MANUAL DE TRATAMENTO DAS COAGULOPATIAS HEREDITRIAS

COORDENAO DA POLTICA NACIONAL DE SANGUE E HEMODERIVADOS DEPARTAMENTO DE ATENO ESPECIALIZADA SECRETARIA DE ATENO SADE MINISTRIO DA SADE

MARO DE 2005

COLABORADORES
SANDRA VALLIN ANTUNES SYLVIA THOMAS DENYS EITI FUJIMOTO ROSA ARCURI VASCONCELOS MNICA HERMIDA CERQUEIRA FERNANDES DE OLIVEIRA MARGARETTE BARBOSA DALDEGAN MARIA CECLIA C. MAGALHES PINTO MITIKO MURAO NVIA MARIA FOSCHI SUELY MEIRELES REZENDE

COMIT DE COAGULOPATIAS HEREDITRIAS

DENYS EITI FUJIMOTO MARGARETTE BARBOSA DALDEGAN MNICA HERMIDA CERQUEIRA FERNANDES DE OLIVEIRA ROSA ARCURI VASCONCELOS SANDRA VALLIN ANTUNES SUELY MEIRELES REZENDE SYLVIA THOMAS

REVISO TCNICA
SUELY MEIRELES REZENDE

COLABORADORES

Denys Eiti Fujimoto - mdico hematologista e hemoteraputa Preceptor da Residncia Mdica da FUNDHACRE Conselheiro Suplente e Membro do Comit de Divulgao de Assuntos Mdicos do Conselho Regional de Medicina do Estado do Acre Gerente Tcnico do Centro de Hematologia e Hemoterapia do Acre HEMOACRE Avenida Getlio Vargas, 2787 Vila Ivonete - Rio Branco Acre CEP: 69 914-500 Fone: (068) 228 1494/228 1500 Endereo eletrnico: defujimoto@brturbo.com.br Margarette Barbosa Daldegan - mdica hematologista e hemoteraputa Hospital de Base SMHS - rea Especial - Q. 101 CEP - 70330 150 - Braslia Distrito Federal Fone/FAX: (061) 242-1245 Endereo eletrnico: daldegan@eln.gov.br Maria Ceclia C. Magalhes Pinto - assistente social Diretora da Casa do Hemoflico do Estado de So Paulo CHESP Rua Capito Macedo 470 Vila Clementino So Paulo So Paulo CEP: 04021-020 TEL/FAX: (011) 55734814 Endereo eletrnico: chesp@uol.com.br Mitiko Murao mdica hematologista Mestre em Hematologia Fundao HEMOMINAS Alameda Ezequiel Dias, 321 Santa Efignia Belo Horizonte Minas Gerais CEP: 30130-110 Fone/FAX: (031) 3248 4500 Endereo eletrnico: mitimur@uol.com.br Mnica Hermida Cerqueira Fernandes de Oliveira - mdica hematologista HEMORIO Rua Frei Caneca,8 Centro - Rio de Janeiro Rio de Janeiro CEP 20 211-030 Fone: (021) 2242 6080 Endereo eletrnico:monicahcfo@terra.com.br; hlpmoliv@amcham.com.br Nvia Maria Foschi - mdica hematologista e hemoteraputa Av. Brigadeiro Luiz Antonio 2651 Hospital Brigadeiro So Paulo So Paulo Fone: (011) 3285-3731 Endereo eletrnico: nmfoschi@uol.com.br Sandra Vallin Antunes - mdica hematologista Coordenadora do Servio de Hemofilia - Disciplina de Hematologia e Hemoterapia Universidade Federal de So Paulo R. Botucatu, 611 - Vila Clementino - So Paulo So Paulo CEP 04024-002 Fone/FAX: (011) 5539 6829 Endereo eletrnico: sandra@hemato.epm.br

Rosa Arcuri Vasconcelos - mdica hematologista e hemoteraputa Coordenadora da Unidade de Coagulopatias do Hospital HEMOPE. Rua Joaquim Nabuco, 171 - Graas Recife - Pernambuco CEP 52.011-000 Fone/FAX: (081) 3416 4681 Endereo eletrnico: rosaarcuri@hotmail.com Suely Meireles Rezende - mdica hematologista PhD em Hematologia Molecular pelo Imperial College, Universidade de Londres Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais Avenida Alfredo Balena, 190 4 andar - Belo Horizonte Minas Gerais CEP 30 130-110 Fone/FAX: (031) 3248 9746/9745 Endereo eletrnico: srezende@medicina.ufmg.br; suely.rezende@saude.gov.br Sylvia Thomas - mdica hematologista Presidente do Conselho Tcnico e Vice- Presidente da Federao Brasileira de Hemofilia Coordenadora da Unidade de Coagulopatias do Hemocentro do Mato Grosso Rua 13 de junho, 1055 - Cuiab - Mato Grosso CEP 78 005-100 Fone: (065) 623 0044 Endereo eletrnico: hemocentro@saude.mt.gov.br; sylviathomas@terra.com.br

1. INTRODUO
As coagulopatias hereditrias so doenas hemorrgicas resultantes da deficincia quantitativa e/ou qualitativa de uma ou mais das protenas plasmticas (fatores) da coagulao. Tm como caracterstica comum a reduo da formao de trombina, fator essencial para a coagulao do sangue. Pacientes acometidos por coagulopatias hereditrias podem apresentar sangramentos de gravidade varivel, espontneos ou pstraumticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente. No entanto, as coagulopatias hereditrias apresentam herana gentica, quadro clnico e laboratorial distintos entre si. Sob um critrio estritamente etiolgico, as coagulopatias hereditrias podem ser classificadas de acordo com as seguintes deficincias de fator: - Deficincia de fibrinognio (fator I), que subdivide-se em: Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia - Deficincia de protrombina (fator II) - Deficincia de fator V - Deficincia de fator VII - Deficincia de fator VIII - Hemofilia A - Deficincia de fator IX - Hemofilia B - Deficincia de fator X - Deficincia de fator XI - Deficincia de fator XII - Deficincia do fator estabilizador da fibrina (fator XIII) - Doena von Willebrand Para uma orientao teraputica adequada, torna-se indispensvel o diagnstico diferencial entre estas doenas realizado atravs da histria clnica e de testes laboratoriais. Dentre as coagulopatias hereditrias, as hemofilias e a doena von Willebrand (DVW) so as mais comuns. So consideradas coagulopatias raras as deficincias de fatores I, II, V, VII, X e XIII.

2. DEFINIES, HEREDITARIEDADE E QUADRO CLNICO 2.1.

2.1.1

Hemofilias e DVW
Hemofilia A

Esta doena causada pela deficincia de fator VIII (F VIII), resultante de herana gentica ligada ao cromossomo X e transmitida quase exclusivamente a indivduos do sexo masculino por me portadora (maioria dos casos), aparentemente normal (Figura 1B). A hemofilia A est associada a mutaes no gene que codifica o F VIII, localizado na poro 2.8 do brao longo do cromossomo X. At o presente momento, foram relatadas mais de 800 mutaes associadas doena, conforme The Haemophilia A Mutation, Structure, Test and Resource Site - HAMSTeRS. importante ressaltar que, em cerca de 25%-30% dos casos de hemofilia A, o evento gentico novo (mutao de novo), no havendo, neste caso, relato de ocorrncia da doena em outros membros da famlia. A mutao de novo pode ocorrer tanto em mulheres quanto em homens; este evento est relacionado gerao de portadoras e hemoflicos, respectivamente (Figura 1D e 1E).

Figura 1.
1A

Hemofilia - Hereditariedade
1B 1C

XY XX
XY XX XY XX XY

XY
XX

XX
XY XX

X X Y XX XY X Y X XY XY Y XX

XX

XY HOMEM NORMAL XX MULHER NORMAL

XY HOMEM HEMOFLICO XX MULHER PORTADORA

XX MULHER HEMOFLICA

1D

1E

1F

XY XX
XY XX XY XX X XY Y

X X X XY XX X X XX XY X Y Y

XY XX
XX XY XX XY XX

6
1D 1E 1F

Apesar de muito rara, a hemofilia A pode ocorrer em mulher (Figura 1F), em decorrncia da unio de homem com hemofilia e mulher portadora. Mais comumente, mulheres portadoras podem apresentar baixos nveis de fator VIII, evento este relacionado inativao do cromossomo X (lionizao) normal, isto , aquele que no carreia a mutao associada hemofilia (Figura 1). Neste caso, a expresso de fator VIII (varivel conforme a mutao) ocorre como produto do gene mutante. Filhas de homem com hemofilia sero portadoras obrigatrias (Figura 1C). A hemofilia A ocorre em cerca de 1:10.000 homens. As manifestaes hemorrgicas podem aparecer j no primeiro ano de vida e sua gravidade depende dos nveis plasmticos do F VIII. As hemorragias podem se apresentar sob diversas formas, que podem ser espontneas ou precedidas por traumas. As hemorragias podem ocorrer sob forma de hematria, epistaxe, melena/hematmese, ou se apresentarem como hematomas, sangramentos retroperitoniais e intra-articulares (hemartroses), que constituem um dos aspectos mais caractersticos das formas graves da doena. As hemartroses afetam mais freqentemente as articulaes do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxo-femoral. Como o sangue permanece fluido dentro das articulaes, h possibilidade de formao de cistos hemorrgicos e de danificao da membrana sinovial. Nos casos de hematria, o sangramento pode prolongar-se por semanas, mas a avaliao da perda sangnea somente pelo aspecto da urina bastante precria, uma vez que uma diluio de sangue de 1/100 pode sugerir impresso macroscpica de sangue total. Em geral, as hemorragias desencadeadas por trauma iniciam-se entre uma a trs horas aps o trauma, podem perdurar por vrios dias e, dificilmente, cedem presso local, diferentemente das hemorragias resultantes de defeito vascular, que so imediatas, cedem em poucas horas e respondem a tratamento local. A classificao da hemofilia A varia conforme o nvel de atividade coagulante do fator VIII (F VIII:C), sendo o nvel normal definido como 1 UI/ml de F VIII:C (100%), segundo recomendao da World Health Organization International Standard for Plasma Factor VIII:C. Segundo consenso recente da International Society of Thrombosis and Haemostasis recomenda-se classificar os pacientes como: a) graves, aqueles que possuem F VIII:C inferior a 1% do normal ou < 0.01 IU/ml; b) moderados, aqueles que possuem F VIII:C entre 1%-5% do normal ou 0.01 - 0.05 IU/ml e c) leve, aqueles que possuem F VIII:C > 5%-<40 % do normal ou > 0.05 - <0.40 IU/ml.

