FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS

HISTAMINA
Histamina - palavra grega para tecido (histos) - constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastcitos), no sangue (basfilos) Em soluo aquosa:
4 5

NH2

NH2 N NH 1

HN
3

4
2

Tautmeros da histamina

HISTAMINA
Formas biologicamente ativas em pH fisiolgico
NH3 N NH
+ +

NH3 H3O
+

HN

NH

pKa = 9 , 40

H2O

pKa = 5,80

> 96%

3%

Forma neutra quantidade muito pequena forma de penetrao nas membranas No pKa dos lipdeos cidos ( pka baixo) diction em maior proporo

RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
NH3 N NH
+ +

NH3 H3O
+

HN

NH

pKa = 9 , 40

H2O

pKa = 5,80

Monoction- suficiente para atividade agonista Protonao do anel heterocclico no essencial Anel imidazlico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potncia

CONFORMAES EM SOLUO AQUOSA

H
1

H
2 NH3

NH3
1

H H H

H H N

H N

trans

1 2

= 0 = 180

1 gauche = 0

= 60

trans preferida em H1 e H2 gauche preferida em H3

LOCALIZAO DOS RECEPTORES E EFEITOS DA HISTAMINA

H1 Acoplado a protena G. Protena com 487 aa. No msculo liso dos brnquios, intestino e tero broncoconstrio e edema H2 Acoplado a adenilato ciclase. 359 aa. No estmago estimulao as clulas parietais, com aumento na produo e secreo de cido H3 Pouco conhecido. Nos neurnios auto-receptores pr-sinpticos, que mediam inibio por feedback da liberao e sntese de histamina hetero-receptores, que controlam a liberao de outros transmissores, principalmente no SNC

FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS Frmacos que diminuem ou abolem as principais aes da histamina no corpo, pela competio com receptores H1, H2 e H3 da histamina. Eles no inibem a produo de histamina.

ANTI-HISTAMNICOS H1 Utis e eficazes no tratamento de respostas alrgicas e inflamatrias, mediadas pela histamina, como rinite, urticria e alergia a alimentos H2 Reduzem secreo cida gstrica no tratamento de pacientes com lcera pptica e doenas relacionadas H3 teis na regulao cardiovascular, alergia e doenas mentais.

INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINA Atividade broncodilatadora. broncodilatadora -Em asma: quelina, cromolin e nedocrom - Em conjuntivite alrgica: lodoxamida, pemirolasto Inibem a liberao de histamina, mas no bloqueiam seus efeitos nos receptores

ANTI-HISTAMNICOS H1
Usados no tratamento de respostas alrgicas onde histamina liberada em virtude da ativao celular por processos de hipersensibilidade

PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAO

FcR = receptor de alta afinidade

LIBERAO DE NEUROTRANSMISSORES

PRIMEIRA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1

Ar Ar2
1

cadeia intermediria

R1 R2

X = O forte ao s edativa N mais ativos e mais txicos CH menos ativos e menos txicos cadeia intermediria = CH2CH2 Ar1 e Ar2 = aromtico ou heteroaromtico R 1 e R 2 = alquila Forma trans mais ativa

Interao com receptores: -histamnicos -colinergicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos

DERIVADOS DA ETILENODIAMINA
Ar CH2 X Y N N CH3 CH3
CH2 N N N CH3 CH3 OCH3

Sedao comum

pirilamina

S
CH2 N N CH3

CH2 N N N CH3 CH3

CH2 N N N CH3

CH3

CH3

fenbenzamina

tripelenamina

metapirileno

DERIVADOS DA ETANOLAMINA
R2 R1 C O X CH3 N CH3

CH O

CH3 CH3

Sedao,efeito anticolinrgico, t 1/2 curta

CH3 Br CH O N CH3
Cl

difenidramina
CH3 CH O N carbinoxamina N CH3

dimenidrinato

ALQUILAMINAS
N N CH3 CH3
N N CH3 CH3

t 1/2 longa < efeito no SNC S > R afinidade H1

R
N N CH3 CH3

feniramina

N N

CH3 CH3

Cl clorfeniramina

Br bromofeniramina

PIPERAZINAS ANTI-HISTAMNICAS
R 1 = H R2 = CH3 R 1 = Cl R2 = CH3
N N R2

ciclizina clorciclizina CH3 meclizina CH3 C CH buclizina 3 CH3

R 1 = Cl
R1

R2 =

R1 = Cl

R2 =

Atividade anticolinrgica e anti-histaminrgica significantes

R1 = Cl R2 =

CH2CH2OCH2CH2OH hidroxizina

*R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2COOH cetirizina *2a gerao - menos efeitos sedativos devido natureza anfotrica

TRICCLICOS ANTI-HISTAMNICOS
Y X cadeia intermediria N R1 R2
ANIS N O SO PLAN AR ES X = C, C H, N e tc Y = CH 2 , S , O , N H, CH 2 O CH 2 CH 2 , C H=CH e tc cade ia interme diria = 2 C R 1 e R 2 = CH 3 ou an el de ( _ ) mais que ( + )
5

-Pronunciado efeito sedativo -Longa durao de ao

S N N CH 3 prom e tazina hipnt ico s e dat ivo

membros

CH 3 CH 3
N CH 3

OCH 3

ciproe ptad ina e fe ito an ticolin rgico anore xia n e rvos a caque xia

N CH3 azatidina

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1

Cl CH3 CH3 HO C N OH terfenadina age nte no s edante arritmias cardacas perigos as(dose alta)
1o

