Analgsicos - Antiinflamatorios - Antipirticos

Carmine Pascuzzo Lima Las drogas Antiinflamatorias No Esteroides (AiNEs) son un grupo de agentes de estructura qumica diferente que tienen como mecanismo de accin fundamental la disminucin de la sntesis de prostaglandinas, mediada por su inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Al compartir su mecanismo bsico de accin, la mayor parte de estas drogas comparten tambin gran parte de sus acciones farmacolgicas y de sus efectos indeseables. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados, por lo que tambin se les conoce como drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de drogas anti-cicloxigenasa pues inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin; sin embargo, ciertos agentes tienen tambin otras acciones que pueden contribuir a sus efectos farmacolgicos, incluyendo la posib ilidad de afectar tambin la va biosinttica de la lipo-oxigenasa. Debe destacarse que algunos de los representantes de este grupo farmacolgico tan amplio prcticamente carecen de accin antiinflamatoria, por lo que los mismos deberan denominarse ms correctamente como drogas analgsicas-antipirticas. En el contexto de la terapia del dolor se les suele conocer como analgsicos no-narcticos o no-opioides. Estas drogas constituyen los agentes farmacolgicos ms vendidos en todo el mundo y son muy usados incluso por automedicacin; de esta manera, forman parte de los medicamentos over-the-counter, ya que se considera prcticamente imposible estimar con alguna exactitud el grado de su uso (solamente en los Estados Unidos se producen unos 60 millones de prescripciones cada ao, lo cual por supuesto, excluye las cifras de uso por automedicacin). Aunque los AINEs difieren qumicamente y farmacocinticamente, es aventurado afirmar que esas diferencias tengan consecuencias clnicas de importancia y a pesar de ello y de que ya esta familia de drogas est compuesta por innumerables agentes, cada ao se integran ms al mercado farmacolgico.

Tomando todo lo anterior en consideracin, se exponen en primera instancia los aspectos generales de este grupo de frmacos, con un resumen final de las caractersticas particulares de agentes seleccionados.

GRUPOS FARMACOLGICOS Toda vez que sus acciones son muy similares, estos frmacos generalmente se suelen clasificar con base en su estructura qumica, aunque debe reconocerse que dicha clasificacin tiene poca importancia clnica. Derivados Salicilados, como la Aspirina Derivados p-aminofenlicos, como el Acetaminofn o Estrictamente hablando, frmacos como el acetaminofn no pueden ser considerados como drogas antiinflamatorias. Derivados acticos o Indlicos (Indometacina) o Heteroarlicos (Diclofenac) Derivados propinicos, como el Ibuprofeno Derivados antranlicos, como cido Mefenmico Derivados enlicos o Oxicams (piroxicam) o Pirazolnicos (Fenilbutazona, Dipirona) Alcanonas, como la Nabumetona Otros o Inhibidores Selectivos de la COX-2 (Coxibs): Primera Generacin: Celecoxib, rofecoxib Segunda Generacin: Parecoxib, valdecoxib, lumaricoxib, etoricoxib.

o Apazona o Nimesulide

MECANISMOS DE ACCIN Como ya se ha indicado anteriormente, el mecanismo bsico de accin de estos frmacos es la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por medio de la inhibicin de la ciclooxigenasa, aunque algunos poseen otras acciones, como la inhibicin de la funcin leucocitaria (adhesin, proliferacin, etc.), la inhibicin de la formacin de radicales libres, supuestos efectos centrales y muchas ms. Existen dos tipos fundamentales de Ciclooxigenasa (ms una tercera en localizaciones limitadas): COX1 , que es la forma constitutiva de la enzima. Esta enzima es fundamental para la produccin de prostaglandinas (con funciones homeostticas) y tromboxano A2 (TXA2. Se acepta que la mayor parte de los efectos colaterales ocurren por

inhibicin de esta isoenzima. COX2 , que es la forma inducible de la enzima ciclooxigenasa. La inhibicin de esta isoforma sera la responsable del efecto

antiinflamatorio de estos frmacos. Esta enzima es casi indetectable en condiciones normales, aumentando sus niveles dramticamente en

condiciones de inflamacin. El conocimiento de que existen estas dos isoenzimas con responsabilidades diferenciales en cuanto a efectos teraputicos y adversos ha hecho que se planteara el beneficio terico de la administracin de frmacos que inhibieran de manera selectiva a la COX2 , lo que de una manera terica al menos llevara a la obtencin de los efectos teraputicos con un mnimo de toxicidad (especialmente desde el punto de vista gastrointestinal). Las drogas clsicas, como la aspirina, el diclofenac y el ibuprofeno son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, habiendo incluso algunas (como el piroxicam y la indometacina) que pueden poseer una mayor afinidad por la COX1 . El nimesulide y el meloxicam son frmacos con selectividad moderada sobre la COX2 , mientras que algunos nuevos frmacos, como los Coxibs, presentan una selectividad muchsimo mayor por dicha isoenzima.

