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Gua prctica para el estudio, diagnstico y tratamiento de la

Enfermedad de Fabry

Gua prctica para el estudio, diagnstico y tratamiento de la Enfermedad de Fabry


GRUPO ARGENTINO DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY (GADYTEF)
Coordinadores: Hernan Amartino. Mdico Neurlogo Infantil. Juan Politei. Mdico Neurlogo. Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro y Hospital Juan A Fernndez. Buenos Aires Gustavo Cabrera. Mdico Cardilogo. Clnica Adventista. Buenos Aires Vanesa Raskovsky. Mdica Neurloga Infantil. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires

Disertantes: Miriam Alperovich. Mdica dermatloga. Hospital Argerich. Buenos Aires Celia Angaroni. Bioqumica. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Norberto Antongiovanni. Mdico Internista. Servicio de Nefrologa. Clnica Pergamino. Pergamino, Provincia de Buenos Aires Federico Augspach. Mdico Otorrinolaringlogo. Hospital Alemn. Buenos Aires Jose Bada. Mdico Oftalmlogo. Hospital Alemn. Buenos Aires Diego Bar. Mdico Oftalmlogo. Hospital Alemn. Buenos Aires Amelia Bernasconi. Mdica Nefrloga. Hospital Juan A Fernndez. Buenos Aires Mariana Blanco. Bioqumica. Laboratorio de Neuroqumica Dr N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires Horacio Casabe. Mdico Cardilogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Sarah Cinque. Mdica Dermatloga. Hospital Argerich. Buenos Aires Alberto Cicern. Mdico Otorrinolaringlogo. Hospital Juan A Fernndez. Buenos Aires Ana Cusumano. Mdica Nefrloga. Servicio de Nefrologa. Clnica Pergamino. Pergamino, Provncia de Buenos Aires. Andrea Delgado. Bioqumica. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Patricia Della Giovanna. Mdica Dermatloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Raquel Dodelson de Kremer. Mdica Pediatra, Genetista. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba Ral Dominguez. Neurlogo. Mdico Hospital Sirio-Libans. Buenos Aires Alberto Dubrovsky. Mdico Neurlogo. Instituto Neurociencias Fundacin Favaloro. Buenos Aires Alejandro Fainboim. Mdico Pediatra. Hospital de Nios Ricardo Gutierrez Buenos Aires. Adrian Fernandez. Mdico Cardilogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Segundo Fernndez. Mdico Nefrlogo. CIPERCA Centro de dilisis. Catamarca Cinthia Fernndez. Mdica Infectloga. CIPERCA Centro de dilisis. Catamarca Mariano Forrester. Mdico Nefrlogo. Hospital Britnico. Buenos Aires Alicia Giner. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Maria Gogorza. Mdica Oftalmloga. Hospital Juan A Fernndez. Buenos Aires. Carola Grosso. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Norberto Guelbert. Mdico Pediatra. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Eduardo Guevara. Mdico Cardilogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Ricardo Heguilen. Mdico Nefrlogo. Hospital Juan A Fernndez. Buenos Aires 

