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BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA

Módulo 3:

Imunopatologia

IMUNOLOGIA

Reacções de hipersensibilidade: Hipersensibilidade do Tipo I

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Objectivos de aprendizagem:

- distinguir entre as respostas inflamatórias protectoras a antigénios externos, conduzindo à sua eliminação, e as respostas inapropriadas, ditas de hipersensibilidade, que levam à lesão de tecidos e órgãos;

- classificar as situações clínicas em que ocorrem processos de hipersensibilidade, de acordo com as moléculas efectoras geradas - a classificação de Gell e Combs;

- descrever os mecanismos celulares e moleculares das hipersensibilidades do tipo I, nomeadamente no que se refere ao choque anafiláctico, rinite alérgica e asma;

- definir atopia, identificando as suas diferentes expressões clínicas;

- analisar as abordagens diagnósticas disponíveis para as reacções de hipersensibilidade;

- avaliar as abordagens de imunoterapia disponíveis, assim como as susceptíveis de serem desenvolvidas, no que respeita às diversas formas de hipersensibilidade.

Reacções de Hipersensibilidade

Inflamação local subclínica

de Hipersensibilidade Inflamação local subclínica Resposta imune diversidade de moléculas efectoras ou

Resposta imune

Inflamação local subclínica Resposta imune diversidade de moléculas efectoras ou Eliminação de

diversidade de moléculas efectoras

ou
ou

Eliminação de antigénio “non-self”Resposta imune diversidade de moléculas efectoras ou Inflamação com agressão Ramo humoral (Hipersensibilidade

Inflamação com agressão

Ramo humoral

(Hipersensibilidade

Imediata)

Ramo celular

(Hipersensibilidade

Retardada)

Danos

Hipersensibilidade) Ramo celular (Hipersensibilidade Retardada ) D a n o s Morte ou Alergia • Tipo

MorteRetardada ) D a n o s Hipersensibilidade ou Alergia • Tipo I (mediada por IgE)

ouRetardada ) D a n o s Hipersensibilidade Morte Alergia • Tipo I (mediada por IgE)

Alergia

• Tipo I (mediada por IgE)

• Tipo II (mediada por anticorpos- IgM e IgG)

• Tipo III (mediada por complexos imunes)

• Tipo IV (mediada por cél. T DTH)

Experiências de Portier, Richet e a anaphylaxis (por oposição a prophylaxis)

Por razões de organização, as reacções de hipersensibilidade dividem-se em quatro tipos, apesar de ocorrerem situações clínicas em que podem coexistir moléculas efectoras características dos diferentes tipos de reacção de hipersensibilidade.

Distinção entre as reacções de Hipersensibilidade de Gell e Coombs

• Tipo I (mediada por IgE)

• Tipo II (mediada por anticorpos- IgM e IgG)

• Tipo III (mediada por complexos imunes)

• Tipo IV (mediada por cél T DTH)

por complexos imunes) • Tipo IV (mediada por cél T DTH) • Mecanismos • Células •

• Mecanismos

• Células

• Moléculas mediadoras

• Moléculas efectoras

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Hipersensibilidade do tipo I (mediada por IgE)

antigénio

Hipersensibilidade do tipo I (mediada por IgE) antigénio 1º contacto 2º contacto “cross-linking” após nova
1º contacto 2º contacto “cross-linking” após nova exposição ao ag alta afinidade
1º contacto
2º contacto
“cross-linking”
após nova exposição ao ag
alta afinidade

IgE; aspecto que distingue de resposta humoral protectora

contracção

vasodilatação

permeabilidade

secreção

recrutamento

Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

alergénios

Infestação por parasitas

IgE

resolução da parasitosedo tipo I alergénios Infestação por parasitas IgE redução dos títulos de IgE Antigénios ambientais comuns

redução dos títulos de IgE

Antigénios ambientais comuns

Alergénios

Mucosas

respiratória

digestiva

comuns Alergénios Mucosas respiratória digestiva IgE Atopia Hipersensibilidade do tipo I Carácter genético

IgE

Atopia
Atopia

Hipersensibilidade do tipo I

Carácter genético poligénico dos indivíduos susceptíveis

Numa reacção de hipersensibilidade do Tipo I, dá-se a activação de células B com a participação de células T, tal como acontece em reacções inflamatórias protectoras. Todavia, neste caso, ocorre a produção de IgEs contra antigénios ambientais comuns.

