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Universidad Autnoma de Baja California

Facultad de Medicina Mexicali


Taller de Farmacologa Mdica

ANALISIS DEL ARTCULO: Desarrollo farmacolgico - disposicin de medicamentos, accin y terapia en infantes y nios.

Reporte correspondiente a la semana del 7 de mayo al 14 de mayo

Equipo 5 Pereda Estrada Diana Lizette Piliado Prez Paola Rivero Mendoza Kristian Melissa Santilln Briceo Vernica

Mexicali Baja California a 14 de mayo del 2004.

NDICE PROLOGO E INTRODUCCIN TRADUCCIN DEL ARTCULO Desarrollo farmacolgico - disposicin de medicamentos, accin y terapia en infantes y nios. MARCO TERICO ANLISIS DEL ARTCULO COMENTARIOS Paola Lorena Piliado Prez Kristian Melissa Rivero Mendoza Pereda Estrada Diana Lizette Vernica Santilln Briceo CONCLUSIN BIBLIOGRAFA ANEXOS

PROLOGO En esta semana, la meta a cumplir es la entrega de un borrador del trabajo final, esta tarea fue cumplida, sin embargo nos dimos cuenta de que alguna informacin la extraviamos as que tendremos que reemplazarla. Como ya lo hemos sealado en las sesiones anteriores, para el anlisis de nuestro artculo tuvimos varios problemas para cumplir esta tarea, pues los puntos estaban enfocados a el anlisis estadstico del artculo, pero como hemos mencionado con anterioridad, nuestro artculo solo trata de demostrar las diferencias farmacocinticas entre nios y adultos , pero estas diferencias no son manejadas como estadsticas obtenidas de estudios y ensayos previos. As que al carecer de estadsticas, tamao de la muestra y otros aspectos que se manejan, es obvio que tuvimos un poco de complicaciones. A pesar de que nuestro artculo no maneja esta clase de datos, no deja de ser interesante o deja de tener valor; simplemente es otro tipo de anlisis y es bueno conocer todo tipo de artculos, pues nos aportan distintas clases de conocimiento. INTRODUCCIN. El presente trabajo esta dedicado, en parte, al anlisis del artculo que se seleccion con este fin y tambin para que durante la realizacin del trabajo, el equipo aprendiera las bases para realizar un correcto anlisis de artculos en fechas posteriores. Todo esto encaminado a mejorar nuestras habilidades ante las diferentes pruebas que se nos presentan y presentarn a lo largo de nuestra educacin profesional. El artculo trata acerca de la necesidad de adaptar las dosis de frmacos en neonatos, nios y adolescentes, ya que existen caractersticas especficas entre estos grupos de edades que ponen en evidencia las diferencias bioqumicas, fisiolgicas, de desarrollo y en algunos casos genticas que marcan a cada uno de estos como un individuo nico, y por lo tanto, con un marcado contraste en cuanto al efecto que un medicamento pueda tener sobre el. Es muy importante el problema que el artculo plantea, ya que en la actualidad las discrepancias en cuanto a la teraputica en nios, pueden traer consecuencias graves, incluso letales, si la administracin de un cierto frmaco conlleva la muerte del paciente. Adems rompe con el mito de que la dosificacin es, o debe ser igual en nios y adultos, cambiando solamente con el ajuste de acuerdo a la edad, sexo, adems de peso y talla del paciente, hechos que en algunos casos ni siquiera se realizaban. El equipo espera que este trabajo nos brinde nuevos conocimientos adems de una nueva perspectiva en cuanto a los artculos que leeremos en un futuro. TRADUCCIN DEL ARTCULO: Desarrollo farmacolgico - disposicin de medicamentos, accin y terapia en infantes y nios. Los infantes y nios son muy diferentes a los adultos en trminos sociales, psico sociales, de comportamiento y en la perspectiva mdica. Hace ms de 100 aos el 3

doctor Abraham Jacobi, el padre de los pediatras americanos, reconoci la importancia de la necesidad de una farmacoterapia apropiada para edad, cuando escribi Los pediatras no tratan a mujeres y hombres miniatura, con dosis reducidas y la misma clase de enfermedad en cuerpos ms pequeos, sino que tiene su propia gama y horizonte. As como nuestro conocimiento sobre el crecimiento y desarrollo normal ha aumentando en las dcadas pasadas, tambin lo ha hecho el reconocimiento de que los cambios en el desarrollo afectan profundamente las respuestas a los medicamentos y producen una necesidad de farmacoterapia apropiada para edad, dependiente de ajustes en la dosificacin. Antes de la integracin de la farmacologa experimental a la toma de decisiones clnicas y teraputicas, se recomendaron numerosos acercamientos a la determinacin de las dosis peditricas de frmacos (por ejemplo Frmulas como las reglas de Young y Clark) Algunos de estos acercamientos usan discretos puntos de edad, mientras que otras utilizan principios alomtricos (por ejemplo aquellos basados en la masa relativa) que se asumen predeciblemente, relaciones lineales entre masa (por ejemplo masa celular y talla) y rea de superficie corporal entre infantes, nios, adolescentes, y adultos. Sin embargo el crecimiento del humano no es un proceso lineal, los cambios asociados a la edad en la composicin corporal y funciones orgnicas son dinmicas y pueden ser discordantes durante la primera dcada de vida. As los acercamientos a las dosis simplificadas no son adecuados para las dosis individualizadas de frmacos a travs de la niez. Como resultado el uso de las ecuaciones para dosificacin ha sido reemplazado por ajustes o normalizaciones de la dosis de frmaco para cada peso corporal o rea de superficie corporal. Aunque Esos lineamientos son generalmente adecuado0s para la terapia inicial, pueden fallar a corto plazo cuando se convierten en un tratamiento continuo o de largo plazo, desde que la terapia de mantenimiento debe ser individualizada sobre las bases del desarrollo de diferencias en farmacocintica, farmacodinamia o ambas. As la disposicin de una terapia efectiva y segura para nios requiere un entendimiento fundamental e integracin del rol que desempea la ontogenia en la disposicin y accin de frmacos. Absorcin de frmacos. Se utilizan una gran variedad de mtodos para administrar frmacos a los nios, la ms comn involucra rutas extravasculares. Un agente teraputico administrado por medio de cualquier ruta extravascular debe superar barreras qumicas, fsicas, mecnicas y biolgicas para ser absorbido. El desarrollo de cambios en las superficies absorbentes como el tracto gastrointestinal, piel, el rbol pulmonar puede influenciar el rango y extender la biodisponibilidad de un frmaco. La mayora de los frmacos se administran de forma oral a los nios. Cambios en el pH intraluminal en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal pueden afectar directamente la estabilidad y desarrollo de ionizacin de un frmaco. As se influencia relativamente la cantidad de disponible para absorcin. Durante el periodo neonatal, el pH intra gstrico es relativamente elevado. (Mayor de 4) debido a las reducciones de la salida basal de cido y el volumen total de las secreciones gstricas. As la administracin oral de compuestos cidos hbiles, como la penicilina G, producen una mayor biodisponibilidad en neonatos que en infantes ms grandes y nios. En contraste, los frmacos que son cidos dbiles, como el fenobarbital, pueden requerir 4

dosis orales ms grandes en los muy jvenes para alcanzar niveles plasmticos teraputicos. Adems la habilidad para solubilizar y subsecuentemente absorber frmacos lipoflicos puede ser influenciada por los cambios dependientes de la edad en la funcin biliar. La conjugacin inmadura y el transporte de sales biliares dentro del lumen intestinal resultan en niveles intra duodenales desafiantes de niveles sanguneos que exceden a los de los adultos. El movimiento gstrico e intestinal, son los principales determinantes del grado en el que los frmacos se presentan y dispersan a lo largo de la superficie de la mucosa del intestino delgado. Al nacer, la coordinacin antral de contracciones mejora, resultando en un marcado incremento e el vaciamiento gstrico durante la primera semana de vida. De forma similar la actividad motora intestinal madura en otras partes en la infancia temprana, con el consecuente incremento en la frecuencia y amplitud de las contracciones propagantes. Desgraciadamente, pocos estudios han evaluado sistemticamente el efecto de los cambios en la absorcin de frmacos en infantes y nios. Los pocos estudios de biodisponibilidad que han examinado la absorcin de frmacos (por ejemplo fenobarbital, sulfonamidas digoxina) y macromolculas nutrientes (por ejemplo arabinosa y xilosa) sugieren que los procesos de transporte pasivos y activos son completamente maduros en infantes de aproximadamente 4 meses de edad. Generalmente el grado al que la mayora de los frmacos se absorben es mas bajo en neonatos y infantes jvenes que en nios ms grandes; as el tiempo requerido para alcanzar los niveles plasmticos mximos, es mas prolongado en los muy jvenes. El desarrollo adicional de factores juega un papel en la alteracin de la absorcin de frmacos en infantes y nios. Aunque generalmente se asume que el rea de superficie intestinal se reduce en la vida temprana, La amplia longitud expresada como un porcentaje de valores en adultos excede a otras mediciones antropomtricas a lo largo del desarrollo. La formacin de vellosidades inicia a las 8 semanas de gestacin y maduran a las 20 semanas, desafortunadamente esta representa una reduccin en el rea de superficie del pequeo intestino que contribuye a una menor absorcin. Sin embargo, los cambios asociados a la edad en la irrigacin esplnica fluctan durante las 1 a 3 semanas de gestacin y esto puede influenciar los niveles de absorcin por la alteracin de los gradientes de concentracin a travs de la mucosa intestinal. Diferencias desarrolladas en la activacin de enzimas metabolizadoras de frmacos y transportadores que marcadamente pueden alterar la biodisponibilidad de frmacos que no estn caracterizadas completamente. El examen de una biopsia de especimenes de duodeno y yeyuno, obtenidos de infantes y nios sugieren que las actividades de hidrolasa, oxidasa y la peroxidasa glutatinica comprueban una ligera dependencia basada en la edad. La actividad intestinal del citocromo P 450 1A1 parece incrementar con la edad. En contraste la biopsia de duodeno distal sugiere que la actividad de la transferasa glutatinica decrece de la infancia a la adolescencia, como se refleja por la eliminacin oral aparente de bisulfan que es un sustrato de esta enzima. No hay datos o informacin acerca del desarrollo experimental de la expresin del transportador P

glicoproteina (tambin conocido como MDR1 en el intestino humano)Finalmente cambios en la microflora intestinal durante la infancia son sugestiva de que la degradacin de frmacos depende de la edad, ya que se encuentran metabolitos como los productos de reduccin de la digoxina producidos por la degradacin enzimtica bacteriana. Los cambios durante el desarrollo tambin pueden alterar la absorcin de frmacos por otras rutas extravasculares. La absorcin percutanea durante la infancia es mayor, en parte porque puede ser contabilizada por la presencia de un estrato corneo ms delgado que en un neonato pretrmino, por otra parte por la mayor perfusin cutnea y la hidratacin de la epidermis (en relacin con la de los adultos) a lo largo de la infancia. El radio del rea total de superficie corporal en infantes y nios pequeos puede exceder ampliamente a la de los adultos, as la relativa exposicin sistmica de infantes y nios para los frmacos de aplicacin tpica (por ejemplo corticoesteroides, antihistamnicos y antispticos) puede exceder a la de los adultos con un consecuente efecto txico en algunas instancias. La reducida circulacin sangunea del msculo esqueltico y la ineficacia de las contracciones musculares (responsables de la dispersin de frmacos) puede reducir el rango de absorcin intramuscular de frmacos en neonatos. Sin embargo, la influencia de estos factores en la biodisponibilidad puede apagarse por la relativamente mayor densidad de capilares msculo-esquelticos en infantes que en nios mayores. Por lo tanto, la evidencia apoya el concepto de que la absorcin intramuscular de agentes especficos (por ejemplo, amikasina y cefalotina) es ms eficiente en neonatos e infantes que en nios mayores. La biodisponibilidad de la mayora de los compuestos administrados por va rectal puede aumentar en neonatos y en infantes muy pequeos, muy probablemente debido al desarrollo inmaduro del metabolismo heptico mas que al aumento de la translocacin de la mucosa. Sin embargo, los infantes tienen un numero mayor de contracciones (pulstiles de alta-amplitud) en el recto que lo que los adultos tienen, lo cual puede incrementar la expulsin de formas slidas de drogas tales como eritromicina y acetaminofeno. El uso de la administracin intra pulmonar de drogas(inhalacin), ha ido incrementndose en infantes y nios. Aunque el principal objetivo de esta va de administracin es lograr un efecto predominantemente local, la exposicin sistmica puede ocurrir, como se evidencia por la supresin del cortisol que ocurre en asociacin con la terapia con corticoesteroides inhalados. El desarrollo de cambios en la arquitectura del pulmn y su capacidad ventilatoria (por ejemplo, ventilacin por minuto, capacidad vital y el ndice / tasa respiratoria) muy probablemente modifica el patrn de deposicin de la droga y su consecuente absorcin sistmica antes de la administracin intra pulmonar de la droga. Desgraciadamente, recientes investigaciones se ha enfocado en los efectos de cualquiera de los dos, el mecanismo o la formulacin tienen en la distribucin y deposicin de drogas inhaladas mas que en el ndice y extensin de su absorcin pulmonar.