Laura Larovere. Biloga. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Margarita Larralde. Mdica Dermatloga. Hospital Alemn. Hospital Ramos Meja. Buenos Aires Paula Luna. Mdica Dermatloga. Hospital Churruca-Visca. Buenos Aires Gabriel Martino. Mdico Neurlogo pediatra. Hospital Pedro de Elizalde. Buenos Aires Francisca Masllorens. Mdica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Lilia Mesa. Mdica Neurloga infantil. Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro Antonio Michref. Mdico Cardilogo. Hospital Sirio-Libans. Buenos Aires Sergio Paira. Mdico Reumatlogo. Hospital Jos M. Cullen. Santa Fe. Ana Paschini de Capra. Bioqumica. Centro de Estudios de Metabolopatas Congnitas (Cemeco) del Hospital de Nios de la ciudad de Crdoba. Cesy Pedrini. Mdica Hemato-oncloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes. Pablo Raffaele. Mdico Nefrlogo. Fundacin Favaloro. Buenos Aires Horacio Repetto. Mdico Nefrlogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Geraldina Rodrguez Rivello. Mdica Dermatloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires Andrea Schenone. Farmacutica. Laboratorio de Neuroqumica Dr N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires. Graciela Serebrinsky. Mdica Biloga Molecular. Laboratorio de Biologa y Patolga Molecular. Buenos Aires. Marina Szlago. Mdica neurloga infantil. Laboratorio de Neuroqumica Dr N. A. Chamoles y Fundacin para el Estudio de Enfermedades Neurometablicas (FESEN). Buenos Aires. Eduardo Tanus. Mdico Nefrlogo. Clnica del Sol. Buenos Aires Juan Trpoli. Mdico Neurlogo Infantil. Hospital de Nios Ricardo Gutierrez. Buenos Aires. Rita Valdez. Mdica genetista. Centro Nacional de Gentica Mdica, Hospital Alemn y Fundacin para la Lucha contra las Enfermedades Neurolgicas de la Infancia. Buenos Aires

Indice:
I. Motivos para la realizacin de una gua prctica de diagnstico, tratamiento y seguimiento. II. Objetivo III. Introduccin a la Enfermedad de Fabry
A. Definicin B. Incidencia C. Herencia D. Mortalidad E. Sntomas y Signos F. Diagnsticos diferenciales

IV. Cmo debe hacerse el diagnstico de la Enfermedad? V. Manifestaciones clnicas, estudios complementarios y seguimiento de la Enfermedad de Fabry (por especialidad) VI. Cundo debe iniciarse el tratamiento? VII. Enfermedad de Fabry en pediatra VIII. Tratamiento sintomtico y Terapia de reemplazo enzimtico (TRE) IX. Declaracin del GADYTEF X. Apndice: gua prctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas. XI. Bibliografa

I. Motivos para la realizacin de una gua prctica de diagnstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry es una enfermedad poco frecuente y no demasiado conocida. Al ser clnicamente heterognea, en su diagnstico y tratamiento, se ven involucradas mltiples disciplinas biomdicas. Actualmente se dispone de una terapia especfica para esta enfermedad, la terapia de reemplazo enzimtico (TRE), que ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad. Esta nueva situacin exige mejorar las condiciones actuales de pobre definicin diagnstica que existe en nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia de la TRE, aunque en algunas situaciones puede no haber una clara definicin sobre cundo y en base a qu parmetros debe ser iniciado el tratamiento. Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino de Diagnstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) compuesto por profesionales con experiencia en el diagnstico y tratamiento de la enfermedad, deciden redactar esta gua para aunar criterios que puedan servir como herramienta a todos los colegas que traten pacientes con enfermedad de Fabry.

2. Incidencia
Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda enfermedad de depsito en frecuencia, despus de la enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadsticos sobre prevalencia e incidencia en nuestro pas. Los reportes internacionales informan de /0.000 hombres y /7.000 portadoras.

3. Herencia
La Enfermedad de Fabry presenta una transmisin ligada al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda Xq. del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemizigticos, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresin fenotpica del defecto enzimtico. Las mujeres (mal llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones pocos sntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden tambin presentar una forma florida. Esto es debido a la inactivacin no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus clulas uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria, de manera que el 0% de las clulas deberan tener inactivado el cromosoma X paterno y el otro 0% el materno. Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es as y hay una inactivacin preferencial de uno de los dos cromosomas. As pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la mutacin, la mujer tendr en la mayora de sus clulas el gen mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentar clnica atribuible a la enfermedad.

II. Objetivo
Establecer de forma dinmica y consensuada las normas para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de la Enfermedad de Fabry y sugerir las pautas para su aplicacin en el mbito nacional.

