CARBANIONES EN QUMICA

- Intermedios de reaccin con una carga negativa localizada sobre un tomo de carbono. - Especies con carbonos nucleoflicos - De gran importancia en la formacin de enlaces C-C - Dos tipos: Carbaniones estabilizados por grupos funcionales (TEMA 3) Reactivos organometlicos (TEMA 4)

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR GRUPOS FUNCIONALES

La desprotonacin de un carbono con una base de Brnsted es el procedimiento ms directo para generar un carbanin. Se trata de un equilibrio cido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanin formado como de la fuerza de la base. La formacin del carbanin se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia.
O C R'

RCH2

+ NH2

NH3 +

O RCH C R'

O RCH C R'

ENOLATO

CH3

O O C CH2 C OR + R'O

R'OH + CH 3

O C

O CH C OR

CH3

O C

O CH C OR

CH3

O O C CH C OR

RCH2

O N O

+ HO

H2O +

O RCH N O

O RCH N O

La estabilidad del carbanin resultante depende de las caractersticas y nmero de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga.
NO2> COR > CN COOR > SO2R (sulfona)> SOR (sulfxido) > Ph > SR > H > R

ENOLATOS: Formacin
A mayor fuerza de la base ms desplazado se encuentra el equilibrio y mayor es la concentracin del carbanin.
(1) (2) (3) = (1)-(2) CH BH CH + B C + B + C H H + BH G1 = -RT ln KAH G2 = -RT ln KBH G3 = G1-G2

G3 = -RT( ln KCH -ln KBH)= -RT ln (KCH/KBH); Keq = KCH/KBH= 10-pKCH/10-pKBH = 10 (pKBH-pKCH)

O RCCH3
pKa~20

+ R'CH2O

O RC CH2 + R'CH2OH
pKa~15.9

K = 10-4 < 1

O RCCH3 O RCCH3

+ R'3CO

O RC CH2 + R'3COH
pKa~19

K = 10-1

+ Pri2NLi

OLi RC CH2

+ Pri2NH
pKa~36

K = 1016 > 1

pKa de algunos protones cidos y bases comunes

+ cido - bsic

A mayor pKa menos cido es el proton y ms fuerte s la base conjugada

- cido

+ bsico

ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simtricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioismeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reaccin

Control termodinmico: Si la formacin se hace en condiciones que permetan establecer un equilibrio entre los dos enolatos, la proporcion entre los mismos dependera de su estabilidad termodinmica y estar determinada por una constante de equilibrio. Este tipo de control termodinmico suele favorecer el enolato ms sustituido A.

ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simtricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioismeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reaccin

Control cintico: Si la formacin del enolato se lleva a cabo de manera irreversible, evitando que se establezca un equilibrio entre los dos enolatos, la relacin entre los mismos depender de la velocidad a la que se forma cada uno. Este control cintico suele favorecer la formacin del enolato menos sustituido B ya que la aproximacin de la base al protn esta menos impedida por razones estricas

ENOLATOS: Regioselectividad Condiciones experimentales

Enolato ms sustituido (termodinmico), tiene que haber una fuente de protones en el medio que permita reprotonar los enolatos y recuperar la cetona Base de fuerza media pKa~ 10 Disolventes prticos Temperatura elevada Enolato menos sustituido (cintico), se tiene que evitar la reprotonacin del enolato (desprotonacin irreversible) Base voluminosa Base fuerte pKa ~ 30 Disolvente aprtico Adicin lenta de la cetona a la base (la cetona protonada puede actuar como fuente de protones) Temperatura baja

ENOLATOS: Regioselectividad
O Me3SiCl Et3N, DMF, ta 78% O 1. LDA, DME, -80 C 2. Me3SiCl 1%
o

OSiMe3 +

OSiMe3

22% OSiMe3 + 99%

OSiMe3

OSiMe3 Me3SiCl

O Et3N Et3NH

O Et3N Et3NH O Pr2NLi Pr2NLi

O Me3SiCl

OSiMe3 Desprotonacin reversible

OSiMe3 Me3SiCl

O Me3SiCl + Pr2NH

OSiMe3 Desprotonacin irreversible

+ Pr2NH

ENOLATOS: Regioselectividad Cetonas ,-insaturadas

Se arranca ms fcilmente por la proximidad al grupo carbonilo O H O H LICA THF, -80 oC H H NaNH2 NH3 (l) O Control termodinmico Deslocalizacin lineal mas extendidas da mayor estabilidad (enolato lineal) control cintico (enolato cruzado) LICA Li N

NaNH2 NH3 (l)

ENOLATOS: Estereoselectividad
Los enolatos pueden existir como dos ismeros geomtricos (Z y E). La proporcin entre los dos depende de la estructura del compuesto carbonlico de partida y de las condiciones de formacin del enolato: En condiciones de control TD predomina el estereoismero Z que es mas estable. En condiciones de control cintico (desprotonacin irreversible) la estereoqumica del enolato depende de la v de formacin. Para la formacin de enolatos de Li:

O R

LiNL2 THF, -80 C

o

O R E

Li + R

Li

Z 5% 5% 50% 60% 100% 100% 100%

R MeO t-BuO Et i-Pr t-Bu Ph NEt2

95% 95% 50% 40% 0% 0% 0%

LDA utilizado como base

ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cintico. La desprotonacin tiene lugar a travs de un estado de transicin en forma de silla de ciclohexano
Interaccin 1,3-diaxial L Me L R H O Li H N L

L H O Li H R Me N

Eclipsamiento 1,2-diequatorial OLi R E H Me R Z H OLi Me

En el caso de cetonas al aumentar el volumen del grupo R, se desestabiliza el ET (E) y predomina el enolato Z.

ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cintico. En el caso de los steres, la interaccin 1,2-diecuatorial se puede minimizar con un giro del enlace C-O, mientras que la 1,3diaxial no. Por eso con esteres predomina el enolato E.
Alejado de Me H O R O Me Li H N L E

Interaccin dbil

Efecto de la base. El volumen del ligando de la base (L) tambin influye: A mayor volumen de L aumenta la interaccin 1,3-diaxial y se desestabiliza el ET (Z) aumentando la proporcin del enolato E
O LiNL2 THF, -80oC BASE LDA LTMP 50% 87% 50% 13% LTMP N Li O Li + E Z O Li N Li LDA

ENOLATOS: Otros metodos de formacin

A. Ruptura de trimetilsilienol teres con metil litio o fluoruros OSiMe3 Me Li DME OSiMe3 TBAF THF B. Ruptura de acetatos de enol con metil litio o fluoruros O O Ph MeLi (2 eq) THF Ph O Li + O Li O TBA + Me3SiF O Li + Me4Si

C. Reduccin de enonas con metales reductores en amonaco Li O NH3 (l) O NH3 (l) O

ENOLIZACIN EN MEDIO CIDO: Equilibrio ceto-enlico

BH

H + B - BH H

cetona

enol

En presencia de una cantidad cataltica de cido se establece un equilibrio entre la cetona (o aldehdo) y su forma enlica. La existencia de este equilibrio confiere carcter nucleoflico al carbono sin necesidad de desprotonarlo con una base. Las condiciones son termodinmicas por lo que se favorece el enol ms sustituido, Algunas reacciones en el carbono al carbonilo con electrfilos transcurren via enol.

ENOLIZACIN EN MEDIO CIDO: Equilibrio ceto-enlico Ejemplos de reacciones

Deuteracin
O + D2O H2SO4 (cat) O D O H2SO4 (cat) O H D O D H OH D O + HDO D

Bromacin
O + Br2 H2O 55 C O H Br-Br
o

O + Br OH Br +Br -H O + HBr Br HBr

HBr

ALQUILACIN DE ENOLATOS
La reaccin de un enolato con una especie electroflica de carbono (por ej. un agente alquilante) conduce a la formacin de un enlace C-C Agentes alquilantes. Haluros de alquilo, epxidos, sulfonatos. Alquilacin con haluros de alquilo

O LDA THF, -80 C

o

O-Li Ph Br

O Ph 45%

OTMS MeLi

O-Li

CO2Bu I-CH2CH=CCH3

CO2Bu CH2CH=CCH3 90 %

MeI O t-BuOH, t-BuOK t. a. O

95%

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reaccin: La velocidad de alquilacin depende fuertemente del medio de reaccin (disolvente y aditivos)

Tabla: Velocidades relativas de alquilacin del enolato sdico del nbutilmalonato de dietilo con bromuro de n-butilo en diferentes disolventes.
Disolvente Benzeno THF Dimetoxietano (DME) DMF DMSO Constante dielctrica 2.3 7.3 6.8 37 47
O O THF MeO DME OMe H NMe2 DMF

v relativa 1 14 80 970 1420

O S DMSO

ALQUILACI DE ENOLATOS
Efecto del medio de reaccin: La reactividad de un enolato de un metal alcalino es muy sensible a su estado de agregacin, el cual depende del disolvente y de la presencia de aditivos: Disolventes apolares aprticos (hidrocarburos) tienen poca capacidad separadora de carga. El enolato y el catin forman un par inico fuertemente asociado y poco reactivo. Disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) solvatan el catin dejando el enolato desnudo muy reactivo
O M + disolvente enolato desnudo O + M (disolvente)n catin solvatado

Disolventes prticos (H2O, EtOH, NH3): Tienen capacidad de separar el par inico pero son menos favorables ya que pueden solvatar el catin pero tambin el enolato mediante puentes de hidrgeno.
O M + ROH enolato solvatado HOR O + M (R-OH)n catin solvatado

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reaccin: Disolventes poco polares aprticos (teres, THF, DME) tienen una capacidad moderada de solvatar el catin ( por coordinacin del metal con los pares de electrones del oxgeno). Enolato y catin forman un par inico poco asociado relativamente reactivo. Debido a su menor son menos efectivos que los disolventes polares aprticos, pero ms fciles de eliminar. Aditivos. La reactividad del enolato se puede aumentar mediante aditivos capaces de coordinar el in metlico: TMEDA, ter corona
O Li O O O O O O Na O O O O K O O O O

N M

TMEDA 12-crown-4

15-crown-5

18-crown-6

El contrain metlico (el cual depende de la base utilizada) tambin influye. Los ms pequeos y duros estn ms asociados y disminuyen la reactividad. Mg2+ < Li+ < Na+ < K+

ALQUILACIN DE ENOLATOS
C-alquilacin frente a O-alquilacin: Los enolatos son nuclefilos bidentados que pueden reaccionar por el oxgeno (Oalquilacin) o por el carbono formando un enlace C-C (C-alquilacin). El resultado puede variar dependiendo de las condiciones de reaccin.
O O R-X R O + O-alquilacin O R C-alquilacin