Distribucin de drogas Los cambios en la composicin del cuerpo dependen de la edad, alterando los espacios fisiolgicos dentro de los cuales una droga puede ser distribuida. El espacio extracelular y los compartimentos de agua total del cuerpo en neonatos y nios pequeos en comparacin con los de un adulto, junto con los depsitos de tejido adiposo tienen una mayor relacin agua-lpido, lo que resulta en menores niveles plasmticos del medicamento en estos compartimentos cuando las drogas son administradas sobre la base del peso corporal. La influencia de la edad en el volumen de distribucin aparente no es el aparente para las drogas lipoflicas que son primariamente distribuidos en tejido. Cambios en la composicin y cantidad de protenas plasmticas circulantes como la albmina y alfa1-cido -glicoproteina puede influir tambin en la distribucin de drogas que se unen mucho a las protenas. Una reduccin en la cantidad de protenas plasmticas totales (incluyendo albmina) en los neonatos y los infantes pequeos incrementa la fraccin libre de la droga, de ese modo influenciando la biodisponibilidad del modo activo. La presencia de la albmina fetal ( la cual tiene una afinidad reducida por los cidos dbiles) y un incremento en sustancias endgenas (como bilirrubina y cidos grasos libre) capaces de desplazar a drogas unidas a la albmina, durante el periodo neonatal pueden tambin contribuir a un mayor numero de protenas (que enlazan drogas) libres en neonatos. Otros factores asociados con el desarrollo o enfermedad, como variabilidad en el flujo de sangre regional, perfusin del rgano, permeabilidad de las membranas celulares, cambios en el equilibrio cidobase, y gasto cardiaco, puede tambin influir en la unin y distribucin de las drogas. Aunque, la distribucin de una droga depende principalmente de difusin simple pasiva siguiendo gradientes de concentracin y asociado al enlace de las drogas a componentes del tejido, la expresin por los tejidos de transportadores capaces de producir una barrera biolgica tambin contribuye. P-glucoproteina, un miembro de la familia de transportadores enlazados a ATP que funcionan como un transportador capaz de extraer toxinas selectas y xenobiticos de clulas, es un ejemplo. La expresin y localizacin de la glicoproteina P en tejidos especficos facilita su habilidad para limitar la captacin celular de xenobiticos de estos sitios (por ejemplo, la barrera hemato-enceflica, hepatocitos, clulas tubulares renales, y enterocitos) Existe una informacin limitada acerca de la ontogenia de la expresin de glicoproteina P en humanos. Un estudio de la expresin de glicoproteina-P en el SNC obtenido post mortem en neonatos nacidos 23 a 42 semanas de gestacin, edad que sugiere un patrn de localizacin similar al del adulto al final de la gestacin y termino. Sin embargo, el nivel de expresin de glicoproteina-P aparenta ser menor que en los adultos. Informacin limitada en neonatos sugiere que la difusin pasiva de drogas dentro del SNC depende de la edad, como reflejo del incremento progresivo en la proporcin de fenobarbital de cerebro a fenobarbital plasmtico de 28 a 39 semanas de edad gestacional, demostrando el incremento en el transporte de fenobarbital dentro del cerebro. Aunque estudios en animales sugieren que los cambios observados en el flujo sanguneo y la densidad (mayor que el tamao del poro del vaso) son responsables del incremento de la permeabilidad del SNC para drogas en neonatos e

infantes pequeos, esta posibilidad no ha sido estudiada sistemticamente en humanos. FIGURA 1 DESARROLLO DE CAMBIOS EN FACTORES FISIOLOGICAOS QUE INFLUYEN EN LA DISPOSICIN DE DROGAS EN INFANTES, NIOS Y ADOLESCENTES. Cambios fisiolgicos en rganos y sistemas durante el desarrollo son responsables de la relacin de la edad y las deferencias de disposicin de drogas. Como refleja la Tabla A, la actividad de muchas isoformas de citocromo P-450 y una isoforma de gloucoronosil transferasa es marcadamente disminuida durante los primeros 2 meses de vida. Adems, la adquisicin del adulto de mayor actividad es enzima e isoforma especifica. La Tabla B muestra los cambios dependientes de la edad en la composicin del cuerpo, que influyen en el volumen de distribucin aparente de las drogas. Los infantes en los primeros seis meses de vida tienen marcada expansin del agua total del cuerpo y agua extracelular, expresado como un porcentaje de peso total, como comparacin con infantes mayores y adultos. La Tabla C muestra los cambios edad-dependientes en ambos la estructura y funcin del tracto gastrointestinal. La actividad de la citocromo P-450 11 en el instestino es de menor duracin. La Tabla D suma los efectos del desarrollo postnatal en los procesos de secrecin tubular activarepresentado por la depuracin de para-amino hiprico cido y la tasa de filtracin glomerular, ambos aproximadamente la actividad adulta por 6 a 12 meses de edad. La Tabla E muestra la dependencia de edad en el espesor, extensin de perfusin, y extensin de hidratacin de la piel y el tamao relativo de la la superficie de la piel ( reflejado por la proporcin de superficie corporal a peso corporal) Aunque el espesor de la piel es similar en infantes y adultos, la extensin de la perfusin y la hidratacin disminuido de la infancia a adulto. Metabolismo de los frmacos. Una maduracin retardada de la actividad de las enzimas que metabolizan las sustancias activas de los frmacos puede significar algo importante en relacin a la marcada toxicidad de ciertas sustancias en los ms pequeos, tal es el caso del colapso cardiovascular asociado al sndrome del nio gris en los recin nacidos tratados con cloranfenicol. Cambios importantes en los avances obtenidos en los frmacos nos avisan de la necesidad de dosificar de acuerdo a la edad, sobre todo en drogas comnmente utilizadas en neonatos e infantes, como es el caso de las metilxantinas, nafcilina, cefalosporinas de tercera generacin, captopril y morfina. Patrones distintos de los cambios del desarrollo de las isoformas especficas en la biotransformacin de las sustancias se dan principalmente en la fase I (oxidacin) y la fase II (conjugacin) de las enzimas que metaboilizan frmacos. Desarrollo de las enzimas de fase I. La expresin de enzimas de la fase I como citocromo P450 cambia considerablemente durante el desarrollo. CYP3A7, la isoforma predominante de la CYP expresada en el hgado fetal puede proteger al feto del sulfato de dihidro epiandrosterona y derivados potencialmente teratognicos del cido retinoico. La expresin de esta isoforma sube poco despus del nacimiento y baja rpidamente

hasta niveles que son indetectables en el adulto. Muchos otros patrones de este tipo se han observado en recin nacidos. Despus de unas cuantas horas despus del nacimiento, CYP2E1 inicia su actividad, y CYP2D6 se vuelve detectable. CYP3A4 y CYP2C ( CYP2C9 y CYP2C19) aparecen durante la primera semana de vida, mientras que CYP1A2 es la ltima de estas enzimas hepticas en aparecer, lo que hace al cabo de uno a tres meses. Dentro de la ontogenia del metabolismo de los frmacos, este puede tambin ser derivado de estudios farmacocinticos obtenidos del metabolismo de diferentes isoformas de CYP. La eliminacin completa de midazolam del plasma intravenoso es una funcin heptica, principalmente de CYP3A4 y CYP3A5, y la actividad se eleva de un 1.2 a 9.0 mL durante los tres primeros meses de vida. La eliminacin de la carbamazepina del plasma, un dato tambin dependiente de CYP3A4 es mayor es nios que en adultos, de tal modo que seria lgica la necesidad de adaptar las dosis a la altura, (por ejemplo: mg /Kg. del peso corporal) del frmaco para lograr niveles plasmticos teraputicos. CYP2C9 y en una menor cantidad CYP2C19 son las responsables de la biotransformacin de la fenitona. La vida media aparente de la fenitona es prolongada (aproximadamente 75 hrs.) En infantes pretrmino, pero disminuye aprox. 20 hrs. En infantes de trmino durante su primera semana de vida y aprox. 8 hrs. Despus de su segunda semana de vida. El metabolismo dependiente de la concentracin no aparece hasta los 10 das de edad, demostrando el desarrollo en la adquisicin de la actividad de CYP2C9. La velocidad mxima de la fenitona, que refleja la actividad de CYP2C9, disminuye de un valor promedio de 14 mg /kg /da en infantes a 8 mg /kg /da en adolescentes. Produciendo una diferencia que corresponde profundamente a la edad en los requerimientos en las dosis teraputicas diarias. Cafena y Teofilina, ambos sustratos de la CYP1A2, son comnmente preescritos para los neonatos e infantes jvenes; en infantes mayores de 4 meses de edad, la eliminacin de cafena del plasma refleja principalmente actividad de desmetilacin mediada por CYP1A2 y puede llegar a concentraciones de un adulto para cuando el infante tiene 6 meses de edad, cuando la cifra puede exceder a la de los adultos. De tal modo, la tasa de desmetilacin de la cafena en mujeres adolescentes parece disminuir a los niveles encontrados en adultos, una vez que llegan a la fase 2 de Tanner, mientras que en los hombres adolescentes esto ocurre en la etapa 4 o 5 de Tanner, lo que demuestra una aparente diferencia en la ontogenia de CYP1A2 basada en el sexo. Desarrollo de las enzimas de fase II. La ontogenia de las reacciones de conjugacin no esta tan bien establecida en comparacin con a ontogenia de las reacciones que involucran las enzimas de la fase I. Los datos disponibles indican que las isoformas individuales de la glucoronosil transferasa (UGT) tienen perfiles nicos de maduracin con consecuencias farmacocinticas. Por ejemplo, la glucoronizacin del acetaminofeno (un sustrato para UGT1A6 y en menor proporcin para UGT1A9) 4os pequeos comparado con adolescentes y adultos. La glucoronizacin de la morfina (un sustrato de UGT2B7) puede ser detectado en infantes prematuros tan jvenes como de 24 semanas de edad

gestacional. La eliminacin de morfina del plasma es correlacionada positivamente con la edad entre las 27 y 40 semanas de edad gestacional, por lo que es necesario el correspondiente incremento en la dosis de morfina para mantener el efecto analgsico. Una observacin constante de diversos estudios clnicos de las drogas metabolizadas en el hgado es un incremento de la edad de la eliminacin plasmtica en menores de 10 aos de edad, comparado con adultos, por lo que necesitan requerimientos mas altos de las dosis basados en el peso. Los mecanismos que subrayan estos incrementos en la eliminacin plasmtica relacionados con la edad son muy conocidos. Un pequeo estudio in vitro fall en identificar diferencias en cuanto al desarrollo en la expresin heptica de CYPs. Sin embargo, un estudio detallado del substrato de CYP2C9, la S warfarina, confirma que la eliminacin de la S warfarina no unida a protenas era significativamente mayor entre los sujetos pre pber que entre los pberes y adultos despus de un ajuste total de peso corporal o rea corporal pero que no contaba al hgado. Sin embargo, la eliminacin de antipirina, que depende de mltiples CYPs se correlaciona significativamente con la edad, aun corrigiendo con la edad del hgado. Por esto, es poco probable que la mayor eliminacin plasmtica en infantes y nios pequeos pueda ser atribuida solamente a la desproporcionada masa del hgado, tomando el dato de que la masa del hgado, como un porcentaje de la masa corporal total alcanza su mximo entre uno y tres aos de edad y disminuye a valores normales en adultos durante la adolescencia. Esta afirmacin podra parecer particularmente cierta para frmacos metabolizados por enzimas con expresin extra heptica importante, ( por ejemplo, CYP3A4, Cyp3a5 e isoformas de UGT) Eliminacin renal de los frmacos. La maduracin de la funcin renal es un proceso dinmico que comienza durante la rgano gnesis fetal y es completada durante la niez temprana. El incremento relacionado al desarrollo de la tasa de filtracin glomerular se basa en la existencia de una nefro gnesis normal, un proceso que comienza a la novena semana de la gestacin y que se completa a la semana 36, seguido de cambios postnatales en la circulacin renal e intra renal. La tasa de filtracin glomerular es aproximadamente de 2 a 4 mL /min por 1.73 metros cuadrados en trminos neonatales, pero puede ser tan bajo como 0.6 a 0.8 / min. por 1.73 m cuadrados en neonatos pretrmino. La tasa de filtracin glomerular se incremento rpidamente durante las primeras 2 semanas de vida y luego se eleva sostenidamente hasta que valores normales en adultos son alcanzados a la edad de 8 a 12 meses. Similarmente, la secrecin tubular es inmadura al nacimiento y alcanza su capacidad adulta total durante el primer ao de vida. Colectivamente, los cambio en el desarrollo de la funcin renal pueden alterar dramticamente la eliminacin plasmtica de compuestos con una eliminacin renal extensa y as constituir un determinante mayor en la seleccin apropiada de la dosis de acuerdo a la edad. Estudios farmacocinticos de frmacos como la cetazidima y famotidina, que son excretados principalmente por el glomrulo, han mostrado correlaciones entre la eliminacin plasmtica y cambios normales debidos al desarrollo en la funcin renal. Por ejemplo, la tobramicina es eliminada predominantemente por filtracin glomerular, necesitando intervalos de dosificacin de 36 a 48 hrs. en neonatos 10