4. Mortalidad
La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia cardaca y la aparicin progresiva de ataques cerebrales isqumicos. Previo al advenimiento del tratamiento dialtico la edad media de muerte era  aos.

5. Diagnsticos diferenciales

III. Introduccion a la enfermedad de fabry


1. Definicin
La enfermedad de Fabry (tambin conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad de depsito, secundaria al dficit de la enzima -galactosidasa A (-Gal A), que conlleva un almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (Gl), entre otros glicoesfingolpidos.

Los diagnsticos diferenciales a tener en cuenta son: esclerosis mltiple artritis reumatoidea fiebre reumtica enfermedad celaca intestino irritable intolerancia a la lactosa porfiria espondilitis anquilosante enfermedad de Raynaud fibromialgia nefroesclerosis hipertensiva miocardiopata hipertrfica familiar y/o idioptica vasculitis cerebral trastornos psiquitricos

V. Cmo debe hacerse el diagnstico de la enfermedad?


El diagnstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa en la demostracin de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A (EC ...) en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (mtodos clsicos). Actualmente en Argentina contamos con la posibilidad de realizar bsqueda de las mutaciones genticas por medio del estudio molecular. Actualmente se cuenta con el diagnstico enzimtico en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodologa posibilita el envo de muestras a distancia, el diagnstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmacin diagnstica por mtodos clsicos. En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimtica no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio molecular.

Cefaleas

Manifestaciones tardas Persistencia del dolor neuroptico Persistencia de la disautonoma (se suman a los sntomas anteriores dficit de la vasoreactividad cerebral: sncope, ortostatismo) Compromiso del sistema nervioso central - Ataque cerebrovascular (Transitorio -AIT- y/o Instalados -ACV-) - Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares, leucoaraiosis,etc).

Exmenes complementarios Estudios electrofisiolgios - Examen electromiogrfico y Velocidad de Conduccin (frecuentemente normal, no evala fibras finas) - QST (Quantitative Sensory Testing) (Estudio sensitivo cuantitativo) - SSR ( sympathetic skin response) Respuesta Simptica de la Piel - QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test) Biopsia de piel (con cuantificacin de terminales libres) Imgenes - Resonancia Magntica Convencional (secuencias T-TFlair) - Angioresonancia de vasos intracraneales - PET y/o SPECT en casos particulares Otros - Eco Doppler Transcraneano - Resonancia magntica de cerebro con secuencias especiales (espectroscopa y mapa de coeficiente de difusin aparente) Seguimiento Basal 6 meses X Anual X Bianual X X X X A determinar

Marcadores bioqumicos El dosaje del glicoesfingolpido Gl acumulado en distintos tejidos y fluidos se considera un marcador biolgico til para seguir la progresin de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl son monitoreados en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes que presentaron niveles basales dentro del rango normal.

V. Manifestaciones clnicas, estudios complementarios y seguimiento (por especialidad).

NEUROLOGIA:
Manifestaciones tempranas Dolor Neuroptico Caractersticas principales: fulgurante, ardor, quemazn, pinchazos, hormigueo, etc. bilaterales en manos y/o pies de intensidad moderada a crisis severas. Inicialmente con examen neurolgico normal. No responden a analgsicos comunes. Puede tener electromiograma (EMG) y conducciones nerviosas normales. Disautonmicos - Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal clico recurrente, nuseas, saciedad temprana, vmitos, constipacin) - Hipo o anhidrosis (falta de sudoracin) - Hipertermia (sin causa aparente) - Intolerancia al frio y/o calor

