Synthse

J Pharm Clin 2012 ; 31 (1) : 5-9

Cot des thrapies cibles dans le cancer colorectal mtastatique

Cost of targeted therapies in metastatic colorectal cancer
Jean-Jacques Zambrowski
Service de mdecine interne, Hpital Bichat, APHP et conomie de la sant, Facult de pharmacie, Universit Paris Descartes <jjzambrowski@parisdescartes.fr>

Rsum. Le traitement du cancer colorectal mtastatique (CCRm) a progress ces rcentes annes grce ladjonction la chimiothrapie de nouveaux agents dirigs contre les facteurs de langiogense ou les rcepteurs de facteurs de croissance. Si le bnce en termes de survie est attest par de multiples travaux cliniques, la question est pose du rapport entre celui-ci et le cot de ces thrapies cibles. Les thrapies cibles ont fait la preuve de leur intrt sur la survie globale et la survie sans progression dans le cancer colorectal mtastatique. Les anti-EGF-R et anti-VEGF disponibles ce jour doivent tre compars non seulement en termes defcacit et de tolrance, mais aussi en termes de conditions de mise en uvre et en termes de cot. ce titre, le bevacizumab se distingue par un prix sensiblement infrieur celui des principaux autres mdicaments de sa catgorie. Selon certaines analyses, il offrirait en outre un rapport cot-efcacit avantageux. Toutefois, ces estimations sont dorigine trangre, et il serait ncessaire de les conforter par des tudes conduites dans le contexte tarifaire francais. Mots cls : cancer colorectal, thrapies cibles, bevacizumab, pharmacoconomie Abstract. The treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) has improved in recent years thanks to the addition of new agents directed against angiogenesis factors or growth factor receptors to chemotherapy. If the benet in survival is demonstrated by numerous clinical studies, the question is the relationship between this benet and the cost of these targeted therapies. Targeted therapies have demonstrated their interest in increasing overall survival and progression-free survival in metastatic colorectal cancer. The anti-EGF-R and anti-VEGF available to date should be compared not only in terms of efcacy and safety, but also in terms of conditions of implementation and in terms of costs. As such, bevacizumab is characterized by a signicantly lower price than that of other major drugs of its class. According to some analyzes, it would also offer an interesting cost-effectiveness. However, these estimates are of foreign origin, and it would be necessary to conduct similar studies in the context of French regulations. Key words: colorectal cancer, targeted therapies, bevacizumab, pharmacoeconomy

e traitement du cancer colorectal mtastatique (CCRm) a progress ces rcentes annes grce ladjonction la chimiothrapie proprement dite de nouveaux agents dirigs contre les facteurs de langiogense ou les rcepteurs de facteurs de croissance. Si le bnce en termes de survie est attest par de multiples travaux cliniques, la question est pose du rapport entre celui-ci et le cot de ces thrapies cibles. Lanalyse de la littrature permet dclairer ce questionnement.

Le cot des traitements du cancer

LInstitut national du cancer (INCa) a publi en 2007 une analyse conomique des cots du cancer en France [1]. Ce travail rappelle que chaque anne, on recense 280 000 nouveaux cas de cancer dans notre pays, tandis que la maladie est responsable de plus de 150 000 dcs. Ltude chiffre encore 2 300 000 le nombre dannes potentielles de vie perdues par rapport lesprance de vie de personnes dcdes dautres causes. Pour complter ltude des cots lis au cancer, il est galement fait mention des pertes de production dues limpact de la maladie et du cot des soins.

Tirs part : J.-J. Zambrowski

Pour citer cet article : Zambrowski JJ. Cot des thrapies cibles dans le cancer colorectal mtastatique. J Pharm Clin 2012 ; 31(1) : 5-9 doi:10.1684/jpc.2012.0205

