LA COEVOLUCIN DE LA BIOTECNOLOGA, LA BIOTICA Y LA BIOSEGURIDAD

EDGAR OTAIZA VSQUEZ

RESUMEN Algunos especialistas anuncian al siglo XXI como el Siglo de la Biologa, sobre la base de los logros transcendentales producidos por la ingeniera gentica en apenas 25 aos y el rpido asentamiento de sus bases cognitivas, lo que sugiere que los siguientes pasos experimentales se darn rpidamente. En el mismo lapso, la biotecnologa, la biotica y la bioseguridad han coevolucionado y mantenido una interdependencia estrecha y fructfera. En este ensayo se analizan los recientes desarrollos que oscurecen al horizonte de la biotecnologa y se argumenta que SUMMARY In no more than a quarter of a century the biological revolution of the new genetics has produced far-reaching outcomes. Once its cognitive foundations are settled the next steps will occur rapidly. The 21st century is forecasted as the Biology Century. During the same lapse biotechnology, bioethics and biosafety have coevolved from the start maintaining a solid interrelationship. The newest developments that contest biotechnology are also analyzed. It is argued that bioethics is not synonymous with medical ethics since modern biology as a whole and also biotechnology have granted to ethics a new dimension that widens the horizon of bioethics well beyond the narrow limits of medical ethics. This development comprises the legal, economical, environmental, and political and social aspects. It is not surprising that such evolution prompts to the global society and the satisfaction of the ancestral and cultural right of man for a better living in dignified, proper conditions. biotica no es sinnimo de tica mdica, ya que la biologa moderna en general y la biotecnologa, en particular, le han otorgado una nueva dimensin a la tica, ampliando el horizonte biotico mucho ms all del tradicional de la tica mdica, hacia los mbitos jurdico, econmico, ambiental y, consecuentemente, poltico y social. Ello no es de extraar, ya que tal evolucin apunta hacia la sociedad mundial y a satisfacer el deseo y el derecho ancestral y cultural del hombre de vivir mejor y en unas condiciones dignas, extensibles a su descendencia.

Si bien en numerosas publicaciones se menciona que el trmino biotica fue acuado en 1971 por Van Rensselaer Potter, bioqumico onclogo de la Universidad de Michigan, Madison, (Potter, 1971), existe clara evidencia de que el trmino fue empleado originariamente por l en un artculo cientfico publicado en fecha anterior (Potter, 1970). Su intencin al proponer el uso de dicho trmino fue incluir

no solamente los aspectos concernientes a la tica mdica, sino los de la agricultura animal y vegetal y su relacin con el ambiente, en una poca en la cual se daban los primeros pasos en lo que sera la Biotecnologa Moderna. En este ensayo se muestra evidencia de la estrecha relacin funcional y conceptual existente entre la biotecnologa, la biotica y la bioseguridad, sus orgenes comunes, su coevolucin

sincronizada, la no sinonimia entre la biotica y la tica mdica y los recientes cuestionamientos acadmicos y pblicos que empaan el futuro de la Biotecnologa. El Problema An cuando el trmino biotica surgi en 1970, las ideas y conceptos que abarca provienen de la milenaria herencia de la sociedad humana, una herencia que se

puede observar en las culturas, religiones y antiguas escrituras de todo el mundo. Las relaciones de los seres humanos con la naturaleza en general y con un Dios o ser superior se conocen desde la prehistoria, por lo cual es imposible definir con precisin el origen del concepto de la biotica. Durante milenios, la especie humana ha estado ligada a la agricultura y las relaciones de los antiguos pobladores del planeta

PALABRAS CLAVE / Biotecnologa / Biotica / Bioseguridad / Coevolucin / Etica mdica / Genmica / Propiedad intelectual /

Edgar Otaiza Vsquez Qumico egresado de la Universidad Central de Venezuela (1962), Dipl. Chem. (1967) y Dr.rer.nat. (bioqumica y gentica - 1971) de la Univer-

sidad de Colonia, Alemania y Post-doctoral Research Fellow (Royal Society, London) en Aberdeen, Escocia (1979). Profesor titular a dedicacin exclusiva (bioqumica y gentica) en la Facultad de

Ciencias Veterinarias de la Universidad Central de Venezuela, hasta su jubilacin. Coordinador del rea de biotecnologa agrcola del Programa de Nuevas Tecnologas entre 1992 y 1995. Miembro de

la Comisin de Biotica y Bioseguridad del CONICIT. Trabaja aspectos de la biotica y bioseguridad y en el establecimiento de una poltica integral de biotecnologa. E-mail: eotaiza@reacciun.ve

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RESUMO Alguns especialistas anunciam o sculo XXI como o Sculo da Biologia, sobre a base das conquistas transcendentais produzidas pela engenharia gentica em apenas 25 anos e o rpido assentamento de suas bases cognitivas, o que sugere que os seguintes passos experimentais sero dados rapidamente. No mesmo lapso, a biotecnologia, a biotica e a biosegurana tem coevoludo e mantido uma interdependncia estreita e frutfera. Neste ensaio so analisados os recentes desenvolvimentos que escurecem ao horizonte da biotecnologia e se argumenta que biotica no sinnimo de tica mdica, j que a biologia moderna em geral e a biotecnologia, em particular, lhe outorgaram uma nova dimenso tica, ampliando o horizonte biotico alm do tradicional da tica mdica, para os mbitos jurdicos, econmico, ambiental e conseqentemente, poltico e social. Isso no de estranhar, j que tal evoluo aponta para a sociedade mundial e a satisfazer o desejo e o direito ancestral e cultural do homem de viver melhor e em umas condies dignas, extensveis a sua descendncia.