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J, Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company

Para além da atopia, ou seja, das características genéticas dos indivíduos que predispõem para a produção de IgEs em resposta a antigénios ambientais comuns, e que serão abordadas no âmbito da Sub-área de Genética, procura-se entender quais as características bioquímicas dos alergénios.

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Alergénios Frequentemente o contacto ocorre nas mucosas digestiva ou respiratória Sistemas multiantigénicos
Alergénios
Frequentemente o contacto ocorre nas mucosas digestiva ou respiratória
Sistemas multiantigénicos
complexos
diversos alergénios
Múltiplos antigénios
(IgG, IgM e IgE)
Fracção E
5
alergénios (IgE)
2
alergénios “major”
Fracção K
(em 95% dos indivíduos susceptíveis)
Características químicas comuns ?
efeito:
- dose
-
via de entrada
-
adjuvantes
-
? efeito: - dose - via de entrada - adjuvantes - … Componentes no desenvolvimento de

Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

IgE

• Reaginas ou anticorpos P-K

• Peso molecular superior a IgGs

domínio constante suplementar (C H 4)

superior a IgGs domínio constante suplementar ( C H 4 ) conformação particular afinidade para receptores

conformação particular

constante suplementar ( C H 4 ) conformação particular afinidade para receptores de mastócitos e basófilos

afinidade para receptores

de mastócitos e basófilos

Estabilização

de IgEs

Mastócitos e Basófilos
Mastócitos e Basófilos

Sangue (0.5-1%)

Grânulos com mediadores farmacológicamente activos

Hipersensibilidade do tipo I

Células maduras nos tecidos • diversidade nos componentes secretados - citocinas e produtos dos grânulos • perto de vasos sanguíneos e linfáticos, abundantes na pele e mucosas

Grânulos com mediadores farmacológicamente activos

de vasos sanguíneos e linfáticos, abundantes na pele e mucosas Grânulos com mediadores farmacológicamente activos

Os alergénios têm diferentes origens e são frequentemente sistemas multiantigénicos complexos. A possível existência de sequências peptídicas comuns entre diferentes alergénios poderia permitir a criação de intervenções de dessensibilização alérgica comuns (ver adiante).

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J, Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company

As IgEs apresentam títulos muito baixos no sangue, mesmo em indivíduos atópicos. No entanto, o reduzido tempo de semi- vida das IgEs é substancialmente aumentado após a sua ligação aos receptores de alta afinidade presentes na superfície de mastócitos e basófilos.

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

Ligação de IgE ao Receptor Fc

(40 000 a

100 000/cél.)do tipo I Ligação de IgE ao Receptor Fc (40 000 a Presente em basófilos e

Presente em basófilos e em mastócitos

Presente em eosinófilos, cél. B e macrófagos

Liga: CH3/CH3

Liga: CH3/CH3

CH4/CH4

1000 x mais afinidade para IgE

CH3/CH3 Liga: CH3/CH3 CH4/CH4 1000 x mais afinidade para IgE 1 2 3 4 ITAM presente:
1 2 3 4
1
2 3
4
CH3/CH3 CH4/CH4 1000 x mais afinidade para IgE 1 2 3 4 ITAM presente: - CD-3

ITAM presente:

- CD-3

- Ig/

para IgE 1 2 3 4 ITAM presente: - CD-3 - Ig  /  Cinases

Cinases da tirosina

Transdução de sinal Activação pelo cross- linking dependente de IgE
Transdução de sinal
Activação pelo cross-
linking dependente de
IgE
- CD-3 - Ig  /  Cinases da tirosina Transdução de sinal Activação pelo cross-

Hipersensibilidade do tipo I

Mecanismos de degranulação mediada por IgE

Antigénios divalentes ou multivalentes

IgE/Alergénio 2/1 ou superior

Importância do cross-linking (a ligação de IgE ao receptor, per si, não induz desgranulação)

2/1 ou superior Importância do cross-linking (a ligação de IgE ao receptor, per si , não

Os receptores para IgEs à superfície dos leucócitos

são de dois tipos diferentes e desempenham um papel central na patogénese das

alergias.

