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Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Serie: SNTESIS ORGNICA


Fascculo II

DESCONEXIONES LGICAS CC VA LA DESCONEXIN DE UNO Y DOS GRUPOS FUNCIONALES

W. Rivera M
2009
1

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

CONTENDIO

1. Desconexin de alcoholes simples 2. Desconexin de olefinas simples 3. Desconexin de arilcetonas 4. Desconexin de C carbonlicos 4.1. Formacin de enolatos 4.2. Equivalentes sintticos de varios enolatos 4.3. Alquilacin de enolatos 5. Desconexiones Lgicas C-C, va la desconexin de dos grupos funcionales 5.1. Modelo de desconexin 1,3.dioxigenado 5.2. Modelo de desconexin 1,5-dioxigenado

La Sntesis Orgnica es fuente de emocin provocacin y aventura y puede ser tambin un noble arte. R. B. Hoodward

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La formacin de enlaces C-C, es una de las necesidades bsicas, que debe resolverse en el diseo de una sntesis orgnica. El mtodo de las desconexiones o mtodo del sintn, permite encarar la formacin de estos enlaces a travs de algunas operaciones de sntesis, que toman en cuenta la presencia de uno o dos grupos funcionales. Seguidamente veremos las estrategias que se utilizan, para la formacin de enlaces C-C, recurriendo a la desconexin de un grupo funcional. Para ello se estudia, los compuestos orgnicos ms verstiles en las sntesis.

1. Desconexin de alcoholes simples


En la desconexin de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las ms recurrentes: 1.1.Reacciones de Grignard y otros organometlicos
Et H3C H 5C6 OH C -C H5 C6 2) H 3O
+

H3C O

EtMgBr

EtLi

Los otros C-C tambin son des conectables

1.2. Reacciones de reduccin sobre grupos carbonilo


IGF NaBH4 OH

CHO

IGF LiAlH 4

COOEt

OH

1.3. Reacciones de los epxidos, en medio cido o bsico

OH C -O CH2

O MgBr 2-cyclohexyl-1-phenylethanol
+

+
2) H 3O

Los alcoholes, son las molculas precursoras ms verstiles, en la sntesis orgnica, debido a la amplia gama de posibilidades de transformacin en otros grupos funcionales. Por tal razn, se analizar la sntesis de la MOb 12 con cierto detalle.

Los alcoholes terciarios como la MOb 15, que presentan dos sustituyentes idnticos, casi siempre son preparados a partir de la reaccin de una molcula de ster y dos molculas de un reactivo organometlico de Grignard apropiado. Lo anterior implica, que los enlaces formados entre el ster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c), por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman sugieren que los equivalentes sintticos son el ster correspondiente y el bromuro de etil magnesio.

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OH . . MOb 15 Cl a . H3C b c CH3 Cl sintones OH H2C H2C CH3 CH3

C-C ( b y c)

1) ter 2) H 2O

COOEt

+
Cl
+

2 CH3CH2MgBr

equivalentes sintticos IGF

EtOH/H

COOH

IGF Cl IGF

CN AGF

Cl 1) NaOH 2) H CH3 CH3 AGF

NaCN Cl

AGF

Cl Cl2 /AlCl 3 Cl2 /hv

Cl

Si se desconectara por (a), la molcula precursora sera una cetona aliftica, y el Grignard proporcionara el resto aromtico.

. a

OH CH3 C-C ( 1) Cl

CH2

+
CH2MgBr

H3C

CH3

Cl

H3C 1) ter 2) H 2O Cl
OH CH3 C-C ( b c) Cl H3C H2C

Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora es mixta y el Grignard contiene el resto alqulico, como se puede observar en el ejemplo.

OH . . Cl H3C b c

CH3

1) ter 2) H 2O
Cl H3C

CH3CH2MgBr

2. Desconexin de olefinas simples


2.1. Reacciones de eliminacin La ruta que utiliza el epxido como molcula precursora, tiene el inconveniente de producir un alqueno isomrico a la MOb, por lo que no es recomendable.
AGF Ph AGF Ph OH 1) ter O
+

PhMgBr

2) H 3O

Ph

+
O OH 1) ter 2) H 3O
+

PhMgBr

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2.2. La reaccin de Mannich

O CH2 AGF

O NEt3

O NEt2

OH-/ calor Eliminacin de Hofmann

EtBr O HCHO

reaccin de Mannich

HNEt2 / H

2.3. La reaccin de Wittig La reaccin es altamente estereoselectiva, es decir es tambin regioespecfica


a Ph b Wittig CHO Wittig

PPh 3

Ph

H O

Ph Ph3P 1) Ph 3P 2) BuLi

Diels - Alder CH2 CHO Br CH2

Ph

+
CH2

La estereoselectividad (E/Z) de la reaccin de Wittig, se puede observar en las siguientes transformaciones:


H Ph3P R R' R R = alquil R' R H O Ph3P O R' R R = COOEt R' Ph3P O R R'

Formacin del iluro


Si R y R' son H o alquilo Ph3P R Ph3P H R' R Si R y R' es un grupo -M + NaOH o Na ROPh3P R' ButLi o PhLi R' R

1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR, COOMe, Ar. C=C) dan mayoritariamente alquenos trans. 2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo) dan predominantemente alquenos cis. 3) Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan elevadas selectividades del alqueno trans

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2.4. Olefinas cis, a partir de precursores cclicos El alqueno atacado en la ozonlisis, es el que se halla ms rico en electrones. Recurdese que el oxgeno posee pares de electrones sin compartir

OEt 1 EtOOC 2 5 4 CH3 ozonlisis CH3 Na/NH3 (l) t-BuOH 6 CHO Birch reduccin

OEt

"reconexin"

CH3

3. Desconexin de arilcetonas
Esta desconexin, se halla relacionada con la reaccin de Friedel Crafts, tanto en la acilacin intermolecular, as como en la ciclacin intramolecular. Los reactivos acilantes, pueden ser, los haluros de acilo, cidos carboxlicos y anhdridos cclicos
OMe O Cl O

OMe

+
NO2 F-C NO2 H3C OMe CH3 O

H3C

CH3 F-C Cl

+
NO2

H3C

CH3

Des conexin incorrecta, el grupo NO 2 es fuertemente desactivante del benceno consiguientem ente la reaccin de acilacin de Friedel-Crafts no ocurre

4. Desconexiones de C- carbonlicos
El carbono de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehdos, cetonas, steres, dicetonas, disteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formacin de enlace C-C. Debido a la acidez de los H, stos sufren un -desprotonacin en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formacin de un carbanin. La carga negativa resultante sobre el C al C=O, es estabilizado por resonancia, por el mismo grupo carbonilo.

O B:

La seleccin de la base, para la formacin de enolatos, se sujeta a que el pKa del cido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonlico que posee H acdicos.
O

pKa = 20 MeO- pKa = 15 Formacin del enolato desfavorable


CH3

H3C

pKa = 10 tBuO- pKa = 19


OEt

Formacin del enolato muy favorable

H3C

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4.1. Formacin de enolatos:


O H3C BH
+

O H3C B: LDA, THF -78 H


+

OH H3C

MeONa producto termodinmico

producto cintico

El enolato cintico

Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fcilmente accesibles para la desprotonacin por medio de una base tpica como es el LDA (pKa aprox 30) El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleoflica, con impedimento estrico
Enolatos de steres:

Li . N . LDA

Los steres son susceptibles de una reaccin de sustitucin por la base, el LDA puede ser problemtico, razn por la cual con los steres se utiliza la base no nucleoflica (isopropilciclohexil amiduro de litio)
. O LDA, THF, - 78 OR' E R
+
.

O N R .

O
.

N Li

O Li OR'

OR' THF, - 78 R R

Enolato termodinmico:

Una desprotonacin reversible puede conducir a enolato ms estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C ms substituido de la forma enlica.
O K CH2 H3C CH3 H3C CH3 O CH3 tBUO-K / tBuOH H3C CH3
+

O K CH3

Las condiciones tpicas para formar enolatos termodinmicos son: RO-M+ en ROH como solvente prtico (pKa del ROH = 15 a18)

Los enolatos cintico y termodinmico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioqumicamente puros. Esto puede realizarse por la formacin de acetatos de enol y el sililenolter
Acetato de
Ph O CH3 1) NaH, DMF 2) Ac 2O E
+

Ph O

CH3 CH3 O CH3Li, THF Ph O Li CH3

enol:

Ph O

CH2 CH3 O CH3Li, THF Ph O Li CH2

aislar, separar y purificar

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Sililenolter:

Ph O

CH3

1) LDA 2) Me 3SiCl

Ph

CH3

Ph

CH2

OTMS OTMS aislar, separar y purificar CH3Li, THF Bu4NF o TiCl 4 Ph O M CH3 Ph CH2 O M

Enolatos a partir de enonas:

El enolato se genera por reduccin a partir de la disolucin de un metal en amoniaco lquido.


