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Adrenalina y noradrenalina
Escrito por El equipo de Biopsicologia

Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la accin de la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenrgico. Esta paradoja se debe a que la potente produccin de adrenalina desde la mdula de las glndulas suprarrenales, como consecuencia de la activacin simptica, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la accin de la noradrenalina liberada por la neurona postsinptica de una va autnoma.

La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de neuronas adrenrgicas la constituye el locus ceruleus, el cual est perfectamente identificado en el tronco cerebral.

Precisamente es desde el locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgico dorsal y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen una especial implicacin en el nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su proyeccin al crtex, al sistema lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y al diencfalo, tlamo e hipotlamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formacin reticular de la mdula, con lo que su principal papel estriba en la regulacin de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atencin, emocin e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusin conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una especial relevancia.

Metabolismo y distribucin
La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminacin del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede tambin decarboxilar el 5-hidroxitriptfano, precursor de la serotonina, as como otros aminocidos aromticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el rin o los vasos sanguneos. La a-metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reduccin en la presin sangunea, tras ser convertida en el falso transmisor a-metil-norepinefrina.

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Para las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina-b-hidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosinttica.

Figura 9: Sntesis de catecolaminas. Tomado de Farmacologa de la conducta, Gmez-Jarabo, G. (Ed)

Al igual que la TH, la dopamina-b-hidroxilasa (DBH) es una oxidasa de funcin combinada que usa el oxgeno molecular para formar el grupo hidroxilo aadido al b-carbono en la cadena lateral de la dopamina. La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca 2+ , el cual est impolicado en la transferencia de electrones en la reaccin; as, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH.

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En las clulas cromafnicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta est catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.

La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la S-adenosilmetionina al nitrgeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria. La actividad de la PNMT est regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la PNMT en la mdula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el cortex adrenal. La hipofisectoma, que causa una disminucin en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administracin de grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la sntesis de PNMT en las neuronas simpticas.

Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentracin de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversin de tirosina a L-dopa, y de L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesculas de almacenamiento. La b-hidroxilacin final se produce en el interior de estas vesculas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesculas es un proceso dependiente del adenosn-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptacin vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biognicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endgenas por ocupar un lugar en las vesculas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor especfico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesculas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reduccin de catecolaminas endgenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptacin de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesculas.

Cuando un potencial de accin alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de Ca 2+ , permitiendo un influjo del catin en el terminal; el incremento del Ca
2+

intracelular promueve la fusin de las vesculas con la membrana neuronal. Entonces las vesculas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberacin exocittica desde las neuronas simpticas podra ser el orgen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y humanos.

Simpaticomimticos de accin indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan

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catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca 2+ ni se encuentra asociado con la liberacin de DBH.

Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporcin de sntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duracin que afecte a la sntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la pericarin neuronal.

Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivacin de las catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa.

Las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehdos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehdo deshidrogenasa en cidos, o por aldehdo reductasa para formar glicoles. Debido a su localizacin intracelular, la MAO desmpea un papel estratgico en la inactivacin de las catecolaminas que se encuentran lbremente dentro del terminal nervioso y no estn protegidas por las vesculas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesculas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B acta sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b-feniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La monoamino oxidasa desmpea una importante funcin protectora en el tracto gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de accin indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulacin general; de esta forma los pacientes tratados de depresin o hipertensin con inhibidores de la MAO no gozaran de esta proteccin y podran sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestin de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustitumos por un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, ste proteger contra la deaminacin por la MAO; la accin prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de accin indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a-metilo, el cual previene su inactivacin por la MAO.

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La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las clulas, entre las que se incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT acta sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg 2+ , transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.

El cido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilactico, ms conocido comnmente como cido homovanlico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este cido en el lquido cefalorraqudeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovacin de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro.

El proceso de recaptacin de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y depende de la energa, ya que puede ser inhibido por incubacin a baja temperatura o por inhibidores metablicos. Los requerimientos energticos reflejan un acoplamiento del proceso de captacin con el gradiente de Na + a lo largo de la membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la Na, + K-ATPasa, u otras como la veratridina, que abre los canales de Na puede tener significancia fisiolgica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberacin de catecolaminas inducida por despolarizacin. La captacin de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricclicos y la cocana, adems de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captacin a travs de la membrana de la vescula requiere Mg
2+

Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas estn agrupados en la mdula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatmicamente una parte de la formacin reticular.