con la naturaleza, una naturaleza que poda ser modificada y cultivada para satisfacer necesidades humanas, envuelven consideraciones bioticas. La decisin de quemar un bosque es, por ejemplo, una decisin biotica. Existe un riesgo en la decisin de quemar o no quemar, por lo que inicialmente la decisin final tena que sustentarse sobre sus resultados prcticos. El riesgo de dao ecolgico por la accin de quemar es compensado por el riesgo de no tener alimentos. Las decisiones de cmo utilizar la tierra y la naturaleza, que forman parte de la biotica ambiental, no son nuevas, como tampoco lo son los asuntos del aborto y la eutanasia, evidentes en la arqueologa y en escritos de civilizaciones antiguas. Pero, qu es la biotecnologa? Por qu su profunda ingerencia en la biotica y la bioseguridad y cmo est relacionada con ellas? Segn la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada, la biotecnologa es la aplicacin de la bioqumica, la biologa, la microbiologa y la ingeniera qumica a procesos industriales y productos (para atender la salud, la energa y la agricultura) y al medio ambiente (IUPAC, 1992). Tanto en sta como en todas las numerosas definiciones de biotecnologa existentes resalta su carcter utilitario y comercial, lo cual la hace nica entre las nuevas tecnologas. Las

milenarias estrategias para la fabricacin de bebidas fermentadas, pan, quesos y yogurt, y para la preservacin de alimentos, que se incluyen en la biotecnologa clsica, estn ajustadas hoy en da a las ms recientes tcnicas de la produccin industrial. Pero existe tambin una biotecnologa moderna que, a travs de la ingeniera gentica, reprograma in vitro a clulas o sistemas biolgicos para obtener un producto llamado ADN recombinante (ADNr). El Nacimiento de la Biotecnologa Moderna Entre 1972 y 1973, Berg (Jackson et al., 1972) y Cohen y Boyer (Cohen et al.,1973) sorprendieron al mundo cientfico al describir un mtodo para introducir segmentos de molculas de ADN con secuencias conocidas de bases nitrogenadas en bacterias, inducindolas a producir protenas especficas cuya estructura estaba programada en la secuencia de bases de los segmentos de ADN exgeno insertados. Se hizo claro que tambin en la biotecnologa haba comenzado una nueva era: esos descubrimientos constituyen la piedra angular de lo que ahora se conoce como la nueva biotecnologa o ingeniera gentica, la cual aplica el conocimiento obtenido en la biologa celular y la biologa molecular para inducir transformaciones completamente nuevas en

los seres vivos. El material responsable de la transformacin es el ADNr. La Historia Adicional Cuando las tcnicas de la ingeniera gentica se encontraban todava en estado embrionario, en los inicios de la dcada de los aos 70, algunos bilogos moleculares relacionados con las investigaciones del ADNr expresaron su preocupacin sobre los potenciales riesgos biolgicos de estos experimentos. A peticin de algunos de ellos, la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de Norteamrica nombr en 1973 un Comit dirigido por P. Berg, quien distribuy un documento a travs de tres importantes revistas cientficas (Nature, Science y Proceedings of the National Academy of Sciences), conocido como la Carta de Berg, en la que se peda una moratoria voluntaria, efectivamente ejecutada durante dos aos, para dos tipos de experimentos de clonacin de genes resistentes a algunos antibiticos y de ADN proveniente de algunos virus oncognicos animales, hasta que el asunto fuera discutido en una Conferencia Internacional de Especialistas (Berg et al., 1974). La conferencia se realiz en febrero de 1975 en el Asilomar Conference Center, California, y all se decidieron las condiciones de seguridad que deban tener los laboratorios que tra-

bajaban con el ADNr (Berg et al., 1975). Se acordaron cuatro niveles, segn la peligrosidad de los experimentos, y una serie de normas de ejecucin para no afectar al personal de laboratorio y evitar una propagacin involuntaria al exterior de agentes patgenos. Estos enunciados fueron rpidamente transformados en directrices formales por el Comit Asesor del ADN recombinante, creado en octubre de 1974 a peticin del grupo inicial de cientficos involucrados en los ensayos, y fueron adoptados y desarrollados como protocolos operativos por el Instituto Nacional de Salud (NIH) en 1976, para maximizar la seguridad en la experimentacin con el ADNr (US Dept. of Health, 1976). A partir de entonces, la discusin sobre los riesgos y beneficios de la ingeniera gentica se hizo del dominio pblico; se crearon comits y comisiones en instituciones gubernamentales y privadas, tanto en los Estados Unidos de Norteamrica como en Europa, que se ajustaron a las directrices mencionadas y a otras perfeccionadas posteriormente, presumiblemente para dar la mxima credibilidad a sus prcticas investigativas. Acadmicos y empresarios que se dieron cuenta del enorme potencial econmico de la nueva tecnologa las aceptaron tambin en su mejor inters, para evitar la aplicacin de otras regulaciones

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estatutarias y legales menos flexibles. Biotica y Bioseguridad Fue en ese breve perodo de cinco aos cuando naci el rea de la bioseguridad, que se ha desarrollado como una compleja estrategia multidisciplinaria de control y regulacin sobre el uso y liberacin al ambiente de los organismos modificados genticamente (organismos transgnicos). Pero tambin se puso a prueba el concepto de biotica formulado por Potter, como asunto universal de todos los seres vivos. Actualmente se observa una marcada tendencia de pasar por alto la esencia y el alcance universal del concepto de la biotica, circunscribindolo en forma reduccionista a la tica mdica. Ella puede ser subsanada adecuadamente si los trminos tica medica y biotica mdica se hacen equivalentes, dando a esta ltima su plena insercin en el sistema global de la biotica. Cuando se analizan los nuevos desarrollos y productos generados a travs de la ingeniera gentica es evidente la pertinencia de esa equivalencia, porque la gran mayora de tales logros y sus consecuencias no pertenecen ya a la esfera de accin de la tica o biotica mdica. Las reas de la tica Biotica Mdica Las reas de competencia de la tica mdica se agrupan globalmente en tres bloques: 1. El comienzo de la vida humana, que comprende: el aborto, la reproduccin asistida, el control de la natalidad, la esterilizacin y la castracin, la eugenesia, el empleo y la donacin de embriones y fetos y la maternidad sustituida o alquilada. 2. La calidad de la vida humana, a la cual pertenecen: los accidentes, el alcoholismo, la drogadiccin, la experimentacin con seres

humanos (que slo recientemente incorpora a la terapia gnica), los transplantes y la muerte clnica, las intervenciones en el psiquismo y la conducta y, desde hace poco, la ecologa. 3. El ocaso de la vida humana, cuya competencia se extiende hacia: la ancianidad y la enfermedad crnica, la eutanasia, el suicidio, la muerte legalizada (la pena de muerte, la tortura, la legtima defensa) y la muerte patritica y las guerras modernas. Los desa-

rrollos ms recientes incluiran, adems de los ensayos con animales, los tpicos del patentamiento de seres vivos y la clonacin. Los Logros de la Biotecnologa Moderna Generalmente stos se ordenan en cinco o seis segmentos: 1. Biomedicina, con: a. productos recombinantes de primera generacin: insulina, t-PA, hormona del crecimien-