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J, Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company

Existem diversas

abordagens experimentais que demonstram que o “crosslinking” de IgEs à superfície de mastócitos, após a ligação específica dos alergénios, está na base do despoletar das respostas de hipersensibilidade do Tipo

I.

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J, Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

As alterações intra-celulares que ocorrem em consequência do “crosslinking” de IgEs à superfície dos mastócitos, e que resultam na sua

Hipersensibilidade do tipo I

Eventos intracelulares e desgranulação mediada por IgE

1 15’’ 4 6 2 3 4 5
1
15’’
4
6
2
3
4
5

desgranulação, na produção de derivados do ácido araquidónico e na produção de citocinas envolvem diversos intermediários, permitindo

intervenções farmacológicas, nomeadamente ao nível da regulação do Ca 2 + e do cAMP. Este assunto será abordado mais detalhadamente na Sub- área de Farmacologia e Introdução à Terapêutica.

Adaptado a partir de “Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J., Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company”

Hipersensibilidade do tipo I

Desgranulação

Hipersensibilidade do tipo I Desgranulação Eosinófilos Neutrófilos Cél. T Monócitos Plaquetas Tecidos locais
Eosinófilos Neutrófilos Cél. T Monócitos Plaquetas
Eosinófilos
Neutrófilos
Cél. T
Monócitos
Plaquetas

Tecidos locais

Células efectoras secundárias

Mediadores

(amplificação)

Cél. T Monócitos Plaquetas Tecidos locais Células efectoras secundárias Mediadores ( amplificação ) heparina
heparina
heparina

Existe uma grande diversidade de mediadores moleculares, primários e secundários, que intervêm nas reacções de

hipersensibilidade do Tipo

I.

Na página seguinte, mostra-se graficamente a cinética de libertação de um mediador primário, a histamina, assim como as alterações fisiológicas que daí decorrem.

Adaptado a partir de “Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J., Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company”

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Hipersensibilidade do tipo I - Consequências

 

Modelo animal

Anafilaxia sistémica

Cobaia

Choque anafiláctico

Ocorre em diferentes espécies 1ª injecção

(2 semanas)

• agitação

• dificuldades respiratórias

• quebra de tensão

• defecção e micção

• axfixia e morte

2 -4 minutos

2ª injecção (i.v.)

1 minuto

1

Alergénios em humanos susceptíveis:

• veneno de abelha e de vespa

• penicilina, insulina

• antitoxinas

• marisco

• nozes Tratamento com epinefrina

• marisco • nozes Tratamento com epinefrina vasodilatação sistémica, edema, contracção do músculo

vasodilatação sistémica, edema, contracção do músculo liso

2 Anafilaxia localizada

Asma

• rinite alérgica

• asma

• dermatites atópicas

• alergias alimentares

Orgãos e tecidos alvo, habitualmente mucosas onde ocorre

entrada do alergénio edema secreção de muco
entrada do alergénio
edema
secreção de muco

inflamação

do alergénio edema secreção de muco inflamação Atopia (carácter herditário) constricção dos

Atopia (carácter herditário)

constricção dos bronquíolos obstrucção das vias respiratórias

Algumas horas Hipersensibilidade do tipo I Asma Adicionalmente inclui: Alguns minutos : IL-4, IL-5, IL-16,
Algumas horas
Hipersensibilidade
do tipo I
Asma
Adicionalmente inclui:
Alguns minutos :
IL-4, IL-5, IL-16, TNF
PAF
ECF
Histamina
Leucotrienos
Prostaglandinas
Recrutamento de células
Inflamatórias:
eosinófilos
neutrófilos
• Constrição
• Vasodilatação
Oclusão do lúmen com:
• Produção de muco
Muco
Proteínas
Restos celulares
Hiperplasia:
Epitélio
Membrana basal
Músculos lisos

As possíveis

consequências da hipersensibilidade do Tipo

I são muito variáveis,

provocando desde situações de ligeiro desconforto até morte fulminante.

