FARMACOLOGA adrenrgicos

Esta gua de estudio est diseado para facilitar la comprensin de los simpaticomimticos y simpaticolticos y los receptores adrenrgicos en la que estos frmacos interactan para producir sus efectos teraputicos. La primera conferencia y folleto cubre informacin bsica sobre los receptores adrenrgicos y cmo estos receptores funcionan en la mediacin de la actividad del sistema nervioso simptico. Los hipervnculos tambin estn disponibles para mejorar su comprensin del material. Para facilitar el aprendizaje de este material se trata en el captulo 10 en Goodman y Gilman base farmacolgica de la teraputica, dcima edicin. Un enlace a los medicamentos recetados Top 200 (por el nmero de prescripciones de EE.UU.) para el ao 2001 se puede encontrar en este enlace http://www.rxlist.com/top200.htm. De este nmero, 20 productos (10% del total) contienen drogas que se discutirn en estas tres conferencias. Por lo tanto, una clara comprensin de estos frmacos y los receptores que actan sobre es de evidente importancia y relevancia. Objetivos de aprendizaje, I Ciclo
1. 2. 3.

Integrar los principios farmacodinmicos para ayudar en la comprensin de los receptores adrenrgicos y de las acciones de los frmacos sobre estos receptores. Conocer los criterios en los que los receptores alfa y beta se definen. Entender los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores alfa y beta y la forma en la activacin de estos receptores conduce a un cambio en la funcin fisiolgica.
4. 5.

Comprender los efectos de la activacin de los receptores alfa y beta en los vasos sanguneos y del corazn. Entender los efectos de isoproterenol, epinefrina y norepinefrina en el sistema cardiovascular. Medicamentos esenciales Isoproterenol La epinefrina Isuprel Adrenalin

La norepinefrina-Levophed

Los receptores adrenrgicos que sirva a la respuestas del sistema nervioso simptico se han dividido en dos subtipos discretos: los receptores alfa adrenrgicos (receptores alfa) y los receptores beta-adrenrgicos (por receptores beta). La clasificacin de estos receptores, los receptores y, de hecho, en general, se basa en la interaccin de agonistas y antagonistas con los receptores. ESTRUCTURA PUTATIVO de los receptores adrenrgicos

PROPUESTA DE VINCULANTES NORESTE HASTA EL RECEPTOR BETA Los receptores beta Receptores beta han sido subdivididos en beta 1 y beta 2 receptores. Cabe sealar que los beta 3 y 4 receptores beta Recientemente se han aislado, clonado y caracterizado. El receptor beta 3 puede estar implicada en la regulacin del metabolismo de los cidos grasos. Este receptor puede ser el sitio de frmacos antiobesidad en el futuro. Las funciones del receptor beta 4 que queda por descubrir. Para los fines de este material nos centraremos en la beta 1 y beta 2 receptores solamente. La clasificacin de los receptores beta se basa en la interaccin de una serie de frmacos con estos receptores. La capacidad de epinefrina, norepinefrina y isoproterenol para aumentar la fuerza de contraccin del miocardio se examin y las curvas de dosis-respuesta que se muestran a continuacin se obtuvieron. Constantes de equilibrio de disociacin para estos ligandos son ISO, 80 nm, E, 800 nM, y NE, 1000 nM. Por lo tanto, el orden de rango de afinidades para el receptor beta en el corazn es la norma ISO> E> NE. Un receptor beta con estas caractersticas se conoce como un receptor beta 1. La constante de equilibrio de disociacin se utiliza a menudo como una "huella digital" para identificar un receptor. Independientemente de su localizacin, el receptor va a interactuar de la misma manera con ligandos y tienen las mismas constantes de disociacin para los agonistas y antagonistas. La lgica anterior es un mtodo estndar para diferenciar los receptores. La interaccin de agonistas y antagonistas con sistemas de receptores a menudo indica heterogeneidad en la poblacin del receptor principal. Estos diferentes receptores se conocen como subtipos de receptores. Subtipos de receptores son rutinariamente explotados en el desarrollo de frmacos para hacer ligandos que interactan selectivamente con un subtipo con preferencia a otra. Ejemplos especficos de este principio se presentan en estas conferencias y en todo el curso.

La capacidad de los mismos compuestos para producir broncodilatacin y se examin un conjunto diferente de las curvas de respuesta a la dosis y las constantes de disociacin en equilibrio se obtuvieron. Las constantes de disociacin eran ISO, 80 nm, E, 800 nM, y NE, 10.000 nM. Ntese cmo la capacidad de la beta receptores activos depende de la estructura de los frmacos en estudio. Claramente, entonces el receptor en el pulmn es diferente de la que en el corazn y se conoce como un receptor beta 2.

Beta Systems receptor La mayora de los tejidos expresan mltiples receptores. Sin embargo, el receptor utiliza principalmente por el sistema nervioso simptico para afectar a la funcin del miocardio en el corazn es el receptor beta 1, mientras que en el msculo liso vascular y no vascular es el receptor beta 2. Tejido Subtipo de receptor

Corazn Tejido adiposo Msculo liso vascular De msculo liso traqueobronquial

1. 2. 3.

beta 1 beta 1 beta 3? beta 2 beta 2

El mecanismo de activacin del receptor beta en el msculo cardaco Agonista se une a la beta de miocardio 1-adrenrgico. Este receptor es una tpica G-receptor acoplado a protena. En el estado no estimulado la G-protena forma un complejo con el PIB (vase p. 18 de la hoja receptores). El receptor promueve el intercambio de GTP por GDP y la liberacin de G El G "/ GTP activa la adenilato complejos ciclasa. "/ GTP.
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Aumentos de AMPc intracelular y AMPc activa la quinasa de protenas dependiente (PKA). PKA fosforila la Ca 2 + canal promocin afluencia de Ca 2 +. Intracelular de Ca 2 + aumenta la activacin de las protenas contrctiles.

