerido el uso en pacientes con tumores superiores a 5 cm (T3) con adenopatas positivas o tumores en estadios III operables. - No hay suficiente evidencia para recomendar o sugerir el uso de la radioterapia postmastectoma en todas las pacientes con tratamiento sistmico primario. - El adecuado tratamiento es la irradiacin de la pared torcica, aunque no hay datos para recomendar o sugerir caractersticas especiales de la irradiacin (dosis total, fraccionamiento, etc.). - Irradiacin de cadenas ganglionares: se sugiere que no es necesaria la irradiacin rutinaria de pacientes con linfadenectoma axilar (niveles I

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y II), ya que no hay evidencia de beneficio de la radioterapia en este grupo de pacientes. Dada la alta incidencia de recada supraclavicular en pacientes con cuatro o ms adenopatas axilares positivas, recomiendan la irradiacin de esta rea en todas esas pacientes. No hay suficiente evidencia para recomendar o sugerir la irradiacin de la cadena mamaria interna. En cuanto a la secuencia de los diferentes tratamientos adyuvantes, el Panel slo recomienda, en base a la multiplicacin de la toxicidad, no aplicar la radioterapia con regmenes con doxorubicina. No hay suficiente evidencia para recomendar o sugerir la integracin entre radioterapia y la ciruga reconstructiva. Las toxicidades a largo plazo son: linfedema, afectacin del plexo braquial, fracturas costales, toxicidad cardaca y segundas neoplasias radio-inducidas, aunque hay evidencias que sugieren que el riesgo de toxicidad sera con la radioterapia postmastectoma (con la moderna tecnologa) es baja.

National Comprenhesive Cancer Networks (NCCN) El NCCN es la unin de 21 de los centros principales de cncer del mundo, que trabajan juntos para desarrollar las pautas del tratamiento para la mayora de los cnceres, y est dedicado a la investigacin para aumentar la calidad, la eficacia, y el mejor cuidado del cncer. El NCCN ofrece un nmero de programas para dar a los clnicos el acceso a las herramientas y al conocimiento que pueden ayudar a la toma de decisiones. Las Guas prcticas del NCCN(34) estn reconocidas como el estndar clnico en la comunidad oncolgica mundial. Se ponen al da al menos anualmente y estn basadas en la evaluacin de los datos cientficos elaborados en diferentes paneles de expertos de las instituciones que lo forman. Este esfuerzo colaborativo actualmente cubre ms del 97% de todos los cnceres y es responsable de que en la actualidad representen las pautas con mayor utilizacin en la oncologa.

El desarrollo de estas guas clnicas est esponsorizado por las Instituciones que componen la NCCN, sin aceptar ninguna financiacin por parte de la industria para la puesta en marcha de las mismas y slo recibiendo ayuda de la misma para la distribucin. Se puede acceder a las mismas a travs de su pgina Web: http://www.nccn.org/professionals/. El NCCN ha realizado una contribucin enorme a la prctica clnica con su programa de desarrollo de guas clnicas. Las guas de manejo de enfermedades del NCCN son especficas para cada etapa, recomendando tratamientos, seguimiento y cuidados de apoyo. Sus guas clnicas difieren de las de la ASCO en cmo han sido desarrolladas17: el NCCN se basa en revisiones narradas de la literatura, mientras que la ASCO lo hace sobre revisiones sistemticas. La principal diferencia entre ambas es la transparencia de los procesos usados en cada una de ellas. Las revisiones sistemticas requieren informes explcitos sobre las estrategias de bsqueda en la literatura y un criterio de seleccin de estudios, con resultados basados en grados de evidencia. Los Paneles que componen las guas clnicas prcticas para la ASCO tratan de reunir sus recomendaciones sobre las evidencias recogidas de las revisiones sistemticas antes de dar una opinin experta o un consenso. Las revisiones narradas estn basadas en la literatura, pero se apoyan en gran medida en un consenso para el objetivo final y los mtodos usados para identificar los artculos incluidos en la revisin no siempre son claros. Existen en la actualidad (mayo, 2007) guas clnicas del NCCN sobre cncer de mama: - Guas clnicas sobre tratamiento de cncer de mama: cncer de mama no invasivo, invasivo, casos especiales: tumor phyllodes, enfermedad de Paget y cncer de mama y embarazo. - Guas Clnicas sobre deteccin, prevencin y disminucin de riesgo: valoracin del cncer de mama heredo-familiar. National Institute of Clinical Excellence (NICE) El NICE es un organismo especial, con rango de autoridad sanitaria, con dependencia directa de

