1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g IM EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g IV EFG CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 2 g IV EFG 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Vial: Principio activo: Ceftriaxona (D.C.I.) en forma de sal disdica. La especialidad Ceftriaxona Combino Pharm contiene aproximadamente 83 mg (3,6 mEq) de sodio por gramo de ceftriaxona estril. presentacin Contenido en Ceftriaxona Vial de 500 mg 500 mg Vial de 1 g 1000 mg Vial de 2 g 2000 mg Ampolla: Presentaciones IM:

solucin de clorhidrato de lidocana al 1%: 1 ml de disolvente contiene 10,66 mg de clorhidrato de lidocana equivalente a 10,0 mg de lidocana clorhidrato anhidra.

Presentaciones IV:

Agua estril para inyeccin.

3. FORMA FARMACUTICA Polvo y disolvente para solucin inyectable 4. DATOS CLNICOS 4.1. Indicaciones teraputicas: Tratamiento de las infecciones causadas por grmenes sensibles a

ceftriaxona (ver punto 5.1 Propiedades Farmacolgicas), por ejemplo:

Sepsis Meningitis Infecciones abdominales (peritonitis, infecciones de los tractos biliar y gastrointestinal) Infecciones de huesos, articulaciones, piel, tejidos blandos y heridas Infecciones renales y del tracto urinario Infecciones del tracto respiratorio inferior, especialmente neumona Infecciones de garganta, nariz y odos Infecciones genitales (incluyendo las gonoccicas) Profilaxis perioperatoria de infecciones Tratamientos de cuadros neurolgicos, cardacos y artrticos de borreliosis de Lyme.

Ceftriaxona est indicado tambin en el tratamiento de infecciones producidas por grmenes sensibles en pacientes con los mecanismos defensivos disminuidos. 4.2. Posologa y forma de administracin: 4.2.1. Posologa Dosis estndar: Adultos y nios mayores de 12 aos: la pauta posolgica a seguir es de 1-2 g de ceftriaxona cada 24 horas. En casos graves o de infecciones causadas por bacterias moderadamente sensibles, puede aumentarse la dosis hasta 4 g, una sola vez al da. Recin nacidos, lactantes y nios menores de 12 aos: se aconseja dar las siguientes dosis, una sola vez al da: en recin nacidos (hasta de 14 das), de 20 a 50 mg/kg de peso; no sobrepasar esta dosis (no hay diferencia entre neonatos a trmino y prematuros). En lactantes y nios (desde 15 das a 12 aos), est recomendada una dosis diaria comprendida entre 20-80 mg/kg de peso. Para nios con peso de 50 kg o ms, se utilizar la dosis de adulto. Las dosis IV de 50 mg o ms por kg de peso se deben dar en infusin durante, por lo menos, 30 minutos. Ancianos: en estos pacientes no se precisa modificar las dosis recomendadas para adultos. Duracin de la terapia: vara con el curso de la enfermedad. De forma similar al resto de antibiticos, la terapia con ceftriaxona proseguir durante un mnimo de 48 a 72 horas tras la desaparicin de la fiebre o bien despus de obtener la evidencia de la erradicacin de los grmenes.

