PSICOFARMACOLOGA Captulo 9: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

* La psicosis es un sndrome (mezcla de sntomas) asociado a la esquizofrenia, xo tb a otras enfermedades, todas susceptibles al tto con antipsicticos. La psicosis no es un trastorno especfico por s mismo. 1. DIMENSIONES SOMTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA 1.1 Descripcin clnica de la psicosis - como mnimo implica la presencia de delirios o alucinaciones. - Tambin la desorganizacin del discurso y del comportamiento, distorsiones groseras en la interpretacin de la realidad. Trastornos con psicosis como caracterstica principal (imprescindible) eqz, trastorno psictico inducido por sustancias, tr. esquizofreniforme, tr. esquizoafectivos, tr. delirante, tr. psictico breve, tr. psictico compartido y tr. psictico debido a enfermedad mdica general. Trastornos con psicosis como caracterstica asociada (pueden cursar con o sin ella) mana, depre, trastornos cognitivos, EA.

Las distorsiones perceptivas (alucinaciones auditivas, visuales, tctiles, etc., o percibir cambiadas personas/cosas conocidas) y las alteraciones psicomotoras (rigidez, postura peculiar, farfullar, mirar alrededor) pueden estar asociadas a cualquier tipo de psicosis. 3 tipos de psicosis: paranoide proyecciones paranoides (preocupacin x delirios me vigilan, me controlan, hablan de m) actitud beligerante/hostil: expresin verbal hostil, actitud de desdn, hoscos, irritabilidad, culpar a otros, desconfianza grandiosidad expansiva actitud de superioridad, voces de halago, tengo poderes, soy famoso, tengo una misin divina

desorganizada/excitada desorientacin: de da, estacin del ao, lugar, edad propia desorganizacin conceptual: R irrelevantes/incoherentes, prdida del hilo argumental, neologismos, repeticin de frases o palabras excitacin: expresar sentimientos sin restriccin, discurso acelerado, actitud de superioridad, dramatizacin, tono elevado, hiperactividad. depresiva inhibicin psicomotriz + apata: ritmo del discurso, indiferencia x el futuro, hipomimia, memo reciente, bloqueos en el discurso, tono del discurso, apariencia desaliada. angustias de autocastigo y culpa: autocondena, ansiedad x temas concretos, aprensin por el futuro, autodesprecio, humor depresivo, ideas suicidas, miedos especficos, sentimientos de minusvala o de estar en pecado

1.2 La esquizofrenia es ms que una psicosis La eqz es el trastorno psictico ms comn (1% pobl.) y el ms conocido. Alta tasa de mortalidad entre eqz (10% suicidio y otros x enfermedad cardiovascular prematura) gentica+malos hbitos+antipsicticos (q efectos d los malos hbitos) Los delirios +frecuentes en las eqz son los de tipo persecutorio. Las alucinaciones se pueden dar en cualquier modalidad, pero las ms frecuentes son las auditivas. Los sntomas responden mejor al tto con antipsicticos. Los sntomas negativos ms tpicos son las 5 As: *Alogia disfuncin de la comunicacin, pobreza de discurso/palabras. *Afecto aplanado/embotado restriccin del rango e intensidad de la expresin emocional. Sentirse vaco, recordar pocas experiencias emocionales. *Aislamiento social reduccin del impulso social/interactivo (sexo, amigos). * Abulia deseo, motivacin o persistencia; restriccin en la capacidad de iniciar o dirigir a un fin la conducta. Pobre higiene personal. * Anhedonia reduccin de la habilidad para experimentar placer.

Sntomas Negativos Estn asociados a hospitalizaciones prolongadas y a un pobre funcionamiento social. Son los q determinan si la evolucin de la eqz ser buena o mala. Los hay de dos tipos: primarios inherentes al proceso de la eqz en s mismo, son caractersticas nucleares del dficit primario de la eqz. secundarios causados por otros factores (depre, sntomas, sntomas extrapiramidales (AKA SEP) x los frmacos antipsicticos, hipoestimulacin ambiental). Pueden ser prodrmicos (ver fig. 9.4) sntomas subsindrmicos (insuficientes para cumplir los criterios diagnsticos de la eqz) q ocurren antes del inicio del sndrome completo (eqz). Los sntomas prodrmicos son los ms importantes para detectar y tratar a tiempo a pctes con alto riesgo antes de q empiecen las psicosis. Pueden persistir entre episodios psicticos una vez iniciada la eqz, y el funcionamiento social/ocupacional de la persona en ausencia de sntomas (psicosis y tal). El mejor tto es intervencin psicosocial+antipsicticos (aunq su tto es + jodido q el de los sntomas ) Escalas para medir los sntomas negativos: BPRS, PANSS, SANS, NSA-16, SDS.

Figura 9.4 sntomas negativos en la fase prodrmica

1.3 Ms all de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia EQZ = sntomas + sntomas + sntomas afectivos + sntomas agresividad + sntomas cognitivos 5 DIMENSIONES Los sntomas se solapan con los de agresividad; los con los afectivos y los cognitivos.

