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ARTIGO DE REVISO

Efeitos adversos no sistema nervoso central dos frmacos antiepilticos em idosos*

Adverse effects on the central nervous system by antiepileptic drugs in elderly
Brgida Caroline Saraiva Barreto1, Paulo Srgio Massabki2
*Recebido da Universidade Nove de Julho (UNINOVE), Campus Vergueiro. So Paulo, SP .

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os principais efeitos adversos de medicamentos abordados neste estudo abrangem desde cefaleia at atrofia cerebral, mostrando a importncia e as peculiaridades do paciente geritrico. Para esta faixa etria, no basta estudar o efeito do frmaco isoladamente, pois os pacientes idosos geralmente fazem uso de diversos medicamentos ao mesmo tempo, para diversas doenas. Alm do mais possuem, pela prpria idade, alteraes fisiolgicas as quais alteram a absoro e farmacocintica de alguns frmacos. Desta forma, importante avaliar e medicar cada paciente de acordo com suas necessidades e alteraes. O objetivo deste estudo foi levantar os principais efeitos adversos no sistema nervoso central (SNC) decorrentes do uso de antiepilticos em idosos. CONTEDO: Foi realizada uma reviso bibliogrfica, utilizando-se os bancos de dados do MedLine, Drugs & Aging, LILACS, Bireme, Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, Epilepsy Research, por meio das palavras-chave: efeitos adversos, frmacos antiepilticos, idosos, sistema nervoso central. Foram procurados estudos originais e revises sobre as abordagens dos efeitos adversos no SNC por anticonvulsivantes em idosos, que datam de 1997 at 2008. Tambm foram pesquisadas por via eletrnica as referncias bibliogrficas da SciElo para complementar o estudo, assim como pesquisa no livro de Farmacologia Teraputica, dados que datam de 1997 at 2009. CONCLUSO: Foram observados significativos efeitos adversos no SNC por frmacos antiepilticos utilizados em idosos, principalmente devido ao fato deles apresentarem diferenas orgnicas na absoro e na sua eliminao. Descritores: Efeitos adversos, Frmacos antiepilticos, Idosos, Sistema nervoso central.

SUMMARY BACKGROUND AND OBJECTIVES: The main adverse effects raised in this review may go from a headache to brain atrophy, showing the importance and uniqueness of the geriatric patient. For this age group is not enough study the effect of the drugs separately because patients generally make use of various medications at the same time, for various diseases. Moreover own age have the physiological changes which alter the absorption and pharmacokinetics of the drug. So, is important to assess and medicate each patient according to their needs and changes. The objective of this study was intends to raise the main adverse effects on the central nervous system (CNS) due antiepileptic drugs in the elderly. CONTENTS: A literature review was did by the MedLine, Drugs & Aging, LILACS, Bireme, Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology, Epilepsy Research, using the keywords: adverse effects, antiepileptic drugs, elderly, and central nervous system. Were searched for original studies and reviews about the approaches of CNS side effects of anticonvulsants in the elderly, dating from 1997 until 2008. Were also surveyed by the electronic search of bibliographic references SciElo to complement the literature review as well as research in the book of Pharmacology Therapeutics, data dating from 1997 to 2009. CONCLUSION: They raised significant adverse effects on the central nervous system by antiepileptic drugs used in the elderly, mainly due to the fact that organic elderly showed differences in absorption and your elimination. Keywords: Adverse effects, Antiepileptic drugs, Central nervous system, Elderly. INTRODUO

1. Graduanda (4 Ano) de Medicina da Universidade Nove de Julho (UNINOVE). So Paulo, SP, Brasil 2. Mdico, Doutor da Disciplina de Clnica Mdica e Reumatologia do Departamento de Medicina, Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP-EPM); Professor, Doutor do Departamento de Cincias Mdicas da Universidade Nove de Julho (UNINOVE). So Paulo, SP, Brasil Apresentado em 17 de dezembro de 2009 Aceito para publicao em 12 de abril de 2010 Endereo para correspondncia: Brgida Caroline Saraiva Barreto Rua Jos Piragibe, 228/ 31A - Butant 05585-040 So Paulo, SP. Fones: (11) 6798-7644 - (13) 8818-7919 Sociedade Brasileira de Clnica Mdica