pretrmino y de 24 hrs. en neonatos de trmino. Alguna falla al ajustar los regmenes de dosificacin con la ontogenia de la funcin renal puede resultar en la exposicin del infante a valores sricos de estas drogas potencialmente dainos. Mas an, administracin concomitante de medicamentos como la betametasona y la indometacina pueden alterar el patrn normal en la maduracin renal en neonatos. Por esto, para las drogas que son principalmente eliminadas por va renal, los clnicos deben individualizar los regmenes del tratamiento de acuerdo a la edad, lo que reflejar tanto los cambios relacionados al desarrollo como los relacionados al tratamiento en la funcin renal. Farmacodinmica. Aunque es generalmente aceptado que el desarrollo puede alterar la accin y la respuesta a un medicamento, existe muy poca informacin acerca del efecto de la ontogenia humana en las interacciones entre frmacos y receptores y las consecuencias de estas interacciones. Por ejemplo, las aparentes diferencias en el desarrollo en la farmacodinamia de famotidina en neonatos estn directamente asociado directamente con una eliminacin plasmtica menor del medicamento debida a una reduccin dependiente del desarrollo en la tasa de filtracin glomerular. Sin embargo, datos acerca de que otros medicamentos parecen apoyar la existencia de verdaderas diferencias dependientes de la edad o en la interaccin entre la droga y su receptor especfico (por ejemplo warfarina y ciclosporina) o en; a relacin entre el nivel en el plasma y el efecto farmacolgico de una droga dada. ([por ejemplo, sedacin asociada a midazolam. Aparentes determinantes frmaco genticos de la accin de un medicamento puede contribuir a las diferencias dependientes de la edad, en la respuesta al tratamiento de nios con enfermedades bien definidas. (Por ejemplo asma y leucemia y a la probabilidad de eventos adversos severos por ejemplo la hepatotoxicidad del cido valproico que es mayor en nios pequeos. Evidencias recientes de la expresin de receptores de motilina dependientes de la edad y la modulacin de antral. Las contraindicaciones parecen tener implicaciones con respecto a los efectos procinticos en infantes pretrmino. Claramente, cualquier evaluacin de farmacodinamia en nios debe tener en consideracin la influencia de la ontogenia en la eficacia o seguridad de una droga dada con respecto a las diferencias dependientes de edad. Rgimen de dosis especficos de edad Los ms comunes requerimientos de dosis especificas de edad son basados en la influencia conocida de ontogenia en las disposicin de drogas. Como se resume en la figura 1, los cambios en el desarrollo de la fisiologa producen muchos cambios asociados con la edad en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas que culminan farmacocintica alterada y sirven como determinantes en los requerimientos de las dosis especificas de edad. Los espacios vacos en nuestro conocimientos(por ejemplo: la falta de perfiles de desarrollo completos del metabolismo de enzimas hepticas y extra hepticas y preguntas acerca de la expresin de los 11

transportadores del frmaco que pueden influenciar el aclaracin o viabilidad de un frmaco) previenen el uso de formulas simplemente dosificadas y de la escala alomtrica. Tales propuestas pueden tener una potencial utilidad clnica en nios mayores de 8 aos y en adolescentes, cuya funcin de rganos y composicin del cuerpo es parecido a adultos jvenes, pero estas propuestas tienen limitado valor en infantes y nios, que tiene dramticas diferencias relacionadas con la edad en la disposicin de un frmaco. Ejemplos en el rgimen de dosis especificas de edad comnmente usados para drogas seleccionadas que se basan en diferencias en la edad en la disposicin de un frmaco son dados en la tabla 1. Para frmacos especficos, hay diferencias dramticas en el intervalo de dosis usada en nios y en adultos. Los regmenes de dosificacin particular escogidos como ejemplos fueron obtenidos de un libro muy usado el cual junto con otros compendios muy reconocidos, representa las propuestas mas conocidas en cuanto a dosificacin peditrica. En la ausencia completa de datos de farmacocintica o guas de dosis establecidas, un mtodo para aproximarse a la dosis inicial para un infante en la bases de una dosis establecida de adulto ha sido propuesta y usa descripciones del tamao corporal, tales como peso ideal ajustado para rea de superficie corporal, y el aparente volumen de distribucin. Este mtodo es ilustrado en las siguientes ecuaciones: Dosis infantil si el volumen de distribucin es < 0.3 L /Kg = rea de superficie corporal (en metros cuadrados /1.7313217) X la dosis de adultos y Dosis infantil, si el volumen de distribucin (determinado de la literatura) es 0.3 Litros por Kg = peso del nio en Kg / 70 Kg x la dosis de adulto. Esta propuesta es til solo si en determinar la dosis como opuesto del intervalo de la dosis, en ese caso el contenido de la ecuacin no contiene variable especifica que describa diferencias potenciales. CONCLUSIONES Los avances en la Farmacologa Clnica Peditrica durante la dcada pasada son el resultado del entendimiento de la influencia del crecimiento y el desarrollo en disposicin y accin de los frmacos. El aumento de ensayos clnicos con nios auspiciados con provisiones de mejores medicamentos para Actos Infantiles del ao 2000 y una construccin tica para conducir la investigacin farmacolgica en nios que es vista como permisiva, facilitar adelantos en la terapia farmacolgica para este grupo de edad. La bsqueda resultante en la ontogenia y frmaco gnesis de los trasportadores, sistemas de receptor y sealamiento celular tambin elucidarn los eventos que afectan el tratamiento de las enfermedades de la infancia y su respuesta al tratamiento farmacolgico. La meta de proveer a los nios de una teraputica segura y efectiva debe ser mantenida y ser posible si se les incluye en ensayos clnicos.

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MARCO TERICO RELACIONADO CON EL CONTENIDO DEL ARTCULO ANALIZADO Administracin de frmacos en neonatologa: Para dar tratamiento farmacolgico eficaz y seguro a los RN, lactantes y nios requerimos el conocimiento de los cambios relacionados con la maduracin que influyen en la actividad, el metabolismo y la disposicin de un frmaco. Prcticamente todos los parmetros farmacocinticos cambian con la edad. Las pautas peditricas de dosificacin (en mg /kg) deben ajustarse a las caractersticas cinticas del frmaco, a la edad (determinante principal), a los estados de enfermedad, al sexo (en adolescentes) y a las necesidades individuales. De lo contrario, el tratamiento puede ser ineficaz o incluso txico. Absorcin de los frmacos: La absorcin de los frmacos puede ser ms lenta que en el adulto, especialmente en los RN con un tiempo prolongado de vaciamiento gstrico y en los nios con enfermedad celaca. La absorcin de algunos frmacos administrados por va IM (digoxina, fenitona) puede ser errtica en los RN. La absorcin cutnea y percutanea de los frmacos se hallan incrementada en RN y en lactantes pequeos; la adrenalina administrada tpicamente puede provocar hipertensin sistmica y la absorcin cutnea de colorantes y de antibacterianos (hexaclorofeno) puede causar una intoxicacin. La teofilina administrada por va subcutnea a RN prematuros con apnea, se absorbe bien y mantiene concentraciones plasmticas teraputicas. Absorcin: La absorcin es el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por va oral se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (fase farmacutica. La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bicapas lipdicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los psicofrmacos son bases dbiles). A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y

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las bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico). La absorcin alterada de un frmaco es importante para los que se administran en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio y aluminio se unen a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la cantidad de principio activo disponible para la absorcin. La administracin oral de hierro podra reducir la absorcin de psicofrmacos. Los que tienen efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin. Distribucin de los frmacos: La distribucin cambia con el crecimiento de forma paralela a las modificaciones que se producen en la composicin corporal (v. fig. 258-1). El contenido total de agua del organismo es ms elevado en los RN (oscilando desde el 80% del peso corporal en los RN prematuros hasta aproximadamente el 70% en los nacidos a trmino) que en los adultos (55 a 60%). Por tanto, para mantener concentraciones plasmticas equivalentes de los distintos frmacos, los que son hidrosolubles se administran en dosis decrecientes (por kg de peso corporal) a medida que aumenta la edad posnatal. Es interesante sealar que esta reduccin en el agua corporal total contina hasta la vejez. Unin a las protenas del plasma: En los RN, la unin de los frmacos a las protenas plasmticas es menor que en los adultos, pero se aproxima a la de stos varios meses despus del nacimiento. Esta menor unin a las protenas podra deberse a diferencias cualitativas y cuantitativas en las protenas plasmticas neonatales y tambin a la presencia de sustratos exgenos y endgenos en el plasma. La inferior capacidad de unin a las protenas puede alterar las respuestas farmacolgicas y el aclaramiento de los frmacos, pero raras veces adquiere importancia en los nios de mayor edad. La elevada sensibilidad de los RN a ciertos frmacos, como la teofilina, se ha atribuido en parte a la menor unin a las protenas, que aumenta la cantidad de frmaco libre disponible en los receptores y que conlleva un efecto farmacolgico ms intenso. As pues, pueden observarse reacciones adversas con concentraciones plasmticas del frmaco mucho ms bajas, consideradas seguras en la poblacin adulta.

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Metabolismo y eliminacin de los frmacos: La dosis de mantenimiento de un frmaco es, en gran medida, una funcin de su aclaramiento corporal, el cual depende principalmente de las velocidades de metabolismo y de eliminacin. Estos procesos tienden a ser muy lentos en el RN, aumentan progresivamente durante los primeros meses de la vida y superan a las tasas de los adultos en los primeros aos de la vida. La eliminacin de los frmacos se hace de nuevo ms lenta durante la adolescencia y probablemente alcanza las tasas del adulto al final de la pubertad. Los cambios del metabolismo y la disposicin de los frmacos en funcin de la edad son extremadamente variables y tambin dependen del sustrato o del frmaco. La mayora de los frmacos, entre ellos la difenilhidantona, los barbitricos, los analgsicos y los glucsidos cardacos, presentan vidas medias plasmticas 2 o 3 veces ms largas en los RN que en los adultos. Otros frmacos tienen una eliminacin mucho ms lenta en los RN y en los lactantes pequeos; por ejemplo, la vida media plasmtica de la teofilina es de 30 h en el RN y de 6 h en el adulto. Aunque pueden alcanzarse tasas adultas de eliminacin de algunos frmacos (barbitricos, difenilhidantona) entre las 2 y 4 sem despus del nacimiento, otros (p. ej., la teofilina) requieren meses. El metabolismo y la eliminacin de los frmacos presentan una variabilidad y una vulnerabilidad notables a los estadios fisiopatolgicos de los pacientes. Adems, en los RN se produce una activacin de las vas de biotransformacin alternativas (p. ej., conversin de la teofilina en cafena). Estas observaciones han llevado a modificar las pautas de dosificacin para los lactantes y nios. Sus principios se ilustran en la figura 258-2 para la teofilina, un broncodilatador y estimulante del SNC utilizado a menudo en pediatra. La teofilina tiene una tasa de eliminacin muy lenta en el RN; alcanza las tasas del adulto al cabo de unos meses y las supera a la edad de 1-2 aos. As pues, para mantener las concentraciones plasmticas del frmaco dentro de los lmites teraputicos, la relacin entre las dosis y el peso corporal es extremadamente baja durante el perodo neonatal, pero aumenta y sobrepasa las dosis del adulto entre los 6 meses y los 4 aos de edad. La eliminacin renal es la va principal de eliminacin de los antimicrobianos, que son los frmacos utilizados con ms frecuencia en los RN y nios pequeos. La eliminacin renal depende del IFG y de la secrecin tubular, funciones ambas que son deficientes en los RN y que maduran funcionalmente durante los 2 primeros aos de la vida. El IFG del RN es alrededor del 30% del de los adultos y depende en gran medida de la edad gestacional en el momento del nacimiento. El flujo sanguneo renal (FSR) efectivo afecta a la velocidad con que los frmacos son eliminados por los riones. El FSR efectivo es bajo durante los primeros 2 d de vida (34-99 ml/min/1,73 m2), aumenta a 54-166 ml/min/1,73 m2 alrededor de los 14-21 d y asciende posteriormente hasta alcanzar los valores del adulto, unos 600 ml/min/1,73 m2, a la edad de 1-2 aos. Los aclaramientos plasmticos de los frmacos se hallan significativamente incrementados en la primera infancia, a partir del primer ao de vida. Ello se debe en parte al aumento de la eliminacin renal y heptica de los frmacos en los nios pequeos, en comparacin con los adultos, especialmente con los ancianos. Las pautas de dosificacin de los aminoglucsidos y otros antimicrobianos se ajustan teniendo en cuenta estos cambios madurativos.

