Neurotransmisores I

Dra. Francisca Pino Cox Residente de Neurologa, Universidad Mayor Introduccin Durante la sinapsis qumica, las neuronas se comunican liberando sustancias qumicas llamadas neurotransmisores (NT). Estos NT cumplen un ciclo en la sinapsis: Sntesis de la sustancia transmisora Almacenamiento y liberacin del transmisor Interaccin del NT con un receptor de la membrana postsinptica Eliminacin del NT de la hendidura sinptica Hay dos categoras de NT: los transmisores de molcula pequea (TMP), que median reacciones rpidas, y los neuropptidos, que modulan funciones enceflicas continuas y mas lentas. Criterios que definen a un NT Existen 4 criterios que deben cumplir las sustancias para ser definidos como NT. Sin embargo, hay sustancias que actan como tales pero que no cumplen los 4 criterios (por dificultad de identificacin, sobretodo en el encfalo) y que se denominan NT putativos. Los 4 criterios son: 1. Es sintetizada por la neurona. 2. Est presente en el terminal sinptico y es liberado en cantidad suficiente para ejercer una accin definida en la neurona postsinptica o efectora.

3. Cuando se administra desde afuera (como frmaco) en concentraciones razonables, imita exactamente al NT endgeno (lo que significa que existen receptores especficos para el NT en la membrana postsintica). 4. Existe un mecanismo efectivo de eliminacin de la hendidura sinptica.

Clasificacin de los NT Transmisores de molcula pequea (TMP): En general se admiten 9 sustancias de bajo peso molecular (siendo ms). Estas se empaquetan en pequeas vesculas transparentes y son liberadas por exocitosis ligado a canales de Ca++ especficos.

Neuropptidos: Son molculas relativamente grandes, compuestas de cadenas cortas de aa (3-36 aa). Se empaquetan en vesculas grandes y de ncleo denso que liberan el NT por exocitosis. Las vesculas de ncleo denso pueden llevar tanto neuropptidos como TMP. Existen ms de 50 pptidos cortos activos reconocidos, que pueden ser excitatorios, inhibitorios o ambos. Han sido identificados como hormonas con rganos blanco fuera del encfalo (gastrina), o de secrecin neuroendocrina (oxitocina) y se agrupan el familias que comparten secuencias de aa similares (se han identificado al menos 10 familias). Sntesis de los NT 1.- Transmisores de molcula pequea: Como regla general se sintetizan en las terminaciones presinpticas (aunque lo pueden hacer en cualquier sitio de la neurona). Las enzimas para la sntesis son citoplasmticas y se sintetizan en polisomas libres en el soma (a excepcin de la dopamina -hidroxilasa). Estas enzimas son transportadas a la terminal por el transporte axnico lento (velocidad de 0.5-5 mm/da).

Las molculas precursoras utilizadas por las enzimas suelen ser captadas por protenas transportadoras ubicadas en la membrana de la terminacin nerviosa. Una vez sintetizados los TMP son empaquetados en vesculas. 2.- Neuropptidos: Habitualmente varios pptidos son sintetizados a partir de 1 ARNm, que da lugar a un precursor grande denominado poliprotena (o preproprotena o prepropptido o prepohormona). Este mecanismo sirve de amplificacin porque de una poliprotena se puede generar ms de un pptido. Estas poliprotenas son sintetizadas en el RER, luego pierden una secuencia de aa formando propptido, el cual atraviesa el aparato de Golgi y es empaquetado en vesculas en la red trans-Golgi. Luego, el propptido se transforma en varios pptidos por escisiones proteolticas catalizadas por proteasas (serina, endoproteasas de tiol, aminopeptidasas carboxipeptidasas). y

Finalmente, las vesculas llenas de pptido son transportadas a lo largo del axn por el mecanismo de transporte axnico rpido (velocidad de hasta 400 mm/da) por media de microtbulos.

Empaquetamiento de los NT 1.- Transmisores de molcula pequea: El transporte de TMP hacia las vesculas est mediado por un transportador especfico de determinada neurona y una ATPasa vesicular (V-ATPasa, es una bomba de protones y es comn de todas las neuronas). Este transportador es una protena de 12 dominios transmembrana vesicular. Se han identificado 4 tipos de transportadores: para ACh, aminas transmisoras, glutamato y para GABA y glicina. Cada uno de estos transportadores intercambia una molcula ionizada por 2 protones.

Como la concentracin de NT suele ser mayor en el citoplasma, para que los TMP entren a la vescula deben ser transportados en contra de su gradiente de concentracin, por lo tanto requieren energa. Esta energa es generada por la VATPasa, la cual produce un flujo de iones H+ al interior de la vescula creando un gradiente quimioosmtico (o de pH), el cual es utilizado por los transportadores especficos como energa para incluir a los TMP al interior de la vescula. Para mantener ese gradiente quimioosmtico la VATPasa ocupa ATP (por lo tanto tambin requiere energa). Las vesculas son pequeas (4060nm de dimetro), de centro claro. (ACh y aa transmisores). Y las vesculas de aminas bigenas pueden ser pequeas con centro denso o grandes (60-120nm) con centro denso y forma irregular.