OSiMe 3 H3C TMS-Cl Et 3N H3C O

H 1) Li, NH 3 2) TMS-Cl

H 1) MeLi 2) E
+

TMSO H

O E H

OSiMe 3 TMS - OTF Et3N H3C

O H3C H3C Li, NH3, tBuOH TMS-Cl

OSiMe 3

Enolatos a partir de

O (CH3)2CuLi CH3 3-methylcyclohex-2-en-1-one

O Li

O E E CH3 CH3
+

adicin conjugada (1,4) en compuestos , insaturado cetnicos:

CH3 CH3

se prepara para su uso inmediato

Enolatos a partir de reduccin de -halocarbonilos


O H3C Br Zn o Mg CH3 1-bromo-3-methylbutan-2-one H3C CH2 CH3 O- M
+

Enolatos a partir de , insaturado cetonas


O sitio termodinmico H3C sitio cintico CH3

4.2. Equivalentes sintticos de varios enolatos


O H2C CH3

NR H2C CH3
H2C

O N
+

H3C

C N

enolato

azaenolato

nitroalcano enolato

nitrilo enolato

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O
NR
O N
+

B:
O

CH3 B: H
B: H

CH3
B: H

C N

Cetona, aldehdo, ster, amida, etc.


OH

Imina

Nitroalcano

Nitrilo

OMe

OAc

OSiMe 3
N

H2C

CH3

H2C

CH3

H2C

CH3

H2C

CH3
H2C

enol

Enol ter

Enol ster

Silil enol ter

CH3

enamina

La formacin de los equivalentes sintticos del enol sealados, transcurre a travs de reacciones simples y de rendimiento alto: Formacin de los silil enol teres: Los derivados del silil enol, tambin pueden prepararse fcilmente a partir de steres y amidas. Los silil enol teres tienen que emplearse preferentemente en
OSiMe 3 CH3 1) LDA 2) Me 3SiCl -78 O CH3 Me 3SiCl Et3N OSiMe 3 CH3

el caso de aldehdos, puesto que stos enolizan con bases fuertes inducindose a la condensacin aldlica. Formacin de enaminas:
+

O CH3 N H

N CH3 CH3

La regioselectividad, puede controlarse por la combinacin adecuada de los efectos electrnicos y estricos

2-methylcyclohexanone 1-(6-methylcyclohex-1-en-1-yl)pyrrolidine

Formacin de enol teres por reduccin de Birch:


OMe Li/NH3 tBuOH methoxybenzene 1-methoxycyclohexa-1,4-diene cyclohex-2-en-1-one OMe H
+

O H

O
+

La regioselectividad de la reduccin es controlada por efectos electrnicos

4.3. Alquilacin de enolatos: La alquilacin de enolatos, corresponde mayormente a una reaccin con haluros de alquilo y epxidos: Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios son buenos para la alquilacin, los haluros de alquilo secundario slo en algunos casos y los haluros de alquilo terciarios, bsicamente no reaccionan con
O 1) LDA, THF, - 78 C 2) CH 3I O CH3

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los enolatos, porque la reaccin transcurre por un mecanismo de sustitucin nucleoflica bimolecular. Por otro lado, la alquilacin es incrementada por la polaridad de los solventes que se utilizan como medio de reaccin.
O
O S

(Me 2N)3P=O HMPA


R NMe 2 DMF R=H R = CH 3 DMA
O

H3C DMSO

CH3

NMe 2
NCH3

H3CN

H3CN

Me 2N

TMEDA

Alquilacin de silil enolteres, catalizada por cidos de Lewis. Alqulacin SN1


OTMS CH3 tBu-Cl, TiCl 4 CH2Cl2 -40 C ( 79%) O CH3 C(CH3)3

OTMS

O nBu4NF, THF, MeI CH3

la alquilacin puede ocurrir un haluro de alquilo 3 con


OTMS SPh O SPh O

Cl

Ni Raney ( 95%)

TiCl 4, CH 2Cl2, - 40 C ( 78%) ACIEE 1978, 17, 48 y TL 1979, 1427

Alquilacin de enolatos de compuestos , insaturado carbonlicos:


O-M R O R H H O-M R H
+ +

O R' H

R E H

R'

R'

cintico

O R'

R H E

R'

E; Electrfilo

termodinmico

Transposicin de Enonas de Store-Danheiser:


-alquilacin de cetonas insaturadas en ,
O OPh LDA PhOCH2Cl OMe 3-methoxycyclohex-2-en-1-one OMe OMe O O CH3Li OPh HO OPh CH3 H3 O
+