J.-J. Zambrowski

Lanalyse de lINCa tablit que le cot des soins pour lassurance-maladie slve environ 11 milliards deuros en 2004, pour les deux tiers en tablissements de sant et pour un tiers en soins de ville. Il faut rappeler que cette mme anne, la consommation de soins et biens mdicaux (CSBM) avait atteint 144,8 milliards deuros, dont 111,1 pris en charge par les rgimes obligatoires de la scurit sociale. Les soins lis au cancer reprsentent donc un peu moins de 10 % des dpenses de lassurancemaladie. Dans son rapport sur la situation du cancer en France en 2011 [2], lINCa rapporte que les dpenses lies la prise en charge du cancer (traitements spciques hors prises en charge en lien avec la cancrologie) dans les tablissements MCO (mdecine chirurgie obsttrique) slvent prs de 4,3 milliards deuros. La chirurgie carcinologique reprsente plus dun tiers des dpenses (38,2 %). Les prises en charge de chimiothrapie et de radiothrapie qui reprsentent de gros volumes dactivit car trs majoritairement ralises sous forme de sances (83,1 % de lactivit en volume) reprsentent respectivement un quart et un dixime des dpenses. Plus prcisment, la chimiothrapie compte pour 45,4 % des volumes, exprims en sjours et sances, alors que la radiothrapie reprsente 37,7 %, la chirurgie carcinologique pour 8,6 % et les autres prises en charge mdicales pour 8,3 %. Le tableau 1 dtaille la rpartition des volumes conomiques des prises en charge dans les tablissements mdicaux francais en 2010. Pour autant que les sommes voques soient importantes en valeur absolue, il convient de les analyser galement en valeur relative. Deux indicateurs sont ici pertinents. Le premier concerne la part des dpenses lies au cancer dans le total des dpenses de sant dans notre pays ; le second est le cot par patient trait pour cancer comparativement aux cots engendrs par dautres affections de longue dure. Les tumeurs gurent pour 7,5 % dans la rpartition des dpenses de sant hors prvention par grande catgorie diagnostique labore par la DREES-IRDES daprs les comptes nationaux de la sant [3], aprs les maladies
Tableau 1. Rpartition des volumes conomiques des prises en charge dans les tablissements mdicaux francais en 2010.
Chimiothrapie Radiothrapie (hors cabinets libraux) Chirurgie carcinologique Autres prises en charges mdicales Total des dpenses 1 055 961 200 D 427 447 781 D 1 629 784 369 D 1 152 398 802 D 4 265 592 152 D 24,8 % 10,0 % 38,2 % 27,0 % 100 %

de lappareil circulatoire (12,6 %), les troubles mentaux (10,6 %), les maladies du systme osto-articulaire, des muscles et du tissu conjonctif (9,0 %), les maladies de lappareil respiratoire (7,7 %), et les maladies de la bouche et des dents (7,6 %). Enn, lanalyse des montants rembourss par lassurance-maladie pour les personnes en affection de longue dure selon le libell des ALD [4] montre que le cot moyen par patient porteur dune tumeur maligne, 8 729 D, est trs infrieur celui dun patient atteint dune nphropathie chronique grave ou dun syndrome nphrotique (22 519 D), dune mucoviscidose (22 454 D), trait pour hmophilie et troubles de lhmostase (19 591 D), suivi pour insufsance mdullaire ou cytopnie chronique (18 710 D), en suite de transplantation dorgane (18 592 D), trait pour paraplgie (15 110 D), dcit immunitaire primitif, infection par le VIH (12 944 D), sclrose en plaque (11 648 D), affection psychiatrique de longue dure (10 478 D), maladie de Parkinson (9 152 D), hmoglobinopathie (9 152 D). En fait, le cot annuel moyen dun patient trait pour cancer est voisin de celui dun patient victime dun accident vasculaire crbral invalidant, soit 8 925 D, et juste suprieur celui dun patient atteint de la maladie dAlzheimer ou dune autre dmence (8 140 D) On voit, lexamen de ces donnes, que le cancer, qui est la premire cause de dcs dans notre pays, ne reprsente pas une cause de dpenses disproportionne, loin sen faut.

Bnce et cot des thrapies cibles dans le traitement du CCRm

Il convient de rappeler ici que le cancer colorectal est parmi les plus frquents des cancers et quil reprsente dans notre pays la deuxime cause de dcs par cancer. On en diagnostique plus de 40 000 nouveaux cas chaque anne, tandis quon ne lui impute plus de 17 500 victimes [5] mme si, du fait de la mise en place dune politique de dpistage conduisant des diagnostics plus prcoces, et grce aux progrs de la thrapeutique, les taux de survie samliorent signicativement. La survenue de mtastases est observe dans 40 60 % des cas, synchrones chez un quart des patients [6]. Chez ces patients, cest larrive des thrapies cibles, inhibiteurs de langiogense et de lEGF-R, qui a permis damliorer la survie des patients. La revue de la littrature publie en octobre 2011 par Bennouna et al. dans HpatoGastro et Oncologie Digestive objective ces gains, comme le montre la gure 1. Dautres tudes conrment les rsultats signicatifs de ces thrapies sur la survie, telle celle publie en 2009 J Pharm Clin, vol. 31 n 1, mars 2012