PKA fosforila el retculo sarcoplsmico que conduce a un aumento de Ca 2 + absorcin y liberacin. PKA fosforila troponina cambiando su cintica de unin de calcio G "Activa directamente el canal de Ca 2 +.

Estimulacin prolongada puede llevar a los receptores de baja regulacin va PKA y otras protena quinasas que fosforilan al receptor. Las otras protenas quinasas que estn implicadas en la fosforilacin se conocen como quinasas de protena G-receptor acoplado o GRK. Estos pasos de fosforilacin conducir a la internalizacin del receptor (consulte la p. 20 del folleto receptores).

Efecto de la activacin del receptor Beta en el corazn: La activacin del receptor beta 1 conduce a un aumento de la fuerza contrctil y la frecuencia cardaca. El aumento es la contraccin del miocardio es el resultado de la activacin de los receptores beta asociado con la aurcula y el ventrculo (especialmente los ventrculos), mientras que los aumentos en la tasa de contraccin se deben a la activacin de los receptores asociados con la ndulos SA y AV, as como la His-Purkinjie sistema. Efecto de la activacin del receptor beta de miocardio Electrofisiologa
1. 2. 3. 4.

Aumentar la pendiente de la fase 4 de despolarizacin espontnea. Aumento de la velocidad mxima de la fase 0 de despolarizacin. Aumentar la velocidad de conduccin. Disminucin perodo refractario.

Estos factores electrofisiolgicos contribuir a la actividad ordenada, rtmica elctrico que asegura la eficiente actividad contrctil del corazn. En respuesta a la activacin de los receptores beta, estos parmetros de aumento y el corazn late a un ritmo ms rpido. Sin embargo, la excesiva estimulacin del receptor beta por las catecolaminas puede mejorar estas variables hasta tal punto que se puede producir arritmias. Las alteraciones del ritmo son una preocupacin importante con frmacos que activan el receptor beta 1. Frmacos para cubiertos que tienen una tendencia a generar arritmias incluyen epinefrina, isoproterenol, norepinefrina, dopamina y dobutamina. Efecto de la activacin de los receptores beta en el msculo liso La beta 2 receptor asociado con el msculo liso tambin utiliza el sistema de sealizacin cAMP. Sin embargo, los resultados de los aumentos mediados por receptores en los niveles de AMPc en el msculo liso son diferentes de los que se producen en el msculo cardaco. Por lo tanto, los pasos 1-5 en el diagrama sera la misma y PKA se activara. Sin embargo, las consecuencias de la fosforilacin PKA de las estructuras clave en el msculo liso conducir a la relajacin. Resultados de la fosforilacin de PKA en el msculo liso sarcolema - Disminucin de Ca 2 + afluencia, aumentar flujo de salida de Ca 2 +-paso 7 en el diagrama.
1. 2. 3.

retculo sarcoplsmico - Mejorar la absorcin de Ca 2 +-paso 8 en el diagrama.

disminuir la miosina-actina interacciones - relajacin muscular paso 9 en el diagrama El resultado neto de estas actividades es la inhibicin de las vas de calcio en el msculo liso que lleva a la relajacin.

RECEPTORES ALPHA SYSTEMS: Si la capacidad de isoproterenol, epinefrina y norepinefrina para producir constriccin del msculo liso vascular se estudia, los siguientes curvas dosis-respuesta y las constantes de disociacin en equilibrio fueron obtener E, 5 uM, NE, 6, UM y ISO 1000, de mensajera unificada. Usted debe comenzar a entender las razones por las que el receptor causando vasoconstriccin debe ser diferente del que causa la contraccin cardiaca o broncodilation.

El receptor que produce vasoconstriccin se conoce como un receptor alfa (puntuacin afinidad de E $ NE >>> ISO). Observar cmo la estructura de cada frmaco que afecta a la capacidad de estos ligandos para activar el receptor alfa. La concentracin de isoproterenol necesario para activar los receptores alfa es tan grande que isoproterenol puede ser pensado como un agonista del receptor beta puro. Receptores de afinidad tambin se han subdividido en alfa 1 y alfa 2 receptores. Epinefrina y norepinefrina tienen igual afinidad tanto a alfa 1 y los receptores alfa 2. Sin embargo, otros frmacos se encontr que tienen una mayor afinidad por un receptor sobre el otro. Estas diferencias en la afinidad son las pruebas utilizadas para subclasificar a los