Os frmacos antiepilticos podem atuar eficientemente em casos de epilepsias parciais, outros em epilepsias generalizadas e outros, ainda, no tratamento de distrbios afetivos bipolares, neuralgia do trigmeo, entre outros. O medicamento deve atuar de forma a possibilitar melhora das crises sem, contudo, produzir efeitos adversos significativos no sistema nervoso central (SNC) ou em outros rgos1. Porm no sempre o que ocorre, pois efeitos adversos so observados principalmente quando se trata de pacientes que possuem como prprio fator de risco a idade avanada, alm de comorbidade e polifarmcia2,3. A populao mundial est crescendo, e os idosos (acima de 65 anos) j representam um percentual significativo de demandas para os servios de sade. A idade tem considervel influncia no

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processo de farmacocintica, o que necessita ajuste de dose ou alteraes na via de administrao do frmaco. Apenas a idade uma das graves contribuies para variaes farmacocinticas, farmacodinmicas e efeitos adversos. Outros fatores incluem fragilidade fsica, comorbidades, influncia da dieta e interaes medicamentosas4,5. Mensurar sobre antiepilticos em estudos na populao de idosos crucial. Um dos maiores problemas que so encontrados no tratamento so as interaes medicamentosas entre anticonvulsivantes e outros medicamentos, o que interfere no seu metabolismo6. Os frmacos antiepilticos atuam no SNC na excitabilidade neuronal, condutncia do NA+, K+, ou Ca++, ou atividade do cido gamaaminobutrico (GABA), glutamato ou outros neurotransmissores7. Atualmente, considera-se que o neurotransmissor inibitrio, o cido GABA, desempenha um papel fundamental no controle dos eventos epilticos. Ao se alterarem experimentalmente os nveis desse neurotransmissor, observam-se, pela sua diminuio, manifestaes do tipo convulsivas, e, pelo aumento, ao antiepiltica em geral. Agentes como os barbitricos, benzodiazepnicos por ao direta nos receptores, alteram os nveis do neurotransmissor GABA, como por exemplo, o cido valprico que age em parte aumentando os nveis desse neurotransmissor. Nesse sentido, a vigabatrina age inibindo a enzima GABA transaminase que degrada o GABA e a tiagabina que reduz a recaptao neuronal de GABA1. J em relao inibio das funes dos canais de NA+ e Ca2+, a anlise eletrofisiolgica de neurnios individuais durante convulses parciais exibe um padro de disparo neuronal caracterizado por despolarizao e disparo de potenciais de ao de alta frequncia. Frmacos antiepilticos como carbamazepina, lamotrignina, cido valprico e fenitona inibem os potenciais de ao de frequncia. A inibio dos disparos de alta frequncia mediada pela reduo da capacidade dos canais de Na+ em recuperar seu estado de inativao (perodo refratrio). Dessa forma, reduz o nmero de canais disponveis para gerar potenciais de ao. A comparao do eletroencefalograma (EEG) e de registros intracelulares (neurnios talmicos) durante crise generalizada de ausncia mostra que a gerao de 3 por segundo de pontas e ondas uma forma especfica de canais de Ca2+ controlados pela voltagem, o baixo limiar de corrente T. O principal mecanismo de ao antiepiltica de frmacos (etossuximida, trimetadiona e cido valprico) nas crises de ausncia a inibio de corrente T. Portanto, o mecanismo comum de ao de antiepilticos a inibio dos canais de Na+ controlados pela voltagem nas crises parciais e a inibio dos canais de Ca2+ controlados pela voltagem nas crises de ausncia1. Os efeitos adversos so classificados de acordo com a dose-dependente (toxicidade relacionada dose) ou idiossincrticos (toxicidade relacionada substncia, independente da dose). Essa classificao importante para o tratamento dos efeitos adversos7. Os frmacos antiepilticos apresentam efeitos adversos mais comuns no SNC, pele/tecido conjuntivo e gastrintestinal/hepticas. Geralmente esses efeitos adversos aparecem no incio do tratamento e costumam ser revertidos ambulatorialmente. Apenas nos casos de reaes sistmicas, necessrio a internao em ambiente hospitalar, onde a medicao antiepiltica dever ser interrompida abruptamente, podendo precipitar o descontrole
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das crises epilpticas7. Os principais antiepilticos so: fenitona, carbamazepina, cido valprico e barbitricos. O objetivo deste estudo foi rever diversos efeitos adversos no SNC causados pelos principais frmacos antiepilticos em pacientes idosos. FENITONA Propriedades antiepilticas A fenitona (difenilidantona ou 5,5-difenildantona) foi indicada como frmaco antiepiltico, aps estudos experimentais de Putnam e Merrit em 1937, quando demonstraram sua ao em animais, pela utilizao do choque eletro-convulsivo. No apresenta ao hipntica. Apresenta, quando administrada em animais adultos a propriedade de limitar o desenvolvimento de convulses mximas, por impedir o espalhamento da descarga convulsiva. Ao contrrio de outros frmacos como o fenobarbital, a fenitona no eleva o limiar para convulses induzidas pelo choque eletro-convulsivo, ou por frmacos