Qu es, entonces, la Biotica? Fundamentalmente es un concepto de amor que balancea los beneficios y los riesgos de las escogencias y decisiones de las personas. La gran mayora de las definiciones la refieren a la tica mdica, otras la asocian al campo de la moral, al progreso biomdico y hasta al dominio de la vida y de la muerte del ser humano. Pero en casi todas se margina la obvia realidad de tener que considerar a la totalidad de los organismos y al ambiente, puesto que dichos organismos son entes biolgicos que comparten una herencia comn y entrelazada. En consecuencia, la biotica es el anlisis de los asuntos ticos surgidos en la biologa y la medicina, pero especialmente los producidos por la actividad humana en la sociedad y el ambiente a travs de la biotecnologa. No puede sorprender entonces, que surjan preguntas bioticas en relacin con la biotecnologa, dado que esa nueva tecnologa se fundamenta en el manejo del material ms importante de la vida. Debido a que la biotecnologa moderna, particularmente la ingeniera gentica, ha puesto en manos de la humanidad nuevas herramientas para intervenir en la naturaleza, surge la lgica pregunta de cun lejos debiera ir la ciencia en la investigacin y las aplicaciones biotecnolgicas: la nueva tecnologa est produciendo muchos beneficios, pero conlleva tambin muchos riesgos. Es importante analizar estos beneficios y riesgos con un criterio internacional, ya que la globalizacin ha conducido a las naciones a ser ms interdependientes. La biotica est en la escena del mundo desde la primera vez que el hombre tom una decisin que iba ms all de su instinto. Cuando se comenz a anali-

Actualmente se observa una marcada tendencia de pasar por alto la esencia y el alcance universal del concepto de la biotica, circunscribindolo en forma reduccionista a la tica mdica.

to, neupogen, hemoglobina como substituto de la sangre, interferon, eritropoietina, vacuna contra la hepatitis, interleucina-2, sondas de ADN para el diagnstico, anticuerpos mono- y policlonales; b. productos de segunda generacin: terapia gnica humana, vacunas de ADN; c. medicina forense y sondas de ADN; d. monitoreo gentico para el sector de empleos y seguros y e. proyecto genoma humano. 2. Agricultura animal: hormonas de crecimiento, sexado, animales transgnicos (a. como biofactoras: ovejas, vacas, cerdos y conejos cuya leche contiene medicamentos como alfa-antitripsina y transferrina, entre una veintena de productos farmacuticos anunciados (Genzyme, 1999) y b. como biomodelos para el estudio de enfermedades de humanos), xenotransplantes, mejoramiento de la calidad de la leche, vacunas, secuenciacin del genoma de varias especies y clonacin. 3. Agricultura ve-

getal: produccin de aproximadamente setenta plantas transgnicas, mayor resistencia a las enfermedades fngicas y virales, mayor duracin de los frutos postcosecha, mejor perfil de aminocidos, aceites con baja concentracin de cidos grasos saturados, resistencia a la congelacin y la sequedad, tolerancia a los herbicidas, produccin de biocidas, manejo integrado de plagas, produccin de neuropptidos, metabolitos secundarios, seroalbmina en las papas, plantas nutricuticas, ensayos de plantas con vacunas para humanos (McCormick et al., 1999; Prakash, 1999). 4. Acuacultura: produccin de peces transgnicos de aguas dulce y salada. 5. Bioindustria: produccin de hidrgeno, biogas, alcoholes, productos de qumica fina, lixiviacin, protenas unicelulares. 6. Ambiente: la conservacin y uso racional de la biodiversidad, la bio- y la fito-remediacin y la ecotoxicologa.

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zar las escogencias y decisiones y se formaron las ideas prescriptivas, como sucede en la religin y en los cdigos morales de comportamiento... all hubo biotica. Todas las sociedades humanas han transitado esta va. Biotica existe en todas ellas y en ese sentido es universal. El Mtodo de Estudio de la Biotica Se han planteado dos aproximaciones para analizarla (Macer, 1996): 1. La nonormativa, que ha sido llamada biotica descriptiva, es la descripcin factual y la explicacin del comportamiento moral y creencias de una sociedad sobre la base de la observacin. Describe cmo las personas toman sus decisiones y hacen sus escogencias. A travs del survey es empleada especialmente por los socilogos, historiadores y antroplogos. Se refleja en los estudios sobre la aceptacin del consumidor y las actitudes del pblico hacia la biotecnologa. Otra aproximacin no-normativa es la metatica, que examina la estructura o la lgica del razonamiento moral, incluyendo justificaciones e inferencias. Esta aproximacin analiza crticamente si las posiciones que se toman en los debates bioticos son: a. coherentes con los principios sobre los cuales se dice que estn basados y b. consistentes con la manera como son tratados otros dilemas ticos comparables. 2. La normativa, cuya expresin es la biotica prescriptiva, comprende la toma de posiciones morales; intenta formular y defender los principios bsicos y virtudes que gobiernan la vida moral y socialmente tolerable. En su forma aplicada, la biotica prescriptiva se refleja en la regulacin tica de la biotecnologa moderna. Otra forma se materializa en los cdigos de conducta, los que generalmente se entienden como una lista de principios, que no son suficiente

gua para los investigadores individuales en la vida prctica; ms an, carecen de sanciones para los violadores. En este sentido es ilustrativo el caso de los Valores Eticos Esenciales de la European Association for Bioindustries (EuropaBio, 1997), organizacin que agrupa a once asociaciones nacionales de biotecnologa y unas 600 empresas, entre ellas varios gigantes multinacionales como Novartis,

Unilever y Hoffman-La Roche. Siguiendo a su organizacin hermana Biotechnology Industry Organization , domiciliada en Washington, el grupo aprob un documento vinculante para sus miembros, con el ttulo de Core Ethical Values, que contiene hermosos enunciados tales como no usar la biotecnologa en la produccin de armas, dar soporte a la conservacin de la biodiversidad, dar informacin

