www.medigraphic.org.

mx
C

ANESTESIA REGIONAL Vol. 35. Supl. 1 Abril-Junio 2012 pp S78-S82

Toxicidad por anestsicos locales

Dra. Mara de los ngeles Garduo-Jurez*,**
*Anestesiloga, Adscrita al Servicio de Anestesiologa, **Profesor Adjunto del Postgrado Anestesia Regional.

Los anestsicos locales (AL) se denen como frmacos que bloquean la generacin y propagacin de impulsos en tejidos excitables, desde mdula sea, races nerviosas, nervios perifricos u otros tejidos excitables como msculo cardaco, msculo liso y cerebro. La toxicidad del anestsico local se produce debido a las concentraciones plasmticas elevadas despus de altas dosis o la administracin intravenosa inadvertida. La intoxicacin por AL no es una complicacin nueva, fue descrita en 1928 y publicada en 1979(1), la mayora de estos casos en pacientes obsttricas. La incidencia de toxicidad de acuerdo al abordaje se reportan: Bloqueo epidural 100 por cada10,000 pacientes (1981) Kenepp y Gutsche(2), bloqueo de nervios perifricos 7.5 (Auroy(3)) y 20 (Brown(4)) por 10,000 en los informes anteriores, y ms recientemente del 2.5 por 10,000(5), por abordaje especco a nivel interescalnico Borgeat(6) report una incidencia de 20 casos por 10,000 bloqueo de plexo braquial, Gregorio(11) report bloqueo axilar 17 y 13% a nivel interescalnico. MECANISMO DE ACCIN Los AL bloquean la despolarizacin de membrana en todos los tejidos excitables. Las drogas tienen propiedades hidroflicas e hidrofbicas y, en consecuencia, atraviesan las membranas celulares rpidamente en su forma no ionizada. A continuacin, se disocian en la forma ionizada, activo antes de interactuar con los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje, el bloqueo para reducir el ujo de Na+ hacia el interior y evitar la despolarizacin. As como los canales de Na+, los AL se unen ligando a los canales y otras protenas en el citosol y organelos celulares. Esto interrumpe la transmisin de los impulsos aferentes y eferentes y por lo tanto proporciona una analgesia y anestesia. Los canales inicos no son exclusivos de los axones, por lo tanto, los AL pueden producir efectos sobre el corazn, en altas concentraciones.

www.medigraphic.org.mx

A nivel cerebral se produce una rpida desincronizacin cortical y subcartical producto principalmente de la supresin de vas inhibitorias mediadas por receptores cido aminobutrico (GABA) y tambin de la activacin de las vas excitatorias mediadas por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), provocando desde el sabor metlico hasta las convulsiones(7). El compromiso cardaco, no slo se produce por bloqueo de los canales de Na+, sino tambin por el bloqueo de los canales de K+ y Ca+. Actualmente se ha descrito un bloqueo no homogneo de los canales de Na+ a nivel miocrdico, condicin que favorece la aparicin de arritmias de reentrada al producir diversos grados de bloqueo de la conduccin, lo que adems se ve facilitado por el bloqueo de los canales de K+(7). Todo esto aunado al mayor potencial de accin de la bra cardaca. Durante la sstole hay mayor anidad a los AL por los canales de Na+ ya que se encuentran abiertos o inactivos y es menor en distole, momento en que se produce la disociacin de la molcula de AL del canal. Al poseer la bra miocrdica un perodo de despolarizacin ms prolongado se favorece la anidad por el canal(7), perpetuando su presencia en el miocardio y sus efectos clnicos. En el electrocardiograma (ECG) aparece como prolongacin del intervalo PR y QRS prolongando el perodo refractario(9). De igual forma se actan sobre los canales de Ca+, provocando una disminucin en la liberacin de Ca+ intracelular por parte del retculo sarcoplsmico, produciendo efecto inotrpico negativo. Adems de disminuir la generacin de energa ya que inhiben los receptores adrenrgicos y la actividad de la adelinatociclasa, disminuyendo la generacin de AMPc. Siendo la bupivacana el AL que provoca una disociacin ms lenta de los canales comparada con otros AL, as como suprimir la sntesis de ATP en mitocondrias aisladas(8). El mecanismo de esta toxicidad selectiva ha demostrado ser complejo, pero parece basarse, al menos en parte, por la forma en que estos anestsicos se unen a los canales de Na+