receptores alfa 1 y alfa 2. Ms recientemente, tres subtipos de la alfa-1-receptor, la alfa 1A, 1B y 1D alfa alfa se han aislado, clonado y caracterizado. De manera similar, 3 subtipos del receptor alfa-2-, la alfa 2A, 2B y alfa 2C la alfa tambin se han identificado. No hay duda de que estos subtipos de receptores sirven a diferentes funciones fisiolgicas. Los agentes farmacolgicos que se estn desarrollando tienen el potencial de activar o bloquear selectivamente uno de estos receptores en preferencia a otra. Sin embargo, para los propsitos de este curso, es necesario recordar slo la alfa 1 y los receptores alfa 2. Postsinpticos alfa 1 y alfa 2 receptores Alfa 1 y alfa 2 receptores existen postsinpticamente. Al igual que el receptor beta, estos receptores son protenas G receptores acoplados, por lo tanto, activan la sealizacin celular posterior a la interaccin con una protena G. La activacin de estos receptores en el msculo liso vascular conduce a la vasoconstriccin. El mecanismo de enlace del receptor alfa 2 a la contraccin no se entiende bien. Mecanismo de activacin del receptor alfa 1 de contraccin del msculo liso En el caso de la alfa 1 del receptor postsinptico, el inositol fosfato / diacilglicerol va de sealizacin se activa por la ocupacin del receptor.
1. 2. 3.

Agonista se une a la alfa de msculo liso vascular 1-receptor. El receptor es un tpico G-protena del receptor acoplado con 7 que atraviesa la membrana regiones. En el estado no estimulado la G-protena forma un complejo con el PIB. El receptor promueve el intercambio de GTP por GDP y la liberacin de G "/

GTP.
4.

El G-protena activa la fosfolipasa C que conduce a un aumento en los segundos mensajeros intracelulares, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 se une a sitios especficos en la SR y estimula la liberacin de Ca 2 + intracelular.
5. 6. 7.

Ca 2 + afluencia se activa.

Al igual que los receptores beta, receptores alfa tambin puede ser desensibilizado y regulada hacia abajo a travs de la fosforilacin del receptor. Sin embargo, tanto la alfa 1 y alfa 2 receptores son mucho ms resistentes a la regulacin desensibilizacin y hacia abajo que son los receptores beta.

Presinpticos alfa-2 receptores Alpha 2 receptores existen presinpticamente. La activacin de estos receptores inhibe la liberacin de norepinefrina. El mecanismo de este regulador consiste en la estimulacin de una protena G K + gated canal que conduce a la hiperpolarizacin de la membrana.

La norepinefrina acta en los receptores presinpticos alfa 2 para inhibir su propia liberacin.

Efecto de las catecolaminas epinefrina en msculo liso vascular Asociado con el msculo liso vascular son un gran nmero de receptores alfa 1 con respecto a receptores beta-2. Sin embargo, la epinefrina tiene una mayor afinidad por el receptor beta 2 con respecto a la alfa 1 del receptor.La activacin del receptor beta 2 se producen vasodilatacin mientras que la activacin de la alfa 1 del receptor dara lugar a la vasoconstriccin. Recordemos de las conferencias en las interacciones del receptor de la droga de la magnitud del efecto depende del grado de ocupacin del receptor. Por lo tanto, el efecto de la epinefrina sobre el msculo liso depende de su afinidad relativa para alfa 1 y beta 2 receptores y su concentracin. A dosis bajas, la epinefrina puede estimular selectivamente receptores beta-2 produce una relajacin muscular y una disminucin de la resistencia perifrica. Sin embargo, una vez que se alcanzan concentraciones de epinefrina que se unen al receptor alfa 1, se producir la vasoconstriccin. Los dos efectos (relajacin del msculo liso y la contraccin) se oponen una a otra. Sin embargo, como aumenta la concentracin de epinefrina, el efecto predominante ser la vasoconstriccin.

Efectos de la norepinefrina y Isoproterenol sobre el msculo liso Recordemos que la noradrenalina en concentraciones fisiolgicamente relevantes tiene poca afinidad por los receptores beta-2. Por lo tanto, se estimula slo receptores alfa 1 produciendo un incremento en la resistencia vascular perifrica. En contraste, la falta de actividad en el receptor alfa 1-isoproterenol significa que slo producir un beta-2receptor vasodilatacin mediada. Otras funciones cardiovasculares Receptores alfa 1 tambin existe en el miocardio. Estos receptores aumentar la fuerza sin afectar a la frecuencia. El papel de estos receptores en la regulacin fisiolgica de la funcin miocrdica o como un sitio de accin del frmaco es poco claro. Aplicaciones a Therapeutics La dosificacin oral de la norepinefrina, epinefrina y el isoproterenol no es posible debido al rpido metabolismo en la mucosa gastrointestinal y en el hgado. Por lo tanto, estos agentes se administran IV, IM, tpica y en aerosoles. Hay un uso muy limitado clnico de norepinefrina. La epinefrina se utiliza a menudo en combinacin con agentes anestsicos locales para prolongar la duracin de la accin anestsica. Esto tambin reduce la toxicidad del anestsico local al limitar su defusin lejos del sitio de la inyeccin. La epinefrina tambin se puede utilizar en procedimientos quirrgicos para reducir la prdida de sangre. Una preocupacin principal con el uso de compresores es el efecto sobre la presin arterial sistmica. Los estudios clnicos han demostrado que los niveles de adrenalina en sangre aumentan despus de su administracin intraoral. Tambin existe el riesgo de que la epinefrina puede aumentar el ritmo cardaco. El riesgo de estos incrementos depende de las caractersticas del paciente. Por ejemplo, los pacientes hipertensos o los que la enfermedad isqumica del corazn o los pacientes que toman otros frmacos que afectan la funcin del sistema nervioso simptico est en mayor riesgo que los pacientes sin estas condiciones. La epinefrina se utiliza en el tratamiento de sndromes de choque diferentes y en situaciones de