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Posologa: No existen reglas que garanticen la eficacia y la seguridad de los frmacos en los nios, sobre todo en los RN. Las dosis basadas en los datos farmacocinticos obtenidos en un grupo de edad determinada, ajustadas segn la respuesta deseada y la capacidad individual de manejo del frmaco, constituyen a menudo el enfoque ms racional. Muchos frmacos utilizados habitualmente en la prctica peditrica no han sido estudiados de forma adecuada o no lo han sido en absoluto en la poblacin peditrica. Se han sugerido muchas frmulas para calcular las dosis de los nios a partir de la dosis del adulto (p. ej., las reglas de Clark, de Cowling y de Young), suponiendo, incorrectamente. que la dosis del adulto es siempre la adecuada y que el nio es un adulto en miniatura. Como muestra la figura 258-2, las necesidades posolgicas cambian constantemente en funcin de la edad. Las recomendaciones actuales suelen hacerse en relacin con el peso corporal o con la edad del nio. Sin embargo, incluso en un grupo de poblacin dado como los RN, las dosis de los frmacos difieren debido a la variable inmadurez del aclaramiento de los frmacos. Por ejemplo, las dosis y los intervalos de administracin de antibiticos muy utilizados (gentamicina y vancomicina) en el perodo neonatal suelen ajustarse en funcin de la edad gestacional y de la edad posnatal (v. tabla 258-1). Consideraciones farmacocinticas y control teraputico: Muchos frmacos presentan una curva de desaparicin plasmtica biexponencial en los RN y en los pacientes peditricos de ms edad; es decir, el logaritmo de la concentracin plasmtica del frmaco disminuye de modo lineal como una funcin del tiempo, con una fase (a) distributiva breve pero rpida y una fase de eliminacin (b) ms lenta. Esto ejemplifica un modelo de dos compartimientos y de cintica de primer orden, en el que se elimina una fraccin (no cantidad) del frmaco que permanece en el cuerpo por unidad de tiempo; despus de la fase de distribucin, la concentracin plasmtica es proporcional a la concentracin del frmaco en otras partes del cuerpo. Este modelo es aplicable a una amplia variedad de frmacos utilizados en los RN y en los pacientes peditricos de ms edad, aunque algunos (p. ej., gentamicina, diazepam, digoxina) pueden ajustarse a un modelo multicompartimental; otros (p. ej., los salicilatos) presentan una cintica de saturacin (es decir, en cada unidad de tiempo se elimina una cantidad de frmaco determinada y no una fraccin). En los nios preescolares y prepuberales, la fase a puede ser muy corta en relacin con la b y su contribucin a la eliminacin completa y a los cmputos de las dosis puede no ser importante. De la misma forma, los frmacos administrados a los RN suelen presentar una fase b extraordinariamente prolongada en relacin con la fase a. En consecuencia, y a los efectos de calcular las dosis durante el perodo neonatal, la totalidad del organismo podra considerarse como un nico compartimiento. Para la mayora de los frmacos que siguen una cintica de primer orden, los ajustes de la dosificacin pueden basarse en las concentraciones plasmticas, que en condiciones estables son proporcionales a las dosis. Por ejemplo, en el caso del fenobarbital, si la concentracin plasmtica es slo de 5 mg/l a 10 mg/kg/d, la duplicacin de la dosis a 20 mg/kg/d debera aumentar al doble la concentracin plasmtica del frmaco, hasta 10 mg/l. 16

La administracin de una dosis de carga (mg/kg) puede ser til para conseguir rpidamente una concentracin plasmtica determinada cuando se necesita un comienzo precoz de la accin del frmaco. Con muchos frmacos, las dosis de carga (mg/kg) suelen ser mayores en los RN y en los lactantes pequeos que en los nios de ms edad o los adultos. No obstante, la prolongada eliminacin de los frmacos en las primeras semanas de vida posnatal justifica la administracin de dosis de mantenimiento sustancialmente menores y con intervalos ms largos para evitar la toxicidad. El control de las concentraciones de los frmacos en el suero u otros lquidos biolgicos (saliva, orina, LCR, etc.) es til cuando no se consigue el efecto farmacolgico deseado o cuando aparecen reacciones adversas. Este control ayuda tambin a comprobar el cumplimiento de la prescripcin. Vas de administracin de los frmacos: Las vas de administracin dependen de las necesidades clnicas y de las circunstancias. En el RN prematuro enfermo, casi todos los frmacos se administran por va i.v., ya que la funcin GI y, por tanto, la absorcin de medicamentos son defectuosas, mientras que la escasez de masa muscular impide el uso de la va i.m. En los RN prematuros mayores, los nacidos a trmino y los pacientes peditricos de mayor edad, la va predominante es la oral. La absorcin de los frmacos a travs de la piel es mayor en el RN y es objeto de estudio en la actualidad. En los nios gravemente enfermos o en los que presentan vmitos, diarrea y alteracin de la funcin GI se recomienda la va parenteral.
Pautas generales Obtener una historia de alergia a medicamentos Valoracin al ingreso. Comprobar la exactitud de las 5 "C". Frmaco correcto. Dosificacin correcta. Hora correcta. Va correcta. Paciente correcto. Si existen dudas ante frmacos y dosis no usuales efectuar doble control con otro personal del equipo de enfermera. Siempre realizar doble control cuando se administren: Digoxina. Insulina. Heparina. Sangre. Adrenalina. Narcticos. Sedantes. Conocer las interacciones de los frmacos ms utilizados en Pediatra y de los frmacos con los alimentos. Anotar en la hoja de registro de medicacin todos los frmacos administra dos. Pautas especficas Esperar el xito. Facilitar una explicacin adecuada al grado de desarrollo del nio. Permitir que el nio escoja siempre que sea posible.

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Ser honesto con el nio. Hacer intervenir al nio y a sus padres para conseguir su cooperacin. Ofrecer distraccin al nio asustado o no cooperador. Brindar al nio la oportunidad de expresar sus sentimientos. Premiar al nio por sus esfuerzos. Pasar un tiempo con el nio tras administrarle el medicamento. Hacer saber al nio que se le acepta como persona de valor. Ensear a la familia a administrar la medicacin El nombre del frmaco. El objetivo por el que se administra el frmaco. La cantidad de frmaco a administrar. La frecuencia con la que se administra. La duracin de la administracin. Los efectos previstos del frmaco. Los signos que pueden indicar un efecto secundario del frmaco. Despus de explicar a la familia todo lo anterior, evaluaremos su grado de comprensin. Si no lo han comprendido, volver a explicarles el procedimiento utilizando otros mtodos didcticos, segn el nivel intelectual: Hacer una demostracin Hacer que la familia efecte una demostracin. Dar las instrucciones por escrito. Recomendarles la realizacin de un calendario para la medicacin para evitar errores y omisiones. Ayudar a la familia a pautar el horario de administracin segn el ritmo familiar (horas de sueo, horario de colegio, de trabajo, etc. Asegurarse de que la familia sabe qu hacer y a quin acudir si se observa cualquier signo de alarma. Administracin oral Seguir las precauciones de seguridad en la administracin (5c) Seleccionar el medio adecuado, ya sea un vaso, una cuchara medidora, una jeringa, un cuentagotas o una tetina. Preparar la medicacin. En los nios con dificultades para deglutir aplastaremos los comprimidos y los mezclaremos con agua o zumo. Administrar los medicamentos utilizando precauciones de seguridad para su identificacin y administracin. Anotaremos el No. de la habitacin y cama en los envoltorios de jeringas, en las mismas jeringas y en los vasos de medicacin adems de indicar, opcionalmente, el nombre del frmaco. Consideraciones especiales segn la edad del nio Lactante pequeo Sostenerlo en postura semi inclinada. Colocar la jeringa, la cuchara medidora o el cuentagotas con la medicacin en la boca, bien atrs en la lengua o al costado de ella. Administrar lentamente para reducir la posibilidad de ahogo o aspiracin. Permitiremos que el lactante succione la medicacin colocada en una tetina. Lactante mayor Ofrecer el medicamento en un vaso o cuchara. Administraremos con jeringa, cuchara medidora o cuentagotas igual que en los pequeos.

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En los nios mal dispuestos utilizar una sujecin leve o parcial. (Imprescindible la ayuda de los padres. No debemos forzar al nio que se resiste activamente por riesgo de aspiracin; posponer durante 20-30 min. y ofreceremos de nuevo la medicacin. Preescolares Utilizar una presentacin directa. En los nios reacios, utilizar lo siguiente: Persuasin simple. Envases innovadores. Refuerzos (recompensas tangibles para el cumplimiento) Nosotros les regalamos a veces un globo o les dejamos jeringas para que hagan coleccin (esto les gusta mucho a casi todos) Administracin naso gstrica o por gastrostoma Primero de todo comprobar el estado de la sonda, si se ha movido, verificar su posicin. Siempre que sea posible utilizar preparaciones del frmaco en suspensin o solucin. Si se administran comprimidos, aplastarlos hasta conseguir un polvo muy fino y disolver el frmaco en una pequea cantidad de agua. Los comprimidos con recubrimiento entrico o de liberacin controlada no debemos aplastarlos, a no ser que no quede otra alternativa. Evitaremos las medicaciones oleosas ya que tienden a depositarse en las paredes de la sonda y se obstruyen. Diluiremos las medicaciones viscosas, por ejemplo si contienen mucha sacarosa. No mezclar la medicacin con la alimentacin entrica. Administrar la medicacin a temperatura ambiente. Medir la medicacin en un envase calibrado. Despus de la administracin, lavaremos la sonda con agua (1-2 cc para las sondas pequeas y 5 cc para las ms mayores) Si se administra ms de una medicacin, lavaremos el tubo entre una y otra para evitar que se obstruya. Finalmente dejar la sonda pinzada si no lleva en ese momento alimentacin. ADMINISTRACIN RECTAL Enemas de retencin: Diluir el frmaco en el menor volumen de solucin posible. Insertar profundamente en el recto. Sostener los glteos durante 5-10 min. Si el nio es pequeo para cooperar. Supositorios: Si se ha indicado que se administre la mitad, hay que cortarlo en sentido longitudinal. Administracin aerea (por inhalacin) Tiene como meta la inhalacin de una solucin en forma de partculas suspendidas en el aire para depositarse despus en rbol traqueo bronquial. Los aerosoles son frmacos lquidos (broncodilatadores esteroides, mucolticos, antibiticos y agentes antivricos suspendidos en forma de partculas) Los generadores de aerosol propelidos por aire o mezclas de aire-oxgeno en general se dividen en: Nebulizadores de pequeo tamao (mascarillas)