convulsivantes como estricnina, picrotoxina ou pentilenotetrazol. Seu efeito mais significativo em animais o de modificar o padro de convulses induzido pelo eletrochoque mximo. Nesse caso, capaz de abolir a fase de convulso tnica1. Mecanismo de ao O principal local de ao da fenitona parece localizar-se no crtex motor, onde a disseminao da atividade epiltica inibida. Possivelmente por promover o efluxo do sdio dos neurnios, a fenitona tende a estabilizar o limiar frente hiperexcitabilidade causada por estimulao excessiva, ou por alteraes ambientais capazes de reduzir o gradiente de sdio da membrana. Isso inclui a reduo da potenciao ps-tetnica no nvel das sinapses. A perda da potenciao ps-tetnica previne a leso de reas corticais adjacentes por parte de focos epilpticos corticais. A fenitona reduz a atividade mxima dos ncleos do tronco cerebral, responsveis pelo componente tnico das convulses tnico-clnicas (grande mal) 8. Farmacocintica A propriedade de baixa solubilidade em gua e carter cido, afeta a velocidade e o teor de absoro da fenitona, administrada por via oral ou muscular. A meia-vida de absoro pode variar de 1 a 2,8 horas. A metabolizao realizada principalmente no fgado, pelo sistema enzimtico citocromo P450 (isoformas CYP2C9/10 e CYP2C19). A principal forma de cessao de atividade decorrente dessa metabolizao, sendo que menos que 5% de uma dose eliminada em forma de frmaco inalterado1. Uso teraputico um frmaco de primeira escolha em casos de epilepsias parciais (focal) e em casos de epilepsias generalizadas do tipo tnicoclnicas. Frequentemente utilizado associado a outros frmacos anticonvulsivantes em epilepsia do tipo pequeno mal (ausncias), pois os frmacos utilizados nesses casos podem ocasionalmente precipitar quadros do tipo grande mal epilptico (tnico-clnicas). Apesar de no disponveis no mercado nacional, ainda so utilizadas como antiepilticos a mefenitona (3-metil- 5,5-feniletilidantona) e a etotona (3-etil-5-fenilidantona)1.
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Efeitos adversos Os principais efeitos adversos observados na fenitona so: ataxia, nistagmo, sonolncia, hirsutismo, gengivite, eritema, lupus-like, discrasias sanguneas e hepatotoxicidade9. CARBAMAZEPINA Propriedades antiepilticas Foi sintetizada por Geigy por volta de 1950 e sua ao antiepiltica em animais foi descrita em 1963. Introduzida como antiepiltica na Europa, inicialmente, e somente aps 1974 foi aprovado o seu uso nos Estados Unidos da Amrica. O espectro anticonvulsivante em animais diferente daquele demonstrado para a difenilidantona e para o fenobarbital. Em doses de 7,5 mg/kg, bloqueia as convulses mximas induzidas por eletrochoque, em 50% dos animais; para o eletrochoque mnimo, a dose de 9,8 mg/kg e para as convulses induzidas pelo pentilenotetrazol de 16 mg/kg, quando administrada por via intraperitoneal1. Mecanismo de ao O mecanismo de ao da carbamazepina, a substncia ativa de tegretol, s foi parcialmente elucidado. Ela estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagao sinptica dos impulsos excitatrios. Considerase que a preveno de estmulos repetitivos dos potenciais de ao sdio-dependentes na despolarizao dos neurnios via bloqueio do canal de sdio voltagem-dependente pode ser o principal mecanismo de ao. Enquanto a reduo da liberao de glutamato e a estabilizao das membranas neuronais podem ser consideradas responsveis principalmente pelos efeitos antiepilticos, o efeito depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina e noradrenalina poderia ser responsveis pelas propriedades antimanacas da carbamazepina10. Farmacocintica O frmaco praticamente insolvel em gua e sua absoro por via oral lenta. O pico de concentrao plasmtica se observa aps 4 ou 8 horas da administrao oral. A via predominante de metabolismo em humanos envolve a converso ao metablito ativo 10, 11-epxido, o qual excretado principalmente na urina na forma de glicorondeos. A isoforma do citocromo heptico P450, que responsvel pela biotransformao da carbamazepina, CYP34A. Carbamazepina tambm inativada por conjugao e hidroxilao1. Uso teraputico Pela baixa toxicidade e relativa ausncia de efeitos adversos, a carbamazepina considerada um dos mais importantes frmacos antiepilticos de primeira escolha, para uso a partir do terceiro ano de vida. de grande utilidade no tratamento de epilepsias generalizadas do tipo grande mal e tambm das epilepsias parciais com sintomatologia complexa (psicomotoras ou focais de lobo temporal). Apresenta alm da ao antiepiltica, ao sedativa e tambm vem sendo usada no tratamento de distrbio afetivo bipolar. utilizada na clnica para o alvio da neuralgia do trigmeo. Pode ser administrada em combinao com a fenitona ou fenobarbital1.