ASPECTOS GENERALES DE FARMACOCINTICA De una manera general, estos agentes suelen ser bien absorbidos tras su administracin por va oral. Poseen un bajo volumen de distribucin (< 0,2 l/Kg), aunque pueden penetrar al lquido sinovial (algunos incluso presentan tendencia a acumularse en el mismo, la cual constituye una propiedad deseable en ciertas circunstancias clnicas). En general son cidos dbiles y suelen presentar una alta unin a protenas plasmticas (>90%), sobre todo con la albmina, por lo que pueden llegar a desplazar a otras drogas. La eliminacin de los AiNEs se produce generalmente por medio del metabolismo heptico y excrecin renal de los metabolitos inactivos (algunos representantes son en realidad prodrogas, como el sulindac y la nabumetona). Aunque la mayora de los AiNEs se usa preferiblemente por va oral, existen algunas preparaciones y/o formas alternativas de administracin, incluyendo algunas de tipo parenteral y tpico.

USOS CLNICOS GENERALES Los AINEs son agentes que en muchas patologas se utilizan crnicamente y a veces de por vida: Tratamiento de enfermedades en las que la inflamacin es el factor principal: artritis, LES, Gota, espondilitis anquilosante, etc. Analgesia Tratamiento de la Fiebre Profilaxis del IM Terapia antitumoral Cierre del Ducto arterioso permeable

EFECTOS ADVERSOS Pese a su seguridad relativa, los AiNEs pueden afectar diferentes rganos y sistemas. Dao de la mucosa gastrointestinal: La reaccin adversa ms frecuente. Por cada 10.000 prescripciones, hay unos 2 casos de toxicidad gastrointestinal importante, implicando una afectacin relevante dado el volumen de uso. Para tratar las artropatas la dosis de AiNEs es muy alta, por lo que este tipo de reaccin ocurre en ms de la mitad de los pacientes (toxicidad importante en 2 % de los casos). El dao depende bsicamente de la inhibicin de las prostaglandinas de la mucosa

gstrica, disminuyendo la proteccin de la misma. Los AINES producen toxicidad gastrointestinal tanto por accin directa sobre la mucosa como por su efecto sistmico (con reduccin del flujo gstrico, por ejemplo), por lo que las formas parenterales no estn libres de estos efectos. Bloqueo de la agregacin plaquetaria : Aparicin o exacerbacin de trastornos hemorragparos. En el embarazo: o o Inhibicin de la motilidad uterina (embarazo prolongado). Cierre prematuro del ducto arterioso.

Trastornos de la funcin renal: Los efectos ms comunes son moderados y reversibles, pero las complicaciones relativamente raras de nefritis intersticial y necrosis papilar suelen ser irreversibles. Otras (raras): Hepatitis, reacciones de hipersensibilidad, toxicidad en el SNC. Interacciones: o o o Anticoagulantes: efecto aumentado, posibles hemorragias. Antihipertensivos: IECA / Beta-bloqueantes Menor efecto renal por inhibicin de PGs. Litio, Metotrexato: Intoxicacin por excrecin reducida.

CARACTERSTICAS PARTICULARES DE GRUPOS Y/O AGENTES ASPIRINA ( CIDO ACETILSALICLIC O ) Farmacocintica: Tiene una absorcin rpida e inalterada, desde el estmago y el intestino superior. Su metabolismo es heptico, resultando los metabolitos acetato y salicilato (activo). Su vida media es de unos 15 minutos y su excrecin es renal, bien sea inalterada o en forma de conjugados glucurnicos. Mecanismo de accin: Inhibicin covalente, no-selectiva de la COX; Interferencia con sistema de kalicrena; Alteracin de la sntesis de Radicales libres Efectos farmacolgicos: Antitinflamatorio, Analgsico, Antiagregante, Analgsico Efectos adversos: Trastornos Gastrointestinales En el SNC:

o Salicilismo. Sndrome caracterizado por cefalea, visin borrosa, vrtigo, trastornos auditivos (tinnitus); alcalosis respiratoria / acidosis metablica. o Otros: Hepatotoxicidad Trastornos de la Filtracin glomerular Trastornos de la Funcin cardaca Hipersensibilidad Sndrome de Reye: Raro; puede ocurrir en nios que toman aspirina. Caractersticas: Vmitos, cefaleas intensas, conducta aberrante, cansancio, desorientacin, etc. Indicaciones de la Aspirina o o o Antiinflamatorio: Artritis Reumatoidea, Fiebre reumtica, entre otras (dosis altas: 2-4 g / da). Antipirtico: Si no hay contraindicaciones (dosis medias: 0,5-1,5 g/d). Analgsico: Dolor leve- moderado, de origen diverso, ms no de tipo clico o visceral intenso, como el del IM (dosis medias: 0,5-1,5 g / da) o o Antiagregante: Profilaxis de la isquemia miocrdica (dosis bajas: 80-100 mg/d) Otros: Reduccin de la incidencia y progreso de cncer de colon

Dados los aspectos endmicos que caracterizan al dengue en Venezuela, la aspirina debe considerarse contraindicada para su uso como antipirtico en presencia de cuadros catarrales inespecficos, debido a la posibilidad de que tales entidades puedan representar la forma cl sica del dengue (se podran convertir casos de dengue clsico en casos de dengue hemorrgico). ACETAMINOFN Farmacocintica: Absorcin rpida, cercana al 100 %. Se metaboliza por conjugacin a sulfato y glucuronato. Su vida media es de unas 2 horas y se excreta por la orina en forma inalterada o como conjugados glucurnicos. Dado su carcter no acdico, el acetaminofn puede atravesar con facilidad la barrera hemato-enceflica, lo cual puede ser importante para sus efectos farmacolgicos. Mecanismo de accin: Tiene una capacidad muy limitada de inhibicin de la ciclooxigenasa perifrica, aunque se reporta que la misma puede aumentar dependiendo del tono oxidativo tisular. Adems, el acetaminofn podra ser capaz de afectar la cicloxigenasa del rea preptica del hipotlamo, que sera

diferente a la COX1 y COX2 (COX3 ). Este mecanismo sera entonces el responsable de su notable accin antipirtica. Adems, podra interferir en la sntesis de xido ntrico. Efectos Farmacolgicos: Analgsico y Antipirtico (de eleccin en Venezuela, junto al Ibuprofeno). Efectos Adversos: El efecto adverso ms importante del acetaminofeno es la hepatotoxicidad, pero la misma es extremadamente rara con el uso de dosis habituales; en realidad, la presentacin de la hepatotoxicidad requiere usualmente de una sobredosificacin extrema o de la presencia de dao heptico previo en el paciente. I BUPROFENO Farmacocintica: Tiene una absorcin rpida, casi completa, con una elevada UPP (99 %). Se metaboliza por hidroxilacin o carboxilacin y tiene una vida media de 2 horas. Se excreta por va renal (metabolitos o sus conjugados). Mecanismo de accin: Aparte de la inhibicin de la COX, el ibuprofeno no parece presentar mecanismos adicionales de importancia. Sin embargo, algunos agentes r lacionados qumicamente, e como el Ketoprofeno, pueden tener otras acciones como inhibicin de la lipooxigenasa y ciertos efectos a nivel central. Efectos Farmacolgicos: Antiinflamatorio, Analgsico, Antipirtico Efectos adversos: Intolerancia gstrica (me nor frecuencia que otros AiNEs); Trombocitopenia, rash, cefalea, visin borrosa, retencin de lquido (edema). D ICLOFENAC Farmacocintica: Su absorcin es rpida, pero presenta un importante efecto de primera pasada. Tiene una vida media de 1-2 horas. Tiene una distribucin que puede ser interesante en la terapia de ciertas pataologas, ya que se acumula en el lquido sinovial. Su metabolismo heptico (hidroxilacin + conjugacin), con excrecin renal y biliar (2:1). Mecanismo de accin: Es un inhibidor muy potente de la COX. Efectos Farmacolgicos: Antiinflamatorio, Analgsico, Antipirtico Efectos adversos: Intolerancia gstrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs; Alteracin de las Transaminasas, alteraciones del SNC, rash, edema.