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Nebulizadores ultrasnicos. Inhaladores de dosis medida: con cmara espaciadora que retrasa el tiempo entre el disparo y el inicio de la inspiracin con las consiguientes ventajas como: Disminuye el efecto fro del Fren, ya que se suaviza con la cmara. Se evapora parte del propelente en la cmara. Disminuye el tamao de las partculas. Facilita la realizacin del tiempo de apnea. Hay cmaras adaptables para nios en el mercado (Babyhaler*) En lactantes utilizaremos campanas de oxgeno. En preescolares y nios mayores podemos utilizar ya los nebulizadores tipo mascarilla con cazoleta. Hay que limpiar las cazoletas despus de cada aplicacin. La eficacia del tratamiento con aerosol es mxima si instruimos al nio para que respire por la boca con inhalaciones lentas y profundas, seguido de un tiempo de apnea de 5-10 segundos y luego, exhalaciones lentas (tambin utilizando espirmetro) En lactantes y nios pequeos, las maniobras que producen respiracin profunda y tos, consisten en: Golpetear en los pies, estimulaciones tctiles, y llanto mientras se le sostiene erguido. Administracin oftlmica Los colirios y pomadas oftlmicos se administran de la misma forma que en los adultos, los nios necesitan, sin embargo, una preparacin adicional. Procedimiento: Lavado de manos. Eliminaremos cualquier secrecin del ojo. Colocar al nio boca arriba, sujetarlo si se resiste. Instilaremos el colirio desde el ngulo ocular interno y no tocar el ojo con el cuentagotas. Pedirle al nio que mire hacia arriba mientras se le administra el colirio, y despus de la administracin pedirle que cierre el ojo y luego parpadee. Si hay que administrar colirios y pomadas, las gotas se administran siempre antes que la pomada. Administracin tica Procedimiento: Lavado de manos. Asegurarse de que las gotas estn tibias, ni demasiado fras ni calientes. Calentarla entre las manos. Acostar al nio sobre el costado opuesto al odo donde vamos a colocar el frmaco. Necesitaremos estirar el conducto auditivo del nio. < 3 aos Tirar hacia abajo y atrs. 3 aos Tirar hacia arriba y atrs. Mantener al nio de costado con el odo medicado hacia arriba durante un minuto.

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Administracin nasal Procedimiento: Lavado de manos. Retiraremos la mucosidad de la nariz con un pao limpio. Colocaremos al nio boca arriba. Inclinar la cabeza hacia atrs colocando una almohada bajo sus hombros o que la cabeza cuelgue sobre el costado de la cama o del regazo. Despus de la instilacin mantendremos la cabeza inclinada 1 minuto. Administracin intramuscular Procedimiento Utilizar medidas de seguridad al administrar medicamentos. Preparacin la medicacin: Seleccionar la aguja y jeringa adecuada a: Cantidad de lquido (tamao de la jeringa) Viscosidad del lquido (calibre de la aguja) Cantidad de tejido a penetrar (longitud de la aguja)

Se recomienda un volumen mximo de 1 ml para administrar en lactantes y nios de corta edad. Determinaremos el punto de inyeccin. Asegurarse de que el msculo es suficientemente grande para recibir el volumen y el tipo de medicacin.
Nios mayores: Seleccionaremos el lugar al igual que en el paciente adulto, permitir cierta eleccin del sitio por el nio. Lactantes y nios pequeos o debilitados: Los puntos seleccionados son: Msculo VASTO EXTERNO Msculo GLTEO MEDIO NO en msculo GLTEO MAYOR Administracin el medicamento: Disponer de ayuda suficiente para sujetar al nio ya que su conducta es por lo general imprevisible. Explicar brevemente qu se va a hacer. Exponer el rea a inyectar para observar las marcas anatmicas (orientadoras) sin obstculos. Elegir el sitio en que la piel no est irritada y no haya riesgo de infeccin (palpando para evitar reas sensibles o endurecidas) En las inyecciones mltiples, rotaremos los puntos de aplicacin

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Colocar al nio en posicin decbito, ya que as las marcas anatmicas de referencia son ms fciles de evaluar, adems la sujecin es ms fcil y evitamos el riesgo de cadas o desvanecimientos Sujetar firmemente el msculo entre el pulgar y los dems dedos para aislarlo y estabilizarlo a fin de depositar el frmaco en su parte ms profunda. Si aplicamos antisptico, esperar a que se seque completamente antes de la inyeccin. Administraremos el frmaco a la temperatura ambiental, (s est en frigorfico, sacar unos minuto antes de la administracin) Mientras se administra el medicamento distraer al nio con la conversacin y darle algo para que se concentre (simplemente apretar una mano) Administrar el medicamento lentamente y despus retirar la aguja y aplicar presin sobre el punto con una gasa estril. Despus coger al nio en brazos y acunarlo, si es pequeo, y alentar a los padres a que le consuelen. Alabaremos a los nios mayores. Puntos de inyeccin intramuscular en los nios: Vasto externo: Localizacin: Palpar el trocnter mayor y la articulacin de la rodilla, dividir verticalmente la distancia entre estos dos puntos en 2 cuadrantes. El punto de inyeccin es en la mitad del cuadrante superior. Ventajas: Msculo grande, bien desarrollado que puede tolerar mayores cantidades de lquido. No hay nervios o vasos sanguneos importantes en esta rea. Fcilmente accesible si el nio est en decbito supino, de costado o sentado. Desventajas: Trombosis de la arteria femoral por inyeccin en la mitad del muslo o lesin del nervio citico por una aguja larga inyectada en una extremidad pequea. Ventroglteo: Localizacin: Se palpa para localizar el trocnter mayor, la espina ilaca antero superior y la cresta ilaca posterior. Se coloca la palma de la mano sobre el trocnter mayor, el dedo ndice sobre la espina ilaca anterior y el dedo medio a lo largo de la cresta ilaca posterior. Se inyecta en el centro de la "V" formada por los dedos. Ventajas: No hay nervios ni estructuras vasculares importantes. Fcilmente identificable por las marcas seas de referencia, ya que son prominentes. Puede recibir cantidades grandes de lquido. Menos doloroso que en el vasto externo. Desventajas: Poca familiaridad de los profesionales en la utilizacin de este punto. Dorso glteo: Localizacin: Localizar el trocnter mayor y la espina ilaca postero superior, trazar una lnea imaginaria entre estos dos puntos e inyectar. Ventajas: Masa muscular ms voluminosa en nios mayores. Tolera mayores cantidades de lquido. El nio no ve la jeringa ni la aguja. Desventajas: Contraindicado en nios que no han caminado durante (por lo menos) un ao. Riesgo de lesionar el nervio citico. Hay una gruesa capa de tejido subcutneo, lo que predispone a depositar el frmaco en ella y no en el msculo. La exposicin del rea puede producir vergenza en nios mayores.

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Deltoides: Localizacin: Localizar el acromion, inyectar en el tercio superior del msculo, que comienza unos 2 dedos por debajo del acromion. Ventajas: Absorcin ms rpida que en los puntos glteos. Fcilmente accesible. Desventajas: Masa muscular pequea. Pequeas cantidades de frmaco. Dolor tras inyecciones repetidas. Administracin intravenosa El tratamiento intravenoso en los lactantes y nios se utiliza por las siguientes razones: Para reemplazar lquidos Conservacin de lquido. Como va de administracin de frmacos y otras sustancias teraputicas (sangre, productos sanguneos, inmunoglobulinas) Caractersticas de los equipos de administracin peditrica: Cmara de goteo con micro gotero. Dosificador de flujo Aguja de pequeo calibre, catter de plstico (para administracin a corto plazo) catter venoso central o catter con reservorio, Port-a-cath* (en administracin a largo plazo) Los puntos de inyeccin son los siguientes: Venas del cuero cabelludo. Venas superficiales de la mano, pie o brazo. Para Mantener la integridad del punto intravenoso. Pequea frula almohadillada. Sujeciones para lactantes y nios pequeos si es necesario. Pueden utilizarse aparatos electrnicos de infusin: BOMBAS: Poseen mecanismos para propulsar la solucin a la velocidad deseada bajo presin. Las hay de jeringa o volumtricas. Preparacin de la medicacin intravenosa. Calcular la dosis fraccionada si es necesario y extraer slo la dosis necesaria del vial. Comprobaremos el correcto funcionamiento de la va venosa. Diluir el frmaco en una cantidad determinada de suero teniendo en cuenta: o o o o o Tamao del nio. Tamao de la vena. Tiempo de infusin. Ritmo de perfusin. Grado de toxicidad para los tejidos subcutneos.

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Purgar el equipo de medicacin con SF para asegurarnos que se ha administrado todo el medicamento.

Administracin subcutnea Es el mismo procedimiento que en pacientes adultos. Puntos de inyeccin son: Dorso del brazo. Zona abdominal. Parte anterior de los muslos. Nalga o glteos. Segn la localizacin anatmica hay una mayor o menor rapidez de absorcin. El orden de mayor a menor es el siguiente: ABDOMEN > DELTOIDES > MUSLO > NALGA o GLTEO. Administracin intradrmica Es el mismo procedimiento que en pacientes adultos. Punto de inyeccin Cara anterior del antebrazo. Utilizacin para Prueba de tuberculina y prueba de sensibilidad a determinados frmacos (por ejemplo: L - ASPARAGINASA.

Reacciones adversas y toxicidad de los frmacos: Adems de las vas habituales deseadas, existen otras no intencionadas; por ejemplo, la absorcin a travs de la placenta o de la leche materna, por inyeccin fetal directa inadvertida o a travs de una puerta de entrada pulmonar, cutnea o conjuntival. La infravaloracin de la importancia de estas vas y la falta de conocimiento de las alteraciones del metabolismo y eliminacin de los frmacos pueden ocasionar tragedias teraputicas; por ejemplo, el desconocimiento de la actividad deficiente de la glucuroniltransferasa en el RN puede desembocar en el desarrollo de un sndrome del nio gris en un lactante o en un preescolar, caracterizado por un colapso cardiovascular agudo debido a la toxicidad por el cloranfenicol (vea comentario sobre el cloranfenicol en otros antimicrobianos, y Tratamiento antibacteriano, en Infecciones neonatales)El desplazamiento de la bilirrubina de sus lugares de unin a la albmina por las sulfamidas produce ictericia nuclear (kernicterus) o encefalopata bilirrubnica en los RN. La absorcin cutnea del hexaclorofeno provoca lesiones qusticas cerebrales y alteraciones neuropatolgicas en los lactantes pequeos. Puede producirse una intoxicacin por cido brico y colorante de anilina debida a la absorcin insospechada de estas sustancias a partir de los paales. Los efectos txicos de los frmacos (como la sobredosificacin) suelen ser exageraciones de los efectos farmacolgicos conocidos (por ejemplo: , arritmias cardacas por sobredosificacin de glucsidos cardacos. No obstante, los factores propios del husped, como la hipersensibilidad o las anomalas genticas (por ejemplo: 24

, deficiencia de G6PD), tambin pueden predisponer al paciente a desarrollar reacciones adversas a los frmacos. La retirada del frmaco responsable suele conducir a la desaparicin de la reaccin adversa. El tratamiento de las reacciones txicas persistentes depende de cada sustancia. Cumplimiento: La falta de cumplimiento de las prescripciones en pediatra es preocupantemente elevada (50-75%); por ejemplo, en un grupo de nios tratados con penicilina durante 10 d por infecciones estreptoccicas, se observ que el 56% haba dejado de recibir el frmaco al tercer da, el 71% no lo reciba el 6. d y slo el 18% segua el tratamiento el 9. d. Los porcentajes de incumplimiento son incluso ms elevados en las enfermedades crnicas, p. Ej. (Diabetes juvenil, asma) que requieren pautas complejas de larga duracin y que alteran los patrones de conducta existentes. Ante un fracaso teraputico, siempre debe considerarse la posibilidad de una falta de cumplimiento de la prescripcin. Las medidas generales para mejorar el cumplimiento consisten en llamadas de recuerdo por parte del mdico o del personal sanitario o las visitas de seguimiento, la comprobacin de los envases de la medicacin en cada visita a la consulta comprobando la cantidad que queda, el anlisis de orina, sobre todo cuando se prescriben antibiticos, o hacer que los pacientes o sus padres lleven un registro diario del tratamiento (cantidad y frecuencia) Factores mdicos que influyen en la falta de cumplimiento: El cumplimiento disminuye cuando el tratamiento es complejo, incmodo, caro, de larga duracin, desagradable de administrar, produce efectos adversos o implica modificaciones del estilo de vida. Los protocolos teraputicos deben ser lo ms sencillos posible, p. Ej. , Sincronizando las medicaciones mltiples y han de adaptarse a los horarios de los pacientes y de sus padres. Hay que insistir en los aspectos esenciales del plan teraputico, p. Ej. , Debemos administrar la totalidad de un ciclo de antibiticos. Las visitas de seguimiento iniciales o las llamadas telefnicas, p. Ej. , A los 3 o 4 das permiten valorar los progresos y corregir rpidamente los problemas. Si es necesario introducir cambios en el estilo de vida, p. Ej. , Dieta o ejercicio, habrn de programarse poco a poco, a lo largo de varias visitas. Deben establecerse objetivos realistas p. Ej. , Si el nio debe perder 14 Kg, lograr que en la siguiente visita a las 2 semanas haya perdido 1 Kg.. El buen cumplimiento de la prescripcin debe reforzarse con elogios y, slo entonces, aadir un nuevo objetivo. El costo del tratamiento puede reducirse mediante la prescripcin de genricos, evitando la prescripcin innecesaria y los productos de venta sin receta. Factores paternos que influyen en la falta de cumplimiento: Algunos padres no conocen claramente cul es su cometido en el tratamiento, sobre todo por mala memoria: 15 minutos despus de una conversacin se ha olvidado alrededor de la mitad de la informacin proporcionada. Adems, los padres recuerdan mejor lo que se dijo durante el primer tercio de la conversacin y lo que se dijo con relacin al diagnstico que al tratamiento. El mdico debe describir el tratamiento, escribirlo y repasarlo de nuevo, insistiendo en su importancia y evitando la informacin tcnica compleja sobre la enfermedad y la accin de los medicamentos.