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Efeitos adversos Os principais efeitos adversos observados na carbamazepina so: diplopia, viso borrada, tontura, cefaleia, sonolncia, eritema, agranulocitose, hepatotoxicidade9 e hipertrigliceridemia11. CIDO VALPRICO Propriedades antiepilticas O estabelecimento de sua atividade antiepiltica, por volta de 1964, decorreu de forma casual, ao se utilizar esse frmaco para dissolver outras substncias que seriam testadas farmacologicamente. Quando administrado em animais de laboratrio, elevam os nveis cerebrais de neurotransmissor inibitrio, o cido -aminobutrico. Assim, sua ao anticonvulsiva parece se correlacionar com a elevao dos nveis desse neurotransmissor. Aps a administrao do cido valprico em animais de laboratrio observa-se, aps uma hora, elevao de at 60% nos nveis cerebrais de GABA, sem se observar alteraes significativas nos nveis de cido glutmico, cido asprtico ou de glicina. Esse efeito se deve, ao menos em parte, inibio da enzima metabolizadora do GABA, a gaba-transaminase. As investigaes iniciais com esse composto demonstraram que protege camundongos, ratos, gatos e ces de convulses induzidas por eletrochoque e por pentilenotetrazol1. Mecanismo de ao O mecanismo de ao do cido valprico/valproato de sdio ainda no conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos nveis do cido gama-aminobutrico (GABA) no crebro 12. Farmacocintica Estudando-se a farmacocintica do cido valprico, observouse, em voluntrios, aps a administrao de 400 mg, por via oral, uma completa e rpida absoro, sendo que a alimentao pode ocasionar retardamento dessa absoro. O pico de nvel plasmtico atingido entre 0,5 e 2 horas aps a administrao oral. A meia-vida de eliminao varia de aproximadamente 8 a 15 horas. Algumas evidncias apontam para o fato de que o cido valprico pode inibir a atividade de enzimas do sistema microssmico heptico (CYP2C9, CYP2C19). Assim, a associao desse frmaco com outros que sejam metabolizados no fgado deve ser feita com critrio, considerando as possveis interaes. A sua principal via de ativao a via de conjugao com o cido glicurnico. A eliminao do frmaco inalterado por via renal insignificante1. Uso teraputico Na prtica clnica, o cido valprico tem mostrado ser efetivo nas convulses generalizadas de todos os tipos. A melhor resposta teraputica, entretanto, parece ser nas crises mioclnicas e nas crises de ausncia. Sua eficcia nas crises parciais menos evidente e sua utilizao nesses casos feita associando-se outros antiepilpticos1. Assim como a carbamazepina, hoje em dia tem sido muito utilizado na Psiquiatria como estabilizador do humor tambm, no tratamento do distrbio afetivo bipolar.