Este artculo puede ser consultado en versin completa en http://www.medigraphic.com/rma

S78

Revista Mexicana de Anestesiologa

Garduo-Jurez MA. Toxicidad por anestsicos locales

Lpidos ligados a bupivacana

Bupivacana libre

Bupivacana ligada a tejidos

Inhibicin de acilcarnitina traslocasa

Gasto cardaco deprimido

Energa cardaca alterada

Deciencia de cidos grasos en la mitocondria

Acumulacin de cidos grasos en el citoplasma

Arritmias

Figura 1. Sitios de mantenimiento y potenciacin de la cardiotoxicidad de la bupivacana.

dependientes de voltaje. En pocas palabras, la lidocana puede ser considerado un fast-in and fast-out, mientras que la bupivacana parece fast-in and slow-out(10). La gura 1 muestra el probable mecanismo de cardiotoxicidad por bupivacaina. DIFERENCIAS ENTRE ANESTSICO LOCALES Los AL se diferencian esencialmente, en la potencia, latencia, duracin y toxicidad (Cuadro I). La latencia se correlaciona con la capacidad de atravesar la membrana neuronal; la duracin del efecto anestsico est en relacin a su liposolubilidad, es decir, a mayor liposolubilidad mayor concentracin en la vaina de mielina, la membrana celular, y por ende mayor toxicidad. Actualmente, la bupivacana es considerada el AL ms liposoluble, ms potente y ms cardiotxico(12). Cuanto mayor sea la jacin tisular mayor es la potencia anestsica, la duracin del efecto anestsico y la toxicidad. El desarrollo de nuevos AL denominados enantimeros levgiros (estereoismeros L) o dextrgiros (estereoismeros D) son considerados menos txicos, a dicho grupo pertenecen la levobupivacana y la ropivacana, clnicamente han demostrado mayor margen de seguridad, es decir, requiere una mayor concentracin de estereoismeros L, comparado con labupivacana a dosis equipotentes para producir efectos txicos, y adems se asocian a mayor xito de reanimacin y menor mortalidad(13). La concentracin plasmtica vara de acuerdo al grado de absorcin que existe en el sitio de administracin, y ste depende del grado de vascularidad y del tejido adiposo circundante. La absorcin es ms rpida en sitios con mayor vascularidad y ms lenta en regiones con grandes cantidades de grasa. La velocidad de absorcin del anestsico local a partir de varios

sitios disminuye en el siguiente orden: Intercostal > caudal > epidural > plexo braquial > citico-femoral.14 La distribucin de los AL depende de las caractersticas fsico-qumicas individuales, as como de su coeciente de solubilidad y unin a protenas plasmticas. Como se muestra en el cuadro I. CARACTERSTICAS DEL PACIENTE Las caractersticas de cada paciente son un factor importante, ya que la farmacocintica no slo vara en funcin del peso, talla, y gnero, sino que tambin se ve afectada por la edad y la presencia de patologas asociadas. En recin nacidos existe una disminucin de la 1-alfa glicoprotena esto aunado a la inmadurez de los rganos encargados del metabolismo y excrecin lo hacen un grupo ms susceptible aun en dosis bajas a presentar toxicidad por AL, por lo que se recomend en prematuros y recin nacidos disminucin de las dosis en un 15%. Di Gregorio y cols., presentan un estudio retrospectivo de 30 aos (1979-2009), reere que la sintomatologa por toxicidad se presenta en un 63% en mujeres, 16% menores de 16 aos y 29% mayores de 60 aos. Los diferentes estudios reportan 37% con antecedentes de enfermedades cardacas, pulmonares, neurolgicas y/o metablicas, por ejemplo, la diabetes mellitus, insuciencia renal, o acidosis(11), o estados hiperdinmicos, por lo que se sugiere disminuir la dosis en un 10-20%(15). En pacientes ancianos con cambios en la morfologa y deterioro de la funcin axonal, disminucin del tejido circundante genera una respuesta mayor al efecto de los AL, por lo que se recomienda disminuir las dosis entre 10-20% en mayores de 70 aos.