Exmen fsico Resonancia magntica QST Doppler transcraneano PET y/o SPECT

X X X X

CARDIOLOGIA
Manifestaciones tempranas (< 35 aos) Disfuncin autonmica Trastornos de la conduccin Bradicardia Intervalo PR corto Bloqueos Intolerancia al fro y al calor (diagnostico diferencial de Raynaud) Manifestaciones tardas (> 35 aos) Sntomas Angor Disnea Palpitaciones Mareos Sncope Edemas de miembros inferiores Cansancio extremo Signos Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente Disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo Arritmias Trastornos de conduccin Alteraciones de la repolarizacin ventricular izquierda Valvulopatas, especialmente insuficiencias Dilatacin de la raz artica Disautonoma

Estudio de perfusin miocrdica con radioistopos de reposo y esfuerzo o con apremio farmacolgico. - A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones de la repolarizacin, disfuncin ventricular por ecocardiograma, sincope o arritmias malignas Tomografa multi-slice coronaria o Cinecoronariografia - En los casos en que el estudio de perfusin miocrdica resulte patolgico Electrocardiograma ambulatorio de  horas Holter - En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos de la conduccin, mareos o sincope. Se recomienda calcular la variabilidad de la frecuencia cardiaca, como expresin de disautonoma. Estudio Electrofisiolgico - En los casos de pre-excitacin, taquicardias paroxsticas, aleteo auricular, fibrilacin auricular y arritmias ventriculares malignas Seguimiento Basal Anamnesis Examen fsico ECG Rx de trax Ecocardiograma Doppler Funcional respiratorio X X X X X X 6 meses X X X X X X X Anual Bianual A determinar

Exmenes complementarios Examen clnico cardiovascular Tensin arterial acostado, sentado y parado Toma de pulsos ECG de  derivaciones (de preferencia con medicin automtica de parmetros) - Medicin de ndice y producto de Sokolov y la sumatoria y su producto de las amplitudes del QRS de  derivaciones Telerradiografa de trax, frente y perfil Ecocardiograma en modo M y B - Medir espesores de la pared posterior y del septum interventricular - Indice de masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la frmula de Devereux - Medicin de dimetros cavitarios Doppler pulsado y contnuo - Evaluar patrn de llenado ventricular izquierdo - Insuficiencias valvulares - Fraccin de eyeccin Doppler Tisular Strain Rate Funcional respiratorio 

En la columna a determinar se colocan los estudios que se repetirn segn el criterio medico, o en el caso que el estudio previo resultara patolgico.

NEFROLOGIA
Manifestaciones renales Microalbuminuria persistente Proteinuria Disminucin del filtrado glomerular Insuficiencia renal crnica A los fines de poder realizar comparaciones entre grupos se sugiere clasificar a los pacientes de acuerdo a la siguiente clasificacin: Estadio 1 Descripcin Dao renal* con funcin renal normal FG ml/min > 90

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Dao renal con leve disminucin del FG Dao renal con moderada disminucin del FG Severa disminucin de la funcin renal Insuficiencia renal

0-9 0-9

descriptos cada  meses. Se decidir en cada paciente en particular el intervalo entre una ecografa y otra.

DERMATOLOGA
-9 < o dilisis Manifestaciones clnicas: Angioqueratoma corporal difuso (90% hemicigotas y 0% de heterocigotas) Telangiectasias en mucosas y piel Alteraciones de la sudoracin (hipo y anhidrosis) Aclaracin: el trmino angioqueratoma ha sido descripto desde 9, a la fecha con los nuevos estudios de microscopa ptica y electrnica, el trmino sugerido es ANGIOMA o ANGIECTASIA, ya que la presencia de hiperkeratosis es muy baja, y esto puede llevar a un falso negativo por parte del patlogo.

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Tabla : Clasificacin de la Enfermedad Renal Crnica. *Se entiende por dao renal: anormalidades patolgicas o marcadores de dao, incluyendo anormalidades sricas o urinarias o de estudios de imgenes. Por otro lado, para evaluar la funcion renal, se sugiere utilizar el Filtrado glomerular estimado segn formula abreviada del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease); para utilizar dicha formula solo se necesita creatininemia, edad, raza (Negra u otra), y sexo. GFR =  x (PCr)-. x (edad)-0.0 x (0.7 si es mujer) x (.0 si es de raza negra)

Estudios complementarios Evaluacin por dermatlogo avezado en la patologa e iconografa corporal total.