Dosificaciones especiales: Meningitis: Meningitis bacteriana (lactantes y nios): el tratamiento se inicia con dosis de 100 mg/kg (en ningn caso sobrepasar los 4 g) una vez al da. Cuando se identifique el germen causal y se determine su sensibilidad, se podr reducir consecuentemente la dosis. Se ha demostrado la efectividad de la duracin de la terapia siguiente: N. meningitidis: 4 das. H. influenzae: 6 das Str. pneumoniae: 7 das. Gonorrea: Para el tratamiento de la gonorrea (cepas productoras o no de penicilasa) se recomienda una dosis IM nica de 250 mg. Profilaxis preoperatoria: Como prevencin de infecciones postoperatorias en ciruga contaminada o bien con potencial de contaminacin, est recomendada, segn el riesgo de infeccin, una dosis nica de 1-2 g de ceftriaxona administrada en los 30-90 minutos previos a la intervencin. Insuficiencia renal: Los pacientes con funcin renal alterada no precisan reducciones en las dosis si la funcin heptica permanece normal. nicamente en los casos que el aclaramiento de creatinina sea inferior a 10 ml/min (casos de fracaso renal preterminal) la dosis de ceftriaxona no deber superar los 2 g diarios. En los enfermos bajo dilisis no se precisa ninguna dosis adicional suplementaria despus de la dilisis, sin embargo, se determinarn las concentraciones sricas con el fin de saber si son necesarios los ajustes de dosis, ya que la tasa de eliminacin de estos pacientes puede hallarse reducida. Insuficiencia heptica: Los individuos con deterioro heptico, no requieren reducciones en las dosis con tal de que la funcin renal est intacta. En los casos de disfuncion renal y heptica graves y concomitantes, deben determinarse a intervalos regulares las concentraciones plasmticas de ceftriaxona. 4.2.2. Forma de administracin: Una vez reconstituida la solucin, sta mantiene su estabilidad fsica y qumica durante 6 horas a temperatura ambiente ( 24 horas a 5C). Sin embargo, como norma general, las soluciones deben usarse inmediatamente despus de su preparacin. Su color vara desde el amarillo plido al mbar, segn la concentracin y el tiempo que se almacenen; esta caracterstica del frmaco no tiene significacin alguna en cuanto a la eficacia y tolerancia del frmaco. Inyeccin intramuscular: Para la inyeccin IM cada vial de

CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg o CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg se disolver en 2 ml de solucin de clorhidrato de lidocana y CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g, en 3,5 ml de esta solucin. Se inyectarn por va intramuscular en el glteo preferentemente. Se recomienda no inyectar ms de 1 g en el mismo lugar. La solucin de lidocana nunca debe administrarse por va IV. Inyeccin intravenosa: Para la inyeccin IV, cada vial de CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 250 mg o CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 500 mg se disolver en 5 ml de agua estril para inyeccin, y CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 1 g, en 10 ml de agua estril para inyeccin. En la administracin intravenosa, se emplearn unos 2-4 minutos. Infusin intravenosa: La infusin intravenosa debe administrarse al menos durante 30 minutos. Para esta infusin el vial de CEFTRIAXONA COMBINO PHARM 2 g se disolver en 40 ml de las siguientes soluciones para infusin, libres de calcio: cloruro sdico al 0,9%, cloruro sdico al 0,45% + dextrosa 2,5%, dextrosa 5%, dextrosa 10%, dextrano 6%, infusiones de almidn hidroxietilado a 6-10% o agua estril para inyeccin. Las soluciones de ceftriaxona no deben mezclarse (ni perfundirse) soluciones conteniendo otros medicamentos antimicrobianos, o en otras soluciones diferentes a las arriba sealadas, ya que podran darse incompatibilidades. 4.3. Contraindicaciones: CEFTRIAXONA COMBINO PHARM est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad probada a los antibiticos cefalospornicos. En individuos con hipersensibilidad a la penicilina debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones alrgicas cruzadas. Ceftriaxona puede desplazar la bilirrubina de la albmina srica por tanto su uso est contraindicado en recin nacidos (especialmente prematuros) con riesgo a desarrollar encefalopata bilirrubinmica. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Paralelamente a lo que ocurre con el resto de cefalosporinas, aunque se haya hecho una amplia historia del paciente, no puede descartarse un shock anafilctico y, en caso de producirse, debern adoptarse las medidas oportunas de forma inmediata. Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa, por ello es importante considerar este diagnstico en pacientes que presenten