Sntomas cognitivos:

dificultad en la representacin y mantenimiento de los objetivos dificultad en la distribucin de los recursos atencionales problemas en focalizar la atencin

1.4 Los sntomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia Otras enfermedades que comparten los sntomas positivos de la eqz: tr. bipolar, tr. esquizoafectivo, depre psictica, EA (y otras demencias orgnicas), los trastornos psicticos de la infancia, las psicosis inducidas por sustancias y otras. Los sntomas negativos, como estado primario deficitario son exclusivos de la eqz. Los sntomas negativos secundarios a otras causas son comunes a los de la eqz, pero no necesariamente exclusivos de ella. Los sntomas cognitivos pueden aparecer tambin en el autismo, la demencia post-trombosis, EA y otras demencias orgnicas (Parkinson, Lewy, Pick, degeneracin lb. fronto-temporal)

La hostilidad y los sntomas agresivos se presentan en muchos trastornos, sobre todo en los de control de impulsos. Hostilidad verbal, abuso fsico, agresiones, comportamientos autoagresivos (suicidio included), incendios autoprovocados, daos a propiedades. Actos en cortocircuito de tipo sexual Tpicos de tr. bipolar, psicosis infantiles, tr. personalidad lmite, tr. personalidad antisocial, abuso de sustancias, EA (y otras demencias), TDAH, tr. comportamiento en la infancia y muchos otros. Los sntomas afectivos (nimo deprimido, ansioso, culpa, tensin, irritabilidad, preocupacin) a parte de acompaar frecuentemente a la eqz, tambin son caractersticos del tr. depresivo mayor, la depre psictica, el tr. bipolar, tr. esquizoafectivo, demencias orgnicas, tr. psicticos de la infancia y casos refractarios al tto de la depre, tr. bipolar y eqz.

1.5 Circuitos cerebrales y dimensiones sintomticas de la esquizofrenia Relacin de los sntomas de la esquizofrenia con regiones cerebrales especficas: Sntomas positivos: circuitos mesolmbicos y ncleo accumbens (circuito cerebral de recompensa y motivacin). Implicacin de la dopamina(DA), implicacin secundaria de serotonina (5HT), glutamato (glu) y GABA. Sntomas afectivos (emocionales y sociales, impulsos): CPF orbital y CPFvm Sntomas cognitivos: CPFdl.
nt q regulan el CPFdl: DA, noradrenalina (NA), acetilcolina (ACh), serotonina (5HT), glutamato (glu) e histamina (HA). Otras molculas q intervienen: disbindina, neuregulina y DISC-1 (prot. alterada en la eqz-1)

Sntomas de agresividad: crtex orbitofrontal (COF) y amgdala. Sntomas negativos: CPFvm y mesocortical. Tambin afectados los circuitos de recompensa y ncleo accumbens. Segn los sntomas que presente el paciente, se sabr qu rea el cerebro est afectada y hacer un plan farmacolgico a su medida teniendo en cuenta cules son los nt que regulan cada regin.

2. NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA Vinculando cada sntoma a regiones cerebrales concretas y al nt q las regula, clnicos pueden identificar mecanismos farmacolgicos q influyan sobre estos reguladores. De esta manera se crean molculas que acten con los mecanismos farmacolgicos deseados contribuyendo as a aliviar sntomas especficos. En teora, esto ocurrira por la accin del frmaco sobre un neurotransmisor, lo que cambiara la eficacia del procesamiento de formacin en un circuito cerebral que hipotticamente no funciona correctamente. DOPAMINA n dopaminrgicas: usan la dopamina como neurotransmisor. Las n dopaminrgicas tienen unas bombas de recaptacin llamadas DAT, que son especficas para la DA y q recogen la q sobra tras la sinapsis para usarla en otro momento. Sin embargo, los DATs no se encuentran en alta densidad en todas las n dopaminrgicas; en el CPF hay pocos y la DA se inactiva de otras formas. La DA q no se guarda en las vesculas es destruida por la enzima monoaminoxidasa (MAO) A o B dentro de la n; fuera de la n se la carga la catecol-Ometiltransferasa (COMT). Para recaptarla de fuera a dentro de la n, estn los NETs (transportadores de NA, xo diferentes de los DAT).

EL receptor de DA ms investigado es el de tipo 2, que es estimulado por los agonistas dopaminrgicos (usados para tratar el Parkinson) y bloqueado por los antipsicticos antagonistas dopaminrgicos (usados xa tto eqz). Adems de en la n postsinptica, en el axn de la n presinptica tb hay autorreceptores D2 que regulan la liberacin de DA por parte de la n pre: si estn libres permiten q se libere DA, si estn ocupados inhiben su liberacin. Pero la n pre tb puede tener autorreceptores D2 somatodendrticos, cuando la DA se les une el flujo de impulsos hacia el axn y detiene la liberacin de ms DA.