emergencia relacionadas con el asma bronquial. El isoproterenol tambin se utiliza en el tratamiento agudo de las vas respiratorias para producir disfuncin broncodilation. Efectos sobre el sistema cardiovascular Para las drogas enumeradas a continuacin, indican cmo los frmacos afectara (aumentar, disminuir, sin cambios) la frecuencia cardiaca, fuerza contrctil, la resistencia perifrica total (TPR) y la presin arterial sistmica.Recordemos las ecuaciones de abajo. Recuerde tambin que los efectores del sistema cardiovascular (vasos del cerebro, los riones, el corazn y la sangre) estn involucrados en la regulacin integrada de la presin arterial. Presin arterial = Cardiac Output X TPR El gasto cardaco = x carrera Volumen del ritmo cardaco Presin arterial = (x carrera volumen La frecuencia cardaca) X total resistencia vascular perifrica Pulsaciones fuerza contrctil TPR Presin Arterial Asegrese de hacer un intento de responder a la pregunta antes de hacer clic en la respuesta.

Cuadro Completo Isoproterenol La norepinefrina Las dosis bajas de Epi Las dosis altas de Epi

Corazn Velocidad

Contrctil Fuerza

TPR

Sangre Presin

Objetivos de aprendizaje Ponencia II

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Conocer los posibles puntos de accin para simpaticomimticos y simpaticolticos. Comprender las acciones farmacolgicas y los efectos teraputicos de la dopamina. Entender cmo las acciones farmacodinmicas de la dopamina ilustrar las propiedades de un frmaco que interacta con los receptores mltiples. Sepa que hay beta 2 agonistas, sus mecanismos de accin y usos teraputicos. Conoce el mecanismo de accin y los efectos cardiovasculares de la anfetamina y la cocana. Conocer los efectos y usos teraputicos de los frmacos que pueden activar los receptores alfa1 adrenrgicos. Las drogas principales * La anfetamina AdderallAlbuterol - Ventolin - 13 th prescripcin de medicamentos lder en los EE.UU. en 2003 source-rxlist.com

Cocana La dopamina - Intropin Metilfenidato - Ritalin - 102a prescripcin de medicamentos lder en los EE.UU. en 2003 source-rxlist.com Phenylephrine - NeoSynephrine Simpaticomimticos: son anlogos sintticos de origen natural que se unen a las catecolaminas beta o receptores alfa y mimetizar las acciones de los neurotransmisores endgenos. Estos agentes se pueden dividir en los simpaticomimticos de accin directa e indirecta. Simpatolticos: son anlogos sintticos que se unen a los receptores alfa o beta y bloquear las acciones de los neurotransmisores endgenos u otros simpaticomimticos.

Adems de la interaccin con los receptores, agonistas y antagonistas adrenrgicos pueden interactuar en sitios sobre el terminal nervioso para producir efectos simpaticomimticos o simpaticoltico. Estos sitios potenciales se indican mediante los nmeros. La mayora de los frmacos son agonistas que actan directa o antagonistas. Slo un pequeo nmero de frmacos funcionan a travs de los otros mecanismos enumerados.
1. 2. 3. 4.

Directos agonistas o antagonistas que receptores postsinpticos.

actan

pueden

actuar

en

los

Indirectos agonistas que actan liberar neurotransmisores desde los terminales nerviosos presinpticos para producir un efecto simpaticomimtico. Las drogas tales como guanetidina puede inhibir la Ca 2 +-dependiente de la liberacin de noradrenalina y por lo tanto tienen un efecto simpaticoltico Las drogas tales como reserpina causar la destruccin de los grnulos de almacenamiento, y como resultado, el agotamiento de la terminal sinptica de norepinefrina que es tambin una accin simpaticoltico.
5.

El bloqueo de los transportadores de monoamina de drogas como la cocana y las anfetaminas producen un efecto simpaticomimtico. Transporters para norepinphrine as como otras monoaminas son el sitio de accin de los antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la recaptacin de serotonina.
6.

La inhibicin de como tranilcipromina.

la

monoamina

oxidasa

por

frmacos

tales

SIMPATICOMIMTICOS QUE ACTAN EN SISTEMAS DE RECEPTORES dosis bajas: los BETA receptores EJEMPLOS: DA 1 se La dopamina activar Beta 2 agonistas dosis Dopamina Una ilustracin de las acciones de un frmaco que activa mltiples moderadas: receptores los

La dopamina tiene una farmacologa compleja. Se puede activar por lo menos 4 receptores receptores diferentes:. La beta 1, dopamina 1 (DA 1), alfa 1 y alfa 2 DA 1 receptores beta 1 se existen en el lecho vascular renal. La activacin de estos receptores produce una activar disminucin en la resistencia vascular renal y un aumento en el flujo sanguneo dosis alta: renal. La activacin del receptor beta 1 aumenta la fuerza de contraccin del los miocardio. La dopamina tiene una accin muy inusual en el corazn en que aumenta receptores selectivamente la fuerza de contraccin del miocardio sin un efecto significativo sobre alfa se la frecuencia cardiaca. Sin embargo, dosis altas de dopamina, como todas las activar catecolaminas que activan el sistema beta 1, puede inducir alteraciones del ritmo.