www.medigraphic.org.mx

Volumen 35, Suplemento 1, abril-junio 2012

S79

Garduo-Jurez MA. Toxicidad por anestsicos locales Cuadro I. Caractersticas de los anestsicos locales. Lidocana PM pKa Fijacin a protenas (%) Latencia Duracin min Dosis mg/kg (simple y con adrenalina*) Dosis mxima mg Toxicidad Efectos CV Dosis convulsivante (mg/kg) 234.0 7.9 65-70 Corta 90-120 2-7* 400 Intermedia ++ 6.4-14.2 Bupivacana 288.0 8.1 95.0 Intermedia 180-210 1-2.5* 200 Fuerte +++ 4.4 Levobupivacana 288.00 8.05 95-97 Intermedia 180-210 1-3* 250 Intermedia 4.5 Ropivacana 274.00 8.07 85-94 Intermedia 150-180 1-3 200 Intermedia 2-4.9

PRESENTACIN CLNICA Los sntomas por toxicidad por AL son complejos e impredecibles, incluye una progresin de los sntomas prodrmicos, por ejemplo, el tinitus o agitacin, inmediatamente despus de una inyeccin intravascular o absorcin sistmica, si la concentracin de la sangre lo sucientemente alto se logra, produce arritmias ventriculares y paro cardaco. Sin embargo, en diversos reportes de casos los signos y sntomas por intoxicacin por AL an no son tan claros. La bsqueda realizada por Di Gregorio el tiempo de inicio y sntomas de toxicidad en 77 casos con administracin en bolo, el 50% present sintomatologa en < 1 min, 27% de 1 a 5 min, 10% entre 5 a 10 min y 15% > 10 min(11). La aparicin de los sntomas relacionados con la toxicidad en caso de infusin continua, puede presentarse en horas o das despus del inicio de la infusin. SIGNOS DE TOXICIDAD NEUROLGICA De acuerdo a los casos reportados en el estudio retrospectivo de Di Gregorio en el 89% de los 93 casos presentaron datos de toxicidad neurologa, sin presentar datos de cardiotoxicidad. Los sntomas ms comnmente reportados son: crisis convulsivas 68%, agitacin 11% y prdida del estado de conciencia 7%, otros sntomas que son considerados como prdromos tal como disartria, adormecimiento peri oral y confusin 18%(11). SIGNOS DE TOXICIDAD CARDACA De acuerdo al estudio realizado por Di Gregorio, en el 55% de los casos revisados presentan datos de cardiotoxicidad, de stos el 44% se acompaan con signos de neurotoxicidad, y 11% slo datos de cardiotoxicidad. La bradicardia e hipotensin son los primeros signos reportados, que eventualmente progresan a asistolia o arritmias ventriculares malignas. Las arritmias reportados fueron bradicardia y asistolia 27%, taquicardia 16%, hipotensin 18%, complejos amplios 12%,