Principales vas dopaminrgicas en el cerebro:

La nigroestriada movimiento.

controla

funciones

motoras

del

La mesolmbica est relacionada con mltiples funciones: sensac. placenteras, poder euforizante drogas, recompensa, motivacin y produccin de delirios/alucinaciones en las psicosis. La mesocortical tiene un papel importante en la aparicin de sntomas cognitivos (CPFdl) y afectivos (CPFvm) en la eqz. La tuberoinfundibular va del hipotlamo a la hipfisis y controla la secrecin de prolactina. La talmica sale de muchos sitios (SGPA, mesencfalo ventral, ncleos hipotalmicos, etc.); funcin desconocida.

Va dopaminrgica MESOLMBICA y la hiptesis dopaminrgico-mesolmbica de los sntomas positivos en la esquizofrenia Va del ATV a ciertas reas lmbicas del cerebro como el ncleo accumbens en el estriado. Las sust. q DA producirn sntomas psicticos, y las sust q DA los disminuirn. Todos los frmacos antipsicticos para tratar los sntomas de las psicosis son bloqueadores del D2 de DA. Es especficamente la hiperactividad en la v.d.mesolmbica la que explica la produccin de los sntomas positivos en las psicosis (pertenezcan a una eqz o no). Si el control serotoninrgico de la DA es deficitario tambin se observan sntomas de agresividad y hostilidad (pobre control de los impulsos). Va dopaminrgica MESOLMBICA, recompensa y sntomas negativos Ms q de actividades demasiado altas o demasiado bajas en una regin u otra, habra q hablar de asincrona neuronal. En una misma regin (ej. mesolmbica) hay un grupo de n dopaminrgicas desincronizadas e hiperactivassntomas , y otro grupo de n dopaminrgicas desincronizadas pero hipoactivasalgunos sntomas y mal funcionamiento de los mecanismos de recompensa. Si un pcte con eqz pierde motivacin e inters, tiene anhedonia y dificultad para experimentar placer puede ser q no slo haya un dficit en la va mesocortical (la de los sntomas afectivos) sino q tb lo haya en la mesolmbica (recompensa, placer y tal). Vas dopaminrgicas MESOCORTICALES y la hiptesis dopaminrgica-mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia Los haces q conectan con el CPFdl se relacionan con las funciones cognitivas y ejecutivas. Un dficit en esta proyeccin causara los sntomas cognitivos y algunos de los negativos. Los haces q conectan con el CPFvm se relacionan con la regulacin de las emociones y los sntomas afectivos. Un dficit en esta parte de la va causara los sntomas afectivos y otros sntomas negativos. Una progresiva degeneracin de la v.d.m-c podra explicar el progresivo empeoramiento de los sntomas y del del estado deficitario de algunos pctes eqz. En teora, un DA en la v.d.m-c podra mejorar los sntomas , cognitivos y afectivos de la eqz, pero si la DA tb es posible q aumente en la v.d. mesolmbica y q empeorasen los sntomas ver captulo 10! Va dopaminrgica NIGROESTRIADA Es parte del SNextrapiramidal y controla movimientos motores. Dficit en esta va sntomas del Parkinson (rigidez, acinesia, bradicinesia, temblores). La deficiencia de DA en los ganglios basales puede provocar acatisia (inquietud) y distona (movim. retorcidos cara y cuello). Hiperactividad en esta va trastornos hipercinticos: corea, discinesias, tics En los eqz la v.d.nigroestriada en pctes no tratados puede estar relativamente bien preservada y ser normal.

Va dopaminrgica TUBEROINFUNDIBULAR Hipotlamohipfisis anterior. Normalmente estas n estn activas e inhiben la liberacin de prolactina. En el posparto la actividad de estas n y se libera la prolactina xa desarrollar la lactancia; lo mismo pasara si por lesin o sustancias/frmacos se bloquearan estas n. El de prolactina produce galactorrea (secrecin mamaria), amenorrea y disfunciones sexuales. En los eqz no tratados el funcionamiento de esta via est relativamente bien preservado. Va dopaminrgica TALMICA Se origina en mltiples sitios: SGPA, mesencfalo ventral, varios ncleos hipotalmicos y el ncleo parabraquial lateral. Funcin no est clara, pero se cree relacionada con mecanismos del sueo y el mantenimiento de la vigilia. De momento no hay evidencia de funcionamiento anormal de esta va en la eqz. Hiptesis integrada de la esquizofrenia Intenta explicar la mayora de sntomas de la eqz x una disregulacin en la v.d. mesolmbica o la v.d. mesocortical, estando bien las v.d. talmica, nigroestriada y tuberoinfundibular. En concreto se cree: sntomas : hiperactividad n dopaminrgicas mesolmbicas sntomas , cognitivos y afectivos: hipoactividad de n dopaminrgicas mesocorticales y sus proyecciones al CPF, aunq la baja actividad de n dopam. mesolmbicas tb puede contribuir a los sntomas pq afectan a los mecanismos de recompensa.