CH3

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Alquilacin de enaminas. Se controla la monolaquilacin y la formacin del producto cintico, aprovechando el efecto estrico, para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la morfolina
O O

N H3C H3C morfolina H producto cintico R I


+

O H3C morfolina H
+

no puede alquilarse

producto termodinmico O morfolina:

N H O H2O H3C R

N H3C

Por otro lado, las enaminas quirales, producen en la alquilacin, cetonas alfa sustituidas tambin quirales

H3C

CH3

O E E

(2S,5S)-1-cyclohex-1-en-1-yl-2,5-dimethylpyrrolidine

Alquil iminas: Las iminas, isoelectrnicas con las cetonas, pueden transformarse en enaminas, que posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo electrfilo.

Ph OMe

Me O Li N
-

CH3 N 1) E O
+

LDA, THF, - 20 C

2) H 3O

N-[(1S)-1-benzyl-2-methoxyethyl]-N-cyclohexylideneamine

E = -CH 3, -Et, -Pr, PhCH 2, alilo

. N . N . N

. N .

Las hidrazonas, isoelectrnicas de las cetonas, pueden formar enaminas que seguidamente son alquiladas e hidrolizadas para liberar la cetona

N O N

Me 2N-NH2 H
+

LDA, THF

(-H 2O) E . N O E H 3O
+

. E

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Los aniones de las hidrazonas son mucho ms reactivos que los correspondientes enolatos de aldehdos o cetonas. Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrlisis final. Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilacin asimtrica (las hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en la sntesis asimtrica)
OMe N NH2 SAMP
1) 2)
N N OMe
I OTBS

MeO N NH2 RAMP

LDA
O N N OMe

O3

( 95%)
SBTO

SBTO

N N OMe 1) LDA 2) Ts-CH3, THF -95 -20C N

N OMe CH3 3) MeI, 2N HCl

O CH3

100%

5. DESCONEXIONES LGICAS C-C, VA LA DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES 5.1. Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectan segn el siguiente anlisis bsico de desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relacin 1,3 dioxigenado:
sintones O . O . O 1, 3-diO . . O equivalentes sintticos O

+
. . enolato . X

O .

X = buen grupo saliente como el -OR

condensacin de Claisen

equivalentes s intticos sintones O . O OH 1, 3-diO . . . O OH O

. condensacin aldlica

enolato

. aldehdo

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O . . O IGF . OH .

1, 3-diO etc. etc.

La olefina, tambin podra prepararse utilizando la reaccin de Wittig.

La condensacin aldlica, se puede llevar por la accin de una base fuerte disuelta en alcohol, hasta la deshidratacin de los aldoles formados, para producir compuestos , insaturado carbonlicos. Por tal razn tambin se puede proponer la desconexin directa por el punto de instauracin olefnico. 5.1.1. Compuestos -dicarbonlicos Los compuestos 1,3-dicarbonlicos se obtienen con buenos rendimientos a travs de reacciones de condensacin del tipo Claisen, que implican la reaccin entre steres y compuestos con hidrgenos activos, como steres, cetonas, aldehdos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos. Las -dicetonas y los -cetoaldehidos se obtienen por una condensacin de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un ster. En la condensacin de Claisen cruzada de cetonas y steres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente ms cidas que los steres, por lo tanto, en el medio bsico la cetona se desprotona en mayor grado que el ster Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas:
MOb 16
O O

MOb 17
O O

MOb 18
Ph

Ph

.
tBu O

Ph O

COOEt

O O Aparentemente las dos alternativas de MOb 16 + . . OEt Ph desconexin (a) y (b), O O EtONa a conducen a la condensacin de Claisen Ph . O O 1, 3-diO O a b para la formacin de los r - F-C b + enlaces desconectados y EtO . + Ph . Cl . los equivalentes sintticos AlCl 3 EtONa generados, permitiran formar la MOb 16. Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la ms adecuada, en razn a que, en el medio bsico de la reaccin, el carbanin formado PhCOCH2- estara mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.
O O MOb 17 O b O b O

+ EtO
tBu

a O

tBu a

O O 1, 3-diO

O OEt O

La desconexin (a), en la MOb 17, resulta ser la ms apropiada en el caso particular, puesto que conduce a equivalentes sintticos simples y asequibles
+.