Cuando se analizan los nuevos desarrollos y productos generados a travs de la ingeniera gentica es evidente la pertinencia de esa equivalencia, porque la gran mayora de tales logros y sus consecuencias no pertenecen ya a la esfera de accin de la tica o biotica mdica.
transparente para ayudar al pblico a seleccionar productos biotecnolgicos, no alterar los genes de las clulas sexuales humanas y otros, que generalmente no se cumplen. Lamentablemente, ese esfuerzo unificador de la industria biotecnolgica europea en materia de biotica puede considerarse no como un primer paso hacia el establecimiento de un grupo de directrices ticas novedosas, sino como un ajuste de sus estrategias de mercadeo. En otras palabras, sufre de la misma ambigedad de las numerosas regulaciones bioticas nacionales e internacionales, que carecen de pronunciamientos concretos y operativos hacia el futuro, marginando el carcter proactivo de la biotica, ni prevn sanciones para los transgresores. Gen-tica, Una tica del Gen? Tal como generalmente sucede con todas las tecnologas, la mayora de las personas percibe a la ingeniera gentica como una tecnologa que puede producir beneficios a la sociedad, pero tambin como una tecnologa asociada a riesgos desconocidos. Estas consideraciones han conducido a algunos especialistas a introducir el trmino gen-tica (genethics) o tica del gen, para referirse nicamente a la nueva tica que se necesitara para abordar un supuesto conflicto entre la gentica moderna y los valores humanos (Suzuki y Knudtson, 1989). Esta posicin es contrapuesta a la tendencia expresada por la tica mdica.

Obviamente, cualquiera puede preguntarse si el carcter de la ingeniera gentica es tan nico que justifique acuar un trmino separado para identificar los problemas o dilemas bioticos asociados con ella. No es de olvidar, que en la naturaleza ocurre, an cuando no frecuentemente, la transferencia de genes entre especies. La transferencia de genes en la ingeniera gentica es un acto volitivo o de intencin, que no est presente como tal en la naturaleza. Pero la intencin tampoco es nueva, puesto que ha sido practicada desde hace tiempo por agricultores en el mejoramiento gentico de especies animales y vegetales (Macer, 1993). A travs de ensayos de campo se pueden estudiar los efectos deletreos especficos de la ingeniera gentica sobre el ambiente o el organismo. Durante milenios, la especie humana ha controlado, parcialmente, a la naturaleza en su propio beneficio, como es el caso de la agricultura. Por consiguiente, se podra contra-argumentar, que la biotecnologa moderna no necesita una tica especfica distinta a la de la biotecnologa tradicional, sino que debe permanecer en el mbito universal de la biotica; pero s se pone de manifiesto la necesidad de revivir la discusin sobre los valores ticos surgidos de la interaccin sociedad-tecnologa y sobre la responsabilidad tica de los cientficos. La Genmica La genmica es la determinacin de la funcin de los genes a travs de metodologas experimentales en gran escala, combinada con el anlisis estadstico y computacional de los resultados. Su estrategia fundamental es expandir la visin de la investigacin desde el estudio de un gen nico o una protena, hacia el estudio de todos los genes o protenas de una especie, de una sola vez y en forma sistemtica. Naci hace aproximadamente

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tres lustros para servir de interfaz entre la biologa y la ciencia computacional. Su postulado central seala que la secuenciacin completa de los genomas de muchos organismos, incluyendo a la especie humana, cambiar la forma de hacer biologa hacia una visin ms holstica de los sistemas biolgicos, lo que es marcadamente diferente de la clsica idea de investigar un gen (o unos pocos genes) a la vez. Es la estrategia de la Big Science tan comn en los Estados Unidos de Norteamrica, que tiene su expresin en el conocido Proyecto Genoma Humano (Venter et al., 1992), cuyo objetivo es secuenciar las bases no solamente del genoma humano, lo que se alcanzara en el ao 2003 (Collins et al., 1998), sino el de otras cinco especies piloto significativas para el hombre. Una de ellas, el Caenorhabditis elegans, un nemtodo importante en la agricultura, es el primer organismo multicelular cuyo genoma ha sido secuenciado completamente (The C. elegans Sequencing Consortium, 1998), lo que abre inmensas posibilidades para el estudio de la genmica comparativa y el control de nemtodos en la agricultura. De la reciente unin entre The Institute for Genomic Research (TIGR), institucin sin fines de lucro presidida por Venter, con la empresa Perkin-Elmer, surgi una nueva empresa llamada Celeron Genomics Corp., para tratar de secuenciar el ADN humano en tres aos, ms rpido y barato que lo planeado por el Gobierno Federal, que podra competir directamente con el Gobierno o agregarse a l (Smaglik, 1998) formalizando, en el segundo caso, una excelente simbiosis entre academia y gobierno. Los Derechos de Propiedad Intelectual y el Patentamiento Uno de los aspectos importantes de la biotecnolo-

ga, y especialmente de la ingeniera gentica, es su adaptacin a la adopcin de los derechos de propiedad intelectual. Los inventores demandan proteccin legal para obtener una remuneracin por el uso de sus creaciones. Sin embargo, en el terreno biolgico los inventores presentan demandas especficas basadas sobre las caractersticas del material con el cual trabajan: organismos vivos que poseen el

software para copiar, al reproducirse, la invencin protegida por una patente. En el caso de la agricultura vegetal, la semilla de una variedad patentada, que se conserva despus de la cosecha para iniciar con ella un nuevo ciclo, hace posible y probable la distribucin indeseada (a los ojos del patentatario) de una tecnologa protegida legalmente. Las patentes y los derechos de los inventores de estas

El anlisis de los asuntos ticos surgidos en la biologa y la medicina, pero especialmente los producidos por la actividad humana en la sociedad y el ambiente a travs de la biotecnologa.

