Farmacologia

Frmacos sedativo-hipnticos
Sedativo-hipnticos a classe de frmacos que possui a capacidade de produzir sedao (aliviando a ansiedade) ou estimular o sono.
A grande variedade qumica desses frmacos faz com que sua classificao seja feita com base em seus usos clnicos e no na sua estrutura clnica. Um frmaco sedativo (sinnimo de ansioltico) de efeito deve reduzem a ansiedade e produzir um efeito calmante. Um frmaco hipntico deve produzir sonolncia e causar o incio e a manuteno do sono.

Farmacocintica
A maioria dos frmacos sedativo-hipnticos tem como caracterstica a depresso da funo do sistema nervoso central (SNC), porm frmaco possui uma relao entre a dose e o grau de depresso do SNC, ou seja, os efeitos dependem da dose administrada para cada frmaco. Vale-se considerar os nveis de depresso do SNC: Coma > Anestesia > Hipnose > Sedao. Agentes sedativo-hipnticos mais antigos possuem uma curva dose-resposta com inclinao linear (Figura 1), isto significa que com o aumento da dose acima do necessrio para fins teraputicos (sedao) pode levar ao estado de anestesia geral e em casos de administrao de doses ainda mais altos, ao coma e morte. Estas caractersticas so tpicas do grupo dos barbitricos (agentes sedativo-hipnticos mais antigos). Este mesmo padro de curva dose-resposta no encontrado nos benzodiazepnicos, sendo este o grupo de frmacos sedativo-hipnticos criados para substituir os barbitricos devido aos seus efeitos txicos e, portanto, so mais seguros. A absoro dos sedativohipnticos depende de vrios fatores, incluindo a lipofilicidade. Em sua grande diversidade, a maioria absorvida bastante rapidamente no sangue aps administrao por via oral (Quadro 1).

Figura 1 - Curvas de dose-resposta para dois sedativo-hipnticos hipotticos. Fonte: KATZUNG, 2010.

QUADRO 1 - Lipossolubilidade de alguns benzodiazepnicos.

Maior Lipossolubilidade
Diazepam Triazolam

Menor Lipossolubilidade
Oxazepam Lorazepam

Poucos so os sedativo-hipnticos excretados do corpo em sua forma inalterada, a grande maioria precisa ser transformada em metablitos mais hidrossolveis e a sua meia-vida de eliminao depender da taxa de transformao metablica. Para isto, a ao dos sistemas enzimticos de metabolismo no fgado se faz muito importante. A depurao de todos os benzodiazepnicos feita pelo metabolismo heptico. As taxas de metabolismo vo depender de cada frmaco, porm, geralmente, todos sofrem reaes de fase I catalisadas por isozimas do citocromo P450, principalmente a CYP3A4, que so posteriormente conjugados em reaes de fase II formando glicurondeos com o objetivo de tornar as molculas mais hidrossolveis para serem excretadas atravs da urina (Quadro 2). No caso dos barbitricos, a taxa de metabolismo heptico depende de cada frmaco, porm geralmente lenta. As vias de metabolismo tambm envolvem oxidao por enzimas hepticas, formando lcoois, cidos e cetonas que aparecem na urina como conjugados glicurondeos. Apenas uma quantidade insignificante dos barbitricos excretada pela urina em sua forma inalterada. Frmacos sedativo-hipnticos que possuem meia-vida curta de eliminao, mais facilmente induzem tolerncia e dependncia. A dependncia que pode ser psicolgica (menos grave) ou fisiolgica (mais grave, por estar relacionada a sndromes de abstinncia1). A meia-vida curta de eliminao de alguns frmacos favorece o seu uso como hipntico do que como sedativo, como o caso do triazolam.
QUADRO 2 - Meia-vida de eliminao de metablitos de alguns benzodiazepnicos.

Meia-vida longa de eliminao

Clordiazepxido Diazepam Prazepam Clorazepato

Meia-vida curta de eliminao

Alprazolam Triazolam
* Relativamente curta: Estazolam, Oxazepam e Lorazepam.

Os metablitos hidrossolveis dos sedativo-hipnticos dos frmacos sedativohipnticos so formados geralmente por metablitos de fase I e excretados pelo rim. O fenobarbital um cido fraco (pKa de 7,4), sua taxa de eliminao pode ser aumentada atravs da alcalinizao da urina devido a ionizao em pH alcalino. Principais parmetros farmacocinticos: (1) so bem absorvidos no trato gastrointestinal (quando administrados por via oral), (2) alta lipossolubilidade e incio
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Causando efeitos opostos aos produzidos pelo frmaco: tremores, ansiedade, insnia, excitabilidade do SNC. Caso no seja tratados os sinais de absteno podem evoluir para convulses e paradas cardacas.