OEt EtONa/EtOH O

tBu EtONa/EtOH

OEt O

tBu

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Ph

La mejor alternativa de desconexin en la MOb 18, es la (b), debido a que conduce a equivalentes sintticos simtricos. La alternativa (a) no deja de

EtO

IGF Ph O
+

EtOOC Ph a EtOOC O MOb 18 b Ph 1, 3-diO Ph a OEt b EtONa EtOH

NC
+

Ph

1) OH- y luego H 2) EtOH/H

Ph IGF Ph O CrO3/H 2SO 4 HO 1) THF 2) H 2O Ph

+ COOEt

2 PhCH2MgBr

+
HCOOEt

EtONa/EtOH

tener su importancia, en el uso del formiato de etilo. 5.1.2. Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones intramoleculares MOb 19 Proponer un plan de sntesis, que tenga consistencia tcnica, para las siguientes molculas
O COOMe
H3C

MOb 20
O N

La desconexin 1,3 diCO, conduce a un dister en relacin 1,6. Los mismos son fciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiar un poco ms atrs. Por tal razn se proporciona un diseo de sntesis alternativo, en base a reacciones conocidas Diseo al que slo se puede cuestionar el gran nmero de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la sntesis. Es posible pensar en otra desconexin 1, 3 diCO para la MOb 19, como se muestra a continuacin: .
O COOMe O OMe COOMe 1, 3 - diCO NaH MOb 19 Cond. Claisen intramolecular OH OH RGF H2 Ni OH Br OH IGF IGF
+

COOH

COOH

2 MeOH/H

IGF 1) OH2) H 3O Br IGF


+

CN

CN

2) H 2O *Na-C

PBr 3

2 NaCN

C-Na* 2 HCHO

La misma, requiere, que se garantice que la ciclopentanona precursora, se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sinttico que llegara a ser el carbonato de dietilo.

O COOMe 1, 3 -diCO

COOEt

O OEt condensacin de Dieckman COOEt . base

= carbonato de dietilo

Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb 20, con la finalidad de generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexin, dentro algn modelo anteriormente descrito.

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COOEt COOEt As, la MOb 20 requiere de este COOEt O O tipo de estrategia, el control en COOEt C - N H2C 1, 3-diCO COOEt AGF este caso, puede consistir en N NH2 N N adicionar un grupo ster en la H3C H3C H3C H3C H2C EtONa posicin al grupo cetnico, que MOb 20 1) HO-, H 2O + posteriormente, por 2) H 3O 3) calor (-CO 2 ) transformacin en el grupo carboxlico, permita una fcil remocin por un proceso de descarboxilacin. Reaccin que no debe afectar mucho al rendimiento general de la sntesis.

5.1. 3. -Hidroxicompuestos
OH

La mejor desconexin en estas molculas, es el enlace formado por los C y C, respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos, son tpicos productos de las reacciones de condensacin aldlica y similares, razn por la cual un buen diseo de sntesis para la MOb 21, puede ser el siguiente:

O CH3

O O H

+
MOb 21 EtONa condensacin aldlica cruzada PCC

H3C OH

CH3

2) H 3O MgBr

Br

+
Br 2 , calor Mg/ter

HCHO

La base que debe ser utilizada para formar los - hidroxicarbonilos, tiene que ser una base dbil, para evitar la deshidratacin de la funcin alcohol y producir de este modo un compuesto , insaturado carbonlico, que ser el objeto de nuestro estudio en el prximo prrafo. La reaccin entre formal-ciclohexanona y la acetona en medio bsico, es una reaccin de condensacin del tipo aldlico. El grupo aldehdo es el ms reactivo y no existe riesgo de autocondensacin del aldehdo por efectos estricos. 5.1.4. Compuestos , insaturado carbonlicos ( , insat.CO ) Los compuestos ,-insaturados carbonlicos son fciles de preparar por la deshidratacin de un compuestos -hidroxicarbonlico, por lo que su desconexin pasa por funcionalizar la molcula insaturada a un alcohol.
H

Toda vez que un compuesto carbonlico , insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3dioxigenado, es posible desconectar la molcula directamente por el doble enlace, formulando un grupo

CHO

insat. C , O
O 2N MeOK, MeOH MOb 22

CHO H3C

+
O 2N H2O CHCl2 CaCO , calor 3

O 2N

CH3

CH3

Cl2/calor

O 2N HNO3 /H 2SO 4

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C=O en el carbono y un grupo -CH3 en el carbono .


COOMe La H3C O desconexin + OH O COOMe O O de la MOb OH a, b insat. CO O IGF 1, 3 -diO + CH2 23, se inicia H H con el ster H3C MOb 23 CH3 H3C CH3 cclico H3C CH3 H3C CH3 + CH2(COOMe) 2 H (lactona), por EtONa ser el punto NH3 ms crtico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonlico , insaturado.