tecnologas son aproximaciones legalistas que tratan de canalizar el uso para incrementar la remuneracin y el beneficio por la invencin. Es ilustrativo el caso de la patente otorgada en marzo de 1998 conjuntamente al Departamento de Agricultura de los Estados Unidos de Norteamrica y a la empresa Delta and Pine Land Company, adquirida poco despus por Monsanto. La patente, llamada Control de la Expresin Gentica, permite modificar a las plantas de tal manera que sus semillas no pueden germinar en la siguiente generacin (semillas suicidas). Se conoce a esta tecnologa, que estara disponible en 3 o 4 aos, como Tecnologa del Gen Terminator (Steinbrecher y Mooney, 1998). Su efecto sera muy negativo sobre la seguridad alimentaria de los pases en desarrollo, adems de constituir un potencial destructor de la diversidad bio-

lgica. Nuevos desarrollos de esta tecnologa han llevado a varias decenas de patentes que protegen tcnicas de esterilizacin en plantas y semillas, y hasta en animales (Mooney y Hammond, 1998). La preocupacin por el impacto de esta tecnologa en pequeos agricultores condujo a Holanda e India a condenarla y a naciones como Noruega, Ecuador y Costa de Marfil, y otra docena de pases, a solicitar una moratoria en los ensayos de campo y su comercializacin. El problema biotico que surge es formidable, a lo cual se suma la polmica europea sobre la bioseguridad de los alimentos producidos con cosechas transgnicas, ya en el mercado (Annimo, 1999a). La Convencin sobre Diversidad Biolgica de la ONU, a travs del SBSTTA (Subsidiary Body on Scientific, Technical, and Technological Advice), ha dado un

paso atrs en su ltima decisin sobre la tecnologa del Terminator y sus homlogas, llamadas GURT (Genetic Use Restriction Technologies) por la ONU, al no considerar ni siquiera la posibilidad de una moratoria para su aplicacin, sino que dio luz verde a su comercializacin, a pesar del rechazo general. Una vez en el campo, estas tecnologas amenazaran no solamente la seguridad alimentaria de pases subdesarrollados sino sus sistemas agrcolas (RAFI, 1999a), y podran llevar a un permanente monopolio de los patentatarios. Otro aspecto polmico de la propiedad intelectual en la biotecnologa es el patentamiento de los genes. Hasta el advenimiento de la tecnologa del ADNr, la legislacin mundial sobre el patentamiento exclua explcitamente la patentabilidad de variedades animales y cultivares vegetales, as como los procesos y mtodos biolgicos empleados en su produccin, sobre la base de que no eran inventos. Presionados por corporaciones transnacionales, muchos gobiernos han accedido a reevaluar el estatus de evolucin versus el de invencin, en el contexto de las leyes de patentamiento, con el resultado de que los seres vivos y sus partes y procesos son ahora patentables, en el supuesto de que hayan sido manipulados a travs de la ingeniera gentica. Desde los inicios de la dcada de los aos ochenta se han patentado aproximadamente 1.500 genes humanos en los Estados Unidos de Norteamrica (Wertz, 1999) que producen, en organismos transgnicos, protenas tiles en teraputica o con utilidad diagnstica (Collins et al., 1998). Pero entre 1991 y 1992, Venter, del NIH, gener una controversia mundial al tratar de patentar ms de 2000 genes humanos de funcin desconocida (Adams et al., 1991; 1992), a lo cual se uni rpidamente el Consejo de Investigacin Mdica (MRC) de Gran Bretaa (Aldhous, 1992). Las solicitu-

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des fueron rechazadas sobre la base de la carencia de utilidad y novedad de dichos genes. El NIH retir sus solicitudes de patentamiento en 1994 (Anderson, 1994) al igual que el MRC. A pesar de ello, la tcnica desarrollada por Venter (Adams et el., 1991) se ha impuesto en la secuenciacin de ADN a gran escala (genmica), conduciendo a descubrir genes a una velocidad sin precedentes: aproximadamente la mitad de todos los potenciales genes humanos y hasta cien mil genes incluyendo a varias especies vegetales y microbianas, que estn disponibles para los investigadores bsicos (Venter, 1998). Su estrategia consiste en emplear segmentos de genes (ADNc o ADN copia) obtenidos por transcripcin inversa, denominados etiquetas de secuencias expresadas (ETS), con 300-500 pares de bases, suficientes para identificar al gen completo del cual proceden. La empresa Merck ha liberado al pblico cientos de miles de sus ETS (Wertz, 1999), lo cual contrasta con el reciente otorgamiento de una patente en los Estados Unidos de Norteamrica para un ETS, caso de los homlogos de la cinasa humana, lo que segn la bioindustria japonesa podra afectar seriamente a toda la bioindustria global (JBA, 1999). Esta preocupacin ya haba sido presentada por Varmus, director del NIH (Varmus, 1997). Una nueva aproximacin se concentra en el descubrimiento y secuenciacin completa de variantes de genes que pueden diferir, entre s, en un solo nucletido. Llamados polimorfismos de un solo nucletido (SNP) son particularmente tiles como marcadores en estudios de asociacin, que comparan la prevalencia de marcadores particulares en individuos afectados con los no afectados por una enfermedad gentica (Collins et al., 1997). La patentabilidad de los productos y procesos recom-

binantes ha demostrado ser un poderoso incentivo econmico para que las empresas inviertan en la investigacin gentica, tan importante como el proclamado mrito tecnolgico de esa tecnologa (MacNally y Wheale, 1995). El Parlamento Europeo aprob, despus de casi diez aos de debate, la legislacin que le permite el patentamiento de las invenciones biotecnolgicas, con lo cual la bioindustria europea intenta acortar la distancia que la separa de los Estados Unidos de Norteamrica en estos asuntos (EU Parlament, 1998). Estos desarrollos tienen tambin expresin en los recientes esfuerzos para construir un sistema de derechos de los agricultores que reconozca su contribucin a la conservacin y mejora de los recursos genticos vegetales y animales, y establezca y recompense la propiedad individual de las variedades que produzcan (Ghijsen, 1998). Biotecnologa Cuestionada En la sociedad moderna, la tecnologa basada sobre la investigacin cientfica es un tema controversial por las numerosas interrogantes que genera y la dificultad para valorar sus riesgos asociados. En el caso de la biotecnologa la situacin es notoriamente difcil por el debate pblico marcadamente polarizado que ha surgido sobre la legitimidad de sus extraordinarios logros, principalmente en los pases ms industrializados. Tal fue el debate producido por el anuncio televisivo de los resultados de un trabajo de investigacin, de un prestigioso instituto de investigacin de Escocia, consistentes en alimentar ratas con papas transgnicas que contenan el gen de una aglutinina de la especie vegetal Galanthus nivalis, para resistir ataques de fidos (Enserink, 1998), en el cual las ratas presentaron atrofia del crecimiento, daos a rganos e inmunosupresin. El revuelo provo-

cado condujo a la suspensin del investigador e indujo al Parlamento a ejercer presin ante el Gobierno para que declarase una moratoria en las ventas de alimentos modificados genticamente, por el riesgo potencial para la salud humana. An cuando el Gobierno no ha cedido a las demandas y el investigador fue exonerado al presentar un reporte alternativo (Enserink, 1999; RRI, 1999), el episodio ha

sido un ejemplo de cmo no comunicar resultados cientficos a un pblico altamente sensible y preocupado por la calidad de sus alimentos (Rautenberg, 1999) y un claro alerta sobre la supuesta seguridad de los alimentos preparados con materiales modificados a travs del ADNr. La Royal Society de Londres calific los experimentos como defectuosos en los aspectos de diseo, ejecucin y anlisis (Royal