extrasstoles ventriculares 5%, cambios en el ST, apneas, disnea e hipertensin en el 9%, brilacin y taquicardia ventricular 13%. Se describen cuadros atpicos de toxicidad por anestsicos locales, describiendo 2 cuadros: 1) el inicio de los sntomas a los 5 min o ms despus de administrado el AL ya sea en dosis nica o infusin continua, y 2) presencia de datos de cardiotoxicidad con la ausencia de signos de neurotoxicidad. El tiempo de instalacin de un cuadro por toxicidad por AL suele ser muy rpido, despus de una sola inyeccin por 50 segundos o menos en la mitad de los casos, se produce antes de 5 minutos en tres cuartas partes de los casos(11). PREVENCIN La Sociedad Americana de Anestesia Regional y Medicina del Dolor (ASRA), realiz un consenso para la prevencin y reduccin en la frecuencia y severidad de la toxicidad por AL, sin embargo, ninguna intervencin ha sido identicado de forma able que puede eliminar el riesgo. Fundamental para la prevencin es limitar la posibilidad de una inyeccin intravascular o la absorcin de los tejidos del AL, lo cual se logra mediante la deteccin precoz de la aguja o la colocacin de un catter intravascular. Si una inyeccin intravascular se produce, lo ideal es que contenga la menor dosis posible de AL. Para estos nes, distintos mtodos de identicacin intravascular se han propuesto desde la descripcin de la dosis de prueba de epinefrina por Moore y Batra en 1981(16,17). En adultos la prueba con epinefrina 10-15 g/mL produce un aumento de la frecuencia cardiaca 10 lpm o aumento 15 mmHg en la presin sistlica, en nios dosis de epinefrina 0.5 g/kg produce aumento de la presin sistlica 15 mmHg. La administracin pausada del AL 3-5 mL con pausas de 15 a 30 seg entre cada inyeccin, uso de dosis mayores se dicta la necesidad de intervalos ms largos para reducir las dosis acumulativas. Actualmente, el uso del ultrasonido (USG) en la anestesia regional permite visualizar directamente las estructuras vascu-

www.medigraphic.org.mx

S80

Revista Mexicana de Anestesiologa

Garduo-Jurez MA. Toxicidad por anestsicos locales

lares, observar el cuerpo de la aguja, disminucin del volumen y concentracin de AL, identicacin de signos indirectos de inyeccin intravascular, esto ltimo por la distribucin del AL. DIAGNSTICO De acuerdo a las recomendaciones de la ASRA para el diagnstico oportuno de toxicidad por AL, en la cual mencionan: La descripcin clsica de toxicidad por AL representada por los sntomas subjetivos de excitacin del sistema nervioso central (SNC) como lo son: agitacin, cambios auditivos, sabor metlico o aparicin sbita de sntomas psiquitricos, seguidos de convulsiones o depresin del SNC con somnolencia, coma y/o paro respiratorio. Los signos iniciales de cardiotoxicidad (hipertensin, taquicardia o arritmias ventriculares) son suplantados por la depresin cardaca (bradicardia, bloqueo de la conduccin, asistolia, disminucin de la contractilidad), sin embargo no existe una variacin sustancial en esta descripcin clsica, incluyendo:

gresin hacia la acidosis, recomiendan otros medicamentos como propofol o tiopental sin embargo, la disminucin de la tensin arterial sugieren uso de dosis menores. De persistir las convulsiones recomiendan el uso de dosis pequeas de succinilcolina o relajantes musculares similares para evitar la progresin de la hipoxia y acidosis. El paro cardaco inducido por AL exige un rpido restablecimiento de la presin de perfusin coronaria para mejorar la contractilidad del miocardio y tericamente con el lavado de los AL del tejido cardaco mejora la perfusin tisular. El mantener el gasto cardaco y la perfusin tisular son indispensable para la prevencin y tratamiento de la acidosis. El reconocimiento del paro cardaco o presencia de arritmias e iniciar el manejo de acuerdo a las guas de soporte (Cardiac Life Support) con algunas modicaciones como: 1. Epinefrina en pequeas dosis (10-100 g en bolo en adultos), recordando que se consideran altamente arritmognico. 2. No se recomienda la vasopresina, ya que est asociada e hemorragia pulmonar(19). 3. Evite los bloqueadores de los canales de calcio y bloqueadores -adrenrgicos. 4. En presencia de arritmias ventriculares recomiendan amiodarona mientras que el uso de AL como lidocana o procainamida no estn recomendados. TRATAMIENTO CON LPIDOS La terapia de lpidos en emulsin fue mencionado como uno de los nuevos tratamientos en el simposio de 2001, y desde entonces, ha sido el nico tratamiento de tal manera que se ha utilizado con aparente xito en un entorno clnico(20). La evidencia de un efecto benecioso de la infusin de lpidos fue publicada por primera vez una dcada atrs, en un modelo en ratas en las cuales se induca asistolia por bupivacana(21). Estudios posteriores en perros conrmaron la ecacia de los lpidos en la reversin de toxicidad cardaca severa por bupivacana(22). Rosenblatt(23) y colaboradores publicaron en 2006 el primer informe clnico de la emulsin de lpidos utilizado para revertir un paro cardaco inducido por AL. El mecanismo por el cual los lpidos pueden ser ecaces aun es incompleta, pero su mecanismo predominante se relaciona probablemente a su capacidad para extraer bupivacana (o drogas lipoflicas) a partir de su forma acuosa en el plasma o tejidos, lo que reduce su concentracin efectiva en los sitios blanco de la accin (lipid skin)(10). Tambin existe la teora energtica, la cual postula que los lpidos aportan energa directa al cardiomiocito. Lo anterior se basa en el conocimiento del mecanismo de accin sobre todo de la bupivacana y otros AL sobre el metabolismo energtico miocrdico, inhibiendo el transporte de cidos grasos al interior de la mitocondria para