A) Efecto del disolvente: Si el enolato est libre (no solvatado) puede predominar la O-alquilacin
K O O OEt + O EtO S O OEt OEt O OEt O-alquilacin HMPA (desnudo) t-BuOH (solvatado) THF (par inico) 83% 0% 0% O + O OEt Et C-alquilacin 15% (2% dialquilacin) 94% (6% dialquilacin) 84% (16% dialquilacin)

ALQUILACIN DE ENOLATOS
C-alquilacin frente a O-alquilacin: B) Efecto del alquilante: Con haluros, especialmente ioduros, predomina el producto de C-alquilacin. Con sulfonatos predomina el producto de O-alquilacin
K O O OEt + CH3CH2-X OEt O OEt O-alquilacin 88% 60 % 39% 13% O + O OEt Et C-alquilacin 11% (1% dialquilacin) 32% (8% dialquilacin) 38% (23% dialquilacin) 71% (16% dialquilacin)

OTs Cl Br I

Este efecto se explica en el contexto de la teora de Pearson de cidos duros y blandos, segn el cual nuclefilos duros prefieren reaccionar con electrfilos duros y nuclefilos blandos con electrfilos blandos. En resumen:
duro R-I (blando) O blando R-O-SO2R duro

O-alquilacin: Sulfonato o sulfatos en disolventes polares aprticos (y teres corona) C-alquilacin: Ioduros de alquilo en disolventes coordinantes menos polares (teres) o prticos

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Caractersticas generales de la alquilacin con haluros de alquilo Carcter alquilante: Cl < Br < I v de alquilacin (SN2): haluros primarios > secundarios; Problemas e inconvenientes : No va con haluros terciarios. Con bases fuertes se puede producir la eliminacin del haluro.
O H + H Br O B +

Polialquilacin: Puede evitarse en parte aadiendo lentamente el enolato sobre un exceso de agente alquilante.
O B O Br O

H +

O +

O Br

oB

o BH

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Alquilacin de metilenos activos. La alquilacin de sustancias relativamente cidas como dicetonas, cetosteres o steres malnicos puede llevarse a cabo en disolventes prticos (generalmente alcooles), utilizando bases relativamente dbiles (alcoxidos, hidrxidos y carbonatos). Sntesis acetilactica
O O K2CO3 O O OEt O O OEt OH O O OEt I

OEt DMF acetoacetato de etilo O O OEt 1. NaOH 2. H3O

+

O O

calor -CO2

-cetocido

I base O O base OH O

- Equivale a una alquilacin directa de acetona - Es posible introducir uno o dos grupos alquilo -Evita autocondensacin aldlica de acetona

ALQUILACI DE ENOLATOS
Sntesis malnica
O O EtONa EtOH EtO O O OEt EtO O O OEt EtO H O O OEt Br

EtO OEt Malonato de etilo O EtO O OEt

tBuONa, tBuOH MeI

O EtO

O OEt

H3O+ HO

O O

calor -CO2

OH HO HO

- Equivale a una alquilacin directa de acetato de etilo -Es posible introducir uno o dos grupos alquilo -Evita autocondensaci de Claisen de acetato de etilo

O EtO
O EtO

Br

MeI

HO

base

O OEt

Doble alquilacin malnica (acetoactica) intramolecular.

La dialquilacin con dihaluros conduce a compuestos cclicos como per ej. Ciclobutanos o ciclopropanos

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Alquilacin de metilenos activos-Ejemplos

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Alquilacin de dianiones: Los compuestos 1,3 dicarbonlicos pueden alquilarse selectivamente controlando la cantidad de base utilizada en la formacin del enolato

O Ph

LDA (1 eq) THF Ph

LDA (1 eq) THF

O enolato ms reactivo

Ph dienolato RBr

pKa~9.6

pKa~20

enolato cintico y termodinmico O Ph R

RBr

O Ph H3O+

O R R'Br

O Ph

O R Ph

O R'

O R

ALQUILACIN DE ENOLATS
Alquilacin intramolecular: permite preparar compuestos cclicos

O LDA Br ter, -60 oC O tBuONa, tBuOH

O Br O

Br

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Grupos bloqueantes
O MeI t-BuOH, t-BuOK t. a. EtONa EtOH O HCOEt O O H O H O H BuSH, H
+

SBu H

MeI t-BuOH, t-BuOK t. a.

SBu H H2O, KOH etilenglicol

ALQUILACIN DE ENOLATOS
Alquilacin de aldehdos - No suele funcionar demasiado bien ya que los aldehdos tienen mayor tendencia a la autocondensacin que las cetonas. - Requiere bases muy fuertes que permitan una desprotonacin rpida, cuantitativa e irreversible del aldehdo
O H 1. KH/THF 2. Br CHO

Alquilacin de steres -Requiere bases fuertes y baja temperatura - El uso de alcxidos favorece la condensacin de Claisen

1. LDA/THF, -80 oC O O 2. I O O

ALQUILACI DE ENOLATOS
Alquilacin de nitrilos - Suele hacerse en ausencia de bases nuclefilicas que puedan adicionarse al nitrilo

CH3CN
pKa (DMSO)31

LDA THF

1. LiCH2CN

O TMSO CN

2. TMSCl

ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Algunos derivados nitrogenados de cetonas y aldehdos pueden alquilarse con haluros. Enaminas: Se obtienen a partir de compuestos carbonlicos y aminas secundarias:

O R1 R
2

H R1

O R2

R2NH

HO NHR2 R2 1 R

H2O NR2 R2 1 R

-H2O

NR2 R
1

R2 -H+

NR2 R1 R2 enamina R1

NR2 R2

H H In imonio

La enamina tiene carcter nucleoflico en el C (igual que un enol); se alquila bien con agentes alquilantes muy reactivos tales como MeI, haluros allicos y benclicos , -halocetonas y -halosteres.

ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Enaminas: Las enaminas derivadas de pirrolidina son especialmente interesantes porque permiten alquilar el carbono menos sustituido en condiciones termodinmicas

O + N H -H2O

N +

Br

10% O H2O

90%

+ (alquilacin en carbono sustituido)

Debido a la coplanariedad entre el anillo de pirrolidina y el sustituyente del doble enlace se favorece la formacin de la enamina con el doble enlace menos sustituido.

ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Metaloenaminas: Las iminas se preparan a partir de una amina primaria y un compuesto carbonlico. La desprotonacin de una imina con un equivalente de base fuerte genera aniones nitrogenados anlogos a los enolatos denominados metaloenaminas

O R1 R
2

H R
1

O R2

RNH2

HO NH2R R2 R1 M NR R
1

H2O NHR R2 R1

-H2O

NHR R1 R2 -H+ R1 H H Ion imonio

NR R2 H H Imina

BM

M R2 R
1

NR R2

Metaloenamina

- Son nuclefilos ms fuertes que los enolatos (debido a la menor electronegatividad

del N comparado con O) - Iminas son electrfilos ms dbiles que aldehdos y cetonas - Evitan reacciones de autocondensacin (interesante en el caso de aldehdos) - En iminas de cetonas no simtricas la alquilacin se produce en el carbono menos sutituido

CONDENSACIN ALDLICA
La condensacin aldlica es la reaccin entre un enolato (o un enol) y un compuesto carbonlico (aldehdo o cetona) para dar un compuesto -hidroxicarbonlico, el cual normalmente e se deshidrata conduciendo a un compuesto carbonlico ,-insaturado. -Autocondensacin -Intermolecular -Intramolecular - Condensaciones aldlicas cruzadas
O O 2 H KOH HO CHO H2O CHO C3H7 O NaOH + PhCHO EtOH-H2O 115 oC C3H7 O Ph H

-Cataltica enolato termodinmico -Estequiomtrica enolato cintico o termodinmico

CHO

CONDENSACIN ALDLICA (CATALTICA)

Mecanismo en medio bsico:
O Formacin del enolato R R' + B R O R' + BH

Adicin nucleoflica

O R R'

O R R'

O R' O R R R'

BH R

HO R' O R' R cetol

+ B

Deshidratacin HO R' O R R H R' + B R' R R

O R' + H2O + B

En la condensacin aldlica en condiciones bsicas se produce la adicin nucleflica de un enolato al grupo carbonilo de otra molcula. Si la reaccin se hace a baja temperatura algunas veces es posible aislar el compuesto hidroxicarbonlico (cetol o aldol) (normalmente con rendimiento bajo). A temperaturas altas se produce la deshidratacin dando el compuesto carbonlic ,-insaturado Las reaccions son reversibles en la fase de adicin pero la deshidratacin es favorable debido a la formacin de la enona

CONDENSACIN ALDLICA (CATALTICA)

Mecanismo en medio cido:
H R' H R' + BH

O Enolizacin R R' + BH R

BR

Adicin nucleoflica

O R

H + R' R

H R R'

HO R' OH R' R

HO R' O R R cetol R' O R' R R'

+ H+

Deshidratacin HO R' O R R R' + BH

H2O R' O R R H

R'

+ B-

+ H2O + BH

Las reacciones son reversibles en la fase de adicin pero la deshidratacin es favorable debido a la formacin de la enona

Condensacin aldlica cruzada

La condensacin aldlica entre dos compuestos carbonlicos diferentes recibe el nombre de condensacin aldlica cruzada. Si los dos compuesto carbonlicos tienen hidrgenos en la posicin , se puede obtener una mezcla de cuatro productos. Consecuentemente la reaccin pierde inters preparativo.
O C H O C H NaOH

CH3CH2

CH3

CONDENSACIN ALDLICA CRUZADA

Condensacin de Claisen-Schmidt: Si uno de los compuestos carbonlicos no es enolizable, el problema de la condensacin cruzada se simplifica. El caso ms sencillo es el de la condensacin de una cetona con un aldehdo aromtico para dar la enona
O ArCHO + R OH Ar H H OH O R -H2O O Ar

En general se observa preferencia por la formacin de la enona TRANS

Ar OH HB HA COR

-H2O H

Ar COR H cis

Ar OH ROC HB HA -H2O H

Ar H ROC trans

En la etapa de deshidratacin, la conformacin que conduce al producto cis est desestabilizada por una interaccin gauche entre Ar y COR

CONDENSACIN ALDLICA
Condensacin de Claisen-Schmidt. Regioselectividad: La condensacin con metilcetonas como nuclefilo puede dar dos productos regioisomricos. El resultado depende del tipo de catlisis utilizada
O O PhCHO + O HCl Ph Ramificado NaOH Ph Lineal