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los Secretarios de Estado de Salud de Inglaterra y Gales. Su misin es ayudar en la incorporacin de tecnologas a travs del anlisis de coste-efectividad y facilitar a los clnicos y pacientes las decisiones a travs del desarrollo de guas clnicas y de la evaluacin de su implantacin. Se encuentran cuatro tipos de guas de actuacin en el NICE: guas clnicas, guas de intervencin en salud pblica, valoracin de tecnologas y procedimientos de intervencin. Se encuentran disponibles en http://guidance.nice.org.uk/topic/cancer. Actualmente existen publicadas tres guas clnicas sobre cncer de mama: - Cncer de mama familiar. - Cncer de mama avanzado. - Cncer de mama precoz. Cancer Care Ontario El Cancer Care Ontario es una organizacin que dirige y coordina los Servicios del Cncer, con especial relevancia en la prevencin dentro de la Canadian Cancer Society. La web http://www.cancercare.on.ca/ dispone de GPC basadas en la evidencia cientfica y resmenes de evidencia sobre preguntas especficas relacionadas con el cncer a travs de su programa Program in Evidence-Based Care (PEBC). El Cancer Care Ontario gestiona los programas de cribado poblacional de cncer de Ontario, el registro de tumores y el programa de ayudas a la investigacin sobre nuevos frmacos. Sus productos se clasifican en Practice Guidelines y en Evidence Summaries. Las GPC aparecen a su vez clasificadas por localizacin anatmica o grupo. Cuenta con herramientas e instrumentos dirigidos a pacientes. Elabora una serie de guas de prctica clnica, fundamentalmente derivadas de la Medicina Basada en la Evidencia. Dentro de las publicadas disponibles en http://www.cancercare.on.ca/index_ practiceGuidelines.htm encontramos: - Manejo del carcinoma in situ de mama (versin 2.2006). - Estudio de extensin en carcinoma de mama (Abril/2003). - Tratamiento quirrgico del carcinoma de mama precoz (Versin 2.2003).

Irradiacin de la mama tras ciruga conservadora en carcinoma de mama precoz (Enero/ 2002). Papel de los inhibidores de la aromatasa en pacientes postmenopusicas con carcinoma de mama receptor positivo (Update Enero/2007). El papel del trastuzumab en el tratamiento adyuvante y neoadyuvante en mujeres con cncer de mama con sobreexpresin de HER-2/neu. (Update Enero/2007). Tratamiento adyuvante con taxanos en cncer de mama precoz (Versin 2.2006/Enero/2007). Tratamiento sistmico adyuvante para carcinoma de mama ganglios negativo (Mayo/2003). Papel de los taxanos en quimioterapia neoadyuvante para mujeres con carcinoma de mama no metasttico. Papel de la gemcitabina en el tratamiento del cncer de mama metastsico (Update Enero/ 2007).

Consenso de Sant Gallen Por su importancia en la prctica clnica sobre cncer de mama precoz en Europa, y a pesar de ser un protocolo de consenso entre expertos y no una verdadera gua clnica, comentaremos el consenso de Sant Gallen. La Conferencia de Sant Gallen comenz en 1978 con la reunin de unos expertos con el objetivo de elaborar un consenso basado en las evidencias publicadas para el tratamiento del cncer de mama. A diferencia de las Guas del NCCN(34) el consenso de Sant Gallen es ms explcito en las necesidades de grupos especficos de pacientes. La publicacin realizada tras la 9 Conferencia (2005)(35) supuso un cambio fundamental en el algoritmo para la seleccin del tratamiento adyuvante en el carcinoma de mama en estadio inicial. El riesgo se valora segn la hormonosensibilidad. Se aceptan tres categoras con respecto a la respuesta endocrina: hormonosensibles, hormonorresistentes y una tercera categora de dudosa hormonosensibilidad, cada una de las cuales se dividi de acuerdo con estado menopusico. Se consensu que haba tres categoras de riesgo (bajo,