2.1.2.

Hemofilia B

As caractersticas de hereditariedade, do quadro clnico e da sua classificao so semelhantes as da hemofilia A da qual difere quanto ao fator plasmtico deficiente que, neste caso, o fator IX (F IX). A hemofilia B apresenta uma incidncia 3-4 vezes menor que a hemofilia A.

2.1.3.

Doena von Willebrand

uma doena hemorrgica resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (F VW). Das doenas hemorrgicas hereditrias, a doenca von Willebrand (DVW) a mais comum, com prevalncia de cerca de 1% da populao de acordo com estatsticas provenientes de pases nrdicos. No Brasil, esta doena parece ser subdiagnosticada, pois o nmero de casos reportados bastante inferior ao de hemoflicos. A DVW herdada como carter autossmico dominante, resultante de mutaes no gene que codifica o F VW, localizado no cromossomo 12, poro 12p12.

Foram relatados mais de 21 subtipos distintos da DVW, entretanto a classificao atualmente utilizada, proposta por Evan Sadler , consiste em 7 diferentes subtipos (1, 2A, 2B, 2M, 2N, 3 e tipo plaquetrio) (Tabela 1). Os subtipos 1 e 3 so defeitos quantitativos e o subtipo 2, qualitativo. Tabela 1. Classificao e caracterizao laboratorial da doena von Willebrand*
Exames TS F VIII:C VWF:Ag Plaquetas VWF:RCo RIPA RIPA (baixas doses ristocetina) Anlise multimrica Tipo 1 N ou N ou N N ou Ausente Todos os multmeros presentes Tipo 2 A N ou N ou N ou N Ausente Ausncia de grandes e mdios multmeros Tipo 2 B N ou N ou N ou N Presente Ausncia de grandes multmeros Tipo 2M N ou N ou N ou N Ausente Todos os multmeros presentes Tipo 2N N N N N N Ausente Todos os multmeros presentes Tipo Plaquetrio N N ou N ou N Presente Ausncia de grandes multmeros Tipo 3 N Ausente Ausente

Todos os multmeros diminudos ou ausentes Freqncia 60-80% 15-30% 0-1% 1-3% *De acordo com Sadler, 1994 e Federici e cols, 2002. Abreviaes (de acordo com Mazurier & Rodeghiero, 2001): TS, tempo de sangria; F VIII:C, fator VIII coagulante; VWF:Ag, fator von Willebrand (antgeno); VWF:RCo, atividade de cofator ristocetina; RIPA, agregao plaquetria induzida pela ristocetina

2.1.4.

Deficincia de fator XI

Ainda denominada por alguns por hemofilia C, doena de herana autossmica recessiva, mais comumente encontrada em indivduos de origem judaica. Ela apresenta quadro clnico heterogneo, em geral com episdios hemorrgicos de gravidade moderada, estando as hemorragias freqentemente relacionadas a trauma ou a procedimentos cirrgicos. Sangramentos espontneos podem ocorrer, porm so incomuns. Pacientes homozigotos e heterozigotos compostos apresentam deficincia mais grave e quadro clnico mais exuberante do que os heterozigotos. Outras doenas da coagulao, tais como, deficincia de fator VIII, DVW, dentre outras tm sido associadas deficincia de fator XI.

2.2. 2.2.1.

Coagulopatias raras Alteraes do fibrinognio

Existem dois tipos de alteraes hereditrias do fibrinognio: afibrinogenemia e disfibrinogenemia. A afibrinogenemia uma doena rara, herdada como carter autossmico recessivo. A sintomatologia clnica varia e as hemorragias podem ser de intensidade leve a grave. Os episdios hemorrgicos, embora precoces, so geralmente ps-traumticos, entretanto, indivduos acometidos podem permanecer assintomticos por longos perodos. As hemorragias mais freqentes so: menorragia, sangramentos

gengivais e epistaxes. O sangramento de cordo umbilical pode ser uma das primeiras manifestaes e deve chamar ateno para o diagnstico da doena. Neste caso, o diagnstico diferencial deve incluir a deficincia de fator XIII, cujo sangramento de cordo umbilical tambm sinal altamente sugestivo da doena. As hipofibrinogenemias (fibrinognio < 100 mg/dl) geralmente apresentam manifestao clnica quando associadas a trauma ou quando a concentrao de fibrinognio inferior a 50 mg/dl. As disfibrinogenemias so caracterizadas pela biossntese de molculas com estrutura anmala que apresentam funo alterada (defeito qualitativo). A maioria dos pacientes assintomtica, podendo, entretanto haver histria de hemorragia ou trombose.

2.2.2.

Deficincia de protrombina (fator II)

uma deficincia rara, herdada como carter autossmico recessivo. Ela apresenta quadro clnico heterogneo, com sangramentos de leve a moderada intensidade, dependendo do nvel funcional do fator. Em geral, os sangramentos ocorrem aps trauma, mas nveis funcionais menores que 1% esto associados a sangramento espontneo.

2.2.3.

Deficincia de fator V (F V)

uma doena hemorrgica rara, herdada como carter autossmico recessivo. Pode ocorrer por deficincia de sntese (defeito quantitativo) ou por alterao funcional (defeito qualitativo) da molcula de F V. As manifestaes hemorrgicas so em geral moderadas e incluem equimoses, menorragia e epistaxes. Hematomas musculares extensos e hemartroses so raros.

2.2.4.

Deficincia de fator VII (F VII)

O quadro clnico varivel e nem sempre tem relao com os nveis de FVII circulante. Quadro clnico com apresentao exuberante, caracterizado por menorragia, epistaxes e raramente hematomas e hemartroses podem ocorrer quando os nveis de FVII so inferiores a 1.0 U/dl. Estes pacientes podem tambm apresentar hemorragia intracraniana.

2.4.5.

Deficincia de fator X (F X)

uma doena de herana autossmica recessiva, caracterizada por hemorragias de intensidade moderada a grave, de acordo com o nvel funcional de F X circulante. As manifestaes hemorrgicas tendem a ser graves nos pacientes que apresentam FX inferior a 1,0 U/dl e leves naqueles com fator X acima de 1,0 U/dl. As hemorragias mais comuns ocorrem nas articulaes e mucosas e incluem menorragia, sangramento mucoso e mais raramente hemartroses.

2.4.6. Deficincia de fator XII (molstia de Hageman), de precalicrena e de cininognio de alto peso molecular
Estas protenas so denominadas fatores de contato, porque parecem estar envolvidas com a ativao da via intrnseca da coagulao. So deficincias raras, cuja herana de carter autossmico recessivo. Em geral, evoluem sem sintomas, sendo seu diagnstico, na maioria das vezes, um achado de laboratrio. Tem sido relatada a

associao da deficincia de F XII trombose, cujo mecanismo ainda permanece obscuro.

2.4.7.

Deficincia de fator XIII (F XIII)

uma doena rara, herdada como carter autossmico recessivo. Tipicamente, os cogulos formados so friveis e mais susceptveis degradao pela plasmina. O sangramento no cordo umbilical aspecto caracterstico da doena, que ocorre nos primeiros dias de vida. Os pacientes com deficincia de F XIII apresentam hemorragia intracraniana com maior freqncia do que aqueles com outras coagulopatias. A hemorragia pode apresentar recidiva e, neste caso, indicado o tratamento de reposio profiltico de crioprecipitado ou concentrado de fator XIII para todos os indivduos acometidos pela doena. Abortos de repetio e dificuldade de cicatrizao de feridas so achados tambm associados doena.

2.4.8.

Deficincias combinadas

Em geral so de herana autossmica recessiva, tendo sido descritas associaes tais como: FV e F VIII, FVII e F IX, FVII e F VIII, dentre outras. Estas deficincias combinadas so raras e o quadro clnico depende da magnitude da deficincia de cada um dos fatores.

Tabela 2. Diagnstico diferencial das coagulopatias

Testes de laboratrio Dosagem fator VIII Dosagem fator IX T.T.P.A. prolongado T.P. normal Dosagem fator XI Dosagem fator XII Dosagem de F VW:RCo e VWF:Ag* Dosagem de protrombina (FII) Dosagem de fator V T.T.P.A. prolongado T.P. prolongado Dosagem de fator X Dosagem de fibrinognio baixa ou ausente Dosagem de fator VII Retrao do cogulo e teste uria 5 M Dosagem de F VW:RCo/VWF:Ag* Fator deficiente/ Diagnstico VIII/hemofilia A IX/hemofilia B XI XII F VW/DVW II V X I/hipofibrinogenemia ou afibrinogenemia VII XIII F VW/DVW

T.T.P.A. normal T.P. prolongado T.T.P.A. normal T.P. normal

* Outros testes diagnsticos para a doena von Willebrand incluem o tempo de sangramento pelo mtodo de Ivy e a agregao plaquetria com ristocetina (RIPA). Abreviaes: T.T.P.A., tempo de tromboplastina parcial ativado; T.P., tempo de protrombina; F VW:Rco, cofator ristocetina; vWF:Ag, fator (antgeno) de von Willebrand; F VW, fator von Willebrand; DVW, doena von Willebrand

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3. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS COAGULOPATIAS O diagnstico diferencial das coagulopatias hereditrias requer avaliao da histria pregressa pessoal e familiar e dos quadros clnicos e laboratoriais. Os achados laboratoriais das diversas coagulopatias hereditrias encontram-se descritos na tabela 2. 4. TRATAMENTO

O tratamento das coagulopatias tem como principal pilar a reposio dos fatores da coagulao que se encontram deficientes, devendo-se respeitar as caractersticas biolgicas individuais de cada fator (Tabela 3). Tabela 3. Propriedades dos fatores de coagulao in vivo
Fator Concentrao plasmtica necessria para hemostasia I (Fibrinognio) 100 mg/dl II (Protrombina) 40 UI/dl (40%) V 10 - 15UI/dl (10% - 15%) VII 5 - 15 UI/dl (5% 15%) VIII 10 - 40 UI/dl (10% - 15%) IX 10% - 40% X 10% - 15% XI 30% XII XIII 1% - 5% Fonte: Rizza & Jones, 1997 Meia-vida do fator Transfundido 4 - 6 dias 2 - 3 dias 12 horas 2 - 6 horas 8 - 12 horas 18 - 24 horas 2 dias 3 dias 6 - 10 dias Recuperao no sangue (% do total transfundido) 50% 40% - 80% 80% 70% - 80% 60% - 80% 40% - 50% 50% 90% - 100% 5% - 100% Estabilidade em plasma lquido (estocado a 4oC) Estvel Estvel Instvel Estvel Instvel Estvel Estvel Estvel Estvel Estvel