En medio cido la composicin de la mezcla depende de la proporcin entre los dos cetoles intermedios. La reaccin transcurre a travs del enol ms sustituido, mayoritario en el medio de reaccin. Los cetoles eliminan rpidamente en medio cido (la etapa determinante de la velocidad es la adicin)
OH O major OH minor PhCHO Ph OH O H+ O Ph Lineal PhCHO Ph OH O H
+

O Ph Ramificado

CONDENSACIN ALDLICA
Condensacin de Claisen-Schmidt. Regioselectividad (cont.): Por que en medio bsico y en condiciones termodinmicas el producto mayoritario se forma a partir del enolato minoritario? Los cetoles intermedios se han preparado por vas alternativas y se han sometido a eliminacin en medio bsico por separado.
OH O Ph OH O Ph NaOH O NaOH Ph + PhCHO+ O PhCHO+ O

Esto indica que en medio bsico la regioselectividad no depende de la proporcin entre los enolatos sino de la v de eliminacin de los cetoles
OH O Ph mayor O minor PhCHO Ph OH O O Ph O Ph rpida Lineal mayoritario Ramificado

O O

PhCHO

NaOH lenta respecto retroaldlica NaOH

CONTROL EN LA CONDENSACIN ALDLICA CRUZADA (Condiciones estequiomtricas)

Se han desarrollado algunos mtodos que permiten controlar la regioselectividad en condensaciones aldlicas cruzadas. Normalmente la los procedimientos implican la preparacin del enolato (o equivalente) de manera estequiomtrica (irreversible): a) Formacin previa del enolato (cintico): El enolato se adiciona lentamente al compuesto carbonlico (generalmente un aldehido) a baja T.

LDA (1 eq) -78oC

OLi 1.

CHO

OH

2. AcOH

Si se requiere una T ms alta, se puede producir una reaccin retro-aldlica a partir del compuesto -hidroxicarbonlico. Esto se puede evitar aadiendo iones como Zn2+ o Mg2+
Cl Cl Zn O O

LDA -78oC

OLi 1. ZnCl2 2

NH4Cl

OH

CHO

CONTROL EN LA CONDENSACIN ALDLICA CRUZADA (Condiciones estequiomtricas)

b) Uso de silil enol ters (Reaccin de Mukaiyama).
OH O H Ph O H Ph

O H + Ph

OSiMe3 H

1. TiCl4, -80 C 2. H2O

TsOH calor

Mecanismo
O R H TiCl3 H + R' + TiCl4 R O-SiMe3 H O TiCl3 H + Cl Cl Cl Cl Ti O O R R' H

O R

Cl

CONTROL EN LA CONDENSACIN ALDLICA CRUZADA (Condiciones estequiomtricas)

c) Uso de metaloenaminas
NH2 O H R Li O R' R N H H3O+ R' R OH O H H3O+ calor R' R R N H LDA -80 oC O Li N H R O H R' H

El aducto que resulta de la adicin est estabilizado por quelacin con el metal, ayudando a desplazar el equilibrio.

ESTEREOQUMICA DE LA ADICIN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHDOS (condiciones estequiomtricas)

Depende de la geometra del enolato Se explica suponiendo un estado de transicin con estructura de silla de ciclohexano El enolato E conduce mayoritariamente al cetol anti

Enolato E R1 H R2 R (1) R1 ET desestabilizado por interacciones 1,3- R2 diaxiale entre R y R1 R O H (2) O Li R2 H H O O Li R2 R H R1 R O OH R1 H O OH H OH O R R2 H R1

cetol anti (mayoritarioi) HO H O R R2 H R1

cetol sin (minoritario)

ESTEREOQUMICA DE LA ADICIN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHDOS (condiciones estequiomtricas)

Depende de la geometra del enolato Se explica suponiendo un estado de transicin con estructura de silla de ciclohexano El enolato Z conduce mayoritariamente al cetol sin
Enolat Z R1 H O R R2 R1 ET desestabilizado por interaccin 1,3diaxial entre R y R1 R O H R2 (4) O Li H H R2 (3) O Li H R R2 R1 R O OH R1 H O OH H OH O R H R2 R1

cetol sin (mayoritario) HO H O R H R2 R1

cetol anti (minoritario)

ESTEREOQUMICA DE LA ADICIN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHDOS

Ejemplos
OLi Pr E Z
HO
t

(Condiciones estequiomtricas)
HO + PhCHO Ph sin 45% 90%
O But sin Z 100%

O Pr +

HO Ph anti

O Pr

55% 10%

OLi Bu + PhCHO

Ph

Generalizacin: (a) Enolato Z Enolato E

cetol sin cetol anti

(b) La selectividad aumenta con el volumen de R1. La interaccin 1,3-diaxial se hace mayor y se desestabiliza (2) respecto a (1) y (4) respecto a 2. (c) Enolato Z es ms estereoselectivo que el enolato E. En ET (1) se puede producir una interaccin R y R2 diecuatoriales que lo desestabiliza aproximndolo en energa a (2).