El siguiente diagrama muestra el efecto de la dopamina sobre la presin arterial sistmica, la fuerza contrctil y la frecuencia cardaca. Inicialmente disminuye la presin arterial (por qu?) Despus de esta disminucin de la presin sangunea, aumento de la fuerza contrctil (a travs de qu mecanismo?) Tenga en cuenta que hay un efecto selectivo sobre la fuerza contrctil como la frecuencia cardaca no aumenta hasta concentraciones ms altas se utilizan. Por ltimo, aumenta la presin arterial sistmica sangre (lo que los receptores mediar este efecto?)

Las consecuencias de la activacin del receptor mltiple en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva La dopamina se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardaca congestiva y shock cardiognico. En la insuficiencia cardiaca congestiva, el corazn no es capaz de expulsar la sangre de manera eficiente. Como resultado, hay una disminucin en el gasto cardaco, que desencadena una serie de acciones compensatorias. Estos incluyen retencin de lquidos, la vasoconstriccin, aumento de la resistencia vascular perifrica, un aumento en los niveles de catecolaminas y la hipoxia tisular. La dopamina se utiliza porque tiene el potencial de mejorar estos eventos circulatorios negativos. Por ejemplo, mediante la induccin de vasodilatacin renal (a travs de receptores de DA 1), el flujo de sangre al rin se mejora y aumenta la diuresis. Al aumentar la fuerza de contraccin del miocardio el gasto cardiaco se incrementa. La dopamina se puede utilizar en el cuidado de salud en el hogar para mejorar la insuficiencia cardiaca congestiva. Receptor DA 1 Resultado de la activacin del Contribucin al efecto teraputico receptor La vasodilatacin renal mejorar Esto aumentar la produccin de orina y el flujo sanguneo renal y la TFG disminuir la retencin de fluidos y edema. aumentar Produce un efecto inotrpico Aumento del gasto cardaco. Esto es beneficioso positivo en CHF Vasoconstriccin no es un efecto Esto contrarrestar los efectos beneficiosos sobre deseado. el flujo sanguneo renal. Adems, los aumentos en TPR afectar negativamente el gasto cardaco

beta 1 alfa 1 y alfa 2

Farmacocintica de la dopamina Similares a la epinefrina y la norepinefrina, la dopamina tiene una vida media plasmtica corta. Slo puede ser utilizado por va intravenosa en infusiones constantes o intermitentes. La dobutamina Los efectos de la dobutamina sobre el sistema cardiovascular se resumen a continuacin
1. 2. 3. 4.

Activa los receptores beta 1 del miocardio para aumentar la fuerza de contraccin del miocardio. Poco efecto sobre la frecuencia cardiaca a dosis teraputicas - Las dosis altas pueden producir arritmias. Causa una disminucin en la presin arterial y TPR. No activa los receptores de dopamina

Es interesante observar que la dobutamina usado clnicamente es una mezcla racmica de (+) y (-) ismeros. Estos ismeros individuales tienen diferentes propiedades farmacolgicas:
1. 2. 3.

(+) La dobutamina es un agonista beta 1 y beta 2 (-) La dobutamina es un agonista alfa 1.

El perfil clnico observado se debe a una combinacin de estos efectos farmacolgicos. El uso de ismeros como un producto nico frmaco es muy comn. Pares ms ismeras tienen la misma actividad. La dobutamina es un ejemplo inusual de un par de ismeros que tienen actividades claramente diferentes. Usos y Farmacocintica La dobutamina se utiliza en situaciones similares a la dopamina, a saber, el tratamiento a corto plazo de shock cardiognico y la insuficiencia cardaca congestiva. Su uso se asocia con una disminucin de la presin de llenado del VI. Como dopamina, dobutamina no es activo por va oral y debe administrarse por va intravenosa y se puede utilizar en el cuidado de salud en el hogar. Beta 2 agonistas selectivos Estos agentes tienen una mayor afinidad por los receptores beta 2 en comparacin con beta 1. Estos agentes activar procesos celulares mediante el aumento de los niveles de cAMP como se discuti en la conferencia sobre los receptores adrenrgicos.

Aplicaciones Clnicas de beta 2 agonistas selectivos Estos agentes se utilizan en situaciones que requieren la relajacin del msculo liso, especficamente el msculo liso asociada con las vas respiratorias o el tero, tales como;

El asma bronquial La bronquitis crnica Enfisema

El parto prematuro-tocolticos - ritodrina

Alpha 1 AGONISTAS Agentes que actan directos Estos son los agentes que directamente activa la alfa 1-adrenrgicos. Ellos son menos potentes que la epinefrina o norepinefrina agonistas endgenos. Sin embargo, debido a las modificaciones estructurales que son activos por va oral y tienen una mayor vida media en plasma. Hay 2 clases estructurales de alfa 1 agonistas de los feniletilaminas que son anlogos estructurales de cierre epinefrina y norepinefrina y las imidazolinas no relacionados estructuralmente. La principal accin de estos agentes es la produccin de alfa1-receptor de la vasoconstriccin mediada. Feniletilaminas Fenilefrina La pseudoefedrina Metoxamina Metaraminol Efedrina Imidazolinas La oximetazolina Nafazolina Tetrahidrozolina