Este documento es elaborado por SNC o cardaca. Presentacin simultnea de toxicidad Medigraphic Toxicidad cardaca sin signos o prdromos o sntomas de toxicidad del SNC. Por lo tanto, el mdico debe estar alerta ante una presentacin atpica o inesperada de toxicidad por AL.
El tiempo de presentacin es variable, inmediatamente (> 60 s) esto sugiere inyeccin intravascular del AL con acceso directo al cerebro; mientras si la sintomatologa se presenta 1 a 5 min sugiere una administracin intravascular intermitente. Puede presentarse despus de > 15 min, en los pacientes que reciben dosis potencialmente txicas de AL deben ser monitorizados estrechamente por lo menos 30 min despus de la administracin. En los pacientes con antecedentes de patologas cardacas, renales, pulmonares, hepticas o metablicas, est justicada una mayor vigilancia, sobre todo si se encuentran en los extremos de la vida, tomando en consideracin un menor umbral para desarrollar toxicidad por AL ya sea en dosis nicas o intermitentes. TRATAMIENTO La prioridad en el tratamiento para toxicidad por AL consiste en asegurar la va rea, el soporte circulatorio y disminucin de los efectos sistmicos de los AL, la prevencin de la hipoxia y la acidosis por el restablecimiento inmediato de la oxigenacin y la ventilacin puede detener la progresin de colapso cardiovascular y facilitar la reanimacin(18). Si se presentan convulsiones inmediatamente debe administrar benzodiacepinas para evitar lesiones en el paciente o pro-

www.medigraphic.org.mx

Volumen 35, Suplemento 1, abril-junio 2012

S81

Garduo-Jurez MA. Toxicidad por anestsicos locales

su oxidacin en el tejido cardaco, se plantea que los lpidos revertiran la inhibicin de la enzima carnitina translocasa encargada de transportar cidos grasos hacia la mitocondria donde sern oxidados. De acuerdo al consenso realizado por la ASRA sugiere los lineamientos para el tratamiento para toxicidad por AL: Se considera la administracin de emulsin de lpidos al primer signo de toxicidad por AL, despus asegurar la va area, de acuerdo a las siguientes dosis: a) 1.5 mL/kg lpidos 20% en bolo, b) infusin de 0.25 mL/kg por minuto, continu durante al menos 10 minutos despus de la estabilidad circulatoria se alcanza, c) si la estabilidad circulatoria no se alcanza, considere la posibilidad de otro bolo y el aumento de la infusin de 0.5 mL/kg por minuto y d) recomienda como dosis mxima 10 mL/ kg por 30 min, como lmite superior de la dosis inicial(17,20).

CONCLUSIONES La toxicidad por AL depender de la dosis, el tipo de frmaco administrado, y el grado de rapidez y absorcin en funcin del sitio de aplicacin del bloqueo. La identicacin de los datos iniciales tanto de absorcin como de toxicidad por anestsico locales, es el primer paso para disminuir la progresin a un compromiso cardiovascular. El desarrollo de nuevas tcnicas para la administracin del AL en la anestesia regional como la ultrasonografa, permite disminuir el volumen, asegurar el sitio de administracin, y por lo tanto disminuir el ndice de complicaciones. Hasta el momento las Guas de la ASRA nos permiten dar el manejo inicial en caso de toxicidad por AL, sin embargo an est en desarrollo el medicamento idneo para resarcir el dao cardiovascular.