REACCIONES DE TIPO ALDLICO

Condensacin de Knoevenagel: Es la condensacin dun aldehido o cetona con un compuesto fcilmente enolizable (generalmente 1,3-dicarbonlico o equivalente) catalizado con una amina (normalmente piperidina), bien sola o tamponada con un cido dbil. Mecanismo:

: : :

REACCIONES DE TIPO ALDLICO

Reaccin de Mannich: Es la alquilacin en de una cetona utilizando una sal de imonio. En las condiciones clsicas, sta se genera in situ a partir de un aldehdo y una amina (normalmente secundaria), en medio tamponado cido. El producto es una -aminocetona.

Mecanismo:

H + CH2O + HNMe2 Ph H H NMe2 Ph O

O NMe2

Ph H O H O Ph +

Me2NH H H Ph O H H

H2O +

NMe2

I imoni

NMe2

Alternativas para la formacin del in imonio Ioduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser). Permite el uso de enolatos (medio bsico)
O O KH THF, 0 C
o

O CH2=NMe2 I NMe2

REACCIONES DE TIPO ALDLICO

Reaccin de Mannich (Ejemplos):

Aplicacin de los productos de Mannich O O 1. CH3I NMe2 2. Calor, base

Degradaci de Hoffmann

REACCIONES RELACIONADAS
Reaccin de Henry (nitro-aldlica)

PhCHO + CH3NO2

Et3N CH2Cl2, ta Ph

OH NO2

Red. Ph

OH NH2

Reaccin de Thorpe (enolats de nitrilo)

C N

EtONa

C N N

H2O

C N O

LA ADICIN DE MICHAEL
Es la adicin de un enolato (o especie relacionada) a un doble enlace electroflico (normalmente una cetona ,-insaturada) para dar un compuesto 1,5-dicarbonlico Reaccin mediante catlisis bsica - Requiere una cantidad cataltica de base - La reaccin funciona con control termodinmico en la formacin del enolato. - Todas las etapas son reversibles. Los resultados son especialmente buenos con enolatos de compuestos 1,3-dicarbonlicos
O R1 O R1 O R1 R2 R2 + R2 + B O R1 R2 O + BH R1 R2 O O + B R1 O R2 O + BH O

LA ADICIN DE MICHAEL
Ejemplos
O + O + CO2Et MeO OMe OMe MeOH F-H-F CONDICIONES ESTEQUIOMTRICAS OMe + O-SiMe3 F N + 1. Dioxano 2. NaOAc AcOH, reflujo N H2O O O F NBu4 CO2Me O O O t-BuOK O 50%

4KF

EtO2C MeO OMe

COCH3 O OMe 90%

LA ADICIN DE MICHAEL Enolatos de steres

En el caso de la adicin de enolatos derivados de monosteres, la adicin al grupo carbonilo es ms rpida que la adicin conjugada. Por tanto, en condiciones de control cintico se genera mayoritariamente el compuesto de adicin 1,2. Sin embargo, la adicin conjugada genera el producto ms estable y bajo condiciones de control termodinmico se obtiene el producto de adicin 1,4.

O-Li OMe +

O HO CO2Me + MeO2C

T -78 oC 25 oC

88% 7%

5% 83%

LA ADICIN DE MICHAEL Enolato cintico

La adicin de Michael de un enolato cintico genera inicialmente un enolato que se puede neutralizar para dar un compuesto 1,5-dicarbonlico o bien se puede reaccionar coun un segundo electrfilo. Esto permite realizar dos reacciones sin aislar los intermedios (TANDEM)
O O O LDA O-Li O -78 C H3 O + O O O OEt O O MeI O OEt
o

OEt O

O OEt

LA ANELACIN DE ROBINSON
Es un procedimiento que permite la formacin de anillos de ciclohexanona. Consiste en la combinacin de una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica intramolecular.
condensacin aldlica O O O

+ O

Michael

La reaccin suele funcionar bien con enolatos poco bsicos (doblemente estabilizados
O + O KOH H2O-EtOH O O O pirrolidina O O

EtO2C O + O

CO2Et EtONa EtOH O

LA ANELACIN DE ROBINSON
Regioselectividad: Viene determinada por les condiciones en las que se prepara el enolato o especie equivalente (Adicin de Michael).

ACILACIN DE CARBANIONES
(Auto)Condensacin de Claisen: Es la condensacin entre dos molculas de un ster en medio bsico
O OEt O OEt + + EtO O OEt O OEt + EtOH EtO O O OEt

O OEt

+ EtO

O OEt

+ EtOH

H3O+ work up

O OEt

La desprotonacin del compuesto 1,3-dicarbonlico en la ltima etapa es el motor de la reaccin. Por eso se requiere una cantidad equivalente de base y la reaccin no funciona con esteres ramificados en el carbono
O R OEt Ph3CNa O R R O OEt No H

El equilibrio esta poco desplazado y el rendimiento es bajo

ACILACIN DE CARBANIONES
Condensacin de Dieckman: Es la versin intramolecular de la condensacin de Claisen. Es interesante para la formacin de anillos de cinco o seis miembros, ocasionalmente se ha utilizado para la preparacin de anillos ms grandes
O OEt CO2Et EtONa Tolueno CO2Et O

ACILACIN DE CARBANIONES
Reacciones de acilacin cruzadas: Como electrfilos se utilizan steres no enolizables: Aromticos, formiatos, carbonatos, oxalatos etc. Carbonatos: Se utilizan para activar la alquilacin de cetonas difciles de alquilar. Se pueden retirar de la molcula del producto por hidrlisis y descarboxilacin.