2.- Neuropptidos: Los pptidos se empaquetan en vesculas grandes (90-250 nm), de ncleo denso, que se originan a partir de la red trans-Golgi. Estas vesculas carecen de varias protenas necesarias para la liberacin localizada en zonas activas de la membrana y posterior reciclaje (o sea, estas vesculas se emplean slo una vez).

Liberacin de los NT Las vesculas llenas de NT se asocian a la membrana, y se fusionan en respuesta al aumentar Ca++ intracelular y luego se liberan por exocitosis.

No se sabe el mecanismo exacto por el cual el Ca ++ produce exocitosis pero se han descubierto protenas de la membrana vesicular que tendran un papel (por ej. La sinaptotagmina, que es una protena capaz de fijar Ca++ y se cree que actuara como sensor de Ca++, entonces, ante un aumento de Ca++ intracelular desencadenara la fusin de la vescula con la membrana plasmtica). Hay diferencias entre la liberacin de TMP y neuropptidos. 1.- Transmisores de molcula pequea: Las vesculas con TMP se disponen cerca de la membrana presinptica y de las zonas activas de esta (lugar donde se encuentran los canales de Ca++). Por lo tanto, para la liberacin requieren de un aumento de la concentracin de Ca++ local (o sea, pequeos aumentos). Esto determina que para la liberacin de TMP se requiera impulsos de baja frecuencia y que la velocidad de liberacin sea alta. 2.- Neuroptidos: En este caso las vesculas se encuentran alejadas de la membrana, por lo que para la liberacin requieren aumentos de concentracin de Ca++ mayores que produzcan una concentracin de Ca++ elevada en todo el botn sinptico. Por lo tanto van a requerir de impulsos de alta frecuencia y su velocidad de secrecin es menor.

Cotransmisores: en muchas neuronas se da el caso de que contienen y liberan ms de un tipo de NT. Algunas contienen dos tipos de TMP y otras combinan un TMP con un neuropptido. Cuando dos NT se encuentran en la misma neurona, se denominan cotransmisores. Estos cotransmisores se pueden empaquetar juntos (en la misma vescula) y separados. Cuando se empaquetan en la misma vescula, lgicamente se va a liberan juntos, pero si se encuentran en vesculas distintas se pueden liberar separados o juntos dependiendo de la proporcin del aumento de concentracin del Ca++ en el botn sinptico.

Esto ocurre porque las vesculas con TMP se van a disponer cercanos a las zonas activas de la membrana postsinptica, en cambio, las vesculas de los neuropptidos se distribuyen alejadas de la membrana. Entonces, ante una elevacin pequea y local de la concentracin de Ca++ intracelular, slo se van a liberar las vesculas de TMP, y si la concentracin de Ca++ se eleva por todo el botn sinptico, se liberarn tanto las vesculas de TMP como las que contienen neuropptidos. Eliminacin del NT de la hendidura sinptica La eliminacin del NT es crucial para la sinapsis, ya que sin sta, la liberacin de NT se perpetuara haciendo la sinapsis resistente. Hay 3 mecanismos de eliminacin. Difusin: es el mtodo por el cual se elimina una fraccin de todos los NT. Degradacin enzimtica: este mtodo est presente principalmente en sinapsis colinrgicas. La acetilcolinesterasa (AChasa) hidroliza al la acetilcolina (ACh) trasformndola en colina + acetato (estos subproductos luego sern recaptados por la neurona presinptica y sern utilizados como precursores para la formacin de nueva ACh). Recaptacin de transmisor (+ frec): Se realiza por medio de transportadores axolemales (axolema: membrana plasmtica del axn). Se han descrito transportadores para GABA, adrenalina, NA, dopamina, serotonina, colina, glicina, aspartato y taurina. Los transportadores se dividen en 2 grupos: - Dependientes de Na+/Cl: GABA, NA, dopamina,serotonina, colina, glicina, taurina, betaina, prolina. En estos, la recaptacin del NT est acoplada al cotransporte de 1 o 2 Na+ (1 para NA y serotonina y 2 para GABA y dopamina) hacia adentro (simporte) y la salida de 1 Cl (antiporte). Primero se unen los iones cambiando la conformacin del transportador permitiendo la unin del sustrato (NT). Finalmente, luego del transporte se libera el Na + y luego el Cl. - Dependientes de Na+/K+: estn ubicados en neuronas y glia. Sirven para el transporte de glutamato y se requiere del cotransporte de 2 Na+ (simporte) y el contratransporte (antiporte) de 1 K+ y un anin OH o HCO3.

Bibliografa James H. Schwartz. Neurotransmisores. Pricipios de Neurociencia.Ed: Eric Kandell, James Schwartz, Thomas Jessell. McGraw-Hill Interamericana. 2001. pag 280-297. Neurotransmisores. Invitacin a la Neurociencia. Dir: Dale Purves, George J. Agustine. Ed Medica panamericana. 1997. pag 109-119. M. Garca Lopez. Transportadores axolemales para la captacin de neurotransmisores. REVNEUROL. 1999;29 (11): 1056-1063. www.puc.cl/sw_educ/neurociencias