As opes de tratamento das coagulopatias tm evoludo rapidamente nos ltimos anos, proporcionando maior segurana transfusional aos pacientes que necessitam de terapia de reposio. Dentre as opes de tratamento disponveis no Brasil, ressaltam-se: Concentrados de F VIII - obtidos por fracionamento de pool de plasma, com diferentes tcnicas, que conferem caractersticas distintas aos produtos. A evoluo da purificao dos concentrados de F VIII encontra-se descrita na tabela 4, enquanto a discriminao dos contaminantes dos diversos tipos de concentrados encontra-se descrita na tabela 5. Concentrados de F IX - tambm obtidos por fracionamento de pool de plasma. A evoluo da purificao dos concentrados de F IX, encontra-se descrita na tabela 6. Concentrado de complexo protrombnico (CCP) - contm os fatores II, VII, IX e X e tambm obtido por fracionamento de pool de plasma. utilizado no tratamento das deficincias de fatores II, VII e X, nos hemoflicos B que no apresentam risco de trombose (isto , aqueles que no apresentam insuficincia heptica, trauma, trombofilias, coagulopatia de consumo ou quando so necessrias poucas infuses), quando no se

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dispe de concentrado de F IX, ou em pacientes hemoflicos A que desenvolveram inibidores (anticorpos especficos contra o F VIII). Concentrado de complexo protrombnico ativado (CCPA) - semelhante ao complexo anterior, porm os fatores II, VII, IX e X esto ativados. indicado para o tratamento de pacientes com hemofilia A e B com inibidores de alto ttulo (ver sesso IV.4). Plasma fresco congelado (PFC) - utilizado no tratamento das coagulopatias menos freqentes, tais como as deficincias de fatores II, V, VII, X e XIII. Deve ser administrado na dose de 15 a 20 ml/kg de peso, e apenas em episdios hemorrgicos de pequena monta, pois atinge nveis plasmticos entre 15% e 20%. Sendo assim, no adequado para o tratamento de hemorragias graves ou intervenes cirrgicas.

Tabela 4. Evoluo das metodologias de produo do F VIII

Tipo de produto 1 gerao: pureza intermediria Mtodo de fracionamento Precipitao protica em srie Ordem de purificao 100 a 300 x plasma Contaminantes maiores

Fibrinognio, Fibronectina, IgA, IgG, IgM, vWF, albumina (quantidades em mg e g) 2 gerao: alta Precipitao 100 x produtos de primeira Os mesmos pureza protica associada gerao contaminantes, porm separao por em quantidades menores cromatografia (mg), antes da adio de protena estabilizadora. 3 gerao: ultra-alta Precipitao 1000 x (ou mais) produtos Os mesmos pureza protica associada de 1 gerao contaminantes, porm cromatografia por em ng, antes da adio anticorpos de protena monoclonais estabilizadora. Fonte: Gomperts e cols., 1992. Abreviaes: ng, nanograma; mg, miligrama; g, grama

Tabela 5. Concentrao das protenas contaminantes em concentrados de F VIII.

Tipo de produto (concentrados) Pureza intermediria Alta pureza Protenas (mg/dl) maior que 5.500 26 a 80 Albumina (% protena) 20% a 40% 7% a 30% Imunoglobulin a (mg/dl) 40 a 900 3a7 Fibrinognio (mg/dl) maior que 950 10 (nvel de deteco) Fibronectina (% total de protena) 10% a 97% 34% a 82%

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Ultra-alta

0.330 a p 0.980 u re z a Fonte: Gomperts e cols., 1992

99%

menor que o nvel de deteco pelos mtodos utilizados

menor que o nvel de deteco no 1 produto; 36% no 2 produto

menor que o nvel de deteco no 1 produto; 21% no 2 produto

Crioprecipitado produto obtido pela centrifugao e pelo congelamento do plasma de um nico doador, sendo que cada bolsa contm aproximadamente 80 UI de F VIII. rico em F VW, fator XIII e fibrinognio. Cada unidade de crioprecipitado contm aproximadamente 200 a 300 mg de fibrinognio. A RDC n 23, publicada em 24 de Janeiro de 2002, probe a utilizao de crioprecipitado para terapia de reposio em hemoflicos e portadores de DVW, exceto em situao de inexistncia de concentrados.

Tabela 6: Evoluo da metodologia de produo do F IX

Tipo de Produto 1 gerao: pureza intermediria Mtodo de Fracionamento Ordem de Purificao 100 x plasma Contaminantes maiores IgA, IgG, F II, F VII e F X, quininases e protenas C e S Os mesmos contaminantes, porm em menor quantidade Os mesmos contaminantes, porm em nvel de ng, a menos que se adicione protena estabilizadora

Precipitao em srie ou precipitao associada cromatografia 2 gerao : alta pureza Precipitao associada mltiplos ciclos de cromatografia 3 gerao: ultra-alta Precipitao, cromatografia pureza por anticorpos monoclonais associada separao por cromatografia.

10 x produtos de 1 gerao 50 x (e at mais) dos produtos de 1 gerao

Fonte: Gomperts e cols., 1992. Abreviao: ng, nanograma

4.1.

TRATAMENTO DE REPOSIO NAS HEMOFILIAS A E B

A terapia de reposio nas hemofilias depende do quadro clnico e baseia-se nas seguintes frmulas: Hemofilia A: Unidades internacionais (UI) de F VIII = peso (Kg) x 2 Hemofilia B: Unidades internacionais (UI) de F IX = peso (Kg) x

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Onde: = % de fator a ser elevado Exemplo para o clculo de reposio: Paciente com hemofilia A, com hemartrose de joelho e peso de 50Kg (elevar o F VIII a 30%): UI de F VIII = 50 x 30/2 = 50 x 15 = 750 UI Tabela 7. Tratamento das intercorrncias hemorrgicas nas hemofilias*
Tipo de sangramento
20 a 30% (10-15 UI/kg)
S.N.

Hemofilia A F VIII
40 a 50% (20-30 UI/kg)

Hemofilia B F IX
80 a 100% (40-50 UI/kg)

EQUIMOSE HEMATOMA SUPERFICIAL Leve HEMATOMA MUSCULAR Grave**

20 a 30% (20-30 UI/kg)

S.N.

40 a 50% (40-50 UI/kg)

80 a 100% (80-100 UI/kg)

1x dia/ 2-5 dias

Elevar a 50% a cada 12 h por 3-7 dias S.N.

Elevar a 100% na 1a infuso

1x dia/ 2 a 5 dias

Elevar a 50% a cada 24 h por 3-7 dias S.N.

Elevar a 100% na 1a infuso

EPISTAXE ou GENGIVORRAGIA HEMARTROSE (tratamento precoce ou de pequeno volume) HEMARTROSE (tratamento tardio ou volumoso; hemartrose em quadril ou ombro) HEMATRIA H.D. ALTA H.D. BAIXA FERIMENTO CORTO-CONTUSO Sem sinais neurolgicos HIC Com sinais neurolgicos

1x dia 1x dia/ 1-2 dias

1x ao dia 1x dia/ 1-2 dias

1 a 2x dia/ 3 a 5 dias

1 x dia/ 3 a 5 dias

1x dia/ 1 a 5 dias

1 ou 2x dia/7 dias Elevar a 100% na 1a infuso Elevar a 100% na 1a infuso

1x/ dia/ 1 a 3 dias

1 ou 2x dia/ 7 dias Elevar a 100% na 1a infuso Elevar a 100% na 1a infuso

S.N.

1x dia/ 3 dias Aps a 1a infuso, 1x/ dia/14 dias Aps a 1a infuso, elevar a 50% a cada 12 hs por 7 dias e depois a cada 24 hs, at o 14 dia

S.N.

1x dia/ 3 dias Aps a 1a infuso, 1x/ dia/14 dias Aps a 1a infuso, elevar a 50%, a cada 12 hs por 7 dias e depois a cada 24 hs, at o 14 dia

HEMORRAGIA POR GRANDES TRAUMATISMOS

12/12 h 7 dias. Aps, 1x dia por mais 7 dias

12/12 h 7 dias. Aps, 1x dia por mais 7 dias

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2x/ dia Na 1 infuso 2x/ dia Na 1 (Varivel) (Varivel) Infuso * Modificado de Hemophilia and vWD: Diagnosis, comprehensive care and assessment. Edition 2, Update 2 AHCDC Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada **Considera-se hematoma grave aquele localizado em lio-psoas, panturrilha ou antebrao, associados ou no sndrome compartimental *** conforme avaliao clnica. Abreviaes: UI, unidades internacionais; S.N., se necessrio; H.D., hemorragia digestiva; H.I.C., hemorragia intracraniana.

HEMORRAGIA EM PESCOO, ASSOALHO DA LNGUA OU FACE*** HEMORRAGIA RETROPERITONEAL

No 10 dia 12/12 h. Aps, 1x/ dia 7-14 dias

No 10 dia 12/12 h. Aps, 1x/ dia 7-14 dias

Observaes:

1. O depende da gravidade do quadro clnico. Assim, verificar a tabela 7

para adequao da necessidade; 2. Quando o paciente tiver hemofilia leve, o deve ser calculado como: % de fator a ser elevado - % de fator circulante (basal); 3. Lembrar que a vida mdia do F VIII de 8 a 12 horas, em condies fisiolgicas; 4. A vida mdia do F IX de 18 a 24 horas; 5. O consumo do F VIII maior quando h infeco ou sangramento ativo. A terapia de reposio para as diversas situaes clnicas nas hemofilias A e B encontrase descrita na tabela 7.