Na Sub-área de Patologia,

a patogénese destes

processos será abordada

mais

pormenorizadamente.

A asma extrínseca, ou atópica, é uma das formas

mais comuns de hipersensibilidade do Tipo

I e tem vindo a assumir

impacto crescente na saúde pública nos países desenvolvidos. Diferentes mediadores

imunológicos celulares e moleculares intervêm na fase precoce e na fase tardia da asma.

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J., Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Detecção da Hipersensibilidade do tipo I

Contagem do número de eosinófilos

Testes após injecção de antigénio na pele

Níveis totais de IgE

Níveis de IgE para alergénios particulares

Testes de provocação

na pele • Níveis totais de IgE • Níveis de IgE para alergénios particulares • Testes

30’

Detecção da Hipersensibilidade do tipo I

Testes após injecção de antigénio na pele

Inoculação cutânea

Inoculação intra-dérmica

na pele Inoculação cutânea Inoculação intra-dérmica • Prêço • Controlos positivo e negativo •

Prêço

Controlos positivo e negativo

Segurança

Extractos aquosos do alergénio

Tempos de leitura

Descontinuação de anti-histamínicos

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Detecção da Hipersensibilidade do tipo I

Níveis totais de IgE

RIST-Teste de RadioImunoAbsorção

I Níveis totais de IgE RIST -Teste de RadioImunoAbsorção ASPECTOS A CONSIDERAR • IgE livre /

ASPECTOS A CONSIDERAR

IgE livre / IgE estabilizada

em receptores de mastócitos ?

Níveis de IgE para alergénios particulares

Competição com IgG induzida por des- sensibilização ?

RAST- Teste de RadioAlergoAbsorção

por des- sensibilização ? RAST - Teste de RadioAlergoAbsorção • Adsorção inespecífica de IgE à celulose
por des- sensibilização ? RAST - Teste de RadioAlergoAbsorção • Adsorção inespecífica de IgE à celulose

Adsorção inespecífica de IgE à celulose ?

Testes de “provocação” • Respiratório • Gastro-intestinal • Cutâneo Cinética da libertação de

Testes de “provocação”

Respiratório

Gastro-intestinal

Cutâneo

Cinética da libertação de histamina e mudanças fisiológicas após estimulação com alergénio numa das cavidades nasais.

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Regulação da Hipersensibilidade do tipo I

Constituição genética (humanos, modelos animais- ratinho)

Dose do antigénio

baixas doses repetidas

IgE• Dose do antigénio baixas doses repetidas

altas doses

IgEaltas doses

Produção de IgE Factores que interferem na
Produção de IgE
Factores que
interferem na

“shift”

IgGProdução de IgE Factores que interferem na “shift” • Modo de apresentação do antigénio diferentes

Modo de apresentação do antigénio

na “shift” IgG • Modo de apresentação do antigénio diferentes adjuvantes modulam isotipo produzido (IL-12,

diferentes adjuvantes modulam isotipo produzido

(IL-12, IL-18, vacinas de DNA) IgE mastócitos eosinófilos IL-4, IL-5, IL-10)
(IL-12, IL-18, vacinas de DNA)
IgE
mastócitos
eosinófilos
IL-4, IL-5, IL-10)
de DNA) IgE mastócitos eosinófilos IL-4, IL-5, IL-10) • Níveis e tipo de citocinas produzidas Th2

Níveis e tipo de citocinas produzidas

Th2

Th1

resposta (IL-3,

resposta (IFN-)

produzidas Th2 Th1 resposta (IL-3, resposta (IFN-  ) inibe resposta de hipersensibilidade do tipo I

inibe resposta de hipersensibilidade do tipo I

(IFN-  ) inibe resposta de hipersensibilidade do tipo I IgM e IgG Produção in vitro

IgM e IgG

Produção in vitro de IgE por plasmócitos
Produção in vitro
de IgE por
plasmócitos

Neste contexto, diversas abordagens experimentais em modelos animais, assim como investigação

clínica, têm vindo a demonstrar que a produção de citocinas do perfil Th2 é um dos factores determinantes na génese das reacções de hipersensibilidade do Tipo

I.