REFERENCIAS
1. Albrigth GA. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocacina or bupivacaine. Anestesiology 1979;51:285-287. 2. Kenepp NB, Gutsche BB. Inadvertent intravascular injections during lumbar epidural anesthesia. Anesthesiology 1981;54:172-173. 3. Auroy Y, Narchi P, Messiah A, Litt L, Rouvier B, Samii K. Serious complications related to regional anesthesia: results of a prospective survey in France. Anesthesiology 1997;87:479-486. 4. Brown DL, Ransom DM, Hall JA, Leicht CH, Schroeder DR, Offord KP. Regional anesthesia and local anesthetic-induced systemic toxicity: seizure frequency and accompanying cardiovascular changes. Anesth Analg 1995;81:321-328. 5. Auroy Y, Benhamou D, Bargues L, et al. Major complications of regional anesthesia in France: the SOS Regional Anesthesia Hotline Service. Anesthesiology 2002;97:1274-1280. 6. Borgeat A, Ekatodramis G, Kalberer F, Benz C. Acute and non acute complications associated with interscalene block and shoulder surgery: a prospective study. Anesthesiology 2001;95:875-880. 7. Tash M, Butterworth J. Toxicity of local anesthesic. ASA Refresher Courses in Anesthesiology 2006;34:165-179. 8. Weinberg G, Palmer J, VadeBoncouer T, et al. Bupivacaine inhibits acylcarnitine exchange in cardiac mitochondria. Anesthesiology 2000;92:523-528. 9. Beecroft C, Davis G, Systemic toxic effects of local anaesthetics. Anesthesia and Intensive Care Medicine 2010;11:98-100. 10. Drasner K. Local anesthetic systemic toxicity a historical perspective. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2010;35:162-166. 11. Di Gregorio G, Neal D, Weinberg G, Clinical presentation of local anesthetic systemic toxicity a review of published cases, 1979 to 2009. Reg Anesth Pain Med 2010;35:181-187. 12. Tash M, Butterworth J. Toxicity of local anesthetics. ASA Refresher Courses in Anesthesiology 2006;34:165-179. 13. Zink W, Graf B. The toxicity of local anesthetics: the place of ropivacaine and levobupivacaine. Curr Opin Anesthesiol 2008;21:645-650. 14. Beecroft C, Davie G. Systemic toxic effects of local anaesthetics. Anaesthesia and Intensive Care Medicine 2010;11:98-100. 15. Rosenberg P, Veering B, Urmey W. Maximun recommended doses of local anesthestics: A multifactorial concept. Reg Anest Pain Med 2004;29:564-575. 16. Moore DC, Batra MS. The components of an effective test dose prior to epidural block. Anesthesiology 1981;55:693-696. 17. Neal J, Bernards C, Butterworth J, Di Gregorio G, Drasner K, Hejtmanek M, Mulroy F, Rosenquist R, Weinberg G. ASRA practice advisory on local anesthetic systemic toxicity. Reg Anesth and Pain Med 2010;35:152-161. 18. Moore DC, Crawford RD, Scurlock JE. Severe hypoxia and acidosis following local anesthetic-induced convulsions. Anesthesiology 1980;53:259-260. 19. Di Gregorio G, Schwartz D, Ripper R, et al. Lipid emulsion is superior to vasopressin in a rodent model of resuscitation from toxin-induced cardiac arrest. Crit Care Med 2009;37:993-999. 20. Weinberg G. Treatment of local anesthetic systemic toxicity (LAST). Reg Anesth Pain Med 2010;35:188-193. 21. Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garca-Amaro MF, Cwik MJ. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998;88:1071-1075. 22. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med 2003;28:198-202. 23. Rosenblatt MA, Abel M, Fischer GW, Itzkovich CJ, Eisenkraft JB. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 2006;105:217-218.

www.medigraphic.org.mx

S82

Revista Mexicana de Anestesiologa