Estudios complementarios Laboratorio inicial: En Sangre: Hemograma, urea, creatinina, glucemia, ionograma, cido rico, hepatograma, proteinograma, lipidograma, calcio, fsforo, magnesio, sodio, potasio. En Orina: Sedimento urinario, microalbuminuria y/o proteinuria de  hrs, clearence de creatinina de  hrs, calcio, fsforo, magnesio, sodio y potasio. Si un dosaje de microalbuminuria es positiva, el mismo debe repetirse para su confirmacion antes de considerarlo como la primera etapa de la afectacin renal. Ecografa Renal: Debe realizarse siempre previo el inicio de la TRE. Biopsia Renal: se realizar biopsia renal por puncin bajo ecografa en los pacientes que presenten microalbuminuria y/o proteinuria antes del inicio del tratamiento. Se debe realizar estudio de microscopa ptica, inmunofluorescencia y electrnica. Los fundamentos de este procedimiento son: confirmar y cuantificar el compromiso renal, as como tambin, tener un parmetro pronstico de la evolucin renal y contribuir al conocimiento de la historia natural de la enfermedad. En pacientes con diagnstico de sospecha: - Cuando existan angioqueratomas: Biopsia de la lesin - Cuando no existan angioqueratomas: Biopsia de piel sana con microscopa electrnica (ME) En pacientes con diagnstico establecido: - La biopsia de piel sera solo a fines acadmicos y debe realizarse antes de comenzar tratamiento y para control del mismo. Seguimiento: Control dermatolgico e iconogrfico anual. ME de piel normal para evaluacin de mejora de depsito durante el tratamiento.

OFTALMOLOGA
Manifestaciones oftalmolgicas Diagnsticas: - Crnea verticilada - Tortuosidad vascular conjuntival y retinal. - Catarata subcapsular Morbilidad: - fenmenos oclusivos retinianos.

Todos los pacientes con microalbuminuria o proteinuria deben recibir ACEi y/o ARBs segn tolerancia, y titulando la proteinuria. Una vez estabilizada la excrecin proteica con tratamiento nefroprotector, la misma debe controlarse cada  meses. Simultneamente deben controlarse los parmetros funcionales y del medio interno. Seguimiento Se sugiere control de los parmetros de laboratorio antes

Estudios complementarios Examen bsico: - Refraccin - Biomicroscopa 9

- Tonometra - Fondo de ojo

Seguimiento Con diagnstico establecido:  examen a los  aos. Control anual.

OTORRINOLARINGOLOGIA
Manifestaciones: Hipoacusia progresiva o sbita (especialmente en frecuencias agudas) Acfenos. Mareos/vrtigo

Dolor neuroptico leve o moderado (no requiere tratamiento farmacolgico) Dolor neuroptico severo con buena respuesta al tratamiento farmacolgico. Hipohidrosis y/o trastornos de la termorregulacin Hipoacusia y/o vrtigo Angioqueratomas Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales tpicos Fenmenos oclusivos retinianos Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural Doppler transcraneano anormal (disminucin de las velocidades de flujo y/o ausencia de la vasoreactividad cerebral) Test de cuantificacin sensitivo (QST) anormal Resonancia magntica de cerebro sin isquemias en secuencias habituales, con Coeficiente de difusin aparente (ADC map) alterado Strain Rate anormal Electrocardiograma anormal Todos los criterios anteriores deben evaluarse en el contexto de cada paciente NO existiendo otra causa que los explique

Estudios complementarios Exmen otorrinolaringolgico habitual. Rastreo auditivo con otoemisiones acsticas. Si las otoemisiones estn ausentes se debe considerar el examen audiolgico: audiometra tonal, logoaudiometra, acfenometra, tmpanometra impedanciometra, potenciales evocados auditivos, electronistagmografa. Seguimiento: Evaluacin anual por especialista