4.2. EB
4.2.1.

TRATAMENTO DE SITUAES CLNICAS ESPECIAIS NAS HEMOFILIAS A

Epistaxe

- Fazer tamponamento local, se possvel com dedo de luva; - Administrar antifibrinolticos, tais como EACA (cido psilon aminocaprico - Ipsilon ), na dose de 200 mg/Kg de peso ao dia de 6/6 horas, V.O. durante 3 7 dias ou cido tranexnico (Transamin - comp de 250 mg ou Hemoblock - comp de 250 e de 500mg) na dose de 25-30 mg/Kg de peso ao dia de 8/8 horas, durante o mesmo perodo; - Se o sangramento no cessar: elevar o F VIII ou F IX a 30% a cada 24 horas at cessar o sangramento (em geral dose nica suficiente); - Cuidados locais: gelo gaze embebida em EACA ou cido tranexmico evitar o uso de adrenalina avaliao da otorrinolaringologia 4.2.2. Hemartroses Em geral, a terapia de reposio (elevao do fator a 20%-30%), associada ao repouso e a aplicao de gelo so suficientes para cessar estas hemorragias. Entretanto, nas hemartroses de quadril importante: - elevar o F VIII ou F IX a 50% a cada 24 horas, variando conforme a resposta individual (mdia 4 a 5 dias) de cada paciente; - repouso no leito.

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4.2.3. Hemorragia intramuscular Panturrilha, antebrao ou lio-psoas: a conduta depende da gravidade do processo. - Com comprometimento de nervos perifricos (sndrome compartimental): elevar o F VIII ou F IX a 100% na primeira infuso e 50% a cada 12 horas por 3 4 dias. Assim que houver melhora, reduzir para 50%, a cada 24 horas. O nmero de dias de tratamento depende da resposta individual e do prprio volume do hematoma. Se possvel, associar medidas fisioterpicas tais como ultra-som e ondas curtas. - Sem comprometimento de nervos perifricos: elevar o F VIII ou F IX a 50%, a cada 24 horas por 2 5 dias de acordo com a evoluo do caso. Nos hematomas de lio-psoas, tratar pelo menos, por um perodo de 7 dias. Lembrar que a reabsoro do hematoma lenta e que, a suspenso da reposio de fator no coincide com o retorno do msculo normalidade. 4.2.4. Hemorragia em pescoo, assoalho da lngua ou face - Elevar F VIII ou F IX a 80 % na primeira infuso e, caso no haja progresso do hematoma, elevar a 40% a cada 12 horas, no primeiro dia. Manter nveis de 30% por mais 3 5 dias, de acordo com a evoluo; - Caso existam, no segundo dia de evoluo, hematoma volumoso ou sinais de progresso do hematoma, manter reposio a 40% a cada 12 horas, por dois dias adicionais. 4.2.5. Hemorragia em retroperitneo - Elevar F VIII ou F IX a 80% na primeira infuso e posteriormente 40%, a cada 12 horas. O perodo de tratamento depender da extenso do processo e da resposta ao tratamento, podendo chegar at 10 14 dias; - Avaliar a necessidade de tratamento cirrgico. 4.2.6. Hematria - No iniciar a terapia de reposio no primeiro momento; - NUNCA administrar antifibrinolticos; - Cuidados gerais repouso no leito; hidratao oral vigorosa e descartar infeco. - Se em 72 horas a hematria macroscpica no ceder, elevar F VIII ou F IX a 30% a cada 24 horas, at o desaparecimento da mesma; - Caso a hematria esteja associada sintomatologia de clica nefrtica, isto , dor em clica, investigar, com urgncia e conjuntamente com o nefrologista, a possibilidade de nefrolitase. Caso seja indicada litotripsia extracorprea, este procedimento deve ser precedido de elevao do fator a 80%. 4.2.7. Hemorragia gastrointestinal - Elevar F VIII ou F IX a 80 % a cada 12 ou 24 horas, dependendo da gravidade do sangramento. Manter o tratamento at 3 dias aps a parada do sangramento (hematmese ou enterorragia);

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- EACA 200 mg/Kg de peso de 6 em 6 horas durante 7 dias (E.V., nos primeiros dias e a seguir VO); - Cuidados clnicos gerais: dieta, anticido, cimetidina ou omeprazol; - Investigar a etiologia e - Considerar transfuso em caso de anemia aguda. 4.2.8. Trauma craniano - Elevar o FVIII ou F IX a 80% 100 % e iniciar propedutica para hemorragia intra craniana com : Avaliao neurolgica; RX crnio; Tomografia computadorizada (TC) urgente; caso no haja imagem sugestiva de sangramento, repetir o exame dentro de 1 ms para controle; Quando houver necessidade de puno liqurica, realizar reposio para elevar F VIII ou F IX a 100%, imediatamente antes da puno. 4.2.8.1.Hemorragia intracraniana confirmada - Sem sinais neurolgicos: Elevar o F VIII ou F IX a 100% na primeira infuso e, a seguir, elevar a 50%, a cada 24 horas durante 14 dias. - Com sinais neurolgicos: Elevar o F VIII ou F IX a 100% na primeira infuso e, a seguir, a 50%, a cada 12 horas durante 7 dias. Se a imagem da TC melhorar, manter reposio a 50%, a cada 24 horas, at o 14 dia. Demais cuidados gerais para hemorragia intracraniana devem ser tomados. 4.2.8.2.Trauma craniano sem hemorragia - Elevar o F VIII ou F IX a 50 % a cada 24 horas, durante 3 dias. 4.2.9. Cirurgias de pequeno porte - Pr-operatrio Elevar o F VIII ou F IX a 50% imediatamente antes da cirurgia. - Ps-operatrio Se necessrio (hematoma ou sangramento externo), elevar F VIII ou F IX a 30% a cada 24 horas, por mais 2 3 dias. 4.2.10.Cirurgias de mdio porte - Pr-operatrio Elevar o F VIII ou F IX a 100%, imediatamente antes da cirurgia. - Ps-operatrio Manter o F VIII ou F IX a 40% (infuso a cada 8 horas) at o 3 dia de P.O; Manter o F VIII ou F IX a 50% (infuso a cada 12 horas) do 4 ao 7 dia de PO; Manter o F VIII ou F IX a 30% (infuso a cada 24 horas) at a retirada dos pontos (10 14 dias de P.O). 4.2.11.Cirurgias de grande porte - Pr-operatrio

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Elevar o F VIII ou F IX a 100%, imediatamente antes da cirurgia. - Ps-operatrio Manter o F VIII ou F IX a 50% (infuso a cada 12 horas) 4 ao 7 dia de P.O. Manter o F VIII ou F IX a 50% (infuso a cada 24 horas) do 8 ao 14 dia de P.O. ou at a retirada total dos pontos. - Cuidados no ps-operatrio Dosar o F VIII ou FIX a cada 3 dias. Sempre reavaliar as doses de terapia de reposio de acordo com a evoluo clnica, principalmente na vigncia de hematomas volumosos e infeco. Dar preferncia infuso contnua (vide sesso 4.3) Nas cirurgias ortopdicas, manter a terapia de reposio por at 6 semanas, quando necessrio. 4.2.12.Procedimentos invasivos - Devem ser precedidos de terapia de reposio, com nveis adequados, conforme especificados na tabela 8. Tabela 8. Terapia de reposio para realizao de procedimentos invasivos
Procedimento Vacinas intramusculares Puno arterial Eletromiografia Mielograma Pele Bipsia Mucosa Msculo Preparo Broncoscopia Com Bipsia Sem Bipsia Endoscopia Alta com Digestiva bipsia Baixa com bipsia Puno lombar F VIII UI/Kg 50 25 30 15 50 25 30-50 15-25 30 15 % 80 80 40 40 40 20 F IX UI/Kg 50 50 30 30 50 50 30-50 30- 50 30 30 % 80 60 30 80 60 30 FREQNCIA F VIII F IX DU DU DU DU DU DU DU DU 1 x dia 1 x dia DU 1 x dia 1 x dia DU 1 x dia 1 x dia DURAO DU repetir S/N repetir S/N DU 1 dia DU 1 dia 2-3 dias

100

50

100

100

DU

DU

DU

Abreviaes: DU, dose nica; S/N: se necessrio

4.2.13. Procedimentos odontolgicos Todo procedimento odontolgico dever levar em considerao:

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- Discusso do caso entre o dentista e o hematologista responsvel para se definir o esquema de tratamento, tendo-se em vista o tipo de procedimento e a disponibilidade de recurso teraputico; - O antifibrinoltico, quando indicado, dever ser iniciado 24 horas antes do ato cirrgico, nas doses habituais (como descrito na sesso 4.2.1) durante 5 a 7 dias; - Para maiores esclarecimentos, o leitor deve acessar o Manual de Atendimento Odontolgico a Pacientes Portadores de Coagulopatias Hereditrias. - A terapia de reposio, quando necessria, est descrita na tabela 9. Tabela 9. Recomendaes sobre o uso de fatores de coagulao para tratamento odontolgico
Procedimento F VIII % (UI /Kg) Anestesia infiltrativa Anestesia de bloqueio 30 (15) do alveolar inferior ou outros Tratamento preventivo Tratamento 30 (15) periodontal* Tratamento endodntico Tratamento restaurador Tratamento prottico Tratamento ortodntico Exodontias** 80 (40) F IX % (UI/Kg) 30 (30) 30 (30) 80 (80) Frequncia Pr-procedimento Pr-procedimento Pr-procedimento Durao DU DU DU

*No tratamento periodontal efetua-se a curetagem periodontal e outros procedimentos mais invasivos. Associar antifibrinolticos e outras medidas locais de hemostasia ** associar terapia de reposio dos fatores de coagulao a outros mtodos de hemostasia local, conforme descrito no Manual de Atendimento Odontolgico a Pacientes Portadores de Coagulopatias Hereditrias. Abreviao: *DU = dose nica

Levando-se em considerao que a capacidade dos diversos servios ainda bastante diferenciada, o esquema sugerido na tabela 9 recomendado para os centros que adquiriram experincia suficiente no emprego de esquemas de reposio com menor nmero de doses. No caso de profissionais com menos experincia e/ou na ausncia do selante de fibrina e/ou outros tratamentos locais, o tratamento de reposio ser possivelmente mais utilizado. Nos casos de endodontias, por exemplo, alguns profissionais recomendariam o uso de dose nica de fator antes do procedimento (juntamente com o antifibrinoltico oral e medidas locais), nas doses preconizadas para o tratamento periodontal. O mesmo procedimento ocorre nas exodontias, no caso do odontlogo ser inexperiente e/ou na ausncia de selante de fibrina e outros tratamentos locais. Nestas situaes, o tratamento de reposio poder ser utilizado por tempo varivel (entre 1 e 4 dias de P.O.), de acordo com avaliao clnica do hematologista e do odontlogo. Nestes casos, deve-se dar nfase, ainda que, sempre que possvel, deve-se utilizar os antifibrinolticos, que, na maioria dos casos to eficaz que dispensa a reposio de fator (vide Manual de Atendimento Odontolgico a Pacientes Portadores de Coagulopatias Hereditrias). O conhecimento do quadro clnico e da resposta de cada pacientes fundamental para a programao dos procedimentos. Quanto aos pacientes

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com inibidores de alta resposta, os mesmos devem ser tratados em centros com maior experincia, sempre que possvel.