GLUTAMATO Es el nt excitador ms importante del SNC, interruptor del cerebro pq puede excitar y encender virtualmente todas las n del SNC. Es un a, su funcin principal no es la de nt, sino la biosntesis de prots. Sntesis del glutamato Sintetizado x las cls de la gla a partir de la glutamina. Se recicla y regenera: 1. 2. 3. 4. Primero es liberado por la n pre desde las vesculas sinpticas de las n glutamatrgicas para la sinapsis; el glu q sobra es bombeado al interior de las cls de la gla mediante las TAAE (transportador de a excitadores) y la enzima glutamina sintetasa lo convierte en glutamina. La glutamina es liberada desde la cl glial por transporte inverso por un TSAN glial (transportador especfico de a neutros) y otro TSAN lo bombea adentro de la n glutamatrgica. Dentro de la n la glutamina se convierte en glu mediante la glutaminasa y es bombeado al interior de las vesculas por el vGluT (transportador vesicular de glu), donde se almacena para futuras liberaciones.

Sntesis de cotransmisores del glu: glicina y d-serina Uno de los receptores clave para el glu (NMDA) necesita un cotransmisor xa funcionar, no vale slo con el glu. Ese cotransmisor es el a glicina u otro parecido, la d-serina. La glicina puede proceder de los a de la dieta y es producida por las n de glicina o por las cls gliales (la glicina llega a la gla por transportador de glicina Gly-T1 o por TSAN). La glicina q interviene en las sinapsis del glu es principalmente de la gla; la gla la consigue de dos formas: bien la pilla ya hecha del espacio extracelular/torrente sanguneo (Gly-T1 o TSAN) bien la produce a partir del a l-serina: se pilla de la dieta/sangre/espacio intercelular, entra en la cl glial por su transportador SER-T y x accin de la enzima SHMT (serin-hidroxi-metiltransferasa)* se transforma en glicina.

Para la sinapsis de glu, la gla libera la glicina a travs de transporte inverso con Gly-T1 (y la q sobra vuelve a la gla con el mismo transportador xo en sentido normal). La glicina q generan las n de glicina son un % muy pequeo de la glicina q interviene en las sinapsis de glu pq las n de glicina la necesitan xa sus propias sinapsis, y la q sobra es recaptada de nuevo por las n-glicina mediante Gly-T2. Dentro de la cl. glial la glicina no se almacena en vesculas.

Sntesis de cotransmisores del glu: glicina y d-serina (cont.) La d-serina Es poco comn, es un d-a. Tiene alta afinidad por los receptores NMDA. Las cl. gla tienen una enzima (serina racemasa) q transforma la l-serina en d-serina y viceversa. So, la d-serina puede derivar de la l-serina o de la glicina (gli a l-serina por SHMT y l-serina a d-serina x serina racemasa). La d-serina se almacena en vesculas donde espera a ser liberada cuando toque por transporte inverso x d-SERT, el transportador glial de d-serina. Cuando ya ha terminado su funcin en la sinapsis, se recapta con d-SERT o es convertida a hidroxipiruvato mediante la enzima DAO (d-a oxidasa). La DAO es activada por la DAOA; los genes q codifican la DAOA pueden ser de los ms importantes en la base gentica de la eqz (ver hiptesis del neurodesarrollo).

Receptores de glutamato

Principales vas glutamatrgicas del cerebro y la hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia Hay 5 vas glutamatrgicas (v.g.) especialmente relevantes en la eqz, todas ellas relacionadas con las n piramidales del CPF. La V.G.CORTICOTRONCOENCEFLICA va desde las n piramidales de la CPF hasta diversos ncleos del tronco enceflico y regula la liberacin de nt. La V.G.CORTICOESTRIADA y la CORTICOACCUMBENS van de la CPF hasta el estriado y el ncleo accumbens respectivamente; es la porcin corticoestriada de los haces crtico-estriado-talmicos. Las V.G.TALAMOCORTICALES suben del tlamo a las n piramidales del crtex. Las V.G.CORTICOTALMICAS bajan de las n piramidales del crtex al tlamo. Las V.G.CORTICOCORTICALES consisten en n piramidales del crtex q se comunican entre s con el glu como nt.

Vas glutamatrgicas CORTICOTRONCOENCEFLICAS y la hiptesis de la hipofuncin de los NMDA en la esquizofrenia Esta va acta como un frena la va dopaminrgica mesolmbica. El glu baja desde las n piramidales del CPF a centros de transmisin del troncoencfalo: - ncleos del rafe transmisin serotoninrgica - ATV y sustancia negra tr. dopaminrgica - locus coeruleus tr. noradrenrgica La hiptesis del ttulo se basa en q cuando los NMDA hipofuncionan por la accin del PDP* (fenciclidina, antagonista de los receptores NMDA), se produce un estado psictico con delirios y alucinaciones, muy similar a los sntomas de la eqz. Otro antagonista de NMDA, la ketamina, puede producir psicosis similares a las de la eqz en personas normales. V.G.Corticotroncoenceflica glu (xa activar)--inter-n gabrgicas del ATV GABA (xa inhibir)-- V.D.Mesolmbica
Si la VGCort. es hipoactiva acaba x no haber inhibicin tnica de la VDMesol. y aparecen los sntomas de la eqz. Si la VGCort. es hipoactiva no excita tnicamente a la VDMesocortical y aparecenlos sntomas , cognitivos y afectivos.