Cot des thrapies cibles dans le CCRm

Chimiothrapie seule Avec anticorps anti-EGFR (f) 10,6 9,6 8,0 7,9 6,2

Chimiothrapie seule Avec bevacizumab

(e) (d) 8,7

(g) 13,5 7,4 8,0 7,9 (h) 9,4 (i)

8,6 8,6 (c) 8,3 (b) 7,2 8,4

5,7 10,4 8,5 (j)

9,9 (a)

(a) CRYSTAL Van Cutsem E, et al. [5] (b) OPUS. Bokemeyer C, et al. [6] (c) COIN. Maughan T5, et al. [7] (d) NORDIC VII. Tveit K, et al. [8] (e) PRIME. Douillard JY, et al. [9]

(f) Hurwitz H, et al. [3] (g) Hurwitz H, et al. [11] (population wtKRAS) (h) NO 16965. Saltz LB, et al. [4] (j) NO 16966. Saltz LB, [4], et al. (PFS on treatment) (j) MAX study. Tebbutt NC, et al. [15]

Chimiothrapie seule Avec anticorps anti-EGFR

Chimiothrapie seule Avec bevacizumab

(e)

23,9 19,7

(f) 20,3 15,6 17,6 (g) 27,7

22,0 (d) 20,1 (c) 17,9 17,0 18,5 (b) 22,8 (a)

18,5

(h) 22,8

(i) 18,9 18,9 20,0

23,5

(a) CRYSTAL Van Cutsem E, et al. [5] (b) OPUS. Bokemeyer C, et al. [6] (c) COIN. Maughan T5, et al. [7] (d) NORDIC VII. Tveit K, et al. [8] (e) PRIME. Douillard JY, et al. [9]

(f) Hurwitz H, et al. [3] (g) Hurwitz H, et al. (population wtKRAS) [11] (h) NO 16966. Saltz LB, et al. [4] (i) MAX study. Tebbutt NC, et al. [15]

Figure 1. Reprsentation schmatique des mdianes de SSP (en haut) et de SG (en bas) des tudes randomises chimiothrapies avec ou sans thrapie cible (bevacizumab ou anticorps anti-EGF-R).

par Kopetz et al. [7], que rsument les courbes et les histogrammes de la gure 2. Deux mille quatre cent soixante-dix patients porteurs dun CCRm ont recu leur traitement principal au M.D. Anderson Cancer Center ou la Mayo Clinic entre 1990 et 2006. La survie globale mdiane pour les patients diagnostiqus entre 1990 et 1997 tait de 14,2 mois. Elle a augment 18,0, puis 18,6 et enn 29,3 mois pour les patients diagnostiqus respectivement entre 1998 et 2000, 2001 et 2003 et 2004 et 2006. De mme, la survie globale 5 ans a augment, passant de 9,1 % dans la toute premire priode 19,2 % pour les patients diagnostiqus entre 2001et 2003. Lamlioration des rsultats observs entre 1998 2004 est lie laugmentation des rsections hpatiques, qui ont t ralises chez 20 % des patients. Les amliorations de 2004 2006 sont lies lutilisation accrue de nouveaux agents de chimiothrapie. Selon le registre SEER, J Pharm Clin, vol. 31 n 1, mars 2012