Tal como generalmente sucede con todas las tecnologas, la mayora de las personas percibe a la ingeniera gentica como una tecnologa que puede producir beneficios a la sociedad, pero tambin como una tecnologa asociada a riesgos desconocidos.
Society, 1999). Muchas interrogantes permanecen sin respuesta y se necesita an mucha investigacin sobre la seguridad de alimentos que incorporen material recombinante (Gavagham, 1999), por lo que es muy probable que el debate contine. Otro alerta preocupante surgi de ensayos realizados en la Universidad de Cornell, en los que el polen de maiz modificado genticamente con el gen de la toxina del Bacillus thuringiensis produca un efecto letal sobre el 44% de las poblaciones jvenes de la larva de la mariposa monarca (Danaus plexippus ) (Losey et al. , 1999), una especie vulnerable. Otro ensayo hecho en la Universidad de Iowa apunta en la misma direccin (Hansen y Obrycki, 1999). Es obvio que hace falta investigacin para definir la relevancia de estos resultados preliminares en condiciones reales de campo. Sin embargo, la polmica se ha encendido rpidamente entre favorecedores y detractores de esta tecnologa en el caso especfico (Monsanto, 1999; Annimo, 1999b). Es lamentable el fracaso de las negociaciones realizadas en Cartagena, Colombia, entre el 14 y el 23 de febrero de 1999, entre representantes de 130 pases, cuyo objetivo era producir un Protocolo de Bioseguridad para regular el intercambio comercial de organismos modificados genticamente (especialmente cosechas), sin olvidar las preocupaciones sobre bioseguridad e impacto ambiental. La accin se debi a la delegacin de los Estados Unidos de Norteamrica y los votos favorables de Argentina, Australia, Canad, Chile y Uruguay, a pesar de no ser el primer signatario de la Convencin sobre Diversidad Biolgica de Ro, 1992, bajo

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cuyo mandato se realiz la reunin. Las discusiones probablemente se reanuden a mediados del ao 2000 (Pollack, 1999). Las Bioarmas y la Biotecnologa Moderna Estas armas se basan sobre los recientes desarrollos de la microbiologa y la ingeniera gentica, para producir nuevos agentes biolgicos o modificar las caractersticas de los patgenos ya empleados como armas biolgicas. Tales caractersticas son, por ejemplo, la estabilidad ambiental y la mayor patogenicidad o resistencia a antibiticos (Lewis, 1998). Recientemente se ha especulado acerca del desarrollo de armas biotnicas ms avanzadas, dirigidas hacia grupos tnicos especficos de seres humanos, sustentado sobre un uso perverso de la informacin obtenida en el Proyecto Genoma Humano (HUGO) y las investigaciones sobre la diversidad gentica por medio del Proyecto Diversidad del Genoma Humano (HGDP), lo que puede conducir a una mejor comprensin de las similaridades y diferencias (polimorfismo) entre las poblaciones humanas (Kelle, 1998). El desarrollo de estas armas biotnicas es concebible. Sin embargo, no hay pruebas vlidas de ello. Este importante aspecto, que atae profundamente a la biotecnologa, la biotica y la bioseguridad, ha sido marginado por los planificadores de polticas cientficas, an en los pases desarrollados. De cara al Siglo XXI se teme un incremento de la proliferacin y de la investigacin biotecnolgica de tales armas (Roberts, 1998), que debiera ser evitado con la participacin de otros segmentos industriales, cambiando el balance militar del poder en dichos pases hacia la transparencia de los tratados, a fin de lograr una slida base internacional de seguridad (Dando, 1998). Con

el surgimiento de las tecnologas del gen Terminator o GURT, se ha instado a los gobiernos a clasificarlas como potenciales armas biolgicas, dadas la facilidad para su dispersin y aplicacin a cualquier especie vegetal y su bajo costo, comparado con el de las armas y toxinas biolgicas conocidas. Esta aplicacin es terica, pero fcilmente imaginable (RAFI, 1999b) La Realidad Venezolana En Venezuela, los inicios de la biotecnologa y su impacto en el subsector agrcola vegetal han sido analizados (Otaiza y Arcia, 1997), as como su influencia en el mejoramiento gentico vegetal (Arcia y Otaiza, 1999) y su estatus general en las reas biomdica, agrcola e industrial y la realidad jurdico-legal de la bioseguridad (Otaiza y Arcia, 1999). Venezuela no posee legislacin especifica para regular la biotecnologa, pero tiene obligaciones bajo dos acuerdos internacionales del derecho de propiedad intelectual: el TRIPs (Trade-Related Aspects of Intellectual Property), como parte del acuerdo con la Organizacin Mundial de Comercio firmado en 1994 y la Decisin 344 del Acuerdo de Cartagena de 1993. Tampoco tiene el pas leyes especficas sobre bioseguridad y bioregulacin. La bioseguridad ha recibido menos atencin que los asuntos de la propiedad intelectual y la discusin est confinada a un reducido nmero de investigadores. La aceptacin pblica de los productos biotecnolgicos es casi desconocida (Otaiza y Arcia, 1999). Se propuso pblicamente la creacin de una Comisin Nacional de Biotica que tuviera caractersticas multi- y transdisciplinarias (Otaiza, 1997). Slo recientemente el Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tecnolgicas (CONICIT) aprob unas Normas para la Experi-

mentacin en Sujetos Humanos y Animales y otras de Bioseguridad, y design en junio de 1999 una Comisin Tcnica de Biotica y Bioseguridad. Conclusiones Con frecuencia se menciona, que en el siglo actual se han producido tres grandes revoluciones cientficas: la

del tomo o la energa nuclear, la de la electrnica y la tecnologa del ADNr. Quin duda del gigantesco impacto que han producido las dos primeras sobre la humanidad, aunque en el caso de la revolucin del tomo sus consecuencias se valoran en forma cada vez ms negativa?. La tecnologa nuclear y, antes, las de la revolucin industrial del si-