Vas glutamatrgicas CORTICOESTRIADAS/CORTICOACCUMBENS Segn si van de CPFncleo estriado o CPFncleo accumbens. La va corticoestriada es uno de los brazos del haz corticoestriado-tlamo-cortical (CSTC), que es el sustrato cerebral para el comportamiento y q tb hace de filtro sensorial para prevenir q un excesivo trfico sensorial proveniente del tlamo llegue al crtex y la le parda. Vas glutamatrgicas TALAMOCORTICALES Es el brazo de vuelta del CSTC, no slo lleva a la corteza feedback de la maquinaria cortical, sino q recoge info de otras n piramidales y de otros haces del CSTC. El filtro talmico ha de funcionar bien xa q no entre demasiada info y se pueda procesar bien. Si, como hemos dicho antes, la VGCorticotroncoenceflica tiene los NMDAs hipoactivos en el ATV, habr una hiperactivacin dopaminrgica (VDMesol., remember?) y ese exceso de DA reducir el filtro talmico, por lo q sube demasiada info al crtex. Para ms colmo, en la eqz hay una terica hipofuncin de los NMDA en la VGCorticoestriada descendente q hace q las n gabrgicas q estn inhibiendo al tlamo y manteniendo el filtro sean hipoestimuladas. Total, q entre unas cosas y otras el filtro talmico se va al carajo y demasiada info difusa sube al crtex, donde puede causar alucinaciones u otros sntomas (negativos, afectivos y cognitivos) de la eqz. Vas glutamatrgicas CORTICOTALMICAS Aporta al directamente al tlamo entradas sensoriales y de otros tipos desde el crtex mediante n glutamatrgicas. Las n piramidales d esta va son de la lmina 5. Vas glutamatrgicas CORTICOCORTICALES Son n piramidales de las lminas 2 y 3 q se comunican entre s mediante glu, es el principal nt q usan xa enviar info xo no xa recibirla (tb reciben info d otras n). La hipoactivacin (funcionamiento catico) de los NMDA en esta va contribuyen a un mal procesamiento de la info en el CPF, dando lugar a sntomas , cognitivos y afectivos (segn cual sea el rea del CPF afectada: vm, dl, COF).

En resumen, la hipofuncin del receptor NMDA en las 5 VG mayores podra potencialmente explicar no slo la presencia de sntomas , , afectivos y cognitivos en la eqz, sino tambin cmo la DA llega a disregularse como consecuencia de la hipofuncin del receptor de NMDA y da lugar a un exceso de actividad en la VD Mesolmbica, con la consiguiente produccin de sntomas , y un descenso en la VD Mesocortical, con la consiguiente contribucin al desarrollo de sntomas cognitivos, afetivos y de la eqz. Muchas teoras contemporneas q buscan la base gentica de la eqz se centran en el receptor NMDA.

3. HIPTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA En los cerebros de pctes con eqz (anormalidades funcionales y estructurales), se observa un proceso neurodegenerativo con una prdida progresiva de funcin neuronal. Posibles causas de la degeneracin: programa gentico de apoptosis anormal exposicin prenatal a anoxia, toxinas, infecciones o malnutricin prdida neuronal x excitotoxicidad del glu (si las n permanecen excitadas durante la aparicin de sntomas , despus moriran x excesiva actividad neurotransmisoraagotamientosntomas ). Argumentos q apoyan la idea de eqz como enfermedad neurodegenerativa: en los cerebros de los pctes con eqz se observan anormalidades estructurales y funcionales q van a ms, con una prdida progresiva de funin neuronal la eqz es una enfermedad progresiva: 0-10 asintomtico; 15-20 estadio prodrmico de rareza e inicio sntomas subsindrmicos; 20-30 fase activa con sntomas y no recuperacin del estado previo al episodio; 40 y + fase de estabilidad/ agotamiento con pobre funcionamiento social, sntomas y cognitivos, cada vez peor funcionalmente el hecho de que la R de un pcte eqz al tto antipsi puede variar (y ser menor) a lo largo del curso de la enfermedad. Las psicosis desarrollan en el individuo una resistencia al tto. hiptesis excitotxica de la eqz propone q las n degeneran debido a una excesiva neurotransmisin excitadora de las n glutamatrgicas. Esto explica no slo la degeneracin en la eqz sino tb en EA y otras demencias degenerativas.