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Las creencias y las actitudes pueden entrar en conflicto con el cumplimiento, p. Ej. , Mi hijo no puede tener gripe porque ya la ha pasado y no se pasa dos veces; es como el sarampin Estas creencias tienen mltiples orgenes: patrones culturales, creencias familiares transmitidas, experiencia previa con la enfermedad, mala interpretacin o informacin falsa y aceptacin de la informacin errnea procedente de fuentes no mdicas. El mdico debe corregir los errores y establecer si los padres estn de acuerdo con el diagnstico, si lo consideran grave y si creen que el tratamiento va a funcionar, que tendr efectos secundarios o que ser difcil de seguir. Otros factores que influyen en el mal cumplimiento son la falta de satisfaccin con la informacin facilitada y con el apoyo emocional recibido por parte del mdico, la incapacidad para expresar las dudas, la dificultad para comprender las respuestas a las preguntas y el hecho de que la visita no haya satisfecho sus expectativas. El mdico debe animar a los padres para que comenten sus preocupaciones o ideas sobre el diagnstico y el tratamiento, sus esperanzas y sus quejas. Factores del paciente que influyen en la falta de cumplimiento: Consisten en la falta de aceptacin de la enfermedad o de las consecuencias negativas que puede tener la no-observancia de la prescripcin. Los nios y adolescentes necesitan sentir que controlan su enfermedad y el tratamiento, sobre todo cuando padecen enfermedades crnicas. Hay que animarles para que se comuniquen libremente y asuman la responsabilidad (con supervisin familiar) del cumplimiento. DEFINICIONES Absorcin: La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin, lo que ha sido llamado fase farmacutica. La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bichabas lipdicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo.

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El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los psicofrmacos son bases dbiles)A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y las bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico) Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que en una disminucin de la cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (t mx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx) La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio y aluminio se unen a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la cantidad de principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la administracin simultnea de anticidos redujo la excrecin urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45%; Forrest et al. , 1970. La administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin, Belknap & Nelson, 1993. La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin: fase farmacutica. La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Dicha difusin puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte facilitado (a travs de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de energa) o por transporte activo (a travs de bombas [protenas] que consumen energa en forma de ATP. El principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo.

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La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) Y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx) La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, Clozapina, Quetiapina, Biperideno, Benzotropina) pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin. PRINCIPIOS DE PRESCRIPCIN EN NIOS "Los mdicos poseen el arte de Pen vertido en el conocimiento de los medicamentos; pero el xito no corresponde siempre a sus esfuerzos; a menudo de un pequeo dolor nace un gran mal que no cede ante el empleo de remedios suavizantes; otras veces la imposicin de las manos restablece rpidamente la salud en el individuo inmerso en enfermedades peligrosas y penosas". 1. INTRODUCCION En la presente revisin sobre los principios de la prescripcin de los medicamentos en los nios se quiere hacer hincapi en algunos aspectos que deben tenerse en cuenta antes de ordenar un medicamento. Frecuentemente se cometen errores en las indicaciones, dosificacin o administracin de medicamentos en nios, dado que es comn creer que el nio es un adulto pequeo y las dosis se calculan sin tener en cuenta las proporciones ponderales. Es necesario conocer las diferencias entre el nio y el adulto. Los nios son inmaduros fsica, fisiolgica y emocionalmente, tienen una proporcin de masa corporal diferente con relacin al rea, tienen una composicin corporal distinta, poseen un sistema pulmonar, cardiovascular y metablico inmaduros con menores reservas, que los hacen descompensar ms fcilmente que el adulto. El uso racional de frmacos en los pacientes peditricos depende fundamentalmente del conocimiento de las caractersticas farmacocinticas proceso de utilizacin del frmaco (absorcin, distribucin y eliminacin) y farmacodinmicas (mecanismo de accin), ya que existen numerosas variables que son diferentes en el nio y deben tenerse en cuenta, tales como la absorcin gastrointestinal, la composicin de los diferentes compartimentos corporales, eliminacin, actividad enzimtica oxidativa del hgado, etc. 2. DEFINICION

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La palabra prescripcin viene del latn praescriptio, que significa receta o frmula. Es la nota que escribe el mdico y entrega al paciente, en la que indica el modo de preparacin y administracin de un remedio1. 3. HISTORIA Los primeros conocimientos acerca de la accin farmacolgica de los medicamentos tuvieron origen en la observacin de la ingestin accidental de productos naturales. Los primeros efectos notados fueron los txicos. Es pues, la toxicologa, la rama ms antigua de la farmacologa. Para los antiguos habitantes de la tierra, el hombre no era el centro del mundo y maestro de la naturaleza, sino un ocupante del mismo, al igual que los animales y las plantas. Existan fuerzas, tanto en la tierra como en el cielo, as como en el infierno, que controlaban y protegan todos los elementos vivos, que tenan todo tipo de conexiones los unos con los otros. Por eso, todo era ms o menos sagrado y los poderes que dominaban el mundo intervenan para castigar a aquellos que quebrantaban las leyes. El espritu poda abandonar temporalmente el cuerpo y viajar por mundos visibles e invisibles. Un doble fenmeno caracterizaba esas culturas, el hecho de que el rol del curandero y el del sacerdote o brujo no se diferenciaban. Las antiguas ideas con respecto a la enfermedad y la medicina se pueden considerar como una mezcla inextricable de religin, magia y ciencia. Religin, puesto que se supona que ciertas deidades podan causar enfermedades o curarlas; magia, puesto que las enfermedades se solan atribuir a la magia negra de algn brujo, y por eso las personas intentaban hallar una cura mgica; finalmente ciencia, puesto que el conocimiento de las plantas y los minerales, la prctica de la sangra y la prescripcin de baos daba a la medicina, en ciertos casos y culturas, un aspecto curiosamente moderno. El papel desempeado por los egipcios en los orgenes de la ciencia mdica, quirrgica y farmacutica apenas comienza a ser conocido en el ltimo siglo, cuando el papiro de Ebers, la primera obra mdica egipcia, fuera descubierta en una tumba. El papiro Ebers, de principios de la XVIII dinasta, 1580 aos a. de J.C., publicado en 1875 consta de 110 pginas conteniendo 900 recetas que muestran conjuros y exorcismos y en su mayor parte de las dosis, cantidad, enfermedad y conjuro correspondiente. Al principio, en la India, as como en Egipto o en China, la magia desempe un gran papel en la teraputica y se conocen numerosos encantamientos a los demonios para sanar o provocar la enfermedad. La teraputica debi evolucionar desde la magia hacia la experiencia y basta, para admitirlo, pensar que los antiguos egipcios utilizaron, en tiempos remotos, los remedios naturales, sencillos, apropiados para las enfermedades y que actuaban por sus propias cualidades. Asclepio - Esculapio - antes de ser divinizado, fue rey de Tesalia, y a la vez guerrero y mdico. De sus hijas, Panacea se convertira en la diosa que cura todas las enfermedades e Higea, en diosa de la salud. Asclepios se convirti en dios de la medicina y "sana todas las heridas, las lceras, las fiebres, los dolores, con dulces 29

encantamientos, pociones calmantes, incisiones, aplicaciones externas". Por entonces se alzaron los primeros templos en su honor y una parte de la medicina, convertida en medicina sacerdotal, form, fuera de los santuarios, unas escuelas de las que surgira la medicina cientfica. Sin duda Hipcrates usaba los remedios ms sencillos y juzgaba que, entre stos, la dieta era el primero y principal. Es obvio que daba gran importancia al rgimen de los enfermos. Durante las enfermedades agudas recomendaba, por ejemplo, la tisana, es decir un caldo de cebada descascarillada. Los pacientes que estaban en condiciones de comer deban elegir alimentos refrescantes como las acelgas, la calabaza, el meln, Beban agua adicionada de miel o bebidas de preparacin ms compleja. Todas las enfermedades, segn Hipcrates, terminan o se curan gracias a las evacuaciones que se hacen por la boca o por el vientre, o por la vejiga, pero el sudor es comn a todas las enfermedades o termina con ellas por igual. La farmacia hipocrtica es, pues, extremadamente rica, bajo formas muy variadas, utiliza los principales productos del reino vegetal, pero no excluye numerosos productos del reino animal y tiene en cuenta algunos minerales. Se puede sealar que la Biblia menciona a ttulo de medicamentos, la mirra, el incienso, el loe, la coloquntida, la adormidera, el comino, el ricino, el ajo, el ajenjo, el hisopo, etc. La lectura del libro de los Reyes, despierta la mayor admiracin por los conocimientos teraputicos de Salomn: "Habl sobre los rboles, desde el cedro del Lbano hasta el hisopo que sale de la muralla; tambin habl sobre los animales, sobre los pjaros, sobre los reptiles y sobre los peces". El chamn es quien personificaba la medicina precolombina en las culturas Azteca e Inca, unificaba en su persona los elementos mgicos de los rituales recibidos de los dioses, y el conocimiento de las drogas y su preparacin que mantena en secreto. La farmacopea moderna se basa ya en estudios e investigaciones exhaustivas de los medicamentos, procurando el mnimo de efectos deletreos en el organismo y tratando de abarcar todas las patologas existentes2. 4. PRINCIPIOS FARMACOLGICOS DE LA LA TERAPUTICA Un plan ideal de farmacoterapia se logra por medio del proceso de la seleccin adecuada del frmaco, la dosis y el intervalo de administracin correctos y el total cumplimiento del programa teraputico. Es importante que el mdico sepa que cuando no se obtiene el resultado previsto farmacolgicamente, puede ser debido a que no se us la droga indicada de manera ptima en lugar de pensar que sta "no dio resultado". Podemos llegar a un rgimen ideal de dosificacin de frmacos mediante el conocimiento de los aspectos evolutivos de la utilizacin de los medicamentos por el organismo. Esto se refiere a hechos que tienen que ver con los eventos que ocurren entre la administracin de un medicamento y la aparicin de los efectos3, 4. Estos procesos son los siguientes: A. Biofarmacuticos:

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Liberacin del componente activo Disolucin en los lquidos biolgicos. Absorcin: velocidad, grado de absorcin, solubilidad. Distribucin: concentracin en diferentes tejidos del organismo. Biotransformacin: metabolismo del frmaco. Eliminacin: excrecin del frmaco del organismo. Mecanismos de accin Efectos de los frmacos

B. Farmacocinticos:

C. Farmacodinamia

5. EFECTOS DE LOS MEDICAMENTOS Todo principio activo es un veneno potencial y por lo tanto su inters clnico depende del balance entre el beneficio teraputico y los efectos secundarios indeseables. Concomitantemente con el efecto benfico de los medicamentos, se puede presentar una amplia variedad de efectos no deseados, que van desde ligeros malestares hasta la muerte; en trminos generales se les denomina reacciones adversas o efectos colaterales indeseables. Tradicionalmente se les ha dividido en dos tipos:

Tipo A; que se caracteriza por presentar efectos aumentados de la accin del medicamento, ya sea por sobredosis absoluta o relativa (insuficiencia renal), o por susceptibilidad del individuo. Por ejemplo la gastritis que produce la aspirina. Tipo B; se caracteriza por presentar efectos aparentemente desconectados del mecanismo de accin del frmaco, identificado como idiosincrasia, un ejemplo clsico es el Sndrome de Reye que se desarrolla en algunos nios que toman aspirinas.