Las fibras noradrenrgicas pueden dividirse dentro de dos vas fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso ncleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrculo.

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La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinpticas a partir del aminocido tirosina por accin de la tirosina hidroxilasa, producindose la dopa la cual, mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilacin con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilacin con la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).

La diferenciacin de las neuronas por su actividad dopaminrgica, noradrenrgica o adrenrgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimtica tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa, para las neuronas dopaminrgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenrgicas. Lgicamente, la presencia de estas actividades enzimticas caracteriza a la neurona como adrenrgica.

Por lo que respecta a su almacenamiento en el botn terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesculas sinpticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una protena cida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la accin de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fcilmente separable y reparable por la intervencin del ATP.

En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentacin en la homeostasis de las catecolaminas, adems de ser fcilmente inhibida por la concentracin del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulacin excesiva. Pero tambin es el lugar de accin de distintos frmacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la inhibicin de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente depleccin en la concentracin de noradrenalina cerebral.

Resulta tambin muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endgeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilacin de tirosina a tiramina y su posterior b-hidroxilacin), o la a-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugacin proteica, como por competir con los sistemas enzimticos de su degradacin, provocan en ambos casos un incremento en la accin neurotransmisora con la consecuente complicacin fisiolgica como la hipertensin. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la accin ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara depleccin, pueden ser utilizadas

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como hipotensores, sedantes y antiarrtmicos.

La liberacin de NA se debe al flujo de iones Ca 2+ que acompaan al potencial de accin, de igual forma que con la acetilcolina, y ste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activacin postsinptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitacin de la liberacin de neurotransmisores. Tambin, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminrgico por la inhibicin de la recaptacin presinptica del neurotransmisor.

Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En la recaptacin participa activamente la membrana presinptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenmeno donde los frmacos tricclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptacin, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciacin de las catecolaminas; de ah se deriva el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos.

La accin enzimtica, aunque minoritaria con respecto a la recaptacin, tambin constituye una parte importante en la inactivacin de las catecolaminas. Los sistemas enzimticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). Estos sistemas actan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. As, la inhibicin especfica de los sistemas enzimticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lgicamente, su accin teraputica es antidepresiva al aumentar la potencia de accin de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad heptica y la hipertensin, han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generacin de IMAOS de corta duracin y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimtico como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clnico de estos antidepresivos.

Receptores de las catecolaminas

Autorreceptores o prerreptores

Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las molculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso, responden a las molculas transmisoras liberadas en la hendidura sinptica; sobre el cuerpo celular responderan a las molculas transmisoras liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoria de los autorreceptores parecen regular la liberacin de transmisores. Se han

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identificado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simptico perifrico como en el cerebro, tienen propiedades farmacolgicas similares a aquellas de los receptores ?a-adrenrgicos.

Los autorreceptores del tipo b-adrenrgico tambin han sido descritos. Esto difiere de la mayora de los otros autorreceptores conocidos, en los que la noradrenalina que acta sobre estos receptores facilita la liberacin de transmisores, y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal. Este efecto contrasta con la accin inhibidora de los autorreceptores a-adrenrgicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de retroalimentacin negativa sobre la liberacin de transmisores.

Receptores postsinpticos
Los efectos de la dopamina estn mediados a travs de la interaccin con los receptores del tipo D 1 (D 1 y D 5 ) y D 2 (D 2 , D 3 y D 4 ), mientras que los efectos de la noradrenalina y la adrenalina estn mediados a travs de los receptores a-adrenrgicos (a
1 -

ya
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) y a travs de los receptores b-adrenrgicos (b yb ).

Tanto la noradrenalina como la adrenalina actan sobre los receptores a y b, pero el isoproterenol, un agonista sinttico, acta slo sobre los receptores b. El antagonista receptor b-adrenrgico propanolol est esencialmente inactivo en los receptores a; el antagonista receptor a-adrenrgico pentolamina es muy dbil en los receptores b.