La desconexin convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos con una relacin 1,5 dicarbonlica, aspecto que se estudiar un poco ms adelante. En tal virtud un diseo no convencional y aceptable

O IGF H3C H3C

OMe IGF OH CH3 H3C H3C 1 ) MeMgBr 2) H 3O


+

OMe

MOb 24 H3C H3C

CH3

O IGF MeOH HCl O

H3C H3C dimedona O

utiliza la estrategia de la dimedona, como molcula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24. 5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
autocondensacin
. O . . H . . enol termodinmico . OH . RO+

. O . CH2 enolato cintico O OH . . . . . . control termodinmico CH3 O OH . . control cintico O .

condensacin intramolecular
O CH3 OH O CH3

O CH3

O CH3

CH3 O

CH3

CH3 OH CH3

condensacin cruzada

Idealmente, una de las molculas que reaccionan debera de enolizarse rpidamente, mientras que la otra preferiblemente no debera tener H,

O R1 R2 t-Bu

O H , EtO
2Et

O Cl ,

COOEt COOEt

R1, R 2 = H, OEt, Cl, Ar, t-Alk, CO

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para garantizar que no se formen otros subproductos.


Condensacin de Mannich
O . . insat. C , O . COOH H3PO 4 O . se efecta regiocontrol COOH termodinmico en medio cido

OHC

Esta reaccin permite obtener en el momento necesario en la ruta de sntesis, las cetonas vinlicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparacin. Este aspecto se ilustra con la sntesis de la MOb 25:

O O O C-O OH 1, 1-diX CH3 OH MeO Me 2CO, H O CH3 MeO N Me 3 1) Ag 2O, OH2) H 3O


+ + +

MeO MOb 25 O H3C

KMnO 4, H 2O

O CH2

MeO

MeO MeCOCl AlCl 3 OMe

1) Me 2NH, HCHO, HCl 2) NaHCO3 3) MeI O

Cl

CH3

Activacin de los grupos

Sistema no activado:

MeCHO H3C COOEt

+
MeCOOEt
OH H3C COOEt H3C COOEt

CHO producto de autocondensacin


COOEt H3C COOEt COOEt

H3C

Sistema activado:
H3C

O H

COOEt

+
COOEt

Enaminas

Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formacin de una enamina, entre el compuesto carbonlico y una amina secundaria.
O H3C Ar H3C CHO MOb 26 H3C H3C O

+
CHO

Ar

Anlisis: En la sntesis de la MOb 26, se observa el uso adecuado de enaminas para garantizar la formacin del compuesto 1,3 diCO.

Sntesis: La enamina formada, permite su respectiva acilacin, para llegar a la Mob 26

O H3C H3C CHO N H H


+

O H2O Ar H3C Ar H3C CHO MOb 26

H3C

CH3 ArCOCl

H3C H3C

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Reduccin de Birch
O OMe OMe

Esta reduccin se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como puede observarse en la sntesis de la MOb 27:

MOb 27 CH3 H3O


+

CH3 Na, NH3, EtOH

CH3

Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos ,-insaturado carbonlicos, pueden ser preparados por la reaccin de Wittig y tambin a travs de la reaccin de Reformatsky. Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28.
activar

Anlisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexin 1,3-diO. El compuesto ,insaturado carbonlico (,- insat. CO), se obtiene por la eliminacin de Hoffmann y la cetoamina, por la reaccin de Mannich

H3C

OH IGF O

H3C

CH2 OH COOH 1, 3-diO COOH

ZnBr

COOMe

+
H3C

proteger H3C 1, 3-diO O Hoffmann H3C O

O MOb 28

OH

OH proteger

CH2

Me 2N Mannich H3C O H3C

Sntesis: La sntesis de la Mob 28, es muy apropiado para mostrar el control que se debe ejercer sobre determinados centros de reaccin para lograr las transformaciones deseadas y necesarias

H3C O H3C

Et 2NH HCHO H
+

H3C O

H3C 1) MeI 2) EtONa CH2 NEt2 H3C O AcOH

H3C O COOMe ZnBr AcO OH 1) KOH H3C OH

MOb 28

2) H

COOMe

AcO O O 4-hydroxy-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one

5.2. Modelo de desconexin 1, 5 dioxigenado (1,5-diO) El modelo de desconexin 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalizacin necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxisteres, 1,5cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetosteres, 1,5-dialdehidos, etc. Las posibilidades se incrementan, si adems se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio bsico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos ,insaturado carbonlicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.