Los efectos de los medicamentos pueden ser influenciados por diversos factores: los ligados a la droga y su administracin y los ligados al paciente: 5.1. Factores llegados a la droga y su administracin: A: Dosis: Es la cantidad de droga administrada. Entre ms grande sea la dosis administrada, mayor ser el efecto, hasta un mximo efecto alcanzado. Es lo comunmente llamado relacin dosis - respuesta. Determina lo temprano de sus efectos pero tambin la magnitud y duracin de ellos por la distribucin y eliminacin que tenga el medicamento. Si se acelera su absorcin el efecto es rpido y la duracin breve, si se retarda las acciones son prolongadas pero de poca intensidad. Los primeros son deseables, en

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el caso de los anestsicos quirrgicos o los analgsicos, los segundos en el caso de uso de hormonas, vacunas, etc. La rapidez de absorcin de una sustancia est ntimamente ligada a las vas de administracin utilizadas. La siguiente tabla muestra en orden de rapidez de accin las diferentes vas. ABSORCIN Simultnea Casi inmediata Muy rpida Menos rpida Ms lenta Mnima Variable ADMINISTRACIN Intravenosa Alveolar Intraperitoneal Intramuscular Subcutnea Intradrmica Oral

La absorcin por va oral depende de la rapidez del vaciamiento gstrico, de la solubilidad de la sustancia, el tamao de las molculas, el transporte a travs de la pared intestinal, etc. Los investigadores han demostrado una sustancial reduccin de la absorcin gastrointestinal de las penicilinas y las cefalosporinas, cuando stas suspensiones son administradas con leche. En contraste, las concentraciones sricas de eritromicina aumentaban cuando se administraban con los alimentos, lo mismo que la nitrofurantona y la griseofulvina 6. La absorcin podra ser retardada en algunas formas mezclando sustancias insolubles con la sustancia activa, como en el caso de las tabletas orales recubiertas con cubiertas entricas. B. C. D. E. Distribucin en el cuerpo Rapidez de eliminacin. Administracin de dosis repetidas Presencia de otras sustancias.

Los efectos que se pueden observar cuando un medicamento acta en presencia de otras sustancias son : Sinergismo, Cuando el efecto logrado es mayor que el producido por la sustancia sola. Antagonismo, cuando el efecto logrado es menor que la sustancia sola. Potencializacin, cuando el efecto de administrar dos sustancias es mayor que la suma algebrica de los efectos que pudieran obtenerse con las mismas dosis de las sustancias individuales. 5.2. Factores ligados al paciente: a) Peso (Cantidad de droga por unidad de peso) b) Edad

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c) Sexo d) Sensibilidad individual Hipersensibilidad: El organismo reacciona a los agentes extraos ms enrgicamente que de ordinario. Resistencia: Oposicin a la accin normal del medicamento.

e) Historia de administracin previa. La administracin de una sustancia puede modificar la respuesta a una segunda dosis, haciendo que sta sea mayor o menor que la obtenida con la primera. Las siguientes son las diferentes reacciones que se pueden presentar: Anafilaxia: Desencadena mecanismos histaminrgicos por protenas extraas con los anticuerpos especficos que resultaron del primer contacto. Por ejemplo la alergia a la penicilina. Taquifilaxia: Dosis sucesivas de algunas sustancias que producen cada vez respuestas menores. Acostumbramiento: Alguna sustancia administrada peridicamente durante largo tiempo produce cada vez menor respuesta, o que sea necesario dar cada vez mayor cantidad de la droga para obtener la misma respuesta. Por ejemplo lo que ocurre con los barbitrico-hipnticos con el paso del tiempo. Habituacin: Sucede cuando la supresin de una droga que produce acostumbramiento se sigue de molestias atribuibles a la carencia de la droga. Por ejemplo con el uso de la morfina o los analgsicos opioides sintticos. f) f - Estados fisiolgicos especiales. Por ejemplo en el embarazo o el efecto de los antipirticos en el paciente afebril y febril.

g) g - Estados patolgicos. Se deben considerar diferencias en estados patolgicos especiales como insuficiencia renal o heptica. Son tantos los frmacos que requieren de ajuste en la dosis en nios con falla renal que resulta quiz ms ilustrativo listar los que no requieren ajuste. FRMACOS QUE NO REQUIEREN DE AJUSTE EN SU DOSIFICACIN EN NIOS CON FALLA RENAL Antibiticos Antihipertensivos Otros Nifedipina, propanolol, furosemida, tiazidas, verapamilo, bumetanida. Anticonvulsivos, corticosteroides, vincristina, ciclofosfamida, teofilina, Cloxacilina, rifampicina, eritromicina

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indometacina

PRESCRIPCIN PARA LOS LACTANTES Y LOS NIOS Realmente no existen frmacos activos biolgicamente seguros. Solo hay mdicos seguros El lactante y el nio se encuentran en desarrollo continuo; la etapa de maduracin que alcanzan los diversos rganos influir sobre el complejo mecanismo que interviene en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Por lo tanto para el lactante prematuro, la dosificacin de medicamentos deber calcularse cuidadosamente y con precisin para tomar en cuenta la relativa inmadurez del hgado y los riones. Los productos que se utilizan y las frecuencias de administracin se seleccionan para lograr concentraciones optimas del frmaco en los sitios deseados sin causar toxicidad indebida , inconveniencia o molestia. Presentaciones farmacuticas Si hay formulaciones especialmente preparadas para nios , siempre deben utilizarse. Es mas probable que sean de una concentracin y volumen mas adecuados para la medicin mas fcil y precisa de las dosis infantiles. Los medicamentos lquidos son los mejores para nios pequeos , pero para los que sobrepasan los seis aos por lo general puede enfrentarse a cpsulas o tabletas. Se debe desalentar a los padres a que guarden medicamentos en casa por si se necesitan en un futuro Administracin La va mas fcil y aceptable para los nios es la boca y debera utilizarse siempre que sea posible.Las excepciones a esta regla general incluyen a los recin nacidos , nios seriamente enfermos o circunstancias donde la va oral esta contraindicada o es poco confiable, si es necesario administrar por va parenteral , se deber usar la va intravenosa y evitarse las inyecciones intramusculares repetidas , ya que asustan a los nios. Si se les solicita a los padres que administren los frmacos en casa, deber de darles instrucciones sobre la medicion exacta de la dosis , los horarios se podrn modificar para no intervenir con las actividades escolares o de otro tipo. Se les deber informar a los padres que hacer si el nio vomita y que es posible la prolongacin del tratamiento, se les debe alentar a informar al medico en caso de que el nio rehse a tomar el medicamento. Los nios debern identificar a las tabletas como un medicamento necesario para que se mejoren , si se les soborna que las acepten como dulces , difcilmente se les puede culpar por episodios de envenenamiento accidental. Absorcin de los frmacos

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La absorcin de los medicamentos en lactantes y nios sigue los mismos principios generales que los adultos . Los nicos factores que influyen en la absorcin del medicamentos son la absorcin sangunea en el sitio de la administracin segn lo determina el estado fisiolgico del lactante o nio y (para los agentes administrados por via bucal) , el funcionamiento gastrointestinal el cual cambia con gran rapidez durante los primeros dias de vida . Los efectos de la edad despus del nacimientos de la funcion gastrointestinal tambin influyen en la regulacin de la absorcin del frmaco. Circulacin sangunea en el sitio de la administracin La absorcin despus de la inyeccin intramuscular o subcutnea depende principalmente en neonatos y en adultos de la tasa de circulacin sangunea al msculo o al rea subcutnea inyectada. Las condiciones fisiolgicas que podran reducir el flujo sanguneo sobre estas reas son el choque cardiovascular , vasoconstriccin , producida por agentes simptico mimticos e insuficiencia cardiaca. Sin embargo , los lactantes prematuros enfermos quiz requieran inyecciones intramusculares aunque tienen una masa muscular muy pequea. Esto se complica mas por una disminucin del riego sanguneo perifrico a estas areas. Funcionamiento gastrointestinal Cambios bioqumicos y fisiolgicos importantes se producen en el aparato digestivo del neonato poco tiempo despus del nacimiento, n lactantes a termino , la secrecin gstrica comienza poco despus del nacimiento y aumenta de forma gradual en el trascurso de algunas horas. En lactantes prematuros , ocurre con mas lentitud y la concentracin mayor , se alcanza al cuarto da de vida. Por loo tanto, los medicamentos que son parcial o totalmente inactivados por el PH bajo de contenido gstrico , no deben administrarse por via bucal. El tiempo de vaciamiento es prolongado en los primeros dias de vida , la absorcin intestinal es retardada , la peristalsis en el neonato es lenta e irregular. La actividad enzimtico gastrointestinal es menor en el recin nacido que en el adulto. La accin de la amilasa y otras enzimas pancreticas en el duodeno estn disminuidas en los lactantes hasta los 4 meses de edad , tambin tienen concentraciones bajas de cidos biliares y lipasa , que pueden reducir la absorcin de agentes liposolubles. Distribucin de medicamentos Conforme cambia la composicin corporal con el desarrollo ,tambin cambia en el volumen relativo en el cual se distribuye el medicamento. El neonato tiene un porcentaje mas alto(70-75%) de su peso corporal en agua, en relacin con el adulto (50-60%) , adems el agua extracelular constituye el 40% del peso del neonato , mientras que en el adulto solo representa el 20%. Otro factor importante para la distribucin es la unin de los medicamentos a las proteinas plasmticas: En general la unin de los medicamentos a las protenas es menor en los nios. Metabolismo de medicamento El metabolismo en la mayor parte de los medicamentos se realiza en el higado. Las actividades metabolizantes de los frmacos de las oxidasas con funcion mixta , de las enzimas de fonjugacion asi como las que dependen del citocromo p-450 , son mucho menores en las primeras etapas de vida. 35

La formacin de glucoronido alcanza los valores de un adulto entre el tercero y el cuarto ao de vida. A causa de la menor capacidad del neonato para metabolizar frmacos , muchos de estos tienen depuraciones lentas y vidas medias prolongadas en el organismo. Si las dosis del agente y sus esquemas de administracin no se ajustan en concordancia , esta inmadurez predispone al neonato a respuestas farmacolgicas adversas de compuestos que son metabolizados por el higado. Excrecin de medicamentos El ndice de filtracin glomerular es mucho menor en los recin nacidos que en los lactantes mayores, nios y adultos , y esta limitacin persiste durante los primeros dias de vida. Ya es posible que la funcin renal de un lactante enfermo no mejore a la velocidad prevista durante las primeras semanas y meses de vida , puede ser muy difcil hacer los ajustes adecuadnos a los programas de dosificacin. En esta situacin , estos ajustes se logran mejor en base en las concentraciones plasmticas del medicamento , determinadas a intervalos a lo largo del tratamiento. SELECCIN DEL FRMACO Aunque hay a disponibilidad cientos de productos los mdicos debieran limitar su prescripcin general a unos cuantos , probablemente 50. Solo en caso raro sera necesario prescribir frmacos adicionales. La recin modificada lista limitada contiene virtualmente todos los medicamentos que se utilizan en el ejercicio peditrico , asi es facil familiarizarse con las indicaciones , contraindicaciones , interacciones y efectos txicos. Calculo de la dosificacin Se han diseado muchas formulas complicadas para calcular las dosis en nios , pero casi todas se han descartado a favor de conocer la dosis recomendada para cada medicamento con base en el rea de superficie o peso corporal de cada nio en particular. En general los nios requieren dosis mayores por kilogramos que los adultos. Es necesario hacer algunos ajustes en el peso promedio para los nio obesos. Dentro de los limites razonables la dosis calculada por peso se puede redondear a una cantidad que hara la medicin mas fcil y exacta. Errores de medicacin Cada ao mueren muchos nios debido a la prescripcin a administracin de frmacos de forma descuidada. Estas tragedias pudieran evitarse al prestar atencin en algunos puntos simples : Solo los productos diseados par nios debern prescribirse para ellos o tenerse en las salas peditricas Antes de inyectar penicilina o preparaciones derivadas de protenas extraas siempre debe preguntarse acerca de los antecedentes de sensibilidad o alergia. No emitir o aceptar ordenes telefnicas de medicamentos potentes. Deberan escribirse. Si hay duda de la dosis debern de revisarlo

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No importa cuanto se confe en un colega , medico o enfermero ,siempre insista en revisar la etiqueta de un medicamento antes de inyectarlo o agregarlo a una venoclisis.

