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Terapia Gnica

Terapia gnica ou geneterapia o tratamento, ou a sua tentativa, de doenas genticas ou no-genticas por meio da introduo, em clulas especficas do paciente, de cpias de genes com objetivos teraputicos.

A meta geral da terapia gnica atacar a base gentica da doena em sua fonte; Curar ou corrigir uma condio anormal causada por um alelo mutante introduzindo um alelo tipo selvagem nas clulas;

Apesar das tentativas, no existem relatos claros de sucesso.

A terapia gnica envolve duas questes bioticas: Ao de modificar definitivamente o patrimnio gentico, e essa mudana gera o conflito fundamental da terapia gnica de clulas germinativas; Possibilidade de danos sade advindos de procedimentos tcnicos inerentes prpria transferncia do DNA.

A possibilidade de transferir informao gentica de um organismo para outro, que constitui o fundamento da terapia gnica, conhecida, em bactrias, desde 1944 (experincia de Avery, McLeod e McCarty).

O primeiro relato de terapia gnica datado de 1989 e aconteceu nos Estados Unidos; Caso Jesse Gelsinger: em 1999, o paciente foi submetido a uma TG e morreu por resultado do experimento:

A tcnica de insero do novo cdigo gentico usou um vrus e o comportamento da substncia no organismo acabou no saindo como o planejado, j que o vrus usou a clula do paciente como hospedeira e acabou multiplicando-se.

Existem quatro maneiras de concretizar a terapia: Interferncia de RNA (iRNA); Terapia in vivo; Terapia ex-vivo; Os vrus como transportadores de genes.

Interferncia de RNA (iRNA)

A interferncia de RNA (iRNA) um mecanismo de defesa da clula que destri genes estranhos clula; Os cientistas descobriram que o iRNA uma tima ferramenta de investigao, pois descobre os genes intrusos clula e ajudando os cientistas na cura de doenas como o cancro e SIDA;

In Vivo e Ex Vivo

Os procedimentos da terapia gnica in vivo consistem em transferir o DNA diretamente para as clulas ou para os tecidos do paciente (GUERRA, 1999); Nos procedimentos ex-vivo, o DNA primeiramente transferido para clulas isoladas de um organismo, previamente crescidas em laboratrio. As clulas isoladas so assim modificadas e podem ser introduzidas no paciente.

Tipos bsicos de TG

TG germinativa: Introduo do material gentico nos espermatozoides ou vulos; TG somtica: O material gentico introduzido em quaisquer outras clulas.

Vetores

Vetores so veculos que transportam e protegem o DNA at sua chegada em uma populao alvo; Pode-se encontrar os vetores virais e os no virais;

Vetores virais

Os vrus so os melhores organismos para fazerem a entrega do material gentico; Os vetores virais so derivados de vrus, ou seja passam por manipulao, porm a mesma dispendiosa e sempre apresenta o risco dos genes virais no serem completamente removidos.

Principais vrus que servem de vetores para protocolos de terapia gnica

Vetores virais integrantes (integram o seu material gentico no hospedeiro);

Lentivirus

Retrovrus

Vrus Adenoassociado

Vetor viral no integrante (se mantm como epissoma);

Adenovirus

Vetores no virais

Os lipossomos so essencialmente os nicos vetores no virais utilizados frequentemente. As esferas de lipdeos so um importante meio para a transferncia gnica. No possuem risco de segurana como nos vetores virais.

Plasmdeos

Sequncias de DNA relativamente simples, porm eficazes para expresso de genes, nas quais possvel inserir um gene teraputico por tcnicas de DNA recombinante; Mas, para vencer a resistncia das clulas introduo de plasmdeos, preciso fragilizar a membrana celular (choques eltricos ou substncias que fragilizam quimicamente a membrana celular);

improvvel seu uso para introduzir genes em rgos de difcil acesso, como o crebro; O emprego de vetores plasmidiais limitado a algumas circunstncias, tais como sua introduo por injeo intramuscular, como no caso das vacinas de DNA ou no msculo cardaco, ou ainda em estudos experimentais em animais.

Mtodos de transferncia de Vetores no virais


Mtodos fsicos: mais utilizados para vetores no plasmidiais Microinjeo: injeo direta do DNA na clula alvo. Apesar de vantajoso, devido pequena quantidade de DNA necessria para a transferncia, extremamente trabalhoso e apresenta baixo rendimento. Eletroporao: Neste sistema, pulsos eltricos alternados so aplicados s clulas que esto em contato com uma soluo de DNA plasmidial. A corrente gerada capaz de formar poros na superfcie celular, facilitando a entrada do material gentico nas clulas

Biobalstica (gene gun): Outro mtodo de grande importncia a biobalstica ou gene gun (do ingls, arma gentica), onde o DNA, associado com microesferas de ouro ou tungstnio, acelerado por um gs carreador que projeta estas esferas contra as clulas e promove a entrada dos mesmos no ncleo das clulas bombardeadas; Injeo hidrodinmica: usa um grande volume de soluo contendo o DNA de interesse (aproximadamente 10% do peso corporal do animal). As molculas de DNA entram na corrente sangnea e so carregadas para o interior do corao e ento distribudas para o restante do corpo

Mtodos qumicos: empregam materiais sintticos que formam complexos com o transgene de interesse

Sistemas baseados em lipdeos Polmeros Co-precipitao de DNA com fosfato de clcio

Etapas bsicas da TG

Isolamento do gene;

Construo de um vetor;
Transferncia para clulas no tecido-alvo; Produo da protena codificada e expressa pelo gene teraputico nessas clulas

Etapas envolvidas em um experimento de terapia gnica, exemplificado com um vetor viral

Aplicaes da TG

DOENAS MONOGNICAS: Hemofilia, Amaurose congnita de Leber, entre outras; CNCER DOENA DE PARKINSON

O balano risco-benefcio da TG

Dor ou inflamao leves no local da injeo, febre baixa transitria, dor de cabea passageira, sintomas semelhantes gripe e outros efeitos suaves so, em geral, tolerveis em vista do potencial de tratamento de uma doena incurvel;
Reaes imunitrias, entretanto, no apenas podem provocar efeitos adversos, mas, mesmo que no o faam, podem destruir os vetores ou as clulas infectadas por vetores virais.

Terapia Gnica hoje

As terapias gnicas so procedimentos novos que ainda se encontram em fase experimental;


O conhecimento bsico vem sendo adquirido em laboratrios de pesquisa fundamental por meio de testes em modelos experimentais e ensaios pr-clnicos.

A pesquisa fundamental em terapia gnica intensa e crescente no mundo.

REFERNCIAS
AZEVEDO, E. S. Terapia Gnica. Revista Biotica, Vol. 5, No 2. Braslia. 2009

CAMASSOLA, M. et al., Nonviral in vivo gene transfer in the mucopolysaccharidosis in murine model. Tese de Doutorado. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. 2008 GRIFFITHS, A. J. F. et al., Introduo Gentica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

LINDEN, R., Terapia gnica: o que , o que no e o que ser. Estudos Avanados. vol.24 no.70 So Paulo, 2010
MENCK, C. F. M., VENTURA, A. M. Manipulando genes em busca de cura: o futuro da terapia gnica. Revista USP, So Paulo, n.75, p. 50-61, setembro/novembro 2007

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