Usos clnicos de agentes que activan la alfa-1-adrenrgicos 1) Hemorragia control - ha descrito anteriormente para la epinefrina 2) Con los anestsicos locales - ha descrito anteriormente para epinefrina. Levonordefrina (metilnorepinefrina) tambin se utiliza para este propsito. 3) Hipotensin - metaraminol, metoxamina 4) Las preparaciones oftlmicas - para inducir mydrasis (fenilefrina), para disminuir la presin intraocular (apraclonidina, un agonista alfa 2) y por va tpica para el alivio sintomtico de la irritacin (muchos de los agentes anteriores). 5) La tos y el resfriado, y descongestionantes nasales - Muchos de los fenetilaminas anteriores y imidazolinas. 6) Alpha 1 - agonistas de los receptores adrenrgicos se utilizaban para disminuir la frecuencia cardaca en pacientes con taquicardia auricular - Puede la razn por qu esto sera as? Agentes que actan indirectos Estos agentes requieren la presencia de neurotransmisores endgenos monoaminooxidasa (norepinefrina, epinefrina, dopamina, serotonina) para producir sus efectos. Indirectos agonistas que actan trabajar en el terminal nervioso para promover la liberacin y / o bloquear la recaptacin de los neurotransmisores endgenos. Estos agentes tienen poca actividad si estos neurotransmisores estn agotadas. La cocana y la anfetamina interactan con los transportadores de monoamina superficie celular de la dopamina (DAT), la serotonina (SERT) y norepipephrine (NET). Estos transportadores se expresan perifricamente y en loci especficos del cerebro y son el sitio de accin de los psicoestimulantes y frmacos antidepresivos. la

Cocana: Bloques de la recaptacin de las monoaminas en las terminaciones nerviosas. La cocana tambin tiene actividad anestsica local. Anfetaminas: Promueve la liberacin de monoaminas de las terminaciones nerviosas del citoplasma terminal. Hay slo una cantidad limitada de neurotransmisor en esta piscina. La anfetamina tambin bloquea la recaptacin de las monoaminas. Varios anlogos estructurales de anfetamina y "anfetamina como" agentes estn disponibles para uso clnico. Estos incluyen: Dexanfetamina (el resuelto y ms potente d-ismero de la anfetamina) Hydroxyamphetamine La metanfetamina Metilfenidato Un importante sitio de accin de estos frmacos es en el SNC. Estos agentes producen una sensacin de bienestar y euforia. La cocana y la anfetamina tienen un potencial de abuso significativo debido a estos efectos mejoran el estado de nimo. Taquifilaxia o tolerancia a las acciones estimulantes de estos agentes puede desarrollarse. Estos agentes producen un aumento en la presin arterial sistmica. La frecuencia cardaca puede disminuir o aumentar dependiendo de los niveles de la droga. Efectos de drogas toxicidad mltiples rganos y sistemas y puede dar lugar a arritmias, hipertensin, psicosis y convulsiones. La actividad anestsica local de la cocana tambin pueden contribuir a trastornos del ritmo. Clinical Therapeutics de estimulantes del sistema nervioso central 1) Debido a su actividad anestsica local, la cocana tiene algunos usos limitados como oral, nasal y oftlmica anestsico local. 2) la supresin del apetito - anfetaminas y sus anlogos 3) La narcolepsia - anlogos de metilfenidato, anfetaminas 4) trastorno de atencin deficiente con hiperactividad (TDAH) - metilfenidato, anfetaminas y sus anlogos Objetivos de aprendizaje Ponencia III
1. 2. 3.

Comprender cmo la activacin de los receptores 2 disminuye flujo simptico e hipotensin causa. Entender las propiedades farmacolgicas y usos teraputicos de los frmacos similares a la prazosina. Entender las propiedades farmacolgicas de propranolol y atenolol y los usos teraputicos de los bloqueadores de los receptores beta-adrenrgicos. Las drogas principales * Atenolol - Tenormin y varios nombres comerciales - 4 llevando medicamentos con receta en los EE.UU. en 2003 - rxlist.com fuente-

Clonidine - Minipres, varios nombres comerciales El propranolol - Inderal - varios nombres comerciales Terazosina - Hytrin Alfa 2 agonistas como Simpaticolticos

La clonidina Metildopa Guanabenz Guanfacina

Acciones
1. 2. 3. 4.

Estos agentes estimulan receptores alfa 2 en el ncleo tractus solitarius (NTS) para disminuir el flujo simptico a los vasos sanguneos y del corazn. Esto resulta en una disminucin de la resistencia vascular perifrica. La clonidina, guanfacina y guanabenzo son frmacos activos que son de particular alfa 2 agonistas de los receptores. La metildopa es un profrmaco que debe ser tomado en la terminacin nerviosa y se convierte en "-. Metilnorepinefrina Esta es la misma va sinttica que convierte dopa a la norepinefrina.
5.