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Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009


O

El anlisis fundamental de la desconexin de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:


O R1 1 a 3 b O 5 1, 5 -diCO a R2 b

O CH2 H2C O R2 equiv. sinttico

R1 O R1 O

+
CH2 CH2

H2C O

R2 sintones

1, 5 -diCO

R1 O

H2C O

R2

sintones

CH2 R1

H2C

R2 equiv. sinttico

La eleccin de la desconexin (a) o (b), en torno al C3, depender de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintn o equivalente sinttico necesarios para la formacin de la Molcula Objetivo. Asimismo, la activacin del enolato deber ser adecuadamente controlada. Las reacciones que mayormente estn vinculadas a la formacin de compuestos 1,5- diCO, son la reaccin de adicin conjugada de Michael y la reaccin de anelacin de Robinson. Sintetizar las MOb 29, 30 y 31, a partir de MOb 29 O materiales simples y asequibles:
COOH

MOb 30
O COOEt

MOb 31
O Ph CH3 O Ar

Ph

Ph

Anlisis: El carbanin necesario para adicionarse al compuesto ,insaturado carbonlico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en medio bsico. Lo que posteriormente obligar a una descarboxilacin, para llegar a la MOb 29 Sntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nuclefilo que origina la cetona metlica, en medio bsico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este ltimo.

O IGF COOH MOb 29

O 1 3 1, 5-diCO COOEt 5

O COOEt

COOEt

O O 1, 5-diCO H3C HCHO


+

1 3

CH3 CHO

CH3 5 CHO

CH 3CHO

H2C

O H3C HCHO CH3 LDA

O CH3 EtONa CHO EtOH EtOOC EtOOC O

+ CH3CHO

EtONa EtOH

H2C

CHO

EtONa

O calor COOH MOb 29

O 1) OHCOOH 2) H 3O
+

COOEt

COOEt COOH

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Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009


O

Anlisis. Se inicia con la desconexin por el doble enlace de la Mob 30 y continua con la relaciones dicarbonlicas que se forman

O COOEt
, insat. CO

Ph COOEt 1, 5-diCO 3 Ph Ph O

H3C O

H3C O Ph 5

+
COOEt

Ph MOb 30

Ph

1, 3-diCO a,b- insat. CO Ph O

OHC

H3C Ph

+
CH3

H3C COOEt

COOEt

Ph

Sntesis. Se procede con una combinacin de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt , la reaccin de Michael y la anelacin de

Ph O

+
CH3

OHC Ph

EtONa EtOH H3C O Ph O COOEt Ph H3C EtONa Ph O EtOH Ph Ph O COOEt

H3C

COOEt

H3C

EtONa COOEt

ethyl 2-oxo-4,6-diphenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate MOb 30

COOEt

Robinson, para llegar a la MOb 30. Anlisis. La desconexin como 1,5-diCO de la Mob 31, origina dos precursores, que requieren una activacin de la cetona para formar el nuclefilo necesario para la reaccin Sntesis. La cetona necesaria se prepara a partir de un nitrilo con un Grignard, el mismo se transforma en una enamina que acta con un sustrato , -insat. CO.
O Ph 1 CH3 MOb 31 CN Ph 3 O 1, 5-diCO 5 Ar Ph CH3 O HCHO O O

H2C

Ar

+ EtMgBr

H3C

Ar

de Michael; para ello se recurre a la formacin de una enamina


O
O

O CN 1) EtMgBr Ph 2) H 3O
+

N
N H

Ph CH3

H , calor CH3 Ph

Ph O O Ar

O H3C Ar

O HCHO EtONa EtOH H2C Ar

2) H 3O

H3C

MOb 31

Las cetonas vinlicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reaccin de Diels-Alder, razn por la cual, si stas son necesarias como sustrato en la reaccin de adicin de Michael, es necesario prepararlas in situ y una reaccin muy til para ello es la reaccin de Mannich, como puede verse en la sntesis de la MOb 32.