diarrea subsiguiente a la administracin de agentes antibacterianos. Al igual que con los dems antibiticos, pueden presentarse sobreinfecciones por microorganismos no susceptibles. En ecografas de la vescula biliar se han detectado sombras, malinterpretadas como clculos biliares, por lo general tras la administracin de dosis superiores a las recomendadas habitualmente. Estas sombras son, sin embargo, precipitados de ceftriaxona clcica, que desaparecen una vez concluido el tratamiento o tras la retirada del preparado. Rara vez se han asociado estos sndromes a sntomas. No obstante, si sobrevienen sntomas, se recomienda un tratamiento conservador no quirrgico. El clnico deber considerar en cada caso la conveniencia de suspender el tratamiento con ceftriaxona en los casos sintomticos. Se ha establecido la seguridad y efectividad de ceftriaxona en neonatos, lactantes y nios para las dosis que se describen en Posologa. Mediante diversos estudios se ha demostrado que ceftriaxona, como algunas otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de la albmina srica. Por tanto, se tendr precaucin cuando se proyecte administrar a pacientes hiperbilirrubinmicos. Durante los tratamientos prolongados con ceftriaxona deber controlarse regularmente el perfil hemtico. 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: Aunque raramente, el test de Coombs puede dar falsos positivos en pacientes tratados con ceftriaxona. Asimismo, Ceftriaxona, como otros antibiticos, puede dar falsos positivos en los test de galactosemia. Tambin los mtodos no enzimticos para la determinacin de glucosa en orina, pueden dar falsos positivos. Por esa razn, durante la terapia con ceftriaxona, la determinacin de glucosa en orina debe llevarse a cabo mediante mtodos enzimticos. Ha sido detectado un efecto antagonista in vitro en la combinacin de cloranfenicol y ceftriaxona. Se ha descartado que ceftriaxona presente interaccin con los diurticos potentes (como furosemida), con probenecid o con el alcohol. Ceftriaxona tampoco incrementa la toxicidad renal de los aminoglucsidos. Por otro lado, se ha demostrado experimentalmente la existencia de sinergismo entre ceftriaxona y aminoglucsidos frente a muchas bacterias gramnegativas (ver propiedades farmacodinmicas). 4.6. Embarazo y Lactancia:

Uso en embarazo: Se han efectuado estudios de toxicidad sobre la reproduccin en ratones y ratas a dosis de hasta 20 veces la dosis en humanos de 2 g/d (586 mg/kg/d en ratas), no habindose demostrado evidencia de embriotoxicidad, fetotoxicidad, teratogenicidad o efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras, sobre el nacimiento o sobre el desarrollo peri- y postnatal. En primates, no se ha demostrado embriotoxicidad o teratogenicidad a dosis aproximadamente 3 veces la dosis en humanos (84 mg/kg/d en monos). Sin embargo, no ha sido establecida la seguridad de ceftriaxona en el embarazo humano mediante ensayos clnicos controlados. Ya que a partir de los estudios en animales no siempre puede preveerse la respuesta en el hombre, Ceftriaxona nicamente se utilizar en el embarazo en caso de que sea claramente necesario. Lactancia: Dado que ceftriaxona se excreta en bajas concentraciones por la leche materna, se valorar en cada caso la necesidad de su administracin y el paso a lactancia artificial. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehculos y utilizar maquinaria: No hay datos que evidencien la existencia de posibles efectos adversos sobre la capacidad de conduccin de vehculos o en el uso de maquinaria. 4.8. Reacciones adversas: Durante el empleo de ceftriaxona, se han manifestado en algunos casos las siguientes reacciones adversas, que fueron reversibles, bien espontneamente, bien tras la supresin del tratamiento: Reacciones adversas sistmicas: Trastornos gastrointestinales (aprox. 2% de casos), con deposiciones sueltas o diarreas, nuseas, vmitos, estomatitis y glositis. Transtornos hematolgicos: (aprox. 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemoltica, trombocitopenia. Reacciones drmicas: (aprox. 1%): exantema, dermatitis alrgica, prurito, urticaria, edema y edema multiforme. Otros efectos adversos, raramente observados, fueron: cefaleas y mareos, precipitacin sintomtica de ceftriaxona clcica en la vescula biliar, aumento de los enzimas hepticos, oliguria, aumento de creatinina srica, micosis del tracto genital, fiebre, temblor y reacciones anafilcticas o anafilactoides. Muy rramente se han descrito casos de enterocolitis pseudomembranosa y trastornos de la coagulacin.