Guas clnicas en cncer de mama

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intermedio y alto riesgo) y otra novedad fue que el estado ganglionar per se no defina el riesgo, de tal manera que pacientes con 1-3 ganglios positivos sin otros factores de riesgo (como sobreexpresin del HER-2/neu) podran considerarse como de riesgo intermedio. El estado ganglionar negativo permanece como el criterio mayor para definir el bajo riesgo. Las publicaciones en 2005 de ensayos clnicos con trastuzumab para la enfermedad con sobreexpresin de HER-2/neu(36,37) supuso un avance tan importante que hubo una actualizacin del consenso en 2006, donde la positividad del HER-2 se reconoce como un factor pronstico adverso, pero tambin es un factor predictivo de respuesta al trastuzumab, menor respuesta al tamoxifeno y quiz una mayor respuesta a taxanos y/o antraciclinas(38). En cuanto al tratamiento, se debe ofrecer quimioterapia a las pacientes hormonorresistentes, siendo el tratamiento con hormonoterapia adyuvante el de eleccin para las pacientes hormonosensibles, aadiendo quimioterapia slo a pacientes de alto o intermedio riesgo. Ambos tratamientos, de quimio y hormonoterapia, seran recomendables para pacientes con dudosa hormonosensibilidad, excepto en aquellas de bajo riesgo. La 10 Conferencia Internacional se desarroll en marzo de 2007. Durante la misma tuvo lugar el desarrollo del Consenso con la participacin de 39 expertos internacionales sobre los aspectos ms controvertidos del tratamiento multidisciplinar del cncer de mama en estadio precoz. Recientemente han sido publicados los datos de esta Conferencia Internacional(39), donde los expertos se han reafirmado en la importancia de la determinacin de la respuesta endocrina a la hora de plantear un tratamiento. Se mantienen las tres categoras definidas en 2005, aunque ha habido un cambio en la terminologa, de tal forma que se definen como: 1. Alta respuesta endocrina: tumores con alta expresin de receptores estrognicos y de progesterona. 2. Respuesta endocrina incompleta: tumores con baja expresin de receptores estrognicos y/o de progesterona.

TABLA IV. Categoras de riesgo. Bajo riesgo N negativo y todo lo siguiente: - Tamao 2 cm y - Grado 1 y - Ausencia de invasin vascular peritumoral y - RE y RP positivos y - HER-2/neu negativo y - Edad 35 aos N negativo y al menos uno de las siguientes: - Tamao 2 cm o - Grado 2-3 o - Presencia de invasin vascular peritumoral o - RE y RP negativos o - Sobreexpresin de HER-2/neu o - Edad < 35 aos 1-3 ganglios positivos y: - RE y/o RP positivos y - HER-2/neu negativo o 1-3 ganglios positivos y: - RE y RP negativos o - Sobreexpresin de HER-2/neu 4 o ms ganglios positivos

Riesgo intermedio

Alto riesgo

3. No respuesta endocrina: ausencia de receptores estrognicos y de progesterona. En cuanto a las categoras de riesgo (Tabla IV) permanecen las tres categoras de riesgo descritas en 2005 con pequeas modificaciones como son que la presencia de invasin vascular peritumoral debe ser extensa para justificar per se el incremento de riesgo; algunos tumores pequeos con histologa favorable pueden ser considerados como de bajo riesgo a pesar de ser receptores negativos como sucede en los tumores medulares o apocrinos. El panel no acept los nuevos mtodos diagnsticos de riesgo, como el Oncotype-Dx o el MammaPrint, hasta que no se publiquen resultados de ensayos clnicos prospectivos El estado de respuesta endocrina, junto con la categora de riesgo va a condicionar si el tratamiento con hormonoterapia puede llegar a ser suficiente por ejemplo en pacientes con tumores de bajo riesgo. En pacientes con alta e incompleta respuesta

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Cncer de mama. Temas actuales