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Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Anlisis. La desconexin 1,5diCO, de la MOb 32, genera un precursor como la cetona vinlica, que deber formarse por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann, para combinarse con el cetoster formado por la condensacin de Claisen

O 1 3 COOMe 1, 5-diCO 5 COCH3 MOb 32 O IGF 1, 3-diO O

O CH2 COOMe

+
va Mannich COCH3

COOMe H3C

+ MeOOC

CH3

+
O

HCHO

HNEt2

O 5 3 CH3 1 CHO 1, 5-diCO H3C H2C

CH3 CHO HCHO

CH3CHO

Sntesis. La cetona vinlica, necesaria para la reaccin (de Michael) con el cetoster, se prepara, combinando adecuadamente la reaccin de Mannich, la eliminacin de Hoffmann y la reaccin de Michael. La MOb 32, podra sufrir una ciclacin intramolecular, si existira an en el seno de la reaccin un

O H3C CH3CHO 1) EtONa/EtOH 1)H C EtONa/EtOH CHO


2

O CH3 CH3 CHO O EtONa EtOH

2)2) HCHO O

EtONa

H2/Pd,C O NEt2 HCHO HNEt2 EtONa O CH2 O COOMe EtONa COOMe H3C EtONa COCH3 MeOOC CH3 COCH3 COOMe MOb 32 MOb 32

NEt3

Et 2I

catalizador bsico (anelacin de Robinson).En algunas oportunidades, la reaccin de adicin de Michael, permite formar compuestos cclicos, particularmente si la reaccin es intramolecular. Esta reaccin recibe en realidad la designacin de anelacin de Robinson Anillacin de Robinson, como puede observarse en la sntesis de la MOb 33. Anlisis. La Mob 33, presenta una estructura tpica de los productos de anelacin de Robinsn, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturacin, lo que origina precursores con modelos dioxigenados tpicos.
O CH3 1, 3-diO O MOb 33 O CH3COCl HCHO CH3 1, 5-diCO O CH3 3 1 5 O H3C 1, 5-diCO O O 1, 3-diCO O CH3 H2C

+
H3C O 1, 3-diO

O 1 3

CH3

HCHO CH 3

EtMgBr

H3C

+
5 OEt O H3C O

OEt O

CH3COOEt

H2C

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O O CH3COCl CH3 OEt OEt H2C O H2C O CH3 EtONa EtOH O MOb 33 O H3C O O CH3 1) H3C EtONa 2) H3O
+

CH3

CH3

+ EtMgBr
CH3COOEt

H3C EtONa EtOH

HCHO

N O CH3

Sntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nuclefilo con el C 2, lo que se consigue por la formacin de la enamina, con un grupo amnico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indic por la anelacin p anillacin de Robinson.

La anelacin de Robinsn, tambin permite obtener compuestos cclicos 1, 3-dicetonas. En tal virtud, proponer un diseo de sntesis para la MOb 34. Anlisis. La desconexin 1,3diCO de la Mob 34, origina una molcula precursora, con una relacin 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la
H3C CH3 1, 3-diCO 1 O MOb 34 H3C CH3 O O a H3C b 3 a 5 OEt H3C 1, 5-diCO b O O CH3 CH3 H3C CH3 H3C 1, 3-diO O H3C O CH3 CH3

+
OEt H3C

+
O activar CH3 activar

1, 5-diCO CH3 1, 3-diO H3C O CH3

+
H3C O O OEt

+
O

OEt

desconexin por dos enlaces diferentes (a) y (b), las mismas son viables. Sntesis. Se propone la sntesis, de la Mob 34, tomando en cuenta la desconexin (a), por ser el mecanismo mucho ms consistente .
H3C COOEt CH3 CH3 H3C CH3 O EtONa O OEt H3C CH3 EtONa H3C CH3

+
O OEt

O CH3

1) EtONa EtOH
+

H COOEt
+

+
H3C

2) H 3O , calor 3) EtOH, H

O MOb 34

6. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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8. FOX M.A.-WHITSELL J. Qumica Orgnica. 2da. Edicin. Edit. Pearson Educacin 200 9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3) 10. MAHLER G. Apuntes de Sntesis de Frmacos. Heterociclos. 2006 11. McMURRY J. Qumica Orgnica. 6ta. Edicin. Edit. Thomson. 2004. 12. MONSON R.S. Advanced Organic Sntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an London. 1971 13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocclicos. Tema 9. 14. RIVERA M. W. Sntesis de Frmacos. Apuntes de Clase UATF. 2009 15. _____________. Sntesis de Compuestos Heterocclicos (el mtodo del sintn). Apuntes de Clase. UATF. 2008 16. WARREN S. Diseo de Sntesis Orgnica (Introduccin programada al mtodo del sintn). Edit. Alhambra S. A.. 1983. Espaa. 17. ___________. Workbook for Organic Sntesis. J. Wiley & Sons Chichester. 1982 Sitios Web de referencia: http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/ http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf http://www.organic-chemistry.org/Highlights/ http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com


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