Raramente, se han detectado reacciones flebticas tras la administracin IV que pueden minimizarse inyectando lentamente (24 minutos) la sustancia. 4.9 Sobredosificacin: En caso de sobredosificacin la hemodilisis o dilisis peritoneal no reduce la concentracin de medicamento. No existe antdoto especfico. El tratamiento por sobredosificacin debe ser sintomtico. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1. Propiedades farmacodinmicas: Ceftriaxona es un antibitico cefalospornico de uso parenteral, dotado de una amplio espectro y de accin prolongada. La actividad bactericida de ceftriaxona se debe a la inhibicin de la sntesis de la pared celular siendo activo, in vitro, frente a una amplia gama de grmenes gramnegativos y grampositivos. Ceftriaxona es altamente estable a la mayora de beta-lactamasas, tanto penicilasas como cefalosporinasas, de bacterias grampositivas y gramnegativas. Se ha demostrado experimentalmente la existencia de sinergismo entre ceftriaxona y aminoglucsidos con muchas bacterias gramnegativas. Dicho incremento de actividad, no es siempre previsible, pero debe considerarse en las infecciones graves y con riesgo fatal debidas a grmenes tales como Pseudomonas aeruginosa. Ceftriaxona es normalmente activa frente a los siguientes microorganismos in vitro o en infecciones clnicas (ver Indicaciones). Grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus (meticilin-sensible), Staphylococci coagulasa negativos, Streptococcus pyogenes ( hemolticos, grupo A), Streptococcus agalactiae ( -hemolticos, grupo B), Streptococcus -hemoltico (no grupo A o B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Nota: los Staphylococcus spp meticilinresistentes, tambin son resistentes a cefalosporinas, incluida ceftriaxona. En general, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Listeria monocitogenes son resistentes. Gramnegativos aerobios: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. Baumanii) , Aeromonas hydrofila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Bacterias semejantes a Alcalgenes, Capnocytofaga spp., Citrobacter diversus (incluyendo C. amalonaticus), Citrobacter freundii *, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (otros) *, Haemophylus ducreyi, Haemophylus influenzae, Haemophylus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (anteriormente Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis,

Moraxella spp. (otras), Morganella morganiim, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proetus vulgaris, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (otras) *, Providencia rettgeri, Providencia spp. (otras), Salmonella thyphi, Salmonella spp. (no tifoide), Serratia marcescens, Serratia spp. (otras), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocoltica, Yersinia spp. (otras). * Algunas cepas de estas especies son resistentes a ceftriaxona, principalmente debido a la produccin de -lactamasa codificada cromosmicamente. ** Algunas cepas de estas especies son resistentes debido a la produccin de -lactamasa de amplio espectro mediada por plsmido. Nota: muchas cepas de los mencionados grmenes que tienen resistencia mltiple a otros antibiticos (p. ej., amino-y ureidopenicilinas, cefalosporinas de generaciones anteriores y aminoglucsidos) son susceptibles a ceftriaxona. Treponema pallidum es sensible in vitro y en los experimentos con animales; las investigaciones clnicas indican que la sfilis primaria y secundaria responden bien al tratamiento con ceftriaxona. Borrelia burgdorferi se puede clasificar igualmente como altamente sensible a ceftriaxona segn los datos in vitro e in vivo disponibles. Con algunas excepciones clnicas Pseudomonas aeruginosa es resistente a ceftriaxona. Grmenes anaerobios: Bacteroides spp. (sensibles a bilis) *, Clostridium spp. (excepto el grupo de C perfingens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (otros), Gaffkia anaerbica (Peptococcus), Peptococcus spp. * Algunas cepas de estas especies son resistentes a ceftriaxona debido a la produccin de -lactamasa. Nota: Muchas cepas Bacteroides spp. productoras de -lactamasa (especialmente B. fragilis) son resistentes. Clostridium difficile es resistente. La susceptibilidad a ceftriaxona puede determinarse por el test de difusin con disco o agar, o por el test de dilucin en medio de cultivo, usando tcnicas estndar para el test de susceptibilidad, como las recomendadas por el National Committee for Clinical Labotratory Standards (NCCLS). El NCCLS dio la siguiente escala interpretativa para ceftriaxona: Sensibles Moderadamente Resistentes sensibles