PIROXICAM Farmacocintica: Su absorcin es bastante rpida, pero posee un ciclo enteroheptico. Su vida media es muy larga, de 42 a 76 horas. Excrecin de metabolitos conjugados con glucuronato (pequea fraccin inalterada). Se acumula en el lquido sinovial. Mecanis mo de accin: Es un inhibidor muy potente de la COX. Algunas drogas relacionadas, como el meloxicam son moderadamente selectivos para la COX2 . Efectos Farmacolgicos: Antiinflamatorio, Analgsico, Antipirtico Efectos adversos: Intolerancia gstrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs; Alteracin de la excrecin renal del litio (toxicidad por litio) D IPIRONA (A MINOPIRINA ) Farmacocintica: Buena absorcin oral. Su biotransformacin genera metabolitos activos (con vida media de 2-4 horas). La excrecin es renal de los metabolitos o sus conjugados. Mecanismo de accin: Aparte de la inhibicin de la COX, parece tener un ligero efecto relajante de la musculatura lisa, cuyo mecanismo no se conoce an. Efectos Farmacolgicos: Antiinflamatorio leve; Ana lgsico, Antipirtico (bastante eficaz y rpido). Efectos adversos: o El efecto adverso ms importante de la Dipirona es la agranulocitosis, mediada por ACs especficos (se han reportado frecuencia variables entre 1:3.000 y 1:100.000). o Reacciones cutneas, decaimiento, hipotensin, depresin del SNC. En general, este frmaco no puede considerarse de primera eleccin en ningn caso; de hecho, su uso como alternativa ya casi ha desaparecido por completo, habiendo sido proscrito ya de mltiples pases. NO DEBE USARSE (Entendido?). I NHIBIDORES S ELECTIVOS D E LA COX 2 Como ya se indic anteriormente, aparte de los agentes moderadamente selectivos ya pre-existentes (nimesulide, meloxicam), existen nuevos frmacos que inhiben selectivamente la COX2 , constituyendo el grupo de los Coxibs, hipotticamente menos txicos, cuyos primeros representantes fueron el celecoxib y el rofecoxib.

Los datos de los mayores ensayos clnicos realizados (CLASS y VIGOR) indican que si bien estos frmacos se asociaran a una menor frecuenc ia de trastornos gastrointestinales (0,40-0,50 % contra 0,60-0,92 %), esto sera a expensas de una mayor frecuencia de otros efectos serios, en particular los relacionados con accidentes trombticos (5,80-8,40 % contra 4,80-6,50 %). Esto implicara que la utilizacin de estos frmacos por el momento debe limitarse en todo caso a indicaciones muy especficas y no como alternativas habituales a los frmacos clsicos. Esta controversia relacionada con el riesgo cardiovascular y de accidentes cerebrovasculares ha aumentado recientemente, pero deben destacarse dos aspectos fundamentales: En primera instancia, este riesgo aumentado se observa con el uso crnico, bsicamente como antiinflamatorios, de estos agentes, por lo que tal problema podra no ser tan importante para una indicacin relativamente breve como sera la analgesia perioperatoria, para la cual podran incluso ser de eleccin, ya que la falta de accin antiagregante de estos agentes sera ventajosa. En segundo lugar, hay evidencias de que el riesgo, aunque no inexistente, podra ser menor para la llamada segunda generacin de inhibidores de la COX-2, a la cual pertenecen el valdecoxib, el parecoxib, el etoricoxib y el lumaricoxib. De cualquier manera, la discusin sobre el uso de estos agentes es hasta cierto punto ftil en el contexto nacional, puesto que los mismos han sido objeto de medidas legales tomadas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Venezuela, mismas que tambin afectan al nimesulide. O TROS AGENTES Aparte de los esteroides y los AiNEs, existen otros frmacos que pueden modificar el curso de las enfermedades inflamatorias. Entre esos estn las sales de oro, ciertos antimalricos, los inmunosupresores (metotrexato), la penicilamina, la sulfasalazina, el probenecid y el alopurinol. Aunque existen muy pocos datos acerca de su posible uso en seres humanos, existe un nuevo grupo de AiNES: Los NO-NSAIDs (NO-AiNEs), llamados as por poseer una estructura qumica que les permite ser donadores de xido Ntrico, mediador que podra contrarrestar, al menos parcialmente, la toxicidad gastrointestinal. BIBLIOGRAFA Adis International Limited. 1997. NSAID Topical Formulations: A Way of Reducing Toxicity in the Elderly? Drugs & Ther Perspect; 9(3):11-13. Albornoz JC. 1997. Efectos Secundarios de los AINES. Revisin. Revista de la Sociedad Mdico Quirrgica del Hospital de Emergencia Prez de Len; 28(1): 48-54.

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