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Efeitos adversos Os principais efeitos adversos observados no cido valprico so: alopcia, aumento do peso corporal, tremores, nuseas, vmitos, hepatotoxicidade, pancreatite e encefalopatia9. BARBITRICOS Propriedades antiepilticas Os barbitricos foram os primeiros medicamentos empregados de forma efetiva no controle dos quadros convulsivos. Sintetizados em 1864 a partir da condensao do cido malnico com a ureia, o cido barbitrico no apresenta, entretanto, nenhuma atividade farmacolgica. A atividade hipntica e anticonvulsivante somente se verifica ao se substituir os hidrognios do carbono 5 da estrutura do cido por radicais alcolas ou arilas. O fenobarbital (feniletilmalonil ureia) foi introduzido no arsenal teraputico em 1912 e, juntamente com o desoxibarbitrico primidona (feniletilmalonil desoxiuria), constituem os dois mais importantes barbitricos utilizados para o tratamento das epilepsias1. Mecanismo de ao Seu mecanismo de ao semelhante ao dos benzodiazepnicos (BZD). Atuam tambm em nvel de receptores GABA, embora em locais diferentes dos BDZ, uma vez que no ocorre antagonismo competitivo entre si13. Farmacocintica A absoro dos barbitricos aps administrao oral completa, apesar de lenta. Parte do frmaco absorvido eliminada por excreo renal (10% a 25%); grande parte metabolizada no fgado, pelo sistema de enzimas microssmicas. A principal isoforma do citocromo P450 CYP2C9, e as secundrias so CYP2C19 e 2E1. A primidona convertida no fgado a dois metablitos ativos: o fenobarbital e a feniletilmalonamida. O efeito anticonvulsivante da primidona decorre de ao do frmaco e tambm dos dois metablitos ativos1. Uso teraputico Os barbitricos so frmacos empregados para tratamento de quase todos os tipos de epilepsia. Tanto as epilepsias generalizadas do tipo tnico-clnicas e mioclnicas como as epilepsias parciais podem ser controladas com o emprego dos barbitricos. O fenobarbital ainda empregado para controle de convulses febris da infncia. Possui um efeito antiepiltico marcante, em doses que no induzem excessiva sedao1. Efeitos adversos Os principais efeitos adversos observados no barbitrico so: sonolncia, irritabilidade, distractibilidade, depresso, alterao da libido, eritema cutneo e hepatotoxicidade9. EFEITOS ADVERSOS GERAIS DOS ANTIEPILTICOS Todos os frmacos antiepilticos podem causar efeitos adversos no SNC, principalmente sonolncia, seguidas de nistagmo, ataxia, irritabilidade, vertigem, instabilidade, cefaleia, tremor, outros sinais extrapiramidais; diplopia, outros transtornos oculares,
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acometimento da funo mental, segundo o Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy em 19867. As categorias de efeitos adversos no SNC mais comuns esto apresentadas no quadro 17.
Quadro 1 Categorias de efeitos adversos dos antiepilticos no sistema nervoso central Categorias Exemplos Alteraes cognitivas e comporta- Psicoses, sndromes afetivas, transmentais tornos de personalidade e comportamentais, encefalopatia Agravamento das crises epilticas Alteraes motoras Tremor, incoordenao, diplopia, tiques, coreoatetose Alteraes neuroendcrinas Reduo do campo visual Tonturas Neuropatias perifricas

Alguns efeitos adversos podem ser destacados dos principais frmacos antiepilticos: fenitona: nistagmo, ataxia, nuseas, vmitos, depresso, sonolncia, piora da crise convulsiva7, leso cerebelar14. Carbamazepina: diplopia, vertigens, cefaleia, nuseas, sonolncia, neutropenia, hiponatremia. Astenia, eritema, sonolncia, tontura, nusea, depresso, ataxia e amnsia7. cido valprico: tremor, dispepsia, nuseas, vmitos, alopecia, trombocitopenia, edema perifrico, tremores, nuseas, vmitos e sonolncia15. Barbitrico (fenobarbital): sonolncia no incio do dia, dificuldade em acordar e s vezes, risco de queda16, dificuldade para falar, problemas de coordenao e equilbrio, particularmente em idosos, distrbios do humor, artralgia entre outros17. Como se pode observar nos estudos revisados existem diversos efeitos adversos no SNC decorrentes do uso de frmacos antiepilticos em idosos, desde cefaleia leso cerebelar. Em estudo com 30 pessoas com pr-requisito de ter no mnimo 50 anos para avaliar a meno dos efeitos dos antiepilticos no equilbrio de idosos assintomticos, 10 faziam monoterapia de gabapentina, 10 de lamotrigina e 10 de carbamazepina por no mnimo 30 