la survie complte pour les 49 459 patients identis a encore augment dans la priode la plus rcente. On voit ici que de trs signicatives amliorations du rsultat dans la prise en charge du CCRm semblent tre associes laugmentation dans un premier temps du recours la rsection hpatique, puis depuis 2004, dans les progrs dans le traitement mdical, en rapport essentiellement avec les thrapies cibles. Lvaluation pharmaco-conomique est aujourdhui une composante ncessaire de lapprciation de lutilit dun traitement dans une indication donne. Il est important de remarquer ici la disparit importante dans les cots de traitement mensuel lorsque ces thrapies cibles sont utilises en 1re ligne chez les patients porteurs dun gne KRAS sauvage (non mut). En considrant un traitement de quatre semaines pour un patient de 70 kg et de 1,7 m2 de surface corporelle, et des posologies respectives de 6 mg/kg toutes les 2 semaines pour le panitumumab, 250 mg/m2 chaque semaine pour le cetuximab, et 5 mg/kg toutes les deux semaines pour le bevacizumab, le cot mensuel stablit respectivement pour ces trois anticorps monoclonaux anti-EGF-R 3 612 D, 3 213 D et 1 905 D, comme lindique la gure 3, sur la base des tarifs disponibles dans le dictionnaire Vidal 2011 : bevacizumab (Avastin ) 400 mg : 1088,792 D au 01/01/12 ; cetuximab (Erbitux ) 100 mg : 189 D et 500 mg : 945 D ; panitumumab (Vectibix ) 100 mg : 430 D, 200 mg : 860 D et 400 mg : 1 720 D. Concrtement, lcart de 68 % entre le cot du traitement en 1re ligne des CCRm entre cetuximab et bevacizumab revient pouvoir, budget gal, traiter 17 patients avec bevacizumab contre seulement 10 avec cetuximab. Une modlisation faite sur les bases tarifaires en vigueur en Allemagne montre que lassociation cetuximab-Folri peut constituer une option cot-efcace compare au traitement Folfox-bevacizumab dans le traitement de premire ligne du CCRm [8]. Tout en plaidant pour la dtermination du gnotype Kras dans tous les cas de CCRm, les auteurs soulignent que la validit de leur comparaison sentend compte tenu du contexte tarifaire allemand. Contrairement aux tudes cliniques, qui peuvent tre transfrontalires, les tudes pharmacoconomiques nont en effet de validit que dans le cadre tarifaire et conomique dun systme ou dun pays donn. En outre, certaines modlisations, telle celle rapporte ici, font appel des hypothses dont la validit ne fait pas ncessairement consensus. Cest ainsi que lon ne peut tirer de conclusion valable dans notre systme francais sur le fondement de ltude prsente comme une revue systmatique de cot-efcacit lors du symposium sur les cancers digestifs sous lgide de lAsco en janvier 2012 [9]. Les auteurs ont utilis quinze modles mis en uvre dans six pays,

J.-J. Zambrowski

pour en dduire des rapports cot-efcacit marginaux (ICER, incremental cost-effectiveness ratio) de thrapies cibles dans le CCRm en premire ligne, en deuxime ligne et au-del. Selon cette approche synthtique, en premire ligne, le cetuximab semble avoir le meilleur rapport cot-efcacit chez les patients porteurs dun CCRm avec mtastase hpatique non oprable. En deuxime ligne et

au-del, les auteurs ne peuvent conclure et indiquent que des analyses cot-efcacit directes entre les trois agents, cetuximab, bevacizumab et panitumumab, devraient tre ralises chez des patients ayant un prol identique en termes de marqueurs biologiques. En fait, contrairement aux mta-analyses dtudes cliniques aujourdhui parfaitement admises et codies, il convient de considrer

A
100

B
Survie globale mdiane (mois)
80 60 40 20 0
19
1990-1991 1992-1994 1995-1997 1998-2000 2001-2003 2004-2006

36 30 24 18 12 6 0
3 00 -2 01 20 04 1 00 4 7 -1 -1 -1

Survie globale (%)

Temps (mois)

19

Anne du diagnostic

C
Survie globale 5 ans (%)
36 30 24 18 12 6 0
00 03 99 1 -1 99 4 97 20 19 20 -1 95 98 01 -2 00 6

19 90

19 92

19

19

20

Anne du diagnostic

Figure 2. Survie globale des patients atteints dun cancer colorectal mtastatique suivis au M.D. Anderson Cancer Center et la Mayo Clinic par anne de diagnostic. (A) Kaplan-Meier. (B) Survie globale mdiane. Les barres derreur reprsentent 95 % dIC. (C) Survie globale cinq ans. Les barres derreur reprsentent lcart-type. (*) Pour 2004 2006, ce qui reprsente une projection statistique des combinaisons de survie 5 ans (les barres derreur reprsentent 95 % de lIC).

4 000 3 500 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 500 0 1 905 3 213

20

04

19

19

3 612

+ 68 %

+ 90 %

Bevacizumab

Cetuximab KRAS WT

Panitumumab KRAS WT

Figure 3. Cot mensuel compar de trois anticorps monoclonaux anti-EGF-R.