VII. Enfermedad de Fabry en pediatra


La Enfermedad de Fabry muestra una morbilidad significativa en la edad peditrica, considerada desde el nacimiento hasta los  aos. La manifestaciones ms frecuentes en este grupo son:

VI. Cundo debe iniciarse el tratamiento?


Independientemente de la edad y el sexo del paciente se sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente al menos:  Criterio mayor o  Criterios menores Criterios mayores Compromiso cardaco: miocardiopata hipertrfica y/o arritmias y/o cardiopata isqumica Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o insuficiencia renal crnica (creatinina srica >, mg/dl) Compromiso neurolgico: Accidente cerebrovascular y/o isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magntica y/o dolor neuroptico severo recurrente (escala analgica visual >  puntos)

Los sntomas neuropticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad alterada a la temperatura) 0% Los sntomas gastrointestinales (diarrea, vmitos, clicos) 0%. Otros sntomas prevalentes en la infancia son el tinnitus, vrtigo, fatiga y angiokeratoma 0% Diagnstico Los criterios de diagnstico en pediatra no se diferencian de lo considerado en el apartado correspondiente. Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas en cuenta: - Los siguientes sntomas de la enfermedad deben ser abordados con alto ndice de sospecha entre los pediatras para evitar el diagnstico tardo: - Crisis dolorosas en extremidades sin causa aparente - Acroparestesias o adormecimiento de dedos - Hipohidrosis - Intolerancia al calor, fro y/o al ejercicio - Dolor articular - Fiebre de origen desconocido - Trastornos del ritmo evacuatorio y dolores abdominales - Trastornos auditivos

Criterios Menores Hombres en edad adulta (>  aos) 0

- Crisis vertiginosas - Fenmeno de Raynaud - Alteraciones electrocardiogrficas - Angiokeratomas - Proteinuria - La dinmica situacin del crecimiento y desarrollo y el carcter progresivo de la enfermedad obligan a implementar un seguimiento clnico riguroso.

VIII. Tratamiento sintomtico y Terapia de reemplazo enzimtico (TRE)


Tratamiento sintomtico: Hasta el ao 00 slo se dispona de terapias sintomticas para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Las medicaciones que pueden generar algn alivio para el dolor neuroptico son: fenitona, carbamacepina y gabapentn. En casos puntuales existen descripciones del uso de morfina en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinrico se emplean los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II, bloqueantes clcicos, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, espironolactona, etc. A estos frmacos se asocian los diurticos, antiarrtmicos, beta-bloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol respectivamente, para el tratamiento de las oclusiones vasculares cardacas, cerebrales y de miembros. Terapias de Reemplazo Enzimtico disponibles: Agalsidasa Alfa (Replagal) (Shire Pharmaceuticals Group Plc) Dosis 0, mg/Kg de peso Va Intravenosa Velocidad de administracin 0 minutos Intervalo Cada  semanas Agalsidasa Beta (Fabrazyme) (Genzyme Corp., Cambridge, Massachusetts) Dosis  mg /kg de peso Va Intravenosa Velocidad de administracin  mg/hora (inicial) Intervalo Cada  semanas

Seguimiento Todo paciente peditrico de reciente diagnstico debe ser estudiado en forma multidisciplinaria con el mismo esquema de estudios que un paciente adulto por las respectivas especialidades peditricas. Las variaciones sugeridas para este grupo etario son:

Modificar ) la modalidad de obtencin de algunas determinaciones (ej. Clearence de creatinina x mtodo de Schwartz) ) la frecuencia de las evaluaciones peridicas especficas se pautaran de acuerdo a la edad del nio y a la prevalencia de los sntomas de acuerdo a edad (x ej. ecocardiografia o neuroimgenes). Sugerimos la edad escolar ( aos) como la edad de inicio de controles peridicos. Agregar ) Escala de calidad de vida para pediatra: CHQ-PF0 en menores de 0 aos y CHQ-CF7 en mayores de 0 aos. ) Evaluacin psicosocial del nio y su familia. ) Edad sea ) Escalas de dolor para edad peditrica.