O O + EtO OEt 1. NaH 2. H3O+ O OEt Base R-X R O

O OEt

O HCl OEt -CO2 R

ACILACI DE CARBANIONS
Reacciones de acilacin cruzadas: Formiatos: Se utilizan para dirigir la regioselectividad en la alquilacin de cetonas

O O + H OEt 1. NaH 2. H3O

+

O H

O H

O O + H O OEt MeONa Na MeI O H NaNH2

O H KOH retroclaisen

2Na O O H 1. MeI 2. KOH (retroclaisen)

ACILACIN DE CARBANIONES
Acilacin con cloruros de cido: No es frecuente ya que la acilacin del oxgeno del enolato (O-acilacin) compite fuertemente con la acilacin sobre el C (C-acilacin). -Requiere el uso de disolventes inertes que no reaccionen con el cloruro de cidos.
O O OEt LDA THF OLi OEt Cl O O OEt

La O-acilacin puede minimizarse utilizando bases de magnesio que tiene gran afinidad por el oxgeno.
CO2Et CO2Et Mg EtOH EtO CO2Et CO2H RMgX O O O Mg 1. ArCOCl 2. H3O
+

EtOMgO OEt CO2Et

ArCOCl ArCO

CO2Et CO2Et CO2Et CO2H

ArCO

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

La reaccin de Wittig: Es la reaccin de un iluro de fsforo con un aldehdo o cetona para formar un doble enlace C=C.

R' R'

R'' O + R'' PPh3

R' R'

R'' R''

+ O=PPh3

Mecanismo
R' R' O + R' R'' R'' PPh3 R' R'' R'' O PPh3 R' R'' R' O PPh3

R' R'

R'' R''

+ O=PPh3

betaina

R'' oxafosfetano

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Iluros de fsforo. Los iluros de fsforo se preparan por desprotonacin de sales de fosfonio, las cuales se preparan por alquilacin de una fosfina (trifenilfosfina) con un haluro de alquilo.

Ph3P

+ RCH2X X = Cl, Br, I BH + Ph3P CHR Iluro

X Ph3P CH2R sal de fosofonio

Ph3P CHR Ileno

El iluro es un carbanin estabilizado por resonancia. Los electrones se deslocalizan hacia los orbitales 3d del fsforo. Tipos de iluros: Iluros estabilizados: R es un grupo capaz de estabilizar carbaniones (carbonilo, nitro, CN, etc.) Se puede utilizar una base dbil (KOH)y el iluro puede existir en suficiente concentracin en disolventes prticos (incluso agua). Iluros no estabilizados: R es un grupo alquilo o electrondador. La formacin del iluro requiere el uso de bases fuertes (BuLi, DMSO-NaH, LDA) y el iluro no puede existir en presencia de agua o disolventes prticos.

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig (Estereoselectividad). Si el grupo carbonilo y el iluro no son simtricos se pueden obtener dos alquenos diastereoisomricos. La estereoqumica depende de: 1.Naturaleza del iluro Iluros no estabilizados Iluros estabilizados 2. Procedimento de formacin del iluro Disolucin libre de sales (Bases no lticas) estereoselectividad Complejo iluro-haluro de litio (Ili) estereoselectividad
NaNH2 tol BuLi THF EtONa EtOH Ph3P CO2Et PhCHO Ph PhCHO NaBr + NH3 + CH3CH PPh3 PhCHO LiI + BuH + CH3CH PPh3 Ph H Ph H CH3 H CH3 H CO2Et 100% trans 58 % cis 87% cis

Alquenos Z (cis) Alquenos E (trans) Elevada Baja

CH3CH2PPh3

Br

CH3CH2PPh3

Ph3P

CO2Et

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig (Estereoselectividad). Racionalizacin
O

H H

R2 O H

R2 PPh3 APROXIMACIN DESFAVORABLE

R1 PPh3 O H

R1 R2 O H PPh3 R1 H O R1 O-betaina R2 H PPh3 O H PPh3 R2

R2 H

R1 PPh3

H R1 oxafosfetano cis

+ O H

PPh3 - R2

R2=ED ruptura C-O rpida R2=EA ruptura C-O lenta isomerizacin

H R1

H R2

cis

H R1 C-betaina cis

+ O R2

PPh3 - H H R1 R2 H trans

H R1 C-betaina trans (+ estable)

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig (Estereoselectividad). Modificacin de Schlosser: Es una variacin en el procedimiento experimental que permite preparar alquenos E (trans) a partir de iluros no estabilizados: 1.Se prepara el complejo iluro-haluro de litio 2.Se adiciona el aldehdo a baja T. En estas condiciones se forma una mezcla diastereomrica de complejos betaina-haluro que no colapsan al alqueno. 3.Se adiciona un equivalente de base fuerte para dar un -xido de iluro 4.Se protona con un cido dbil (terc-butanol) obtenindose la betaina treo ms estable 5.Se eleva la temperatura. La betaina colapsa al alqueno trans

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig (Estereoselectividad). Modificacin de Schlosser: Racionalizacin

R2 O H R1

H PPh3 XLiO H

R2

H PPh3 XLi H O H

PPh3 R2 PhLi XLi O Li

PPh3 R2 XLi O R2

PPh3 Li

R1

R1 betaina eritro no colapsa

H R1 -xido de iluro (minor)

H R1 -xido de iluro (mayor)

PPh3 t-BuOH XLi H O R2 R1 H T H R1 betaina treo R2 H

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig Iluros funcionalizados: Los iluros de metoxialquilo y fenoxialquilo conducen a teres vinlicos que se pueden hidrolizara para dar aldehdos o cetonas.