J Pharm Clin, vol. 31 n 1, mars 2012

20

12

24

36

48

60

90

92

95

98 -

-2 00

99

99

99

20

Cot des thrapies cibles dans le CCRm

avec rserve les approches de ce type, faisant appel des tudes conomiques utilisant des modles diffrents, surtout tablis sur la base de systmes de nancement et de cots des produits et services en sant diffrents. Les mmes remarques peuvent tre faites propos de la modlisation prsente lAsco en 2011 par Samyshkin et al. concernant le rapport cot-efcacit de deux anti-EGF-R et dun anti-VEGF au Royaume-Uni [10]. Dans le contexte tarifaire britannique, et sur la base dun semi-modle de Markov, le rapport incrmental cot-efcacit de lassociation cetuximab-Folri est estim meilleur que celui des associations Folfox + bevacizumab ou panitumumab. Toutefois, les auteurs indiquent que les trois traitements sont compatibles avec les seuils de cot-efcacit accepts par le systme de sant du Royaume-Uni. Au-del des diffrences de mthodologie et des partispris des auteurs de modles, le caractre systme ou paysdpendant de telles tudes pharmaco-conomiques est illustr dans le cas prsent par les rsultats tout diffrents de ltude prsente en juin 2011 par Vieitez et al. lors du 13e Congrs mondial sur le cancer gastro-intestinal [11]. Dans cette analyse portant sur les donnes espagnoles, le bevacizumab fait la preuve dun avantage en termes de cot-efcacit par rapport au cetuximab. En effet, en Espagne, le traitement sur une priode de 6 mois par le bevacizumab chez des patients atteints dun CCRm peut gnrer une conomie de cots comprise entre 10 104 D et 10 824 D et par patient par rapport au traitement par cetuximab. La littrature ne comporte malheureusement pas ce jour dtude pharmaco-conomique ralise dans le contexte francais. Toutefois, le systme et les tarifs espa gnols tant proches de ceux en vigueur en France, les conclusions de cette dernire analyse donnent avec un bon degr de vraisemblance le sens dune comparaison entre thrapies cibles dans notre pays.

seulement en termes defcacit et de tolrance, mais aussi en termes de conditions de mise en uvre et en termes de cot. ce titre, le bevacizumab se distingue par un prix sensiblement infrieur celui des principaux autres mdicaments de sa catgorie. Selon certaines analyses, il offrirait en outre un rapport cot-efcacit avantageux. Toutefois, ces estimations sont dorigine trangre, et il serait ncessaire de les conforter par des tudes conduites dans le contexte tarifaire francais.

Conits dintrts : Abbott, BMS, GSK, Janssen, Lilly, Novartis, Roche, Pzer, Pierre Fabre, Sano, Serb, Vifor (consulting en politique et conomie de la sant).

Rfrences
1. Analyse conomique des cots du cancer en France, sous la direction de Franck Amalric. INCa, mars 2007. 2. La situation du cancer en France en 2011. INCa, octobre 2011. 3. Questions dconomie de la sant no 111 IRDES juillet 2006. 4. Cot des ALD en 2007 dans la population du rgime gnral Assurance maladie dcembre 2011. 5. Projections de lincidence et de la mortalit par cancer en France en 2011 InVS juillet 2011. 6. Thsaurus national de Cancrologie Digestive SNFGE dcembre 2009. 7. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 3677-83. 8. Asseburg C, Frank M, Khne CH, et al. Cost-effectiveness of targeted therapy with cetuximab in patients with K-ras wild-type colorectal cancer presenting with initially unresectable metastases limited to the liver in a German setting. Clin Ther 2011 ; 33 : 482-97. 9. Bentley TG, Broder MS, Das L, et al. Targeted therapies for metastatic colorectal cancer (mCRC) : a systematic review of costeffectiveness (CE). J Clin Oncol 2012 ; 30 (Suppl. 4) : abst 583. 10. Samyshkin Y, Hertel N, Griebsch I. Cost-effectiveness of cetuximab, bevacizumab, and panitumumab in rst-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) for patients with KRAS wildtype (wt) tumors in the United Kingdom. J Clin Oncol 2011 ; 29 (Suppl.) : abst e16571. 11. Vieitez JM, Oyagez I, Casado MA. Anlisis de costes del tratamiento del cncer colorrectal metastsico con bevacizumab y cetuximab. XXXI Jornadas de Economa de la Salud. Palma de Mallorca, 3-6 mayo 2011.

Conclusion
Les thrapies cibles ont fait la preuve de leur intrt sur la survie globale et la survie sans progression dans le cancer colorectal mtastatique. Les anti-EGF-R et antiVEGF disponibles ce jour doivent tre compars non

J Pharm Clin, vol. 31 n 1, mars 2012