4.3.

INFUSO CONTNUA DE FATOR VIII H mais de uma dcada, a infuso contnua tem demonstrado ser uma forma segura de administrao de fatores da coagulao, sendo bastante utilizada nos ltimos anos. A infuso contnua em bomba (BIC) especialmente empregada em cirurgias e em casos de hemorragias mais graves. Em geral, a infuso contnua tem sido limitada ao uso hospitalar, e os concentrados so diludos e as bolsas so trocadas a cada 8-12 horas. Mais recentemente, com as mini-bombas de infuso (Infu-MedTM300, Walk-MedTM350, Medication CassetteTM CADD-1 Bard ambulatory PCA pump), este uso estendeu-se para o tratamento domiciliar profiltico ou hospitalar e domiciliar. A utilizao da infuso contnua, neste ltimo caso, geralmente empregada em pacientes que so submetidos a uma interveno cirrgica de pequeno porte e no necessitam de internao prolongada. A BIC ainda tem sido usada nos casos de hemorragias onde h necessidade de reposio de fator por tempo mais prolongado, sendo a internao hospitalar dispensvel, tais como hemorragia de lio-psoas, sndrome compartimental, hemorragia muscular ou articular extensa e hemorragia hemorroidria, em que o paciente necessita de internao por 24 a 48 horas. Nestes casos, o paciente usa uma mini bomba de infuso que deve ser trocada a cada dois dias. O paciente e seus familiares devem ser bem orientados quanto ao funcionamento, cuidados e riscos do uso da bomba, sendo indispensvel uma avaliao scio-econmica e intelectual. A troca da bolsa da bomba pode ser feita em ambiente hospitalar ou por familiares, dependendo da competncia tcnica destes para a realizao do procedimento. O preparo da bomba de infuso sempre feito em fluxo laminar, em ambiente hospitalar, por enfermeira ou mdico, sendo o familiar orientado para a troca da bolsa na bomba. Devem ser fornecidas ao paciente seringa e soluo fisiolgica para serem utilizadas em caso de entupimento da bomba. Estudos sobre a estabilidade do F VIII e F IX aps reconstituio e temperatura ambiente, foram realizados por vrios autores como Schulman, Varon e Martinowitz, e estes concluram que os concentrados apresentam boa estabilidade por mais de uma semana. No Brasil, o uso domiciliar destas bombas raro, estando restrito ao ambiente hospitalar, em casos de procedimentos cirrgicos ou hemorragias extensas. Segundo Martinowitz, possvel economizar entre 20% - 50% de fator quando se utiliza infuso contnua. Entretanto, h necessidade de dosagens seriadas do fator a ser infundido diariamente. Em casos de cirurgia eletiva deve-se realizar estudo da farmacocintica do concentrado, de uma semana a trs dias antes da cirurgia. Em recentes recomendaes da ISTH este estudo compreende a infuso de dose nica de concentrado de fator de 30 UI/Kg, com coleta de uma srie de amostras para a dosagem do nvel de atividade do fator infundido. A 1 amostra deve ser colhida antes da infuso, seguida de mais pelo menos 3 amostras ps-infuso, para o estabelecimento do pico mximo do nvel de fator. As amostras devem ser colhidas no brao contra-lateral quele que est recebendo a infuso. A medida de reaproveitamento fornecida pela atividade do fator nestas trs amostras, sendo expressa em % UI /Kg pela frmula:
Nvel de FVIII ps pr infuso x peso (Kg) Dose de fator (UI)

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A dose de fator em bolus no pr-operatrio calculada com o objetivo de se alcanar nveis plasmticos entre 60-100%. A dose de manuteno da infuso contnua baseada no clearance obtido pelo estudo farmacocintico de acordo com a frmula: Clearance (ml/Kg/h) = ndice de infuso (UI/Kg/h) Nvel plasmtico (UI/ml) ndice de infuso UI/Kg/h = clearance (ml/Kg/h) X concentrao desejada (UI/ml) Amostra de sangue deve ser colhida no dia seguinte cirurgia para o clculo da prxima infuso. No ps-operatrio, o nvel mnimo de atividade do fator deve ser de 30%. Em caso de cirurgia de emergncia ou sangramento de maior gravidade, a dose em bolus deve ser a mesma daquela usada em cirurgias eletivas e a infuso contnua deve ser administrada imediatamente aps a dose em bolus. Diante da impossibilidade de estudo farmacocintico pode-se estabelecer, para a 1 infuso, uma dose de 2 a 4 UI/Kg/h, dependendo do tipo de cirurgia ou grau de sangramento esperado para o procedimento/indivduo. No dia seguinte, deve-se proceder coleta de amostra para dosagem do nvel plasmtico de fator e estabelecimento da continuidade do tratamento. Em geral, necessria uma quantidade decrescente de fator para se manter o mesmo nvel plasmtico. Recomenda-se a adio de heparina (2-5 UI /ml) na bomba de infuso para preveno de tromboflebite no local da puno.

4.4.

PROGRAMA DE DOSE DOMICILIAR DE URGNCIA

A eficcia da teraputica no episdio hemorrgico em pacientes com hemofilia depende do acesso imediato ao concentrado de fator, o que abrevia o sangramento e a extenso do dano tissular. Alm do mais, sabe-se que a terapia de reposio empregada no incio do sangramento, reduz a quantidade necessria de fator necessria ao controle do quadro hemorrgico. No Brasil, o tratamento da hemofilia tem sido realizado em centros especializados, normalmente distantes da residncia do paciente, na forma de tratamento sob demanda (administrao de fator coagulante, em ambiente hospitalar/ambulatorial, na vigncia de sangramento). Este fato cria a necessidade de locomoo do hemoflico at o centro de tratamento para incio da terapia, enquanto a hemorragia prossegue e amplia seus danos. A terapia domiciliar, definida como a injeo intravenosa de concentrado de fator fora do ambiente hospitalar e sem a superviso mdica direta, foi primeiramente descrita em 1970. A terapia domiciliar obteve grande aceitao pela comunidade de pacientes com hemofilia e o reconhecimento da Federao Mundial de Hemofilia (FMH) com a ressalva de que o programa seria um integrante adicional ao tratamento multidisciplinar do paciente com hemofilia. O Programa de Dose Domiciliar de Urgncia (DDU), implementado no Brasil em 1999, visa oferecer aos pacientes com hemofilia, uma dose unitria de concentrado de fator para auto-infuso domiciliar, suficiente para elevar o nvel plasmtico do fator deficiente a 20%-30%. Esta terapia permite, alm do tratamento precoce do evento hemorrgico, a reduo do stress relacionado necessidade de locomoo at o servio especfico e participao ativa do paciente no seu tratamento. Os critrios de elegibilidade para o programa so: Ser cadastrado no servio de hemofilia;

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 Ter diagnstico de hemofilia comprovado laboratorialmente e no apresentar anticoagulante circulante (inibidor);

A liberao de CCP ou CCPa para pacientes com inibidor dever ser decidido entre a equipe mdica e o paciente. Pacientes que apresentam reaes alrgicas a este(s) produto(s) so desaconselhados a participar do programa.

Estar de acordo com as regras estabelecidas pelo programa; Ser submetido ao treinamento adequado para a auto-infuso ou apresentar um adulto responsvel que se disponha a ser treinado para a aplicao do fator; Possuir conhecimento de sua doena assim como do tratamento; Poder contar com estrutura adequada (no domiclio ou na unidade de sade) para armazenamento, transporte e retorno do material utilizado ao servio, para descarte em lixo hospitalar; Manter seus controles clnicos e laboratoriais de acordo com a rotina do servio; No apresentar reao alrgica ao medicamento. Observaes para o servio: A liberao do medicamento deve ser registrada com data de entrega, nome do produto, quantidade e nmero do lote; necessrio o registro do retorno dos frascos utilizados, para permitir um perfeito controle da utilizao do medicamento; O paciente deve registrar cada aplicao e trazer a anotao ao servio, especificando data, produto, lote, local da hemorragia e ocasionais intercorrncias da infuso (p. ex., reaes alrgicas). A participao de cada paciente deve ser reavaliada periodicamente pelo grupo multidisciplinar; Este programa poder ser implantado em todos os servios do pas que preencherem os requisitos para sua implementao.

4.5.

TRATAMENTO DAS HEMOFILIAS COM INIBIDOR

Cerca de 5% a 30% dos pacientes com hemofilia A desenvolvem inibidores, isto , anticorpos da classe IgG contra o F VIII. Dentre os hemoflicos B, a incidncia de inibidores de F IX bem mais baixa, cerca de 3%. Geralmente, os pacientes mais afetados pelos inibidores so aqueles acometidos por hemofilia grave. Clinicamente, a presena de inibidores manifesta-se pela m resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da freqncia e/ou gravidade dos episdios hemorrgicos. Assim, deve-se avaliar a possibilidade de surgimento de inibidor e proceder pesquisa laboratorial quando um paciente apresentar sangramento que no responda adequadamente ao tratamento habitual e/ou em face ao aumento da freqncia dos sangramentos. A presena do inibidor titulada atravs do mtodo Bethesda e, por definio, uma unidade Bethesda (UB) corresponde quantidade de anticorpos circulantes capazes de inativar 50% do F VIII ou F IX existente em 01 ml de plasma normal. A tcnica de titulao de inibidor pode ser encontrada nos manuais tcnicos, porm, uma forma fcil de pesquis-lo (qualitativamente) consiste na realizao da tcnica de mistura, que compreende: - Realizar TTPA em uma mistura de 0.5 ml de plasma normal e 0.5 ml de plasma do paciente com hemofilia a ser pesquisado. Esta a mistura 1 (M1). - Realizar TTPA em uma mistura de 0.5 ml de plasma normal e 0.5 ml de plasma do paciente com hemofilia e incub-la a 37C, durante 2 horas. Esta a mistura 2 (M2). A

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ausncia de correo do TTPA do plasma do paciente com o plasma normal em M1 e/ou M2 sugere a presena de inibidor. Os inibidores podem ser classificados segundo o ttulo de anticorpos circulantes e a resposta antignica. De acordo com recomendao recente do Factor VIII and Factor IX Subcommittee da ISTH deve-se considerar de baixa resposta os inibidores que mantm nveis persistentemente 5 UB/ml, apesar de constante estmulo com o fator deficiente. O termo inibidor de alta resposta deve ser utilizado para aqueles casos em que a atividade inibitria seja > 5 UB/ml, em qualquer momento da existncia do inibidor. Esta classificao importante, pois determina a adoo de condutas diferentes no tratamento de hemorragias nos pacientes com inibidores (Tabela 10).