OMe O H3CO CH3O CH3 HCl H2O/MeOH CH3(CH2)2CH2 Ph3P=CHOMe CH H3CO ter vinlic DME PPh3 -40 C O CCH3
o

H3O+ H3CO OCH3 H3C

O CH

CH3(CH2)2CHO +

CH3(CH2)2CH

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Modificaciones de la Reaccin de Wittig: Reaccin de Wittig-Horner-Emmons: Utiliza carbaniones estabilizados por fosfonatos
O (EtO)2P-CH2R B O R'CHO (EtO)2P-CHR H R R' H

B- = NaH, BuLi, EtONa R necesariamente ha de ser un grupo capaz de estabilizar carga negativa, de lo contrario el aducto inicial no colapsa al alqueno. Se obtiene mayoritariamente el alqueno E (trans) Sntesis de fosfonatos (reaccin de Arbuzov)

(EtO)3P

+ RCH2-X

fosfito de etilo

X O-Et EtO P CH2R OEt

O Et-X + EtO P CH2R OEt

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig-Horner-Emmons (mecanismo):
O P(OEt)2 O H H R' R

O H O R'

H P(EtO)2 O O H O P(OEt)2 O R H R' treo H

H P(EtO)2 O

H (EtO)3P O

H O P(OEt)2

R'

R'

O H H R' eritro

lent

H R

R' H

O + (EtO)2PO

La aproximacin ms favorable conduce inicialmente a la O-betaina eritro. La etapa de eliminacin de la C-betaina es ms lenta que en el caso de la reaccin de Wittig y da tiempo al cambio conformacional a la C-betaina treo que conduce al alqueno E (trans)

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig-Horne-Emmons: Ventajas: 1.Los fosfonatos se preparan fcilmente 2.Los carbaniones derivados de fosfonatos son ms nucleoflicos que los iluros de fosforo, reaccionan rpidamente y en condiciones ms suaves 3.El subproducto fosforado es un fosfato soluble en agua, lo que facilita su separacin de los productos orgnicos por extraccin con agua Inconvenientes: 1. Se limita a carbaniones estabilizados (R = EA)

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Reaccin de Wittig-Horner (Ejemplos):

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FSFORO

Bases y disolventes utilizados habitualmente en las reacciones de Wittig y WittigHorner

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR SILICIO

Reaccin de olefinacin de Peterson: Relacionada con la reaccin de Wittig. Implica la eliminacin de un -hidroxialquiltrimetilsilano.

O R' H + Me3SiCHMgBr R

aldehdo o cetona

OH H R' C C SiMe3 H R

NaH o HCl

H R'

H R

+ Me3SiOH

El mecanismo y la estereoqumica de la eliminacin varan segn las condiciones sean cidas o bsicas
R H O H O R' SiMe3 H R' R H SiMe3 HO H R' HY R H2O H R' H SiMe3 Y H O H R' R H SiMe3 HO H H R' NaH SiMe3 R sin H R' H R SiMe3 R

H R'

R H

anti

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE

Iluros de azufre: Se prepara por tratamiento de una sal de sulfonio o sulfoxonio con una base
NaH (CH3)2SCH3 I DMSO NaH I DMSO (CH3)2SCH2 Metiluro de dimetilsulfonio (+ reactivo)

O (CH3)2SCH3

O (CH3)2SCH2

Metiluro de dimetilsulfoxonio

Reaccin con compuestos carbonlicos: Conduce epxidos

O (CH3)2SCH2 O (CH3)2SCH2 + R O + R R' R' (CH3)2S-CH2

O C R R'

O H H O H H

R R' R R'

+ (CH3)2S

O O (CH3)2S-CH2 C R R'

+ (CH3)2S O

CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE

Reaccin con enonas:

Los dos tipos de iluros reaccionan diferentemente con enonas. Inicialmente ambos dan adicin 1,2 al grupo carbonilo. En el caso del dimetilsulfonio el desplazamiento intramolecular de sulfuro de dimetilo es ms rpido que la reversin y se obtiene el epxido. Para el dimetilsulfoxonio (ms estable) el producto de adicin 1,2 revierte rpidamente y la eliminacin de dimetilsulfxido tiene lugar despus de la adicin conjugada

OTRAS REACCIONS DE CONDENSACIN

Condensacin de Darzens: Es la condensacin de un -cloroster con un aldehdo o cetona para dar un ,-epoxister.

O R R' + ClCH2CO2Et

B-

O R C CHCO2Et R' Cl

O R C CHCO2Et R'

ClCHCO2Et

Aplicacin de la condensacin de Darzens

O R C CHCO2Et R'

NaOH

O O R C CH C O-H -CO 2 R'

R R'

OH H

R R'

O H

Aldehdo ramificado

OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIN Condensacin de Darzens (estereoqumica):

H PhCHO + ClCH2CO2But Ph O Cl

CO2But

ButO2C O Ph Cl

H (mayor) k1 k1>k2

H (minor) k2 O

Ph O CO2Bu mayor
t

Ph

CO2But minor

OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIN

Condensacin de Darzens (ejemplos):