endocrina, la seleccin del tratamiento va a depender del estado menopusico, por tanto es indispensable asegurar dicho estado antes y durante el uso de un inhibidor de la aromatasa en pacientes premenopusicas que han sido sometidas a quimioterapia. Igualmente se insiste en la valoracin de la edad y de la patologa concomitante de las pacientes (antecedentes de tromboembolismo, enfermedad cardiolgica) antes de plantear el tratamiento adyuvante. Tratamiento endocrino primario en postmenopusicas: - A pesar de que el tratamiento con inhibidores de la aromatasa se ha posicionado de eleccin tras 30 aos de tratamiento con tamoxifeno, gran parte del Panel de Expertos opina que cinco aos de tamoxifeno puede ser el tratamiento adecuado para determinadas pacientes. - En cuanto a la secuencia de tratamiento la mayora de los panelista se inclinan por el switchcon un inhibidor de la aromatasa tras 2-3 aos de tamoxifeno. El tratamiento con un inhibidor de inicio se recomendara en pacientes de alto riesgo o con tumores HER-2 positivos. - El uso de inhibidores de la aromatasa tras cinco aos de tamoxifeno sera recomendado fundamentalmente en pacientes con ganglios positivos. - El tratamiento con inhibidores de la aromatasa se recomienda secuencial tras la quimioterapia y la duracin ptima del tratamiento hormonal sera entre 5-10 aos - Se recomienda la evaluacin de densidad mineral sea antes de comenzar el tratamiento con Inhibidores de la aromatasa, as como el uso de calcio, vitamina D y ejercicio fsico para reducir el riesgo de efectos secundarios del tratamiento. Tratamiento endocrino primario en premenopusicas: - Los Panelistas aceptan tanto el tratamiento con tamoxifeno solo o con supresin ovrica como tratamiento estndar en pacientes

premenopusicas, recomendando la supresin ovrica slo en pacientes que desean gestacin aunque no estara totalmente justificado el omitir el tamoxifeno. - Se acepta tanto la supresin ovrica con anlogos de la GnRH como la ooforectoma quirrgica en estas pacientes, no as la castracin radioterpica que fue ampliamente rechazada por la gran mayora de Panelistas. El tiempo aceptado para la supresin con anlogos se acept por la mayora en cinco aos, fundamentalmente en pacientes con alto riesgo y HER-2 positivo. Se advierte que en algunas pacientes el tratamiento con anlogos de GnRH puede no suprimir totalmente la funcin ovrica. - Sigue sin estar aceptado el uso de inhibidores de la aromatasa en pacientes premenopusicas fuera de ensayos clnicos, salvo en pacientes con contraindicacin al tamoxifeno. Este consenso, a pesar de tener mucho peso en las decisiones diagnsticas en muchos comits de tumores de hospitales europeos, debe ser contemplado como una recomendacin ms que como una gua estricta. BIBLIOGRAFA
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Cncer de mama. Temas actuales

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ndice de materias

A ablacin ovrica 146, 150, 151 aborto espontneo 163, 165 cido zoledrnico 103, 144, 217 adenolipoma 16 adenosis 13, 14, 67, 80 adriamicina 99-101, 103, 104, 106, 132, 166, 218 agentes antiestrognicos puros 137 agentes citotxicos 103, 170 alteraciones hematolgicas 162 anlogos de la LHRH 151 anlogos de la RHLH 168, 170, 171 anastrozol 29, 30, 68, 78, 141-145, 147-149, 152, 153, 216 angiognesis 57, 58, 108, 109, 127, 132 antagonistas 22, 137, 168 antraciclinas 99, 103-106, 109, 129, 131-133, 151, 218, 221 ataxia-telangiectasia 35 atencin sanitaria 213 atipia 13-19, 70, 71 B BAG (biopsia por estereotaxia con aguja gruesa) 49, 55, 56, 61, 68, 69, 73, 79 BAV (biopsia asistida por vaco) 73 BCRA2 23, 26 BI-RADS 53, 54 bifosfonatos 29, 144-146, 217

biopsia de ganglio centinela 193, 194, 202 biopsia escisional 73, 203, 216 BSGC (biopsia selectiva del ganglio centinela) 69, 71, 74, 79, 80, 161, 191, 193, 195, 197, 199, 201-203, 205, 207, 209, 215, 216 braquiterapia intersticial 119, 120 BRCA1 18, 19, 23, 24, 33-37, 39-43, 46 BRCAPRO 23, 40 C cadenas ganglionares 88, 114, 121, 218 calcio oral 217 cncer de intervalo 51 cncer de mama metastsico 102, 103, 107, 109, 130, 132, 220 cncer hereditario 214 cncer inflamatorio 109, 125-129, 131-133 capecitabina 103, 105, 107-109, 132 carcinoma in situ 9-11, 16-19, 25-30, 42, 43, 57, 65, 67-73, 75, 77, 79-83, 85, 132, 139, 189, 214, 216, 220 carcinoma intraductal 57, 66, 70-72, 74, 77-80, 82, 84, 117, 130, 204 carcinoma invasivo 9, 13, 16-19, 21, 24, 25, 28, 58, 65, 67, 69-73, 75, 79, 80, 84, 85, 120, 130, 132, 139, 140, 161, 175, 191, 192, 202, 204, 214, 219 carcinoma lobulillar in situ 16, 17, 25-27, 29, 30, 65 carcinoma microinvasivo 80