Test de dilucin: conc. menor 8 inhibitoria en mg/l: Test de dilucin: usando discos de 30mg de ceftriaxona) Dimetro de mayor 21 la zona de inhibicin en mm

16 - 32

mayor 64

20 - 14

menor 13

Los ensayos microbiolgicos deben llevarse a cabo con los discos de ceftriaxona, ya que, por test in vitro, se ha demostrado que es activa frente ciertas cepas resistentes a los discos de cefalosporinas anlogas. En aquellos lugares en los que las recomendaciones de NCCLS no sean de uso habitual, puede utilizarse como alternativa, normas de interpretacin debidamente estandarizadas, tales como las DIN, ICS u otras. 5.2. Propiedades farmacocinticas: Ceftriaxona no sigue una farmacocintica lineal, por lo que la totalidad de los parmetros farmacocinticos bsicos, a excepcin de la semivida de eliminacin, son dosis dependientes basadas en las concentraciones totales de frmaco. Absorcin: dentro de las 2-3 horas siguientes a la administracin de una dosis nica IM de 1 g de ceftriaxona, se alcanzan los niveles mximos de concentracin del frmaco los cuales son de aproximadamente 81 mg/l. El AUC concentracin en plasma-tiempo, tras la administracin IM, es equivalente a la administracin IV de una dosis equivalente, lo cual indica que la biodisponibilidad de ceftriaxona administrada IM es del 100%. Distribucin: el volumen de distribucin de ceftriaxona es de 7-12 l. Ceftriaxona penetra fcilmente en tejidos y fluidos corporales, incluyendo pulmn, corazn, tractos biliar y heptico, amgdala, odo medio y mucosa nasal, hueso y fluidos cerebroespinal, pleural, prostticos y sinovial, se pueden detectar durante ms de 24 horas, tras la administracin IV de una dosis de 1-2 g, concentraciones superiores a la concentracin inhibitoria mnima para la mayora de patgenos responsables de infecciones. Unin a protenas: ceftriaxona se une reversiblemente a la albmina plasmtica, unin que decrece con el aumento de la concentracin; as una unin del 95% a concentraciones plasmticas <100 mg/l llega al 85% a la concentracin de 300 mg/l. Debido al menor contenido de albmina en el lquido intersticial, la proporcin de ceftriaxona libre en ste es mayor que en plasma. Metabolismo: ceftriaxona no experimenta metabolismo sistmico, nicamente la flora intestinal la transforma a metabolitos inactivos. Penetracin en determinados tejidos: ceftriaxona penetra en meninges