Tabela 10. Tratamento dos episdios hemorrgicos em hemofilia na presena de inibidor

INIBIDOR TIPO SANGRAMENTO Leve Baixa resposta Moderado Grave Leve Alta resposta Moderado Grave F VIII* Dobrar dose usual a cada 12 hs Dobrar dose usual a cada 12 hs Dobrar dose usual a cada 12 hs CCP* 50 a 75 U/kg/dose 12/12 hs 50 a 75 U/kg/dose 12/12 hs 50 a 75 U/kg/dose 12/12 hs 50 a 75 U/kg/dose 12/12 hs CCPA* 75-100 U/kg/dose 12/12hs 75-100 U/kg/dose 12/12hs 75-100 U/kg/dose 12/12hs

O intervalo entre as doses depende da gravidade do sangramento e da resposta individual. No dever ser administrado mais de um hemoderivado concomitantemente. Na vigncia do uso de CCP e CCPA, recomenda-se no associar o uso de antifibrinoltico devido ao risco de trombose. Abreviaes: CCP, CCPA

Nos ltimos anos, o Ministrio da Sade tem adquirido o fator VII ativado (FVIIa) recombinante. Em funo do seu altssimo custo, este medicamento reservado para aqueles pacientes que apresentam inibidores de alta resposta, no responsivos ao uso de CCP/CCPA ou para aqueles pacientes que apresentam reao alrgica grave (com risco de vida) ao CCP/CCPA. As solicitaes de F VIIa devem ser feitas diretamente Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados em Braslia, mediante o preenchimento de um formulrio (Anexo IV) e o seu envio por FAX ou e-mail com as devidas informaes sobre o quadro clnico do paciente e a justificativa para uso do produto. A dose recomendada para o tratamento de intercorrncias hemorrgicas em pacientes hemoflicos com inibidor de 90 mcg/kg EV, em bolus, a cada 2-3 hs at o controle do sangramento, aumentando-se gradualmente os intervalos (a cada 4h e depois, a cada 6h) conforme evoluo clnica. O perodo de administrao varivel, de acordo com o tipo e gravidade do sangramento. Crianas possuem farmacocintica

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diferente, sendo recomendado o uso de doses mais altas (120 g/Kg), especialmente nos sangramentos graves e nas cirurgias.

5.

TRATAMENTO DA DOENA VON WILLEBRAND

Na DVW, os episdios hemorrgicos mais caractersticos so os sangramentos de mucosas, tais como epistaxes, gengivorragias e menometrorragias. Na maioria dos casos, que em geral apresentam quadro clnico de pouca gravidade, as epistaxes e gengivorragias cessam apenas com tamponamento, gelo local e administrao de antifibrinolticos, no sendo necessria terapia de reposio. O DDAVP pode ser utilizado, caso o sangramento no tenha cessado com estas medidas. Os episdios de menometrorragia podem ser controlados com antifibrinolticos, administrao de anticoncepcionais e/ou DDAVP, havendo, entretanto, em alguns casos, necessidade de terapia de reposio. Em pacientes grvidas (exceto naquelas acometidas por DVW tipo 3), a doena geralmente benigna, uma vez que durante a gravidez existe aumento do complexo do F VIII/F VW circulante o que torna os sangramentos pouco freqentes. Por isso, nas grvidas acometidas por DVW tipos 1 e 2, os sangramentos, quando ocorrem, so de pequena intensidade, at mesmo no momento do parto que deve ser, preferencialmente por via vaginal. No entanto, uma ateno especial deve ser dispensada durante o puerprio (7 ao 14 dia), j que sangramento decorrente da queda dos nveis de fator VIII/F VW pode ocorrer devido ao retorno das condies hormonais ao estado basal. Nos casos de indicao de cesariana, obrigatria a terapia de reposio prvia, quando os exames laboratoriais, tais como TTPA e dosagem de F VIII estiverem alterados, para que se evite a formao de hematoma na cicatriz cirrgica. A terapia de reposio est indicada em todas as mulheres acometidas pela DVW tipo 3. 5.1. UTILIZAO DO DDAVP

O DDAVP (1-deamino-8-D-arginina vasopressina) um anlogo sinttico da vasopressina, que tem a vantagem de no apresentar efeitos vasopressores, como o hormnio natural. Ele vem sendo utilizado no tratamento das intercorrncias hemorrgicas em indivduos acometidos por hemofilia A leve e DVW, desde a dcada de 70. Ele foi utilizado inicialmente no tratamento do diabetes insipidus, pois tem efeito antidiurtico e foi constatado que doses 10 a 20 vezes superiores poderiam ter efeito hemosttico. Seu mecanismo de ao no est bem estabelecido. No entanto, sabe-se que o efeito hemosttico est relacionado ao: 1. Aumento dos nveis plasmticos do F VIII:C, liberado dos reservatrios da parede vascular; 2. Aumento dos nveis plasmticos do F VW:Ag, liberado dos reservatrios das clulas endoteliais da parede vascular e grnulos plaquetrios; 3. Aumento dos nveis plasmticos do ativador tissular do plasminognio, liberado dos reservatrios das clulas endoteliais da parede vascular; 4. Aumento da adesividade plaquetria. 5.1.1. Indicaes O DDAVP deve ser utilizado para o tratamento de sangramentos, tais como epistaxe, hematria, menorragia, pequenos traumas e pequenas cirurgias (p. ex.,

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extrao dentria) em pacientes com hemofilia A leve e DVW tipos 1 e 2 A, responsivos ao DDAVP. 5.1.2. Administrao H trs vias de administrao: intranasal, subcutnea e endovenosa. Porm, o Ministrio da Sade disponibiliza apenas a forma endovenosa, cuja dose utilizada de 0,3g/Kg de peso, diludos em 50 ml de soluo salina e infundido durante 20 a 30 minutos. O pico da concentrao de F VIII ocorre aps 30 a 60 minutos do trmino da infuso. A injeo pode ser repetida a cada 12 ou 24 hs. Doses subseqentes apresentam resposta menos efetivas devido ao fenmeno da taquifilaxia, que ocorre devido ao esgotamento dos estoques de fator pr-existentes. No entanto, h estudos que mostram que a resposta segunda dose de aproximadamente 30% menor do que a obtida na primeira dose e que no h redues subseqentes nas prximas doses. O nmero de doses aplicadas no deve ultrapassar a trs. Raramente a taquifilaxia um problema clnico, visto que a maior parte dos sangramentos ou procedimentos cirrgicos requerem poucas doses de DDAVP. As vias de administrao subcutnea e intranasal parecem ser to eficazes quanto a via endovenosa, tendo em vista a convenincia da auto-administrao. Entretanto, a via endovenosa particularmente recomendada em pr-operatrios ou no tratamento de hemorragias mais volumosas, desde que, nestes casos, uma resposta mais consistente fundamental. Em adultos, a via subcutnea pode ser utilizada atravs do uso do DDAVP de concentrao maior (15 mcg por ml). Esta pode ser usada em regime domiciliar para tratar ou prevenir sangramento de menor porte, assim como em mulheres com DVW que sangram excessivamente nos perodos menstruais. Nestes casos, pode-se, ainda, usar o DDAVP intranasal de alta concentrao - 150 mcg por spray (dose de 150 mcg para <50kg e 300 mcg para >50kg), quando disponvel. Alguns autores tm recomendado o uso da via intranasal at mesmo para o tratamento de episdios hemorrgicos de maior intensidade e em cirurgias. No Brasil, o DDAVP intranasal de alta concentrao ainda no est disponvel. Quanto ao DDAVP intranasal de baixa concentrao (concentrao milesimal), ele empregado no tratamento de diabetes insipidus, no se prestando para o tratamento da DVW. 5.1.3. Efeitos Colaterais Em geral, os efeitos colaterais so de pequena relevncia e esto relacionados aos efeitos vasomotores da medicao, tais como: rubor facial, cefalia de leve ou moderada intensidade, hipotenso/hipertenso e taquicardia. Reteno hdrica e hiponatremia tambm podem surgir, devido aos efeitos antidiurticos do DDAVP. Especial ateno deve ser dada: 1. Aos pacientes idosos, pois so relatados casos de insuficincia cardaca congestiva; 2. s crianas com idade inferior a 3 anos, principalmente se estiverem recebendo solues hipotnicas endovenosas, devido possibilidade de desenvolverem hiponatremia e convulses; 3. Aos pacientes que apresentem angina instvel, pois h relatos de fenmenos tromboemblicos; 4. Aos portadores de DVW sub-tipo 2B, devido ao risco de desenvolvimento de plaquetopenia; 5. s gestantes, pela possibilidade de hipervolemia. 5.1.4. Contra indicaes

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1. 2. 3. 4.

Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes

com histria pregressa de quadro convulsivo; portadores de hipertenso e/ou cardiopatia; que desenvolveram plaquetopenia aps dose-teste; com polidipsia.