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de ao rpido, (3) altas taxas de formao de metablitos ativos, (4) possuem volume de distribuio aparente (se acumulam no tecido adiposo), (5) atravessam a barreira placentria (pode sedar o feto) e se administrado durante a gravidez pode ter efeito teratognico (responsvel por malformaes congnitas), (6) se ligam extensamente s protenas plasmticas (a administrao de dois frmacos deste grupo indicam competio, passando de efeito teraputico para txico), (7) por ser altamente lipossolvel precisa ser biotransformado para ser excretado, (8) reao de fase I (principalmente CYP3A4, formando o metablito desmetildiazepam), (9) reaes de fase II (conjugados formando cido glicuronil, excretado na urina hidrossolvel e inativo).
QUADRO 3 - Inibidores e indutores da isozima CYP3A4

Cetoconazol, antibiticos macroldeos, etanol. Rifampicina, omeprazol, nifepidina (anti-hipertensivos).

Inibem a CYP3A4 Induzem a CYP3A4

Intensificam os efeitos dos benzodiazepnicos. Reduzem os efeitos dos benzodiazepnicos

(aumentando a taxa de biotransformao e excreo).

Farmacodinmica
Os frmacos sedativo-hipnticos ligam-se aos componentes moleculares do receptor GABAA. O receptor GABAA atua como canal de ons cloreto ativado pelo GABA (principal neurotransmissor inibitrio do SNC). Eles agem como moduladores alostricos positivos aumentando a ao do GABA ao aumentar sua afinidade pelo seu stio de ligao. Os benzodiazepnicos e barbitricos se ligam ao seu stio de ligao no receptor GABAA, aumentando a afinidade do GABA no seu stio de ligao. O aumento do influxo de ons cloreto, induzido pela interao dos benzodiazepnicos com o GABA, causam o efeito depressor do SN do GABA por aumentar a frequncia de abertura dos canais de ons cloreto associados, no caso dos barbitricos o mesmo efeito dado em decorrncia do aumento na durao de abertura dos canais de ons cloreto regulados pelo GABA. Em altas concentraes os barbitricos possuem ao GABAmimtica, ou seja, ativam diretamente os canais de ons cloreto. Os barbitricos por serem muito lipossolveis so usados para induzir anestesia geral, porm no para sua manuteno. O trmino do efeito anestsico est mais associado sada do SNC para a circulao sistmica do que sua biotransformao e excreo.

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QUADRO 4 - Caractersticas de barbitricos e benzodiazepnicos

Barbitricos
Aes menos seletivas. Indutores enzimticos. No possui antagonista2. Induzem anestesia geral.
*Outras aes: antiepilpticos, no so relaxantes musculares,

Benzodiazepnicos
Aes mais seletivas (mais seguros). No so indutores enzimticos Possui antagonista (Flumazenil). No induzem anestesia geral.
*Outras aes: anticonvulsivante. relaxante muscular,

QUADRO 5 - Ligantes dos locais de ligao dos benzodiazepnicos..

Agonistas Antagonistas Agonistas inversos

Facilitam as aes do GABA. Bloqueia as aes apenas dos benzodiazepnicos e seus agonistas. Sua interao com os stios de ligao dos BZ no receptor GABAA tem efeito ansiognico.

Zolpidem, zaleplona e ezcoplicona. Flumazenil.

-carbolinas.

Todos os sedativo-hipnticos induzem o sono quando administrados em doses suficientemente altas. Os efeitos dos benzodiazepnicos sobre o sono so os seguintes (a) diminui a latncia do sono (tempo at adormecer reduzido), (b) diminui os despertares (acorda menos durante a noite), (c) aumenta o tempo total de sono. Algumas caractersticas do sono induzido pelo uso de drogas hipnticas so diferentes do sono fisiolgico, sendo ressaca, cefalia e sonolncia durante o dia os sinais e sintomas mais frequentes aps o uso destes frmacos.

Efeitos indesejveis
1) Efeitos sobre o desempenho motor (reflexos reduzidos, com diminuio da velocidade de desempenho e do tempo de reao); 2) Efeitos sobre a memria (amnsia antergrada); 3) Efeitos cardiocirculatrios (diminuio da atividade do centro vasomotor no bulbo). 4) Efeitos no sistema respiratrio;
* Se utilizados por longo prazo podem reduzir as habilidades cognitivas; so utilizados para suicdio (superdosagem); interao perigosa entre benzodiazepnicos/barbitricos e bebidas alcolicas (etanol).

Em casos de intoxicao o tratamento feito com a alcalinizao do pH urinrio (cido fraco).

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Referncia
TREVOR, A. J. WAY, W. L. Frmacos sedativo-hipnticos. In: Farmacologia Bsica e Clnica. KATZUNG, Bertram G. Ed. McGraw-Hill. 10 Edio, 2010

Questes
1) Quais as razes que levaram a substituio dos barbitricos pelos benzodiazepnicos no tratamento da ansiedade?
2) Quais destes frmacos tem maior probabilidade de causar sndrome de

abstinncia: Alprazolam ou Diazepam? Explique por qu.

3) Como os benzodiazepnicos e barbitricos agem para potencializar a neurotransmisso GABArgica? 4) O que tolerncia? Como se prope explicar a tolerncia induzida pelo Fenobarbital? 5) Qual o mecanismo de sinalizao envolvido na induo da CYP3A4 pela Rifampicina?

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