inflamadas de recin nacidos, lactantes y nios. Las concentraciones de ceftriaxona en LCR son > 1,4 mg/l, 24 horas despus de inyectarse ceftriaxona por va IV en dosis de 50-100 mg/kg (recin nacidos y lactantes respectivamente). La concentracin mxima en LCR se alcanza a las 4 horas tras la inyeccin IV, obtenindose un valor medio de 18 mg/l. En la meningitis bacteriana, la difusin media en el LCR es del 17% con respecto a la concentracin plasmtica, mientras que es del 4% en pacientes con meningitis asptica. En los pacientes adultos con meningitis, la inyeccin de 50 mg/kg permite, entre las 2 y 24 horas, alcanzar concentraciones en LCR varias veces superiores a las concentraciones inhibitorias mnimas necesarias para la mayora de los grmenes causantes de meningitis. Ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y se excreta en leche materna a bajas concentraciones. Eliminacin: los valores del aclaramiento plasmtico total son de 1022 ml/min. La eliminacin renal es de 5-12 ml/min. Un 50-60% de ceftriaxona es excretada de forma inalterada en orina, mientras que el 40-50% se elimina por bilis, recuperandose en heces, tambin en forma inalterada o como metabolitos inactivos. La semivida de eliminacin en adultos es de aproximadamente 8 horas (6 a 9). Farmacocintica en situaciones clnicas especiales: en los neonatos, la cantidad excretada por orina es de alrededor del 70% de la dosis. En lactantes menores de 8 das y en ancianos mayores de 75 aos, la media de semivida de eliminacin es, generalmente, 2 a 3 veces la del grupo de adultos jvenes. En pacientes con disfuncin renal o heptica, la farmacocintica de ceftriaxona se altera slo mnimamente, y la semivida de eliminacin aumenta nada ms de forma muy ligera; si solo la funcin renal est alterada, aumenta la eliminacin por bilis, y, si la alterada es solo la funcin heptica, aumenta entonces la eliminacin renal. 5.3. Datos preclnicos sobre seguridad: La administracin repetida en animales, mostr los efectos secundarios reversibles comunes al resto de cefalosporinas de tercera generacin administradas parenteralmente a dosis elevadas (p. ej., alteracin de los parmetros de laboratorio, trastornos entricos y cierto grado de nefrotoxicidad). Un efecto secundario especfico de ceftriaxona es la formacin de clculos en la vescula biliar de perros y, en menor grado, en monos. Ceftriaxona no tuvo efecto sobre los parmetros reproductivos, no hallndose actividad mutagnica ni antignica. 6. DATOS FARMACUTICOS: 6.1. Relacin de excipientes: Clorhidrato de lidocana, solo para inyeccin IM. Agua estril para inyeccin.

6.2. Incompatibilidades: Nunca debe adicionarse CEFTRIAXONA COMBINO PHARM a soluciones que contengan calcio, como, por ejemplo las soluciones de Hartman o Ringer. Ceftriaxona presenta incompatibilidad fsica (formacin de coloracin, turbidez o precipitados) con los siguientes medicamentos: amsacrina, aminofilina, teofilina, clindamicina, vancomicina, fluconazol, aminoglucsidos, filgastrim y vinorelbina. 6.3. Perodo de validez: Dos aos. 6.4. Precauciones especiales de conservacin: Conservar a temperatura inferior a 30C 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente: Viales de 10 ml de vidrio transparente con ceftriaxona sdica equivalente a 250 mg, 500 mg y 1 g de ceftriaxona. Frasco de 50 ml de vidrio transparente con ceftriaxona sdica equivalente a 2 g de ceftriaxona. Ampollas de disolvente de 2 y 5 ml conteniendo agua para inyeccin en el caso de las presentaciones para administracin intravenosa y clorhidrato de lidocana al 1% en el caso de las presentaciones para administracin intramuscular. 6.6. Instrucciones de uso / manipulacin: Ceftriaxona en polvo debe ser reconstituida antes de su uso. Las soluciones reconstituidas mantienen su estabilidad qumica y fsica durante 6 horas a temperatura ambiente y durante 24 horas a 5C. 7. NOMBRE O RAZN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN: COMBINO PHARM, S.L. c/ Fructus Gelabert, 6-8. 08970 Sant Joan Desp, Barcelona