De los receptores b, los b 1 -adrenrgicos, son los que predominan en el corazn y en el crtex cerebral, mientras que los receptores b 2 -adrenrgicos predominan en el pulmn y en el cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores b
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-yb

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-adrenrgicos coexisten en el mismo tejido. Un importante efecto secundario de los agonistas selectivos b
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como el metaproterenol, usado para tratar el asma broquial, es la aceleracin cardaca.

El cerebro contiene tanto receptores b 1 como b 2 , a los que no se puede diferenciar en virtud de sus funciones fisiolgicas.

Se ha identificado un tercer tipo de receptor b-adrenrgico, los receptores b 3 en el tejido adiposo marrn presente en roedores y en humanos recin nacidos.

Receptores a-adrenrgicos
Algunos tejidos poseen nicamente receptores postsinpticos a 1 , otros poseen receptores postsinpticos a 2 y algunos rganos tienen una mezcla de los dos. Las consecuencias fisiolgicas de los dos tipos de receptores a en el cerebro no estn claras actualmente. Es llamativo que la especificidad a los frmacos de los receptores a
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se parezca muchsimo a la de los autorreceptores adrenrgicos, lo cual tambin hace referencia a los receptores a
2

Es importante conocer los receptores adrenrgicos por el gran significado funcional que depende de la accin de los mismos tanto a nivel central como perifrico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenrgicos: a y b, que se subdividen a su vez en a 1 y a 2 , y en b 1 y b 2 , respectivamente. Los receptores a
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son postsinpticos y los a son presinpticos, de tal manera que es fcil entender el efecto autorregulador de la actividad a2-adrenrgica y el efecto excitatorio de la actividad a1-adrenrgica. Sin embargo, los receptores b
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yb

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son postsinpticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras que los b actan sobre la musculatura cardiaca, los b actan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular.

Podemos inmediatamente platearnos la dificultad de definir un efecto adrenrgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso teraputico adrenrgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatacin, puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos.

Existen efectos a-adrenrgicos tpicos como en el caso de la adrenalina y la noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores a 1 y a 2 , de manera que la respuesta fisiolgica depende de la regulacin de la actividad a
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ya .

Un agonista a 1 -adrenrgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiolgico y, por ejemplo, tiene una clara indicacin en la hipotensin. Sin embargo, la clonidina, que es un agonista a
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-adrenrgico, inhibe con su excitabilidad la liberacin de noradrenalina, originando una disminucin de la actividad adrenrgica postsinptica, lo que le da un uso teraputico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenrgicos podemos obtener consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del receptor sobre el que tienen afinidad.

Esta misma situacin debemos plantearnosla con los antagonista a-adrenrgicos. Un antagonista a 1 inhibira o bloqueara el efecto postsinptico de la noradrenalina y, sin embargo, un antagonista a 2 aumentara los efectos postsinapticos al no regular la liberacin de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores.

Receptores b-adrenrgicos
Hemos de significar tambin los efectos b-adrenrgicos. La isoprenalina o isoproterenol,

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agonistas b-adrenrgicos, presenta una mxima actividad adrenrgica tanto sobre receptores b
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como b . Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro veces ms potente que el de la noradrenalina sobre los b
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, y cincuenta veces ms potente que el de esta misma sobre los b , lo que muestra el escassimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores b -adrenrgicos. Es dficil encontrar un agonista puro para alguno de los receptores b y, por tanto, lo que se observa como parmetro de valoracin teraputica es la relacin entre los efectos b
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-b . En este sentido, aquellos agonistas con un mayor efecto b , como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces ms potente en los receptores b que en los b , est indicado ante la presencia de problemas asmticos y broncopulmonares, precisamente por su bajsimo efecto cardiovascular.

Los antagonistas b-adrenrgicos o b-bloqueantes constituyen un grupo enormemente representativo por su enorme aplicacin antihipertensora, antiarrtmica y tambin ansioltica. Entre otros, son antagonistas b-adrenrgicos el propanolol, el pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con problemas asmticos.

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