Adaptado a partir de “Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J. (2003), Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company”

Imunoterapia da Hipersensibilidade do tipo I

Detecção do alergénio

Hipersensibilidade do tipo I • Detecção do alergénio evitar o contacto - Aplicação reduzida a algumas

evitar o contacto

- Aplicação reduzida a algumas formas de atopia

- Alergénios, ou mistura, em solução aquosa

- 2 a 20% de reacções sistémicas

• Imunoterapia promoção Células Th1 IFN Células T reguladoras
• Imunoterapia
promoção
Células Th1
IFN
Células T reguladoras
promoção Células Th1 IFN Células T reguladoras Novas abordagens: injecções repetidas do antigénio (doses

Novas abordagens:

injecções repetidas do antigénio

(doses crescentes)

Injecção de alergénio Durante 2 anos Papel de IgG IgG4? IgA ?
Injecção de alergénio
Durante 2 anos
Papel de IgG
IgG4?
IgA ?

“shift”

“shift”

IgE

TH2

IgGPapel de IgG IgG4? IgA ? “shift” “shift” IgE TH2 TH1 IL-10, TGF-  - anticorpos

TH1de IgG IgG4? IgA ? “shift” “shift” IgE TH2 IgG IL-10, TGF-  - anticorpos humanizados

IL-10, TGF-

- anticorpos humanizados anti-IgE

- polimerização de alergénios ou remoção de cisteínas

Th1

- diferentes adjuvantes modulam isotipo produzido

Th1

- administração simultânea de citocinas (IL-12, IL-18)

Th1

- vacinas de DNA

Th1

- uso de peptídeos imunodominantes solúveis

Anergia

Assim sendo, a modulação do perfil de citocinas nos indivíduos atópicos está na base de muitas das estratégias de dessensibilização alérgica, que têm tido algum sucesso, sobretudo na rinite alérgica.

Adaptado a partir de “Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J., Immunology, 5 th Edition, WH Freeman and Company”

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Asma extrínseca (atópica) versus asma intrínseca

- Mecanismos fisiopatológicos?

- Achados analíticos?

- Idade de manifestação/influência do género ?

Etiologia da asma atópica

- Produção aumentada de IgEs determinada por respostas T-dependentes ?

- Hiper-reactividade de receptores colinérgicos/bloqueio de receptores beta-adernégicos?

- Absorção de alergénios ao nível das mucosas ?

Factores ambientais e asma atópica ?

BIOPATOLOGIA E INTRODUÇÃO À TERAPÊUTICA Módulo 3: Imunopatologia

Material bibliográfico básico

- Godsby R. A., Kindt T. J., Osborne B. A., Kuby J. (2007), Immunology, 6 th Edition, WH Freeman and Company.

Material bibliográfico complementar

- Parslow T. G., Stites D. P., Terr A I., Imboden J. B. (2001), Medical Immunology, 10 th Edition, Lange Medical Boks/McDraw-Hill.

- Kumar V., Cotran R. S., Robbins L. S. (2003), Basic Pathology, 7th Edition, WB Saunders Company.

- Rich R. R., Fleisher T. A., Shearer W. T., Kotzin B. L., Schroeder H. W. (2003), Clinical Immunology. Principles and Practice, Mosby.

- Larche M., Robinson D. S., Kay A. B. (2003), The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma, Journal of Allergy and Clinical Immunology. 11: 450-63.

Sites de Interesse

http://www.niaid.nih.gov/

http://www.acaai.org/

http://www.aaaai.org