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Rev Bras Psiquiatr 2004;26(3):143-4

Editorial
Original version accepted in English

Psiconeuroimunologia A relao entre o sistema nervoso central e o sistema imunolgico

Psychoneuroimmunology - The relation between the central nervous system and the immune system

Apesar de debatida desde a poca de Hipcrates, a associao entre as emoes e as doenas tem sido explicada nas ultimas dcadas devido aos avanos em biologia celular e molecular, gentica, neurocincias e em estudos de imagem cerebral. Estes avanos revelaram as diversas conexes entre os sistemas neuroendcrino, neurolgico e o sistema imunolgico e, dessa forma, entre emoes e doenas.1 O termo Psiconeuroimunologia foi introduzido por Robert Ader, em 1981, para definir o campo da cincia que estuda a interao entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imunolgico. Atualmente, um grande corpo de estudos tem fornecido muitas evidncias que revelam as comunicaes bidirecionais entre os sistemas neuroendcrino, neurolgico e o sistema imunolgico. Muitos estudos tambm tm demonstrado que uma variedade de estressores fsicos e psicossociais podem alterar a resposta imune atravs dessas conexes. O eixo hipotlamo-pituitria-adrenal (HPA) e o sistema simptico adrenomedular so os componentes neuroendcrinos e neuronais primrios da resposta ao estresse. A liberao do cortisol a partir do crtex adrenal, das catecolaminas a partir da medula adrenal e da norepinefrina a partir dos terminais nervosos preparamprepara o indivduo para lidar com as demandas dos estressores metablicos, fsicos e/ou psicolgicos e servem como mensageiros cerebrais para a regulao do sistema imunolgico. Por outro lado, o sistema imunolgico produz mensageiros qumicos (citocinas) que desempenham um papel crucial em mediar as respostas inflamatrias e imunes e tambm servem como mediadores entre os sistemas imunolgico e neuroendcrino. As citocinas pr-inflamatrias, liberadas na periferia, estimulam o SNC ativando o eixo HPA, conseqentemente levando produo de corticosteride por parte da glndula adrenal. Dessa forma, a resposta ao estresse regula o sistema imunolgico quando uma resposta imune no mais necessria. As interrupes nessa ala regulatria desempenham um papel importante na susceptibilidade e resistncia s doenas auto-imunes, inflamatrias, infecciosas e alrgicas.2 A liberao excessiva desses hormnios de estresse antiinflamatrios, tais como o cortisol, no momento equivocado, como ocorre durante o estresse crnico, pode predispor o hospedeiro a mais infeces devido imunossupresso relativa. Por outro lado, uma ativao insuficiente da resposta hormonal ao estresse pode predispor a doenas auto-imunes e inflamatrias tais como artrite, lupus eritematoso sistmico, asma

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Psiconeuroimunologia/ Marques-Deak A & Sternberg E

alrgica e dermatite atpica. O sistema imunolgico tambm desempenha um papel importante no sistema nervoso central em relao sobrevivncia e morte neuronal. As citocinas podem atuar no SNC como fatores de crescimento neuronal e como neurotoxinas, desempenhando, portanto, um papel em doenas como Demncia de Alzheimer, neuroAIDS, e trauma cerebral. As citocinas pr-inflamatrias, tais como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferons (IFNs) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF ), que so liberados durante uma infeco, induzem um conjunto de mudanas de comportamento e malestar associados enfermidade, denominados sickness behavior. Este consiste em um conjunto de sintomas no-especficos que incluem: febre, fraqueza, mal-estar, apatia, incapacidade de concentrao, sentimento de depresso, letargia, anedonia e perda do apetite. Estudos em animais e humanos tm mostrado que a infuso de citocinas (sistmica ou central) induz sintomas de sickness behavior. Os mesmos sintomas so descritos em voluntrios injetados com molculas que induzem a sntese de citocinas endgenas, tais como os liposacardeos LPS, o fragmento ativo da endotoxina do Gram negativo. A demonstrao de que as molculas imunes so capazes de influenciar as respostas comportamentais e o eixo HPA levantaram a questo sobre a ligao entre as citocinas e os transtornos depressivos. Embora alguns estudos tenham demonstrado nveis aumentados de citocinas pr-inflamatrias plasmticas e de protenas de fase aguda em pacientes com depresso, resultados contraditrios tambm tm sido descritos. Resultados mais consistentes foram encontrados em estudos clnicos com pacientes no-psiquitricos, em que citocinas administradas durante quimioterapia induzem episdios depressivos que podem ser evitados por meio do uso de antidepressivos.3 Outra linha de investigao tem sugerido que genes que codificam citocinas, que se expressam no crebro, poderiam desempenhar um papel na depresso.4 Em especial, o gene que codifica um membro-chave do sistema IL-1, o receptor antagonista IL-1 (IL-1ra), o qual se expressa em reas importantes do sistema biolgico que, sabidamente, encontram-se desreguladas na depresso.4 A expresso do IL-1ra no SNC muito mais modesta do que o observado no tecido perifrico. Dessa forma, ainda que estejam integrados, os compartimentos central e perifrico das citocinas podem ser regulados de uma forma distinta. Licinio & Wong propuseram que, nos transtornos psiquitricos, o compartimento central das citocinas estaria ativado. Esta ativao central das citocinas, no necessariamente seria desencadeada por um processo inflamatrio, mas poderia estar relacionado a outros fatores, tais como estresse, neurodegenerao e uma possvel predisposio gentica. Estudos futuros necessitam ser realizados para elucidar esta possvel via de ativao.4 H algumas evidncias sobre o papel das citocinas na etiologia de alguns subtipos de depresso, embora os resultados provenham de alguns

estudos que ainda no foram universalmente reproduzidos. Evidncias diretas de estudos em animais fornecem medidas das citocinas em reas especficas do crebro,5 embora a tecnologia ainda no esteja disponvel para realizar tais estudos em seres humanos. Estudos clnicos futuros devero examinar um conjunto mais amplo de citocinas em relao s variveis clnicas e aos marcadores laboratoriais da depresso, tais como estudos do sono e testes de desafio do eixo HPA. Estudos longitudinais poderiam tambm ajudar a elucidar a questo de se as anormalidades nas concentraes de citocinas, encontrada em pacientes com depresso maior, so marcadores de estado ou trao da depresso. Andrea Marques-Deak e Esther Sternberg Seo de Imunologia e Comportamento Neuroendcrinos Programa Integrado de Imunologia Neural, National Institute of Mental Health / National Institutes of Health
Referncias 1. Dantzer R. Cytokines and sickness behavior. Vol 1. Boston: Kluwer Academic Publisher; 2003. 2. Webster JI, Tonelli L, Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol. 2002;20:125-63. 3. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med. 2001;344:961-6. 4. Licinio J, Wong ML. Cytokine pathways in the brain. 1st Ed. Vol 1. New York: Kluwer Academic Publ; 2003. 5. Tonelli LH, Maeda S, Rapp KL, Sternberg EM. Differential induction of interleukin-I beta mRNA in the brain parenchyma of Lewis and Fischer rats after peripheral injection of lipopolysaccharides. J Neuroimmunol. 2003;140:126-36.

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