dias. Tontura, ataxia e marcha instvel foram os efeitos adversos mais comuns pelos frmacos antiepilticos sobre o SNC, porm as diferenas qualitativas e quantitativas entre os antiepilticos ainda no esto muito elucidados. Observou-se que a lamotrigina pode induzir menor desequilbrio em pessoas mais velhas quando comparada monoterapia com carbamazepina. Outro efeito adverso notado foi o risco de queda em mulheres idosas, que vem aumentando principalmente com o uso de fenitona, fenobarbital e carbamazepina18. De fato tm-se alteraes no SNC pelo uso de frmacos antiepilticos em idosos18, porm o estudo referido tem uma amostra pequena e tambm se refere monoterapia o que no uma realidade nesta faixa etria. Idosos geralmente possuem mltiplas morbidades e fazem uso de diversos medicamentos ao mesmo tempo e a anlise dos efeitos adversos em frmacos associados extremamente importante para esta classe de pacientes. Portanto o referido estudo apesar de ser importante ao relatar que a lamotrigina gera menos desequilbrio em relao carbamazepina, no se deve esquecer que ao se associar medicamentos farmacodinmica, consequente-

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mente efeitos adversos dos medicamentos so alterados. Outro estudo ressalta que devido os distrbios neurolgicos aumentarem com a idade, comum um ndice maior de idosos utilizando frmacos antiepilticos2. H uma discusso sobre o uso de fenitona e fenobarbital em idosos, sendo melhor a lamotrigina, gabapentina e carbamazepina. Alm disso, ressalta-se que a idade apenas uma das contribuies para efeitos adversos por antiepilticos, que outros fatores como comorbidades, interaes medicamentosas, fragilidade fsica conferem uma somatria de causas de efeitos adversos2,18. Outra pesquisa com pacientes de 65 anos ou mais, tratados com lamotrigina (n = 93) ou carbamazepina (n = 92) durante 40 semanas discute sobre a diferena etiolgica da epilepsia em idosos, assim como alteraes na farmacocintica e farmacodinmica em relaes a pacientes mais jovens19. Em particular, pacientes idosos tendem a obter o controle da epilepsia com menor dose e possuem menores nveis sricos do que os mais jovens, mas eles tambm so mais suscetveis aos efeitos adversos no SNC, tais como comprometimento da marcha e tremor postural19. A alta prevalncia de comorbidades, polifarmcia e as interaes com o antiepiltico tambm contribuem para diferentes respostas nesta populao. Entre os resultados encontrados o presente estudo no traz muitas diferenas entre lamotrigina e carbamazepina, em relao aos efeitos adversos no SNC (47% para lamotrigina e 49% para carbamazepina), esta proporo tambm foi semelhante entre tontura, dor de cabea, sonolncia e nusea. Enfim o estudo relata que o melhor resultado de pacientes tratados com carbamazepina o uso de uma formulao de liberao prolongada, o que reduz efeitos adversos associados com altas concentraes do frmaco. Uma explicao para isso seria que os pacientes deste estudo toleraram melhor a carbamazepina, por causa da sua faixa etria. O presente estudo no identificou diferena estatisticamente significativa na eficcia entre lamotrigina e carbamazepina em pacientes idosos com epilepsia recm-diagnosticada. Este estudo tem maior importncia por ter maior nmero de pacientes estudados e analisa a presena de comorbidades, interaes medicamentosas como sendo fatores importantes para a faixa etria em estudo, o que o estudo anterior no ressaltou e analisou estes dados como um dos motivos de no terem obtido diferenas significativas entre lamotrigina e carbamazepina18. Sobre efeitos adversos da fenitona tem-se um estudo com relato de trs casos de paciente idosos14. Trata-se de trs casos com diferentes problemas que desencorajam o uso da fenitona como agente antiepiltico. No primeiro caso, o paciente foi encontrado semi-inconsciente na rua, houve confuso de diagnstico com intoxicao alcolica devido ao alto ndice de fenitona encontrada no sangue. O segundo caso, quedas em casa, relata o problema da toxicidade da fenitona em paciente que j possua doena cerebrovascular. E por ltimo trata-se de paciente alcolatra e com cirrose que nunca deveria ter recebido fenitona. No primeiro caso houve a troca por carbamazepina e o paciente teve boa evoluo. No segundo caso apenas foi feita a suspenso lenta da fenitona e no ltimo caso foi feita a substituio por cido valprico14. Apesar de apresentar poucos relatos de caso, discutiram tambm que a fenitona o mais antigo frmaco no sedativo e antiepiltico, introduzido em 1938 e que altera a con348