3.1 Excitotoxicidad y el sistema del glutamato en trastornos neurodegenerativos como la esquizofrenia La excitotoxicidad parece ser lo que lleva al empeoramiento progresivo en una serie de tr neurolgicos y psiquitricos de curso degenerativo. El proceso de neurotransm. excitadora normal se vuelve loco, la cosa se va de madre y la n es excitada hasta la muerte. La secuencia de una neurotransm. excitadora cada vez ms peligrosa podra iniciarse con la entrada potencialmente reversible de Ca++ en el interior de la n durant la neurotransm. excitadora de glu sntomas (aunq existe an la posibilidad de recuperacin completa de la n). Pero! esta sobreexcitacin podra llevar a la apertura de canales de Ca++, que entrara en exceso en la n y la envenenara mediante las enzimas calciodependientes, q producen radicales libres (comienzan destruyendo las dendritas xo pueden acabar cargndose la n entera mediante una accin txica sobre la mb celular y los orgnulos). 4. HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO Y GENTICA DE LA ESQUIZOFRENIA 4.1 Es la esquizofrenia un trastorno heredado o adquirido? Los que defienden que es adquirido se basan en que la frecuencia de la eqz es mayor en casos con historia prenatal de complicaciones obsttricas en la madre embarazada: infecciones virales, inanicin, etc.; estos factores de riesgo pueden tener como consecuencia la reduccin de produccin de factores de crecimiento nerviosos (fcn) y a la vez estimular procesos nocivos q acaban en necrosis o apoptosis. El dao cerebral tb puede causarlo la excitotoxicidad: si se da en el hipocampo ventral antes de completarse todas las conexiones del cerebro en desarrollo puede daar el desarrollo del CPF y tb dejarlo desconectado del resto del cerebro ste sera el sustrato biolgico xa los sntomas de la eqz. El proceso de excitotoxicidad podra estar genticamente programado o provocado ambientalmente.

4.2 Genes que afectan a la conectividad, sinaptognesis y a los receptores NMDA Aunq muchos factores ambientales afectan, cada vez se cree con mayor firmeza q los procesos de neurodesarrollo q subyacen a la eqz estn en gran medida influenciados por genes. Base gentica estudios con gemelos (concordancia gemelos mz>dz). Los sntomas conductuales de la eqz NO estn causados por genes simples: ahora se buscan genes de susceptibilidad q proporcionan predisposicin a un procesamiento ineficiente de la info en los circuitos cerebrales relacionados con la eqz. Frmula moderna: predisposicin gentica + eventos estresantes del entorno = eqz Hay 4 genes clave q regulan la conectividad neuronal y la sinaptognesis en la eqz, son los genes q codifican las siguientes prots: BDNF factor neurotrfico derivado del cerebro disbindina AKA prot fijadora de distrobrevina 1; involucrada en la formacin de estructuras sinpticas neuregulina migracin y gnesis de cl gliales, mielinizacin de las n x parte d la gla. DISC-1 gen q produce una prot involucrada en la neurognesis, la migracin neuronal y la organizacin dendrtica. Este gen est interrumpido en la eqz, de ah el nombre (disrupted in schizophrenia-1) No se sabe cul es el mecanismo de accin de estos genes xa causar eqz, ni cules son causas suficientes/necesarias xa su aparicin. 4.3 Disconectividad El resultado de un programa gentico anormal durante periodos crticos del neurodesarrollo podra facilitar la seleccin de n errneas en el cerebro fetal, la migracin de n a lugares equivocados, la inervacin de dianas errneas, inervacin desordenada o un neurodesarrollo anormal de la gla, q por tanto no mielinizarn correctamente a las n.

Todos estos procesos son crticos xa el desarrollo de un cerebro normal, afectan a grandes distancias de conexiones neuronales y su impacto es para toda la vida.