5.1.5. Cuidados Uma dose-teste deve ser administrada em todos os candidatos ao uso do medicamento, j que as respostas so individuais. Apesar de a maioria dos autores recomendarem a realizao da dose-teste na ausncia de sangramento, outros preferem utiliz-la na vigncia de sangramento, j que existem relatos de pacientes com boa resposta laboratorial no acompanhada por boa resposta clnica. A dose-teste compreende: 1. Coleta de amostra de sangue para realizao de tempo de sangria (mtodo de Ivy) e dosagens de F VIII:C e VWF:CoR previamente infuso; 2. Aferio da presso arterial e pulso; 3. Infuso de DDAVP 0.3 mcg por kg, diludo em 50 ml de soro fisiolgico, infundido em 30 minutos, por via endovenosa. Como alternativa, alguns autores recomendam administrao desta mesma dose por via subcutnea; 4. Aferio da presso arterial e pulso durante a administrao de DDAVP, a cada 15 minutos, e aps o trmino da infuso, a cada 30 minutos, at completar 2 horas; 5. Coleta de nova amostra de sangue para dosagens de F VIII:C e co-fator ristocetina 2 hs aps o trmino da infuso. O tempo de sangria (mtodo de Ivy), quando possvel, deve ser tambm repetido, 2 hs aps a infuso. 6. O aumento de F VIII:C e VWF:CoR de pelo menos trs vezes em relao ao nvel basal e tempo de sangria (mtodo de Ivy) 12 minutos considerado como resposta. Ateno especial deve ser dada ao risco de reteno hdrica. Especialmente em crianas e idosos, a ingesto de lquido deve ser restrita menor quantidade possvel e o peso corpreo deve ser monitorizado. Substncias conhecidas por liberar hormnio antidiurtico (antidepressivos tricclicos, clopromazina, carbamezapina, etc.) podem causar um efeito antidiurtico adicional e, portanto, aumentar o risco de reteno hdrica.

5.2.

UTILIZAO DO CONCENTRADO F VIII/F VW

A terapia de reposio na DVW preconizada para aqueles indivduos que no tenham apresentado resposta ao DDAVP, em casos de cirurgia de grande porte/cesariana ou queles acometidos pelos subtipos 2B e 3. As dosagens recomendadas encontram-se descritas na tabela 11. Tabela 11. Doses recomendadas de concentrado de F VIII/F VW para pacientes com DVW nas diferentes situaes clnicas.
Tipo de Sangramento Cirurgia de grande porte* Doses (UI/Kg) 50 No de Infuses 1x dia ou em dias alternados Objetivo Manter F VIII>50UI/dL-1 at cicatrizao

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Cirurgia de pequeno porte*

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Extrao dentria 20 Sangramento espontneo ou 20 secundrio a trauma Fonte: Federici e cols. 2002.

1x dia ou em dias alternados Dose nica Dose nica

Manter F VIII>30UI/dL-1 at cicatrizao Manter F VIII>30UI/dL-1 at 6 hs Manter F VIII>30UI/dL-1

6. TRATAMENTO DAS COAGULOPATIAS HEREDITRIAS RARAS

So classificadas como coagulopatias raras as deficincias de fibrinognio e fatores II (protrombina), V, VII, X, XI, e XIII. A terapia de reposio nas coagulopatias hereditrias raras encontra-se detalhada na tabela 12. Tabela 12. Terapia de reposio nas coagulopatias hereditrias raras*
Deficincia Produto Dose inicial Dose de manuteno

Dose inicial Dose de manuteno Fibrinognio Crioprecipitado Protrombina Plasma CCP P.F.C. Plasma CCP Plasma CCP

1,5 U/cada 10 kg 15 ml/kg 20 UI/kg 20 ml/kg 10 ml/kg 10 UI/kg 15 ml/kg 15 UI/kg

Segundo nveis no plasma 10 ml/kg, 1 x dia 10 UI/kg, 1 x dia 10 ml/kg a cada 12 h 5 ml/kg, 1 x dia 10 UI/kg,1 x dia 10 ml/kg, 1 x dia 10 UI/kg, 1 x dia

Fator V Fator VII*

Fator X ml/kg 10 ml/kg (diariamente) Fator XI Fator XIII

Plasma

10 ml/kg

5ml/kg, 1 x dia

Crioprecipitado 1 U/cada 10 kg a cada 2 ou 3 semana Conc. FXIII** 30 UI/kg a cada 28 dias *Plasma e CCP devem ser administrados em caso de sangramentos menores. O fator VII derivado do plasma ainda no distribudo pelo Ministrio da Sade ** No disponibilizado pelo Ministrio da Sade, porm disponibilizado por alguns hemocentros no Brasil.

Todos os produtos derivados do plasma so passveis de transmitir doenas causadas por agentes infecciosos, tais como, hepatite B, hepatite C, Lues, Chagas, AIDS, etc. Para minimizar os transtornos causados pelas doenas transmissveis, alm de melhor triagem

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clnica e sorolgica dos doadores, foram desenvolvidos mtodos para inativao de agentes infecciosos potencialmente transmissveis pelos concentrados de fator, expondo, assim o paciente a menor risco de adquirir tais doenas. Estes mtodos de inativao empregam elementos fsico-qumicos, tais como calor (para destruio do vrus) e solvente-detergente (para dissoluo do envelope lipdico viral e posterior destruio do vrus). O uso de produtos do sangue obtidos da forma tradicional (crioprecipitado, PFC, etc) cada dia menos utilizado e a administrao de hemoderivados tratados por mtodos de inativao viral deve ser preconizado sempre que possvel. Um passo adiante no tratamento das coagulopatias aconteceu com o advento da tecnologia recombinante de fatores da coagulao, j disponveis nos pases desenvolvidos h mais de uma dcada. O concentrado de fator recombinante ainda no utilizado em nosso pas. No Brasil, o Ministrio da Sade a instituio responsvel pela compra e distribuio dos hemoderivados para o tratamento das coagulopatias hereditrias.

7. ACOMPANHAMENTO DOS PACIENTES COM COAGULOPATIAS HEREDITRIAS Nos ltimos 50 anos, a assistncia mdica evoluiu da figura central e centralizadora do mdico para uma composio mais descentralizada, constituda por equipes multiprofissionais. Neste cenrio, a equipe necessria para o atendimento aos pacientes acometidos por coagulopatias composta por hematologista/hemoterapeuta, pediatra, ortopedista/fisiatra, enfermeiro, cirurgio-dentista, fisioterapeuta, psiclogo e assistente social. Outros profissionais, tais como gastroenterologista, infectologista, pedagogo e terapeuta ocupacional, vm tambm integrando equipes de vrios hemocentros brasileiros dedicados ao tratamento destes pacientes. Ao fazer o diagnstico de uma coagulopatia, os profissionais devem estar preparados para acolher e orientar o paciente e seus familiares, transmitindo confiana e segurana no processo de reorganizao familiar conseqente a esta nova situao. A natural necessidade de informaes sobre a doena deve ser satisfeita de forma clara e compatvel com o grau de compreenso dos envolvidos. Deve ser ressaltado que as orientaes para pais de bebs acometidos por coagulopatias devem seguir as rotinas da puericultura, no sendo necessrio bero ou brinquedos especiais. Como qualquer outra criana, o beb necessita crescer em um ambiente seguro. Desde o incio do acompanhamento, os pais devem ser estimulados ao convvio social e familiar permitindo a natural evoluo da vida escolar e profissional de seu filho. A orientao gentica deve compreender as informaes especficas da coagulopatia apresentada de forma inteligvel e objetiva. Deve ser explicada, famlia dos pacientes acometidos por hemofilia, a possibilidade da deteco de mulheres portadoras atravs da identificao da mutao gentica, disponvel em poucos centros brasileiros. Estes indivduos devem ser encaminhados para centros capacitados se assim a famlia desejar. Na infncia, e principalmente na adolescncia, deve-se enfocar a prtica de esportes com orientao adequada. Como exemplos, deve-se estimular a prtica de natao, ginstica, ciclismo, caminhada e desestimular esportes de contato, tais como futebol, basquete, etc. Deve-se orientar contra a prtica de skate, patins e esportes radicais. No cadastramento, o paciente deve ser submetido avaliao clnica/peditrica da forma mais completa possvel, compreendendo histria da molstia atual, histria pregressa e familiar, alergias, cirurgias, hbitos, uso de drogas e exame fsico detalhado. O paciente deve ainda ser submetido coleta de exames laboratoriais, que devero incluir, alm do exame peridico, tipagem sangnea ABO-Rh, exames

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especficos para o detalhamento da coagulopatia em questo e exames sorolgicos para as doenas potencialmente transmitidas pelo sangue e hemoderivados. O paciente dever ainda ser avaliado pelos demais profissionais da equipe para que se familiarize com todos. J no primeiro contato, importante que os pacientes sejam orientados quanto s rotinas do servio, horrios e local(is) de atendimento, etc. Os controles peridicos devem ser realizados anualmente, e em casos especiais em intervalos menores, de acordo com avaliao medica. O exame peridico deve incluir avaliao clnica e realizao de exames laboratoriais que podem variar de acordo com as diferentes coagulopatias. Entretanto, exames tais como pesquisa de inibidor, hemograma completo, funo heptica (TGO, TGP, -GT, fosfatase alcalina), funo renal (uria, creatinina), eletroforese de protenas e perfil sorolgico (HBV, HCV, HIV1-2, HTLVI-II, Chagas e Lues), devem ser realizados rotineiramente. Os pacientes com coagulopatias devem manter atualizado o seu calendrio de vacinao, que deve incluir a vacinao para a hepatite B. Alguns centros tm como rotina colher material suficiente para a soroteca do servio. Neste caso, o procedimento deve ser precedido do consentimento do paciente por escrito, caso o propsito da coleta seja para outras finalidades, tais como pesquisa, dentre outras. O paciente deve ainda receber um carto de identificao constando nome, endereo, contatos, diagnstico da doena, precaues, conduta em caso de emergncia/hemorragias, orientaes bsicas quanto aos medicamentos derivados de aspirina e punes/cirurgias. A existncia de pronturios integrados, reunindo todas as informaes referentes a cada paciente, em um local nico, importante para a eficincia do acompanhamento compreensivo.

8. CUIDADOS A SEREM TOMADOS COM OS PACIENTES PORTADORES DE COAGULOPATIAS

No prescrever aspirina e derivados (Anexo I). No prescrever butazona, diclofenaco e derivados. No fazer aplicaes intramusculares, excetuando-se as vacinas. No puncionar veias profundas (Jugulares ou Femurais) ou artrias a no ser em situaes de extrema necessidade, com infuso prvia de fator. Caso seja necessrio, ao puncionar artria, dar preferncia artria radial e comprimila por 15 minutos, aps a retirada da agulha. Nunca proceder puno lombar sem antes elevar o fator deficiente a 100%. No puncionar as hemartroses. Excees: quando houver grande volume, com grande distenso de tecidos e/ou no caso de haver necessidade de diagnstico diferencial com pioartrite. Este procedimento dever ser executado apenas por profissional experiente e precedido de terapia de reposio . Os procedimentos invasivos devero ser precedidos de terapia de reposio, com elevao do fator para nveis adequados (Tabela 8) Cuidado especial deve ser dispensado quando for necessria a imobilizao. Nunca prolongar a imobilizao por mais de 48 horas, exceto nas fraturas e leses de ligamentos.