La clonidina es el frmaco ms utilizado de esta clase. Se puede administrar por va oral o en forma de parche. Los efectos secundarios incluyen somnolencia. Esto es una ocurrencia comn para los frmacos que actan en el SNC. Otro efecto secundario importante de la clonidina es la boca seca presistent. La clonidina tiene muchos otros usos, incluyendo la retirada de opiceos, la abstinencia de nicotina, dolores de cabeza vasculares, diarrea diabtica, el glaucoma, la colitis ulcerosa y el sndrome de Tourette. Los otros frmacos son agentes de segunda lnea utilizados en el tratamiento de la hipertensin. Metildopa tiene el efecto secundario particularmente problemtico de inducir anemia hemoltica. ALPHA selectivos y no selectivos 1-ANTAGONISTAS La prazosina y anlogos (doxazosina, terazosina, trimazosin) - Los antagonistas selectivos y competitivos Tamsulosina-selectivo, antagonista competitivo Fentolamina no selectivo, antagonista competitivo Fenoxibenzamina-Irreversible antagonista de los receptores

Efectos del prazosin y anlogos en el Sistema Cardiovascular:

1.

La prazosina y sus anlogos son selectivos de los receptores alfa1bloqueantes se usan para tratar la hipertensin. Estos agentes tienen similares efectos cardiovasculares, que slo difieren en los parmetros farmacocinticos. Doxazosina, terazosina trimazosin y son los ms utilizados de prazosin.
2. 3. 4. 5.

Estos agentes relajar el msculo liso asociada con arterias y venas.

Esto resulta en una disminucin de la presin sangunea arterial sistmica debido a una disminucin en la resistencia vascular perifrica y el retorno venoso. La reduccin de la presin sangunea arterial no da lugar a un aumento significativo en la frecuencia cardaca El tratamiento con estos frmacos puede dar lugar a la retencin de lquido como respuesta a la disminucin de la presin arterial. As, los medicamentos pueden ser prescritos con un diurtico en el tratamiento de la hipertensin.
6. 7.

Puede tener efectos beneficiosos sobre los perfiles lipdicos al aumentar el colesterol HDL y disminuir el colesterol LDL. La eficacia de esta clase de frmacos para el tratamiento de la hipertensin fue llamado recientemente cuestionada por los resultados del tratamiento antihipertensivo y reductor de lpidos para prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT). El estudio ALLHAT mostr que los pacientes que toman doxazosina fueron un 25% mayor probabilidad de sufrir eventos cardiovasculares "" y el doble de probabilidades de ser hostipalized para la insuficiencia cardaca que los pacientes que tomaban el diurtico tiazdico clortalidona. Acciones en Hipertrofia Prosttica Benigna
1. 2.

Prazosina y anlogos relacionados tambin relajan el msculo liso asociada con el cuello de la vejiga y de la prstata. Tamsulosina tiene una accin similar y se utiliza tambin para tratar BPH. Tamsulosina es un ejemplo de un frmaco que es selectivo para uno de los subtipos de los receptores alfa 1-adrenrgicos. Este ligando bloquea selectivamente la alfa1A-receptor. El alfa1A-receptor est implicado en la regulacin del tono del msculo liso asociada con la prstata. Por lo tanto, la tamsulosina antagonista selectivo del subtipo de receptor involucrado en la regulacin de la funcin de la prstata. Tamsulosina es menos probable que los anlogos de prazosin para causar hipotensin. Efectos secundarios Hipotensin postural y sncope primera dosis, que se producen con mayor frecuencia con los anlogos de prazosin que con tamsulosina. La fentolamina
1. 2. 1.

No selectivo competitivo "1 y" bloqueador 2. Se utiliza para tratar el feocromocitoma. Irreversible "1 y" 2 antagonista de los receptores.

Fenoxibenzamina

2. 1. 2.

Se utiliza para tratar el feocromocitoma. Estos frmacos son antagonistas competitivos del receptor adrenrgico beta

Bloqueadores beta adrenrgicos Los betabloqueantes usados en la teraputica clnica o son selectivos para el receptor beta 1 o beta 1 y beta no selectivos antagonistas 2. Selectivos y no selectivos BLOQUEADORES BETA Efectos cardiovasculares de los bloqueadores beta
Efectos cardiovasculares y Usos clnicos de los bloqueadores beta El receptor beta1-adrenrgico asociado con el corazn aumenta la fuerza y la velocidad de contraccin del miocardio. Antagonistas beta bloquean la capacidad del sistema nervioso simptico para aumentar la fuerza contrctil y la tasa de contraccin. La liberacin de renina por el rin, est tambin regulado por el receptor beta1-. Mediante el bloqueo de la secrecin de renina beta1 bloqueantes reducen la formacin y por lo tanto la actividad biolgica de la angiotensina II. Beta1 antagonistas de los receptores disminuir la presin arterial. Aunque los mecanismos subyacentes a este efecto no se conocen con exactitud, sin duda implican una disminucin del gasto cardaco y la frecuencia cardaca, as como la disminucin de los niveles de angiotensina II. Esta reduccin en la presin de la sangre hace que los bloqueadores beta tiles en el tratamiento de la hipertensin. Los bloqueadores beta tambin son tiles en el tratamiento de la enfermedad isqumica del corazn. Esto se debe a dos determinantes principales de consumo de oxgeno del miocardio son la fuerza y la velocidad de contraccin del miocardio que estn afectadas por esta clase de frmacos. Los bloqueadores beta tambin se dan despus de un infarto de miocardio para prevenir el reinfarto. Como se ver en las conferencias sobre la insuficiencia cardaca, ciertos bloqueadores beta, especficamente, metoprolol, bisoprolol y carvedilol, se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardaca congestiva. Ciertas arritmias se deben a la excesiva estimulacin de los receptores beta1. As, los bloqueadores beta son tiles en el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares. Hay muchos indicios de bloqueadores beta no relacionados a la teraputica cardiovascular. Propranolol - el bloqueador beta Prototype 1) El propranolol es un bloqueador beta no selectivo 2) Fue el primer bloqueador beta clnicamente aprobados y la normativa a la que los nuevos frmacos han sido comparados. Desventajas de los betabloqueantes no selectivos Una desventaja importante de los bloqueadores beta no selectivos es el hecho de que bloquearn beta 2 receptores asociados con las vas respiratorias o del msculo liso vascular. Esta accin no deseada puede agravar enfermedades respiratorias (asma, enfisema, bronquitis crnica) o enfermedad vascular perifrica (Raynaud s la enfermedad). Para superar esta desventaja, "selectivos" beta 1 bloqueadores se han desarrollado. Estos agentes tienen la capacidad de bloquear preferentemente los receptores beta 1. Sin embargo, esta selectividad es slo relativa y en dosis ms altas antagonistas selectivos tambin bloquean los receptores beta 2. Actividad simpaticomimtica intrnseca de ciertos beta-bloqueadores