CH3

O H N N

COO H

ce tirizina longa d ura o d e a o al ta s e le tivi dade para H 1

CH3

CH3 CH3

N COOCH2CH3

N ebastina O

Cl

loratidina 2 a gerao de tricclicos no sedante

alta seletividade para H1

SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H1 Efeitos antialrgicos Sem sedao Ao antagonista perifrica e seletiva em H1 Menor efeito anticolinrgico Afinidade diminuda por receptores adrenrgicos e serotoninrgicos Limitado efeito no SNC (no penetram significativamente pela barreira hematoenceflica devido sua natureza anfotrica) Muitos com atividade antialrgica separada da atividade anti-histamnica, o que no bem entendido

ANTI-HISTAMNICOS H1 TPICOS

Mastcitos (clulas produtoras de histamina) em concentrao alta na conjuntiva Histamina importante na resposta alrgica ocular Uso coceira nos olhos,congesto da conjuntiva,eritema Caractersticas dos compostos: - pKa adequado (em pH=7,4) - solubilidade em gua (menor irritao) - solubilidade adequada para uso tpico ocular

ANTI-HISTAMNICOS H1 TPICOS
O

CH3 N C N COOH

C CH3 N CH3 alopatadina anti histamnico tricclico COOH

F levocabastina seletivo H 1 em alergia sazonal, conjuntivite pequena absoro

O N N CH3 C S

longa ao incio de ao rpido seletivo para H1 COOH perda de atividade muscarnica limitada penetrao
N N N O emedastina em conjuntivite seletivo H1 CH3 N CH3

N N Cl azelastina rinite alrgica (spray nasal) asma e alergia (sistmica) CH3 cetotifeno seletivo H1 em conjuntivite (tpico) em rinite, alergia, asma (sistmico)

ANTAGONISTAS H2
Diminuem secreo do cido gstrico que ocorre a nvel de clulas parietais na mucosa gstrica

SECREO CIDA NAS CLULAS PARIETAIS

PGE - muco e bicarbonato protegendo mucosa

Caminhos - AMPc e Ca 2+

SITIOS DE AO DOS FRMACOS

ANTI-HISTAMNICOS H2 Antagonistas do receptor H2 inibem a produo de cido pela competio reversvel com histamina pelos stios receptores H2 na membrana basolateral das clulas parietais

ANTI-HISTAMNICOS H2 Aplicao teraputica No tratamento de lcera duodenal e gstrica Doena do refluxo do gastroesofgico (GERD) Doenas de hipersensibilidade patolgica Sangramento gastrintestinal Em associao no tratamento de H. pylori H1+H2 -urticria idioptica que no responde s a H1 - dermatite de contato

REA DOS ANTI-HISTAMNICOS H2

R1 N R2 N R1 = H, CH3 R2 = CH2 S CH2CH2 NH NHCH3

Y Anel imidazlico substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo) R2 = cadeia com 4 tomos, entre eles um S, e unidade polar no bsica S maior potncia que C Substituinte guanidina Y = grupo que puxa eltrons(diminui basicidade da guanidina que ento no protona em pH fisiolgico

ANTI-HISTAMNICOS H2
NH R HN N X Y NHCH3
CH3 HN N burimamida NH CH2 S NHCH3

NH CH3 HN S N cimetidina

NHCH3 NC N

CH3 HN

S N metiam ida

NH S

NHCH3

- metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%

ANTI-HISTAMNICOS H2
Ar S NH NHCH3 CH NO2 troca de imidazol por outro anel (frmacos teis) troca de aminociano por nitrometileno (aumento da potncia)
CH3 CH3 S N O ranitidina NO2

NH NH

- mais potente, mais usada - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%

CH3 CH3 S N N nizatidina S NH NHCH3 CH NO2

NH2 H2N N

N S famotidina

NH2 N SO2NH2

- metabolismo de 1o passo biodisponibilidade oral de 50%

-- 90% metabolizada - t 1/2 1,5 - 4 horas (ao curta)

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EFEITOS ADVERSOS NOS ANTI-HISTAMNICOS H2 Mais comuns (< 3 %) Diarria, dor de cabea, sonolncia, fadiga, dor muscular, constipao Menos comuns -SNC - confuso, delrio, halucinao (em funo renal) - Ginecomastia em homens - Galactorria em mulheres - Contedo do esperma e impotncia reversvel - Atravessam placenta e so excretados no leite - Cimetidina ( com anel imidazlico) inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentrao de frmacos

ANTI-HISTAMNICOS H3 Receptores H3
Auto receptores Controlam sntese e liberao de histamina pr-sinpticamente Hetero receptores Controlam a liberao de outros transmissores, principalmente no SNC

AGONISTAS H3
NH2 HN N CH3
HN N Imetil S NH2 NH

R - alfa- metilhistamina (o mais potente)

NH HN N
HN N SKF

CH2

NH2 NH

Imepipa

91606

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ANTAGONISTAS H3
NH S HN N clobenpropit NH Cl CH3 HN N impromidina S NH N NH N

S N N tioperamida NH
HN N

O N C (CH2)4

HN

GT - 2016

semelhana com anti-histamnicos H2 retm grupo imidazol, mas substituintes variados

APLICAES TERAPUTICAS DOS ANTI - H3 Na asma reduo da neurotransmisso noadrenrgica, no colinrgica e colinrgica e relaxamento das vias areas Na isquemia do miocrdio excessiva liberao de norepinefrina Antidiarrico Tratamento de lceras diminui secreo gstrica No SNC regulam viglia Na epilepsia alta densidade de H1 Outras desordens do SNC regula liberao de neurotransmissores

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