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Cncer de mama. Temas actuales

carcinoma tubular 14 castracin 137, 140, 144, 150, 151, 222 clulas hematopoyticas 130-133 ciclosfosfamida 218 CIE (componente intraductal extenso) 80 ciruga conservadora 42, 60, 72, 74-81, 83-85, 91-93, 113, 114, 116, 118, 121, 152, 160, 161, 165, 184-189, 191, 203, 215, 220 ciruga oncoplstica 186 ciruga suprarradical 88 CLIS pleomrfico 66, 69 colgajo abdominal 179-181, 187 colgajo autlogo no radiado 187 colgajo DIEP 179, 182, 183 colgajo dorsal 183 colgajo glteo 185 colgajo local 188-190 colgajo SIEA 179 colgajo TRAM libre 179, 182 consejo gentico 33, 35, 37-39, 41, 43, 45, 47, 215 consenso 7, 8, 13, 71, 76, 93, 97, 98, 113, 149, 161, 201-203, 205, 211, 212, 219-222 contraceptivos orales 171 cribado 3-11, 29, 36, 42, 50, 51, 55, 67, 70, 72, 74, 83, 192, 220 cribado poblacional 3-5, 7, 9, 11, 72, 220 criopreservacin de embriones 168-170 criopreservacin de ovario 170 criopreservacin de ovocitos 170 D defectos parciales 184-188 deteccin precoz 4, 5, 9, 10, 21, 49, 54, 61, 175 docetaxel 99-107, 109, 131-133, 163, 167 donacin de ovocitos 171 ductoscopia 15 E ecografa 42, 43, 49, 54, 55, 61, 126, 141, 153, 159, 160, 167, 192, 203, 204 edema de la piel 28, 125, 128, 186 ejercicio fsico 22, 217, 222 embarazo 5, 23, 35, 75, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171-173, 180, 202, 204, 216, 219

enfermedad cardiovascular 28, 140, 143, 146 enfermedad de Cowden 35 enfermedad de Paget 52, 71, 72, 81-85, 219 enfermedad medible 218 equipos digitales 7 eritema 82, 83, 125, 186 escala de Chevalier 130 escala de Miller y Payne 130 estrgenos 18, 23, 28, 29, 35, 66, 117, 127, 137-139, 141, 144, 146, 157, 165, 168, 169, 171 evidencia 5, 11, 70, 78, 81, 89, 92, 97, 114, 116, 118, 130, 139, 159, 163, 165, 170-172, 203-205, 211, 212, 214-220 exemestano 29, 30, 68, 69, 141-146, 148, 149, 153 F factores de crecimiento linfoantiognicos 126 falsos negativos 51, 55, 56, 58, 59, 93, 94, 159, 193, 200, 202, 203, 212 falsos positivos 6, 56, 58, 59, 72, 141, 159, 160, 200, 202, 203, 212 fenretinida 30, 218 fertilidad 3, 157, 159, 161, 163, 165-169, 171, 173 feto 157-165, 169, 204 fibroadenomas 14, 15, 58, 59 fluorouracilo 99, 103, 131, 163, 167, 218 formacin continuada 213 G galactografa 15, 49, 58 ganglios linfticos 79, 126, 191, 193, 198, 199 ganglios linfticos axilares 79, 191 ganglios no centinelas 193, 205 gemcitabina 103, 105, 220 guas clnicas 211-215, 217, 219-221, 223 H hamartoma 16 HER-2 66, 76, 81, 98, 100, 103, 105-109, 149, 150, 158, 164, 214, 218, 220-222 sobreexpresin de HER-2 98, 100, 105-107, 220, 221