4.4 Sinaptognesis anormal Es posible q los genes de susceptibilidad alteren el desarrollo del cerebro para siempre (modelo de dao fetal de tipo impacto nico), aunq tb es posible q el proceso anormal de neurodesarrollo contine en el cerebro esquizofrnico durante toda la vida (el proceso de neurognesis contina toda la vida en determinadas reas cerebrales, sobre todo la sinaptognesis y la consolidacin, eliminacin y reorganizacin de las sinapsis). La disbindina, BDNF, DISC-1 y neuregulina afectan a la formacin de sinapsis, so, si los genes q las codifican son anormales implicara una sinaptognesis defectuosa de por vida. 4.5 Receptores NMDA, receptores AMPA y sinaptognesis En la eqz hay una hipofuncin de los receptores NMDA, remember? pues resulta q disbindina, DISC-1 y neuregulina estn involucradas en el fortalecimiento de las sinapsis glutamatrgicas. Si todo esta ok, en este tipo de sinapsis los NMDA desencadenan PLP (potenciacin a largo plazo), que son cambios estructurales y funcionales en las sinapsis q hacen la neurotransm. ms eficiente. Los receptores AMPA son importantes pq a + AMPA, + fuerte es la sinapsis glutamatrgica. Genes fallan hipoactividad NMDA PLP inefectiva menos receptores AMPA en la n post sinapsis dbil (procesamiento ineficaz y riesgo eqz/ aparicin de sus sntomas). Las sinapsis fuertes (NMDA eficientes, muchos AMPA) sobreviven, pero las dbiles se eliminan. Si las sinapsis crticas no son suficientemente fortalecidas, se eliminarn, interrumpiendo el flujo de info donde la comunicacin tena q ser muy eficiente. En la adolescencia se eliminan muchas sinapsis dbiles/innecesarias (reorganizacin), esto explicara por qu la eqz se inicia precisamente en esta etapa de la vida: se eliminan por error sinapsis crticas pq no se han fortalecido lo suficiente como xa pasar la criba. 4.6 Convergencia de los genes de susceptibilidad para la esquizofrenia sobre las sinapsis de glutamato Los genes de susceptibilidad a la eqz tb alteran de otras maneras las sinapsis de glutamato. Anormalidades en el gen para la DAOA alteran el metabolismo de la d-serina y esto a su vez altera la neurotransm de glutamato en los receptores NMDA. La DAOA activa la DAO, si DAO la d-serina , lo q ocasionara una hipofuncin de los NMDA y riesgo de eqz. Anomalas en la disbindina alteran al vGluT (transportador q mete el glu en vesculas); este cambio en el almacenamiento del glu en la n pre alterara tb la funcin de los NMDA, q su funcin y x tanto el riesgo de eqz. DISC-1 adems de influir tb en el transporte del glu a las vesculas, regula la sealizacin mediante cAMP, q afecta a la transmisin de glu por receptores metabotrpicos (recuerda q los NMDA son ionotrpicos). Anormalidades en RGS4 (gen regulador de la prot G sealadora) hacen q se libere menos glu y x tanto activ. NMDA . Neuregulina activa ERB (sistema de sealizacin junto a NMDA), que tb interacta con la densidad postsinptica y q puede estar involucrado en fenmenos de plasticidad cererbral. Adems la disbindina, neuregulina y DISC-1 afectan al n de NMDA disponibles. Otros nt como DA, 5HT, GABA y ACh pueden afectar a los NMDA.

4.7 La lnea de fondo Los estudios genticos en la eqz han identificado numerosos genes de susceptibilidad q el riesgo de eqz pero que no causan eqz. La mayora de los cientficos cree q la eqz est causada por diferentes combinaciones posibles de mltiples genes distintos y estresores procedentes del ambiente que conspiran para causar un neurodesarrollo anmalo. Recuerda: neurotransmisin anmala en las sinapsis glutamatrgicas, posiblemente involucrando una hipofuncin de los NMDA.

5. NEUROIMAGEN DE CIRCUITOS EN ESQUIZOFRENIA a) La eqz se caracteriza x sntomas cognitivos q estn tericamente vinculados al procesamiento de la info en el CPFdl. No se trata de si la activacin de esta zona es mayor o menor q la normal, sino que se trata de una prdida de la sincrona. Tanto demasiada como insuficiente activacin neuronal en el CPF no es ptima y puede potencialmente ser sintomtica. El test n-back se emplea xa activar el CPFdl; en la variante 0-back se les muestra un E y cuando desaparece tienen que decir qu letra era; en la variante 1-back se les muestra el E y deben responder qu E se present justo antes del que estn viendo. Cuanto ms aumente el nmero n mayor es la dificultad. Los pctes eqz pueden sobreactivar el CPFdl xa intentar acercarse a un funcionamiento cognitivo normal, aunq llega un momento en el q el funcionamiento del CPFdl es pobre pq no se ha usado sostenida y adecuadamente. Por eso, los circuitos del CPFdl en eqz pueden estar en situacin de infractividad e hipofrontalismo o sobreactivados e ineficientes. b) En la eqz el sistema ventral tb procesa la info de manera ineficiente, el cual es posible medir mediante pruebas de imagen de la R de la amgdala a E emocionales. Mientras los individuos normales pueden activar la amgdala en R a caras emocionalmente cargadas de miedo o terror, los pctes con eqz no pueden. El fallo en la organizacin de una R normal a una cara de miedo tb puede manifestarse en la incapacidad para interpretar las normas sociales y puede llevar a una distorsin del juicio y del razonamiento (parte de los sntomas y afectivos de la eqz se podran explicar x esto). Una cara/E neutral causa en una persona normal una pequea activacin de la amgdala; en un eqz causa una sobrerreaccin, que ste puede juzgar errneamente y sentirse amenazado. Esta activacin se suele acompaar de sntomas de paranoia y dar lugar a problemas de funcionamiento interpersonal.