dutncia Na+ e K+, assim como no mais frmaco de primeira linha segundo as normas publicadas em 2004 da National Institute for Clinical Excellence (NICE). Apesar da substituio por medicamentos mais indicados em cada caso, pode-se discutir sua escolha do valproato no ltimo caso, j que o paciente possua hepatopatia e este medicamento est contra-indicado. Mesmo sendo pouco o nmero de casos relatados, os casos foram bem escolhidos, pois alm de diversificados, associam interaes medicamentosas, assim como comorbidades j presentes. Mostram que a toxicidade da fenitona pode imitar uma intoxicao alcolica e leso de fossa posterior, sendo importante considerar a toxicidade como causa de leso cerebelar. Outra considerao a se observar neste relato que os exames complementares para anlise de efeitos adversos so limitados, diferente de outro estudo em que ao se investigar sobre encefalopatia por valproato, alm de analisarem os nveis sricos do frmaco em questo, fizeram eletroencefalograma (EEG)20. Outro estudo que usa tomografia computadorizada como exame complementar 21, para evidenciar outro efeito adverso neurolgico decorrente ao uso crnico da fenitona, a atrofia cerebelar. O estudo que faz o uso do EEG relata cinco casos clnicos com pacientes com idade entre 71 e 89 anos para debaterem se a encefalopatia por valproato sub-reconhecida em pessoas idosas20. O valproato um dos frmacos de primeira escolha em idosos pela sua alta eficcia e pela boa tolerabilidade cardiovascular, porm pode ter efeitos adversos e um dos mais srios a encefalopatia. Em seus relatos de casos os nveis sricos dos frmacos esto entre a normalidade, porm nota-se considervel alterao de amnia e o EEG sugestivo de encefalopatia txica e descargas epilticas20. Apesar deste estudo apresentar mais casos e exames complementares, usou a fenitona como interao medicamentosa e depois tambm usou a fenitona como substituto do valproato. Mesmo sabendo que hoje em dia a fenitona no frmaco de primeira escolha, quando h efeitos adversos considerveis de outros antiepilticos como a encefalopatia, recorre-se a ela novamente. A compreenso e notificao dos efeitos adversos medicamentosos so de fundamental importncia para interveno mdica de uso seguro e efetivo do medicamento em questo, assegurando assim uma assistncia mdica de alta qualidade e segurana. Entre os estudos revisados pode-se relatar um consenso entre eles. Um dos maiores problemas dos efeitos adversos nos idosos devese interao de frmacos e as comorbidades apresentadas por esta faixa etria. Como efeitos adversos no SNC dos frmacos antiepilticos, notaram-se relatos principalmente de nuseas, vmitos e alteraes cognitivas e comportamentais. Porm nem todos os estudos relatam de fato qual a etiologia desses efeitos adversos se de fato apenas do antiepiltico ou da interao medicamentosa por este grupo de pacientes ou pela sua idade. Sabe-se que estes efeitos podem acontecer e como conduta para os efeitos adversos dos antiepilticos todos os estudos observados entram em concordncia e relatam a necessidade de monitorizao do frmaco-teraputico e diminuio de dose para os idosos, j que estes apresentam efeitos indesejveis resultantes de altas concentraes plasmticas do frmaco no ligado e diminuio da sua depurao. Assim sendo, h necessidade de monitorizao cuidadosa da dosaRev Bras Clin Med 2010;8(4):344-9

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gem do frmaco, e muitas vezes necessidade de diminuio da dose para preveno e diminuio de efeitos adversos22. Alm disso, os efeitos teraputicos em idosos tambm so observados em baixas doses, assim como cada paciente apresenta suscetibilidade maior a efeitos adversos a cada frmaco, necessria a sua interao medicamentosa ou substituio, mesmo que nem sempre o frmaco ideal ao paciente seja o ideal nas normas estabelecidas. CONCLUSO Existem significativos efeitos adversos no sistema nervoso central por antiepilticos em idosos. Principalmente por ter-se nesta faixa etria diferenas substanciais na absoro e na sua eliminao. Nuseas, vmitos, alteraes cognitivas e comportamentais, cefaleias, atrofia cerebral e at agravamento das crises epilpticas foram os principais efeitos adversos ressaltados nos estudos revisados. REFERNCIAS

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