ndice de materias

227

hiperplasia 13-19, 25, 27, 29, 30, 53, 65, 69, 70, 73, 140 hiperplasia atpica 16, 18, 19, 25, 27, 29 hiperplasia ductal atpica 14-17, 30, 69, 70 hormonoterapia 4, 42, 77, 108, 129, 131, 133, 139, 144, 151, 164, 166, 216, 221 I imagen corporal 41, 44, 117, 175, 176 incidencia media anual 3 ndice de Gail 23, 30, 68 ndice pronstico 77 IPVN (ndice pronstico Van Nuys) 77 infecciones oportunistas 162 informacin 6, 37-40, 44-46, 50, 57, 59, 61, 69, 75, 159, 161-163, 167, 192, 194, 197, 213 inhibidores de la aromatasa 29, 31, 43, 68, 137, 140-142, 144, 146, 147, 149, 152-154, 164, 169, 216-218, 220, 222 injerto compuesto 189 inmunoescintigrafa 192 interrupcin de la gestacin 165 intervenciones diagnsticas 213 intervenciones preventivas 213 intervenciones teraputicas 213 IORT (radioterapia intraoperatoria) 119, 121 irradiacin 49, 75, 84, 90, 115, 116, 118-121, 162, 166, 168, 218-220 irradiacin acelerada 116 irradiacin parcial de la mama 116, 118-121 L lactancia 67, 126, 157, 158, 160, 165 lapatinib 108, 132 lesiones precursoras 5, 13, 15, 17, 19 lesiones proliferativas 13, 15-19, 70, 72 letrozol 29, 141-146, 148, 149, 153, 168, 169 leucemia 35, 162, 164 linfadenectoma 69, 81, 84, 90-93, 114, 119, 121, 160, 161, 182, 187, 191-193, 199, 200, 202-205, 215, 218 linfadenectoma axilar 69, 84, 90-93, 119, 160, 161, 182, 187, 191-193, 199, 218 linfoescintigrafa 192, 204 linfogammagrafa 79, 93, 192, 194-198, 200

M malformaciones 158, 162-164, 169 mama hipertrfica 189 mamografa 4-6, 9, 14-19, 27, 29, 42, 43, 49-51, 54, 55, 60, 61, 68, 70-73, 78, 80, 82, 84, 126, 153, 158, 159, 192, 215 mamografa digital 60 marcadores tumorales 215, 218 marcaje con arpn 49, 58, 59, 73, 74 mastectoma 19, 24, 29, 30, 41-44, 65, 66, 6870, 72, 74-79, 81, 83-85, 88-92, 113, 116, 118, 121, 128, 131, 153, 160, 165, 175-179, 184-189, 192, 204, 216, 218 mastectoma ahorradora de piel 69, 74 mastectoma bilateral profilctica 41, 69, 70 mastectoma radical 24, 88-92, 113, 128, 165 Medicina Basada en la Evidencia 212, 220 medicina nuclear 194, 195 menopausia precoz 145, 166, 217 metabolismo lipdico 29, 140, 142, 143 metaplasia apocrina 14 metstasis axilares 85, 88, 158, 203, 205 microcalcificaciones 14, 17, 18, 43, 51, 53, 57, 60, 61, 68, 69, 72, 73, 76, 78, 80-82, 126, 159 modelo CLAUS 23 modelo GAIL 23, 25 moduladores selectivos del receptor estrognico 137 morbilidad 5, 79, 93, 119, 125, 141, 161, 177, 180, 185, 187, 192, 195, 205, 215 muerte fetal 163 mutacin 18, 19, 23, 24, 33-47, 72 N necrosis grasa 180, 181, 182, 187 neoplasia ductal 14-17, 29, 30, 51-53, 58, 65-67, 69, 70, 73, 80, 82, 117, 126, 157, 216 neoplasia intraepitelial 16, 65 neopasia lobulillar 14, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 29, 30, 65, 66, 67, 68, 69, 83, 117 neumoquistografa 56 O ooforectoma quirrgica 222 opinin de expertos 212