Drogas que podem ser utilizadas em pacientes com coagulopatias:

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- Antitrmicos: derivados da dipirona, acetaminofen ou paracetamol (exemplos: Magnopyrol , Novalgina , Tylenol , Eraldor Drico ). - Analgsicos: derivados do cido mefenmico (Ponstan ); derivados de morfina (Dimorf , MST Continus ); Oxicodona ; derivados da codena (Tylex ). - Anti-inflamatrios: Ibuprofeno (Motrin, Advil, Dalcy, Alyvium ), propoxifeno, cloridrato de benzidamina (Benflogin , Benzitrat , etc.). - Antihistamnicos: dicloridrato de cetirizina (Zyrtec ), dextroclorofeniramina (Polaramine ). Lembretes teis: a) Os pacientes com inibidor de alta resposta podem apresentar resposta anamnstica entre o 7 e 14 dias aps incio da reposio, sobretudo quando tratados com F VIII. b) Cuidado com volume quando administrar PFC (15-20ml/Kg cada 24 horas). c) So sinais e sintomas neurolgicos: - Cefalia crescente - Vmitos - Irritabilidade - Sonolncia ou perda da conscincia - Reduo da fora nas extremidades - Alteraes da fala - Convulses - Perda de controle esfincteriano (bexiga ou intestino). - Anisocoria com perda da reatividade a luz - Drenagem de lquor pelos ouvidos ou pelo nariz - Qualquer comportamento no habitual d) So cuidados pr-cirrgicos indispensveis: - Certificar-se do diagnstico (hematomas de lio-psoas, de parede intestinal e de parede abdominal, podem simular quadro de apendicite, rotura de bao ou hemorragia retro-peritoneal). - Certificar-se do diagnstico da coagulopatia e providenciar produto adequado e suficiente para a terapia de reposio durante todo o perodo pr, per e psoperatrio. - Realizar pesquisa de inibidor. e) Ateno aos hematomas volumosos pois podem desencadear fibrinlise e choque hipovolmico. f) Os antifibrinolticos esto, em geral, contra-indicados para: pacientes com histria pregressa de hematria, pacientes em uso concomitante de CCP ou CCPA (pelo risco de trombose), em gestantes e purperas, em pacientes com risco aumentado para trombose (hepatopatas, coronariopatas, etc.) e na hemorragia intracraniana.

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ANEXO I 1. LISTA DE MEDICAMENTOS (Atualizada pelo DEF 2004)

-

CONTENDO

CIDO

ACETILSALICLICO

A.A.S. - 500 mg e 100 mg (Sanofi-Synthelabo) Aasedatil Vitapan) Aceticil (Cazi) Acetilsaliclico (EMS) cido Acetilsaliclico (Neovita) cido Acetilsaliclico (Green Pharma) Alidor (Aventis Pharma) Analgesin (Teuto Brasileiro) Antifebrin (Royton) As-Med (Medquimica) Aspirina Prevent (Bayer) Bufferin (Bristol-Myers Squibb) Bufferin Cardio 81 mg comprimidos (Bristol-Myers Squibb) Cimaas (Cimed) Dausmed (Usmed) Ecasil (Biolab/Sanus) EMS comprimidos de cido acetilsaliclico (EMS) Funed cido acetilsaliclico (Funede) Grip-stop (Ima) Hipotermal (Sanval) Lafepe cido acetilsaliclico (Lafepe) Melhoral infantil (DM) Salicetil (Brasterpica) Salicil (Ducto) Salicin (Green Pharma) Salitil (Cifarma) Somalgim (Sigma Pharma) Somalgin Cardio (Novaqumica-Sigma Pharma)

2. LISTA DE MEDICAMENTOS CONTENDO CIDO ACETILSALICLICO EM ASSOCIAO Alicura (Catarinense) Antitermin (Quimioterpica) Cibalena-A (Novartis) Coristina D (Schering-Plough) Doloxene-A (Eli - Lilly) Doribel (Luper) Doril (DM) Engov (DM) Melhoral Adulto (DM) Melhoral C (DM) Migrane (Sigma Pharma) Posdrink (Catarinense) Sonrisal Tradicional (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare) Sonrisal Limo (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare) Superhist (Eurofarma) Somalgin (Novaqumica-SigmaPharma)

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Fontol (Altana Pharma) Hebrin (Unio Qumica)

Vasclin (Libbs)

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ANEXO II 1. PREPARAO E APLICAO DOS CONCENTRADOS DE F VIII, F IX, COMPLEXO PROTROMBNICO E COMPLEXO PROTROMBNICO PARCIALMENTE ATIVADO.
1- Material necessrio: - Frasco do concentrado (p liofilizado); - Frasco de gua destilada; - Filtro (vem junto com o produto): - Agulha; - Seringa; - Scalp 2- Para diluir: - Injetar a gua destilada no frasco do concentrado, pela parede, evitando a formao de espuma; - Homogeneizar com movimentos circulares; - Retirar do frasco atravs do filtro. 3- Para aplicar: - Puncionar a veia, se possvel, com scalp; - Conectar a seringa; - Velocidade da Infuso: 3 a 5 ml por minuto.

2. PREPARAO E APLICAO DE CRIOPRECIPITADO E PLASMA FRESCO CONGELADO.

1 - Material necessrio: - Banho Maria a 37C; - Equipo de transferncia; - Equipo de sangue. 2- Para descongelar: - Colocar as bolsas no banho-maria envolvidas por plstico; - Assim que as bolsas descongelarem, passar para bolsa de transferncia nica (se o volume for grande, usar 2 bolsas); - Conectar o equipo de sangue bolsa. 3- Para aplicar: - Puncionar a veia, se possvel, com scalp - Conectar o equipo de sangue ao scalp 4- Tempo de aplicao: - O mais rpido possvel (7 a 10 ml por minuto).

3. CONSERVAO DOS PRODUTOS

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1- Concentrado de F VIII, F IX, CCP e CCPA: - Conservar em geladeira (4C a 8C); - No armazenar em freezer; - Ateno ao prazo de validade; - No deixar os frascos molhados, pois podem ficar mofados. 2- Crioprecipitado: - Conservar em freezer (-20C) por at um ano; - Se descongelado, perde a atividade de fator gradativamente; assim, quanto mais rapidamente aplicado, melhor o aproveitamento do produto. 3- Plasma Fresco Congelado: - Conservar em freezer (-20C) - H perda gradativa da atividade de fator aps descongelamento (lembrar que apenas os fatores V e VIII so termolbeis).

4. CUIDADOS A SEREM TOMADOS NA TERAPIA DE REPOSIO

Manipular os produtos sempre com cuidado e em locais onde haja gua corrente para evitar a contaminao do material e do aplicador; No necessrio fazer transfuso de crioprecipitado do mesmo grupo sangneo do paciente, exceto: Se houver muita hemcia na bolsa (bolsa do crioprecipitado vermelha); Se for utilizado grande volume de crioprecipitado; Em pacientes peditricos.

Lembrar que crianas com episdios graves de sangramento necessitam de maior quantidade de crioprecipitado, o que pode resultar em sobrecarga de volume. Se possvel, no misturar produtos de diferentes procedncias (fabricante e lote), pois no caso de haver reao ficar mais difcil identificar a fonte do problema.

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ANEXO III LISTA DE PRODUTOS AQUIRIDOS PELO MINISTRIO DA SADE PARA O TRATAMENTO DAS COAGULOPATIAS HEREDITRIAS*
Medicamento Concentrado de fator VIII Concentrado de fator IX Concentrado de fator VIII/F VW CCP CCPA Concentrado de rFVIIa Selante de fibrina DDAVP AE >100 UI/mg > 50 UI/mg > 1 UI/mg >0.6 UI/mg Apresentao Frascos de 250 UI e 500UI Frascos de 250 UI e 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 500 UI Frascos de 60 KUI, 120 KUI e 240 KUI Ampolas de 0,5 ml e/ou 1 ml Frasco-ampola de 4 mcg/ml

Referente ao ano de 2005. Abreviaes: AE, atividade especfica; CCP, concentrado de complexo protrombnico; CCPA, concentrado de complexo protrombnico parcialmente ativado; rFVIIa, fator VII ativado recombinante; DDAVP, desmopressina

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ANEXO IV

FORMULRIO PARA SOLICITAO DE FATOR VII ATIVADO (RECOMBINANTE) PARA PACIENTES HEMOFLICOS COM INIBIDOR
IDENTIFICAO Centro de Tratamento: Nome do Paciente: Data de Nascimento: Tipo de Hemofilia Inibidor Ttulo de Inibidor Data: Tipo A Alta resposta Nvel: Sim No

Peso: Tipo B Baixa resposta U.B

Reao Alrgica ao Concentrado de Fator

Caso a resposta seja positiva, qual o concentrado de fator (tipo, nome comercial), est associado a reao alrgica?

Descreva a manifestao clnica da reao alrgica:

Descreva o quadro clnico que motivou a solicitao do concentrado de rFVIIa, citando os tratamentos institudos:

Qual a Dose, intervalo da medicao e a durao do tratamento previsto? ______em_______ horas por _________Dias ______em_______ horas por _________Dias ______em_______ horas por _________Dias ______em_______ horas por _________Dias
Obs: a) Encaminhar posteriormente relato sobre a resposta ao tratamento com concentrado de rFVIIa b) O preenchimento de todos os campos agilizar a liberao do produto

Mdico Solicitante: Local e data Autorizao de Liberao do Fator rVIIa Quantidade: Autorizado por: Data: Assinatura e Carimbo do Profissional

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Enviar por FAX (061 3152290) ou e-mail (sangue@saude.gov.br)

AGRADECIMENTOS Professora Maria da Glria Cunha, Mestra em Lingstica pela UFRJ, pela gentileza e delicadeza em realizar a reviso e correo ortogrfica deste documento. A todos os profissionais que contriburam com sugestes e correes, em particular os Drs. Fernando Lupinacci, Ricardo Andrade Carmo e Rodrigo Naves Eivisiez.

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BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
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