La genmica es la determinacin de la funcin de los genes a travs de metodologas experimentales en gran escala.
glo XIX, fueron introducidas y ejecutadas sin ningn anlisis previo acerca de sus efectos sobre las personas y el ambiente. En cambio, la biotecnologa moderna, sus productos, sus lmites bioticos e impacto ambiental han sido profundamente revisados y hasta impugnados desde sus inicios. La revolucin biolgica de la nueva gentica apenas comienza. En un cuarto de siglo ha producido logros trascendentales. No es irreal pensar que una vez que se hayan asentado sus bases cognitivas fundamentales, los pasos experimentales siguientes y sus nuevos logros se darn rpidamente, lo que ha inducido a algunos especialistas a anunciar al siglo XXI como el Siglo de la Biologa. Pero es prudente alertar sobre exageradas expectativas al respecto. La gentica moderna aplicada, a travs de la ingeniera gentica, abre, sin duda, promisorios horizontes a la humanidad. Pero su legitimacin ante la humanidad no surge de la especulacin acerca de sus potenciales efectos, por ms favorables que puedan aparecer, sino de la libre decisin de ser aceptada por quienes participan en ella; como tampoco puede servir para condenarla. Apasionante tema de debate biotico continuar siendo la posibilidad cada vez ms cercana de la clonacin humana debido al desarrollo de nuevas tecnologas. Es evidente, que en los ltimos 25 aos la biotecnologa, la biotica y la bioseguridad han coevolucionado y mantenido una estrecha interdependencia. Es evidente, que la biologa moderna en general, y la biotecnologa en particular, le han otorgado una nueva dimensin a la tica, ampliando el horizonte de la biotica mucho ms all del tradicional de la tica mdica, hacia los ambitos: jurdico (apropiacin de los seres vivos a travs del patentamiento), econmico (carcter utilitario y comercial de la biotecnologa), ambiental (proteccin y uso racional de la biodiversidad, y las implicaciones ecolgicas) y, consecuentemente, poltico y social (valoracin de los riesgos asociados). Esto no es de extraar, ya que todo ello apunta hacia la sociedad mundial y al de-

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seo y el derecho ancestral y cultural del hombre de vivir mejor y en unas condiciones aceptables, que sean transmisibles a las futuras generaciones. DEDICATORIA Se dedica este ensayo a los Dres. Asdrbal Arcia M., ex Gerente General, Juan Carlos Mendible y Nilo Rivas, ex Coordinadores de las subreas Biotecnologa Biomdica y Biotecnologa Industria, respectivamente, del Programa de Nuevas Tecnologas, quienes contribuyeron, conjuntamente con el autor como Coordinador de la subrea Biotecnologa Agrcola, a su diseo, promocin y ejecucin en los momentos ms difciles del mismo.

Facultad de Agronoma de la Universidad Central de Venezuela, Maracay. Febrero 24-26. Berg P, Baltimore D, Brenner S, Roblin RO y MF Singer (1975): Asilomar Conference on Recombinant DNA Molecules. Science 188: 991-994. Berg P, Baltimore D, Boyer HW, Cohen SN, Davis RW, Hogness DS, Nathans D, Roblin RO, Watson JD, Weissman S

y ND Zinder (1974):Potential Biohazards of Recombinant DNA Molecules. Science 185: p. 303. Cohen SN, Chang A, Boyer H y R Helling, (1973): Construction of biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc. Nat. Acad. Sci. 70: 3240 -3244. Collins FS, Patrinos A, Jordan E, Chakravarti A, Gesteland R y

Losey JE, Rayor L y M Carter (1999): Transgenic pollen harms Monarch larvae. Nature 399: 214, Scientific correspondence. Macer DRJ (1996): Public Acceptance and Risks of Biotechnology. In: Coping with Deliberate Release - The Limits of Risk Assessment. A. van Dommelen (Edit.), International Centre for Human and Public Affairs, Tilburg University, Holanda, pp 227-245. Macer DRJ (1993): No to Genethics. Nature 365: p. 102. MacNally R y P Wheale (1995): Genetic Engineering, Bioethics and Radicalized Modernity. In: Contested Technology. Ethics, Risk and Public Debate. R. von Schomberg (Edit.), International Centre for Human and Public Affairs, Tilburg University, Holanda. pp 29-49. McCormick AA, Kumagai MH, Hanley K, Turpen TH, Hakim I, Grill LK, Tus D, Levy S y R Levy (1999): Rapid Production of Specific Vaccines for Lymphoma by Expression of the Tumor-derived Singlechain Fv Epitopes in Tobacco Plants. Proc. Nat. Acad. Sci. 96:703-708. Monsanto (1999): Monsanto statement on Bt corn: Environmental safety and a recent report on the monarch butterfly. Press release. http://www. monsanto.com and Agric. Network-Agnet, Mayo 20. http:// www.findmail.com/listsaver/ agnet-l Mooney P y E Hammond (1999): Genetic Seed Sterilization is Holy Grail for Ag Biotechnology Firms. http://www. rafi. org Otaiza EV y MA Arcia (1999): Chapter 3, Venezuela. In: Biotechnology Worldwide, G. T. Tzotzos (Edit), 2 nd Ed., UNIDO, Viena. CAB International, Wallingford, UK. En prensa. Otaiza EV y MA Arcia (1997): Plant Biotechnology in Venezuela: A Myth? A critical Evaluation to determine its Status and Social Impact. Interciencia 22, 238-246. Otaiza EV (1997): El boom de la biotica. Diario El Universal, Caracas, 7 de Octubre, p. 5, seccin 1. Pollack A (1999): US and Allies Block Treaty on Genetically Altered Goods. In: Agric. Network-Agnet, Febrero 24-II.

Uno de los aspectos importantes de la biotecnologa, y especialmente de la ingeniera gentica, es su adaptacin a la adopcin de los derechos de propiedad intelectual.