ANEXO

Hiptesis de la hipofuncin de los receptores NMDA en la esquizofrenia

Esta hiptesis indica que la sintomatologa de la esquizofrenia es debida a una hipofuncin de los receptores glutamatrgicos NMDA en el cerebro. Esta hipofuncin sera la responsable de la aparicin de los sntomas positivos y negativos caractersticos de la esquizofrenia. Tal y como se muestra en el Grfico 1, que se incluye seguidamente, la actividad de las neuronas piramidales de la capa media de la corteza -que son glutamatrgicas- estara regulada por la actividad de interneuronas GABArgicas, que poseen receptores glutamatrgicos NMDA, gracias a lo cual pueden recibir inputs de estas neuronas piramidales (parte superior del grfico). Es decir, la actividad de estas neuronas piramidales estara "autorregulada" mediante interneuronas GABArgicas, que actuaran, a modo de freno, sobre la propia actividad de ellas, de las neuronas glutamatrgicas. A su vez, estas neuronas piramidales glutamatrgicas, proyectaran hacia el rea tegmental ventral (ATV). Ah haran sinapsis directa con neuronas dopaminrgicas y con otras neuronas GABArgicas. Algunas de estas neuronas dopaminrgicas poseeran receptores NMDA, mientras que otras no (seran receptores glutamatrgicos No-NMDA, como, por ejemplo, Kainato o AMPA). Las neuronas dopaminrgicas con receptores No-NMDA, proyectara hacia la zona ventral del ncleo estriado, en concreto, sobre el ncleo accumbens (va mesolmbica). Por su parte, las neuronas dopaminrgicas con receptores NMDA lo haran hacia el crtex prefrontal, constituyendo parte de la va mesocortical. Al igual que la actividad de las neuronas glutamatrgicas de la corteza est regulada por interneuronas GABArgicas que actuaran como un sistema de freno sobre ellas, la actividad glutamatrgica de estas neuronas piramidales dentro del ATV, tambin estara regulada, mediante interneuronas GABArgicas presentes en esta estructura (ver la parte inferior del grfico: A. Tegmental Ventral). As, la actividad de las neuronas dopaminrgicas del ATV estara regulada de dos formas. Una, indirecta mediante el freno que las neuronas GABArgicas ejerceran sobre las piramidales glutamatrgicas en la corteza y, dos, directa por la actividad GABArgica dentro del ATV, neuronas stas que recibiran, a su vez, input de la neuronas piramidales de la corteza. De estos dos tipos de regulacin dopaminrgica (aunque Stahl da predominio al control en el ATV por parte de las neuronas GABArgicas), recientes estudios indican que puede resultar ms importante la regulacin GABArgica que las interneuronas GABArgicas ejercen sobre las neuronas piramidales en el crtex cerebral, que aqul que se realiza dentro del ATV ( J. T. Coyle y cols.. Beyond the dopamine receptor: novel therapeutic targets for treating schizophrenia. Dialogues in Clinical Neuroscience. Vol. 12 (3) . 2010. 359-382).

La hiptesis de la hipofuncin de receptores NMDA en la esquizofrenia supondra una desregulacin o una hipofuncin de este tipo de receptor en aquellas clulas en las que estuviera presente. As, afectara al input que recibiran las neuronas GABArgicas por parte de las glutamatrgicas, tanto en el crtex como en el ATV, y al de las neuronas dopaminrgicas del ATV con receptores NMDA, que, recibiendo informacin directa de las neuronas piramidales de la corteza, proyectaran hacia el crtex prefrontal, constituyendo, como ya se ha dicho, parte de la va mesocortical. Siendo esto as, en el cerebro de una persona afectada de esquizofrenia, las neuronas GABArgicas del crtex no podran ejercer su accin de "freno" sobre las neuronas piramidales glutamatrgicas en el crtex, ni sobre las dopaminrgicas en el ATV. El resultado de todo ello sera una sobreactivacin de las neuronas glutamatrgicas de la corteza, que conllevara una sobreexcitacin de las neuronas dopaminrgicas del ATV que proyectan sobre el ncleo accumbens (ver Grfico 2). Esta sobreexcitacin de las neuronas dopaminrgicas, se piensa que es la causante de la aparicin de la sintomatologa positiva en la esquizofrenia. Por su parte, dado que las neuronas dopaminrgicas del ATV que poseen receptores NMDA tampoco podran responder adecuadamente, el output que enviaran al crtex prefrontal sera deficiente, lo que dara lugar a la aparicin de los sntomas negativos. Ntese en la siguiente figura (2), que las lneas marcadas en rojo indican sobreexcitacin, mientras que las discontinuas muestran que estas neuronas estn desactivadas o su activacin es deficiente.

Cmo el antagonismo 5HT2A mejora los sntomas positivos en la esquizofrenia, y relacin de esto con la hiptesis de la hipofuncin de los receptores NMDA
Como ya se ha dicho anteriormente (ver hiptesis de la hipofuncin de los receptores NMDA en la esquizofrenia) , la hipofuncin de los receptores NMDA en las neuronas GABArgicas de la corteza, y en las del ATV, conllevara una sobreactivacin final de las neuronas dopaminrgicas del ATV, que proyectan sobre el ncleo accumbens. Dado que esta sobreactivacin proviene de una falta de control en la liberacin de glutamato por parte de las neuronas piramidales, una forma de disminuir la sobreactivacin dopaminrgica del ATV es administrando un antagonista 5HT2A, que compita con la serotonina (5HT) -que activa esta neuronas piramidales desde el rafe- en este receptor en las neuronas glutamatrgicas de la corteza. La consecuencia de todo ello es una disminucin de la actividad dopaminrgica en el ATV que se proyecta hacia el ncleo accumbens y, por tanto, una disminucin o desaparicin de los sntomas positivos (ver grfico 3, siguiente).