Tratamiento Siendo la en fermedad de Fabry una enfermedad de depsito de carcter progresivo y de comienzo tan temprano como la vida intrauterina, es mandatoria la instauracin del tratamiento en forma precoz para evitar llegar a situaciones de dao irreversible. En los menores de  aos la terapia de reemplazo enzimtico estara indicada al igual que en los adultos si existe cualquier signo o sntoma cuya remisin con la TRE haya sido suficientemente documentada en la bibliografa. No obstante, dado el impacto social de esta costosa terapia y teniendo en cuenta el cambiante avance de nuestro conocimiento sugerimos someter la indicacin de tratamiento de cada nio en forma particular al juicio de un comit de expertos en conjunto con el de biotica de la institucin tratante.

IX. Declaracin de conflicto de intereses de GADYTEF


El Grupo Argentino de Diagnstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry, representa la opinin de un grupo de mdicos que tienen relacin directa con la enfermedad y experiencia en su tratamiento con el uso de Agalsidasa Beta (Fabrazyme). La decisin de uso de agalsidasa Beta se basa en que es la nica TRE aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) y la buena respuesta obtenida por los miembros de ste grupo.



XII. Apndice: gua prctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas.
Medicacin antes de tratamiento:  hora pre-infusin: - Paracetamol  comp. de 00 mg. V.O. - Ataraxone  comp de  mg V.O. - Control de Signos vitales (TA/FC/FR/T) - En caso de que el paciente experimente fiebre o escalofros se usar ibuprofeno  comp 00 mg V.O. para las prximas infusiones.

C. REACCIONES SEVERAS Disnea severa Obstruccin de la va area. Arritmias Hipotensin Colapso cardiovascular . Detener inmediatamente la infusin. . Adrenalina :000 0,0 0,0 ml S.C. en extremidad superior . . Difenhidramina 0 mg IV . Hidrocortisona 00 mg IV . Para sntomas respiratorios  agonistas (salbutamol) (Inhalatorio/nebulizacin) . Para disnea severa con cianosis o sibilancias Oxgeno por mscara o bigotera. 7. Manejar volumen de fluidos . RCP

Manejo de reacciones de hipersensibilidad A) REACCIONES LEVES Sensacin de calor Lagrimeo ocular Congestin nasal Urticaria menor o localizada (<% de superficie corporal) Hormigueos perifricos Prurito Picazn nasal. . Disminuir velocidad de infusin a la mitad (registrar hora y veloc. de goteo) . Administrar difenhydramina 0 mg - V.O. E.V. en -0 min. . Si los sntomas desaparecen volver a la velocidad de infusin previa en forma escalonada (en -0 minutos) . Si la severidad de los sntomas aumenta Detener infusin

B) REACCIONES MODERADAS Disnea leve Urticaria generalizada Nauseas y vmitos Taquicardia Prurito generalizado, calor y ansiedad Tos Sibilancias leves. Enrojecimiento (Flushing) Angioedema . Detener infusin para evaluar severidad del sntoma (alternativa: disminuir velocidad de infusin a la mitad) . Difenhidramina 0 mg VO o E.V. . Si hay sntomas respiratorios agonistas inhalatorios (salbutamol) (Llamar a UTI?) . Si persisten los sntomas respiratorios Adrenalina :000 . 0,0 0,0 ml subcutneo en extremidad superior (contraindicado en cardipatas) . Hidrocortisona 00 mg EV y/o antipirticos. . Detener infusin si los sntomas aumentan en severidad o persisten. 

XIII. Bibliografa
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