REFERENCIAS
Adams MD, Dubnick M, Kerlavage AR, Moreno RF, Kelley JM, Utterback TR, Nagle JW, Field C y JC Venter (1992): Sequence identificacion of 2,375 human brain genes. Nature 355: 632-634. Adams MD, Kelley JM, Gocayne JD, Dubnick M, Polymeropoulos MH, Xiao H, Merril CR, Wu A, Olde B, Moreno RF, Kerlavage AR, McCombie WR y JC Venter (1991): Science 252: 1651-1656. Aldhous P (1992): MRC follows NIH on patents. Nature 356: 98. Anderson C (1994): NIH Drops Bid for Gene Patents. Science 262: 909 Annimo (1999a): Genetically Modified Crops in Hundreds of Food. In: Agric. NetworkAgnet , Febrero 15. http:// www.findmail.com/listsaver/ agnet-l/ Annimo (1999b): Bioengineered corn may harm the butterflies. In: Agric. Network-Agnet, Mayo 21, http://www.findmail. com/listsaver/agnet-l/ Arcia MA y VE Otaiza (1999): Impacto de la Biotecnologa en el Mejoramiento Gentico Vegetal en Venezuela. Memorias de las Jornadas de Investigacin, Instituto de Gentica,

LR Walters (1998): New Goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003. Science 282: 682 689. Collins FS, Guyer MS y A Chakravarti (1997): Variations on a theme: cataloging human DNA sequence variation. Science 278: 1580-1581. Dando M (1998): Implications of a strengthened biological and toxin weapons convention for the biotechnology and pharmaceutical industry. In: Conference on: A Strengthened Biological and Toxin Weapons Convention (BTWC): Potential Implications for Biotechnology. Conference Proceedings, Institute of Applied Microbiology, Viena, Austria, pp 57-77. Enserink M (1999): Preliminary Data Touch Off Genetic Food. Science 283: 1094-1095. Enserink M (1998): Institute Copes With Genetic Hot Potato. Science 282: 1124-1125. EU Parlament (1998): Directive 98/44/EC of the European Parliament and of the Council of 6 July 1998 on the legal protection of biotechnological inventions, Official Journal L. 213 (1998). EuropaBios Core Ethical Values (1997): http://www.europa-bio. be Gavagham H (1999): Britain struggles to turn anti-GM tide. Science 284: 1442-1444.

Genzyme (1999): http://www. genzyme.com Ghijsen HCH (1998): Plant Variety Protection in a Developing and Demanding World. Biotech. Develop. Mon. N 36, Septiembre/Diciembre, 2-5. Hansen L y J Obrycki (1999): Non-target effects of Bt corn pollen on the Monarch butterfly (Lepidoptera: Danaidae). http://www.pme.iastate.edu/ info/monarch.htm International Union of Pure and Applied Chemistry (1992): Rules. Jackson DA, Symons RH y P Berg (1972): Biochemical method for inserting new genetic information into DNA of simian virus 40: Circular SV 40 DNA molecules containing lambda phage genes and the galactose operon of Escherichia coli. Proc. Nat. Acad. Sci. 69: 2904-2909. JBA Japan Bioindustry Association (1999): JBA opinions concernig patentability of DNA fragments. JBA News, April 14.http:// www.jba.or.jp/index_.html Kelle A (1998): Biological Weapons: Easy to Produce and Difficult to Control. Biotech. Develop. Mon. N 35, Junio, 18-21. Lewis R (1998): Bioweapons Research Proliferates. The Scientist 12: 1-2

SEP - OCT 1999, VOL. 24 N 5

331

http://www.findmail.com/ listsaver/agnet-l Potter VR (1971): Bioethics: Bridge to the Future, Englewood Cliffs, NJ, Prentice Hall, Inc. Potter VR (1970): Bioethics, the Science of Survival. Persp. Biol. Med. 14: 127-153. Prakash CS (1999): http://www. med.stanford.edu/center/communications RAFI (1999a): SBSTTA Decision sticks out as a lonely defense of Terminator against a global background of rejections. RAFI News Posting Account herald@ rafi.org News release 28 de junio de 1999. RAFI (1999b): SBSTTA Must move to stop Terminator. RAFI News Posting Account herald@rafi.org News release 18 de junio de 1999.

Rautenberg O (1999): Potato story is back in the media. http://www.Biolink.de Roberts B (1998): Biological and toxin weapons: Introduction and overview. In: Conference on: A Strengthened Biological and Toxin Weapons Convention (BTWC): Potential Implications for Biotechnology. Conference Proceedings, Institute of Applied Microbiology, Viena, Austria, pp 4-7. Royal Society, London (1999): Review of data on possible toxicity of GM potatoes. http:/ /www.royalsoc.ac.uk/st_ pol54. htm RRI Rowett Research Institute (1999): The Arpad Pusztai Report, Press Release . http:// www.rri.sari.ac.uk/press Smaglik, P (1998): Privatizing

the Human Genome? The Scientist 12: pg. 1 Steinbrecher RA y PR Mooney (1998): From Major Hallett to biological Warfare on Farmers Terminator Technology. The Ecologist. In: Agric. NetworkAgnet, Septiembre 18. http:// www.findmail.com/listsaver/ agnet-l/ Suzuki D y P Knudtson (1989): Genethics: The Clash between the New Genetics and Human Values, Harvard University Press, Boston, 384 p. The C. elegans Sequencing Consortium (1998): Genome Sequence of the Nematode C . elegans: A Platform for investigating Biology. Science 282: 2012-2018. US Departament of Health, Education Welfare, National Insti-

tutes of Health (1976): Recombinant DNA Research Guidelines, Federal Register 41: 27902-43, July 7. Varmus H (1997): Carta del 27 de marzo de 1997 al Comisionado de Patentes Bruce A. Lehman, en: http://www. essential. org/listproc/pharmpolicy/mdg 00147.html Venter JC, Adams MD, MartnGallardo A, McCombie WR, y C Fields (1992): Genome Sequence Analysis: Scientific Objectives and Practical Strategies. Trends Biotech. 10: 8-11. Venter JC (1998): Genetics. The Scientist 12: p 11. http://www. tigr.org Wertz DC (1999): Patenting DNA: A Primer. The Gene Letter 3: Issue 2., Febrero. http://www.geneletter.org

332

SEP - OCT 1999, VOL. 24 N 5