Ciertos bloqueadores beta en realidad tienen un grado modesto de actividad agonista. En otras palabras, estos agentes son agonistas parciales con actividad intrnseca baja. Esto se conoce como actividad simpaticomimtica intrnseca o ISA. Estos frmacos pueden tener un efecto menor sobre la frecuencia cardiaca en reposo o el rendimiento cardaco que los compuestos sin ASI. Estabilizacin de la membrana Actividad Esto se refiere a la capacidad de algunos de los bloqueadores beta para bloquear los canales de sodio tambin. Como resultado de las clulas nerviosas se vuelven menos excitable, de ah el trmino "estabilizacin de la membrana". En el caso de los bloqueadores beta esta actividad estabilizante de membrana no contribuye a su accin teraputica. Sin embargo, usted encontrar a menudo este trmino se utiliza para describir los bloqueadores beta. Efectos endocrinos Los bloqueadores beta se debe utilizar con precaucin en pacientes con diabetes. De hecho, los bloqueadores beta no selectivos estn contraindicados en los pacientes diabticos. Esto se debe a las catecolaminas utilizar el receptor beta 2 para promover la glucogenolisis y movilizar a la glucosa. Este efecto podra ser bloqueado por los bloqueadores beta no selectivos. Adems, todos los bloqueadores beta enmascarar la taquicardia asociada a la hipoglucemia. Como resultado, el paciente diabtico es privado de una de las primeras respuestas fisiolgicas a la hipoglucemia. Efectos Secundarios Los bloqueadores beta tienen una variedad de efectos secundarios. Estos incluyen sedacin, fatiga y deterioro de la funcin mental. La hipotensin y bradicardia puede ocurrir. Estos agentes aumentan los triglicridos y disminuir el colesterol HDL. Los efectos sobre el metabolismo de la glucosa se ha discutido anteriormente. Los bloqueadores beta no selectivos exacerbar la enfermedad vascular perifrica y disfuncin vas respiratorias. El labetalol, carvedilol Estos ligandos de receptores alfa 1 de bloques, as como los beta 1 y beta 2. El labetalol se usa para tratar la hipertensin. El perfil de efectos secundarios es lo que se esperara de un frmaco que bloquea tanto alfa 1 y beta receptores. Estos incluyen la hipotensin ortosttica, la sedacin, la fatiga y otros efectos atribuidos al bloqueo de los receptores beta. Adems de tratar la hipertensin, varios ensayos clnicos recientes han demostrado carvedilol ser muy eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva. Hay varios mecanismos propuestos que subyacen a esta eficacia. El bloqueo del receptor beta 1 parece ser ms relevante que el bloqueo del receptor alfa 1. Esto se traduce en una mejora de la funcin ventricular izquierda. Una fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca es que el corazn aumenta las dimensiones. Esto resulta en aumentos de un corazn hipertrofiado con disminucin del rendimiento contrctil. Carvedilol revierte estos cambios. Adems, el carvedilol como antioxidante y actividad antiproliferativa. La medida en que estas acciones contribuyen a la eficacia teraputica en no clara. Reserpina - Guanetidina Estos medicamentos no son ampliamente prescritos. Reserpina 1. Agota catecolaminas de las terminaciones nerviosas en el SNC y la periferia. 2. Interfiere con el almacenamiento vesicular de la norepinefrina y otros neurotransmisores 3. Esto resulta en una inhibicin de la alfa y beta del receptor de eventos dependientes.

4. Reserpina produce hipotensin debido a disminucin de la resistencia vascular perifrica y el gasto cardaco. 5. Este medicamento puede producir una variedad de efectos secundarios desagradables del SNC tales como insomnio, sedacin y depresin. Guanetidina 1. Bloquea la liberacin de Ca 2 + dependiente de catecolaminas de las terminaciones nerviosas. 2. El uso a largo plazo de Guanetidina agota catecolaminas de las terminales nerviosas. 3. No interfiere con el almacenamiento neurotransmisor central o funcin. 4. Produce hipotensin y bradicardia. Usos de la reserpina y guanetidina 1. Hipertensin Inhibidores de la monoaminooxidasa 1. Inhibe la monoamino oxidasa. 2. Produce hipotensin. 3. Se puede precipitar una crisis hipertensiva. EE.UU. 1. Hipertensin 2. Depresin