228

Cncer de mama. Temas actuales

osteopenia 217 osteoporosis 27, 28, 140, 143, 144, 145, 146, 150, 217, 218 prevencin de la osteoporosis 146, 217 P P53 18, 23, 35, 66, 71-73, 127, 158, 218 PAAF (puncin-aspiracin con aguja fina) 49, 53, 55-57, 61, 73, 159, 160 pacientes hormonosensibles 221 pertuzumab 108 PET (tomografa por emisin de positrones) 49, 59, 60, 192, 215 phyllodes 16, 219 poblacin diana 6, 7, 9 prevalencia 5, 22, 34, 35, 38, 49, 144, 166, 211 prevencin primaria 21, 22 prevencin secundaria 21, 22 prevencin terciaria 21 progestgenos 137 pronstico 4, 5, 10, 16, 43, 60, 65, 71, 76, 77, 83, 85, 93, 97, 100, 118, 121, 125, 127-130, 132, 133, 138-140, 150, 162, 165, 166, 171, 172, 191, 192, 197, 204, 221 protocolos 43, 94, 169-171, 192, 214 puncin-aspiracin 73, 202, 204 Q quimioprevencin 18, 19, 21-25, 27, 29-31, 42, 68, 137, 218 quimioterapia 4, 70, 92, 94, 97-99, 101-103, 105109, 111, 128-133, 139, 144, 147, 150-154, 161-168, 170-172, 176, 191, 203, 220-222 quimioterapia adyuvante 4, 97, 98, 103, 147, 150, 151, 167, 168 quimioterapia de induccin 128-131, 133 quimioterapia neoadyuvante 94, 133, 203, 220 R radiocoloide 161, 195, 196 radiografa de trax 160 radioterapia 4, 23, 43, 68, 70, 72, 74-81, 83-85, 89-92, 113-119, 121, 123, 128, 129, 131, 133, 160-162, 165-168, 175-177, 181, 184191, 218, 219

radioterapia intraoperatoria 119 RT-3D (radioterapia externa conformada 3D) 119, 120 radiotrazador 193-197 raloxifeno 19, 27, 28, 30, 68, 70, 140, 146, 217, 218 receptor de progesterona 137-139, 147, 150, 217 receptor estrognico 24, 137, 139, 150, 152, 153, 168 receptores hormonales (RH) 18, 21, 25-29, 36, 71, 78, 83, 98, 100, 101, 103, 121, 127, 131, 133, 137-139, 150, 151, 153, 154, 157, 218 reconstruccin areolar 177, 189 reconstruccin diferida 176, 184, 187, 188 reconstruccin mamaria autloga 177, 179, 181 reconstruccin mamaria inmediata 69, 74, 175, 176, 178, 184, 186, 188, 189 reconstruccin mamaria protsica 177-179 resistencia endocrina 152 resonancia magntica 42, 49, 55, 57, 72, 84, 192 respuesta endocrina 98, 220, 221 revisiones sistemticas 211, 212, 219 S sales de platino 105 salud psicolgica 175 sensibilizacin 213 SERM (modulador selectivo de los receptores de estrgeno) 24, 27, 29, 43, 68, 137, 140, 144, 168 sexualidad 44, 175 sndrome de Li-Fraumeni 35 sndrome de Lynch II 35 sndrome de Muir-Torre 35 sndrome de Peutz-Jeghers 35 skin sparing mastectomy (mastectoma ahorradora de piel) 69, 74 SPECT (tomografa por emisin de fotones) 59, 192 supervivencia media 4, 102, 125-129 supresin ovrica 168, 222 switch 149, 222

ndice de materias

229

T TAC (tomografa axial computadorizada) 114, 126, 160, 192, 215, 217 tamoxifeno 19, 24-30, 42, 43, 68-70, 72, 77, 78, 81, 99, 100, 105, 114, 130, 131, 137-153, 164, 167-169, 215-218, 221, 222 tasa de deteccin global 9 tasa de mortalidad 3, 50, 76, 147 taxanos 99, 101, 103-105, 108, 109, 131-133, 151, 163, 167, 220, 221 telorrea 15, 58 terapia antiangiognica 108 terapia endocrina 98, 137, 139, 146-149, 151, 152 terapia endocrina adyuvante 139, 146 terapia endocrina neoadyuvante 152 terapia hormonal 4, 137, 146, 148, 150, 152154, 168 terapia secuencial 103, 148, 149, 216, 218 teratogenicidad 162 toxicidad cardaca 219 transposicin ovrica 168

trasplante autlogo 130, 131 trastuzumab 78, 98, 101-103, 105-109, 132, 133, 164, 218, 220, 221 tratamiento hormonal sustitutivo 23, 26, 41, 218 tratamiento multidisciplinario 125, 128, 133 tumores medulares 221 tumores receptor negativo 216 U ultrasonidos 55, 153, 159 V vaciamiento axilar 79, 215 variabilidad de la prctica clnica 213 VEGFR (factor de crecimiento vasculoendotelial) 108, 109, 126, 127, 132 va de administracin intrasubdrmica 197 va de administracin peritumoral 98, 196-198, 221 vinorelbina 102, 103, 105, 106, 109, 132 vitamina D 138, 217, 222