ANLISIS DEL ARTCULO 1. Identifique la clase de estudio; Es de observacin o experimental? Es descriptivo, de controles paralelos, de controles externos, sin controles? 2. El estudio que vamos a analizar es un articulo de observacin y descriptivo. Cul es el problema planteado por los autores del articulo? Cual es la hiptesis que tratan de demostrar? PROBLEMA: La teraputica en nios es igual que en los adultos? HIPTESIS: La teraputica en los nios es diferente que en los adultos Describir el marco terico en el que los autores se apoyan para efectuar su estudio. Cual o cuales son los objetivos del estudio que ha est analizando? MARCO TEORICO Los infantes y nios son muy diferentes a los adultos en trminos sociales, psicosociales, de comportamiento y en la perspectiva mdica. Hace ms de 100 aos el doctor Abraham Jacobi, el padre de los pediatras americanos, reconoci la importancia de la necesidad de una farmacoterapia apropiada para edad, cuando escribi Los pediatras no tratan a mujeres y hombres miniatura, con dosis reducidas y la misma clase de enfermedad en cuerpos ms pequeos, sino que tiene su propia gama y horizonte. As como nuestro conocimiento sobre el crecimiento y desarrollo normal ha aumentando en las dcadas pasadas, tambin lo ha hecho el reconocimiento de que los cambios en el desarrollo afectan profundamente las respuestas a los medicamentos y producen una necesidad de farmacoterapia apropiada para edad, dependiente de ajustes en la dosificacin. Antes de la integracin de la farmacologa experimental a la toma de decisiones clnicas y teraputicas, se recomendaron numerosos acercamientos a la determinacin de las dosis peditricas de frmacos (por ejemplo Frmulas como las reglas de Young y Clark). Algunos de estos acercamientos usan discretos puntos de edad, mientras que otras utilizan principios alomtricos (por ejemplo aquellos basados en la masa relativa) que se asumen predeciblemente, relaciones lineales entre masa (por ejemplo masa celular y talla) y rea de superficie corporal entre infantes, nios, adolescentes, y adultos. Sin embargo el crecimiento del humano no es un proceso lineal, los cambios asociados a la edad en la composicin corporal y funcin orgnica son dinmicas y pueden ser discordante durante la primera dcada de vida. As los acercamientos a las 37

dosis simplificadas no son adecuadas para las dosis individualizadas de frmacos a travs de la niez. Como resultado el uso de ecuaciones para dosificacin han sido reemplazadas por ajustes o normalizaciones de la dosis de frmaco para cada peso corporal o rea de superficie corporal. Aunque esos lineamientos son generalmente adecuados para la terapia inicial , pueden fallar a corto plazo cuando se convierten en un tratamiento continuo o de largo plazo, desde que la terapia de mantenimiento debe ser individualizada sobre las bases del desarrollo de diferencias en farmacocintica, farmacodinamia o ambas. As la disposicin de una terapia efectiva y segura para nios requiere un entendimiento fundamental e integracin del rol que desempea la ontogenia en la disposicin y accin de frmacos. OBJETIVOS El objetivo de los autores de este articulo es exponer la informacin en la que se basaran para afirmar que efectivamente teraputica en los nios es absolutamente diferente a la de los adultos y que adems no hay un estndar de diferencia que marque una pauta en el tratamiento con cualquier medicamento de modo que buscan tambin relatar que los cambios farmacocinticos o farmacodinmicos de x medicamento dependen tambin como siempre de las propiedades del frmaco. Buscan por otra parte documentar que las diferencias de terapeutica son por la inmadurez que tiene el organismo de los neonatos y nios; y que la teraputica se iguala con la del adulto hasta el momento en que su organismo es completamente maduro. Y que el desarrollo de cambios en las superficies absorbentes como el tracto gastrointestinal, piel, el rbol pulmonar pueden influenciar en la biodisponibilidad de un frmaco. Explique las caractersticas de la poblacin estudiada, describa y enumere los criterios de seleccin (inclusin o exclusin) que los autores establecieron para la poblacin estudiada (sujetos experimentales, humanos o animales. El articulo que estamos analizando no es un articulo estadstico, ni experimental por lo que no tienen una poblacin estudiada. Lo que ellos hicieron fue documentarse de bibliografa y otros artculos y la informacin que exponen es bsica y principalmente sobre los nios. Especficamente diferencian entre neonatos, infantes, nios, adolescentes y adultos. A continuacin se mencionan las diferencias de la poblacin utilizada en cada anlisis del que se documentaron, y nicamente usaron como criterio la edad que es diferente en cada caso y en muchos no especificada. Neonatos para el anlisis de pH intragstrico. Biodisponibilidad de penicilina neonatos, infantes mas grandes y nios. Vaciamiento gstrico, neonatos en la primera semana de vida. Neonatos y infantes jvenes y nios mas grandes, absorcin de frmacos (fenobarbital, sulfonamidas y digoxina) Actividad de la transferasa glutatinica decrece de la infancia a la adolescencia Mayor perfusin cutnea y la hidratacin de la epidermis a lo largo de la infancia

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Mayor densidad de capilares msculo-esquelticos en infantes y en nios mayores Absorcin intramuscular de agentes especficos (amikacina y cefalotina) en neonatos e infantes y nios mayores. Isoforma de gloucoronosiltransferasa esta disminuida durante los primeros 2 meses de vida Los infante en los primeros seis meses de vida, expansin del agua total del cuerpo y agua extracelular La eliminacin plasmtica en menores de 10 aos de edad La eliminacin de la S warfarina no unida a proteinas en prepubertos, pubertos y adultos Describa y enumere las variables que utilizaron los autores Niveles plasmticos del medicamento, dependiendo de si la dosificacin fue hecha en base al peso o a la edad. Mayor afinidad de la albmina fetal por los frmacos. Mayor expresin de glicoprotena P de la membrana en neonatos que en adultos. Aumento del transporte pasivo del fenobarbital en el SNC. Valor del pH intragstrico en neonatos. Mayor disponibilidad en neonatos que en infantes y nios de los cidos lbiles en contraste con los cidos dbiles. Funcion biliar aumentada que resulta en niveles plasmticos de los frmacos elevados en comparacin con adultos. Mayor vaciamiento gstrico en la primera semana de vida. Mayor actividad motora intestinal durante la niez temprana. Inmadurez de los trasportes pasivos y activos en neonatos en comparacin con nios de 4 meses de edad. Lentitud para alcanzar los niveles plasmticos mximos en neonatos. Incremento paulatino de la actividad del citocromo P450 1A1 con la edad. Disminuicin de la actividad de la transferasa glutatinica de la infancia a la adolescencia. Mayor absorcin percutanea de los nios en contraste con los adolescentes. Absorcin intramuscular mas eficiente en neonatos que en nios. Aumento de la biodisponibilidad en neonatos por desarrollo inmaduro del metabolismo heptico. Mayor eliminacin en heces de los frmacos en nios que en adultos.

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Expresin de CYP3A7 en hgado fetal y su consecuente disminucin conforme el desarrollo avanza. Activacin de la enzima CYP2E1 al nacer. Aparicin de las enzimas CYP3A4 y CYP26 durante la primera semana de vida. Aparicin de la enzima CYP1A2 al tercer mes de vida. Aumento gradual de la actividad de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 durante los 3 primeros meses de vida, reflejado en la depuracin del midazolam Mayor eliminacin de carbamazepinas por la enzima CYP3A4. Disminucin de la vida media de la fentona entre infantes pretermino (75 hrs), en la primera semana (20 hrs.) y en la segunda semana (8 hrs.) Disminucin de la actividad de la CYP2C9 de la infancia a la adolescencia, reflejada en la velocidad mxima de la fentona. Menor actividad del citocromo P450 y la glucoronosiltransferasa en los primeros dos meses de vida. Accin de UGT1A en comparacin de adolescentes y adultos. (glucoronizacin del acetaminofn). Incremento de la tasa de eliminacin de la morfina proporcional al aumento de edad. Diferencia entre la eliminacin de la s-warfarina en pubertos y prepubertos. Disminucin de la eliminacin de la antipirina despus de los tres aos de edad. Aumento de la TFG durante las dos primeras semanas y su elevacin sostenida hasta los 12 meses, cuando alcanza valores normales de adulto. Maduracin de la secrecin tubular a los 12 meses de edad. Disminucin de la eliminacin plasmtica de la famotidina en neonatos. Indique si los autores calcularon el tamao de la muestra. Si la respuesta es afirmativa Cmo lo hicieron? Si es negativa Cmo se hace dicho calculo. Los autores no calcularon el tamao de la muestra, esto debido a que no se trata de un artculo experimental, razn por la cual a continuacin se anexa la siguiente informacin CLCULO DEL TAMAO DE LA MUESTRA EN ESTUDIOS DESCRIPTIVOS 1.- Tamao de la muestra en la estimacin de promedios de una poblacin. Al conocer el promedio de una poblacin (m) utilizando el valor promedio de la muestra (x), es necesario definir previamente la diferencia o el error que es posible aceptar al pretender conocer el valor real del promedio poblacional (m) con el valor del promedio muestral (x) esta diferencia o error se denomina d. Si adems se desea que el 95% de toda la poblacin se encuentre dentro de los limites de error establecidos (d), el tamao de la muestra se obtiene utilizando la ecuacin

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donde n representa el tamao de la muestra, s representa la desviacin estndar de la poblacin (si no se conoce su valor, deber hacerse una estimacin mediante una muestra piloto) d es el lmite de error o la diferencia aceptada entre el promedio poblacional, y 1.96 es el factor que nos asegura que el 95% de toda la poblacin se encuentra dentro de los lmites de error establecidos. 2. Tamao de la muestra en la estimacin de proporciones de una poblacin. En este procedimiento se utiliza la siguiente frmula

donde Z es el factor que nos asegura que el 95% de toda la poblacin se encuentra dentro de los lmites de error establecidos. d es el lmite de error o la diferencia aceptada entre el valor de la muestra y el valor real de la proporcin poblacional. R es la proporcin de la poblacin general que tiene la caracterstica que se desea estudiar, y por lo tanto representa la posibilidad de obtener al azar un individuo con esa caracterstica. (1- R) es la proporcin de individuos de la poblacin que no tiene la caracterstica de inters y por tanto representa la probabilidad de obtener al azar un individuo sin esa caracterstica. Cuando la proporcin poblacional no se conoce y este valor se quiere estimar a partir de valores de la muestra, sta debe ser lo suficientemente grande para poder sustituir la proporcin muestral (r) por la proporcin poblacional (R). Dado que el valor de n no se conoce, si se encuentra el valor de P que maximiza P(1P)y este valor se utiliza para calcular n, se puede asegurar que el tamao de la muestra ser lo suficientemente grande para asegurar que el error se encuentra dentro de los lmites establecidos para d. Para encontrar el valor de P que maximiza a P(1 -P) se emplea en el siguiente rearreglo matemtico:

Por lo tanto P (1-P) ser maximo cuando P = y el valor mximo ; as el tamao de la muestra se calcula fcilmente a partir de:

Si sustituimos el valor de Z por 1.96 para incluir al 95% de toda la poblacin dentro de los lmites de error estipulados, la ecuacin queda:

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Donde n representa el tamao de la muestra, 1.96 es el factor que asegura que el 95 % de toda la poblacin se encuentra dentro de los lmites de error establecidos, representa el valor de P que maximiza P(1-P) y d representa el error que es posible aceptar al conocer el valor real de la proporcin poblacional (P)a partir de la proporcin muestral (p).

7. - Describa como se efectu el anlisis estadstico del trabajo : Como anlisis estadstico podramos entender como la investigacin de la influencia de dos o mas variables en otras variables, pero , por la naturaleza de nuestro articulo , no se manejan estadsticas , solo se comparan datos obtenidos de fuentes bibliogrficas , de alguna manera , estos datos si se analizan , pero no juegan un papel estadstico Recordemos que el artculo analizado es descriptivo, y los autores del mismo no realizaron pruebas estadsticas; sin embargo, se remitieron a informacin bibliogrfica en la cual se apoyaron para emitir juicios que respalden la hiptesis planteada. Sabemos que el articulo estara mucho ms respaldado si se hubieran incluido datos de pruebas estadsticas en las que ellos se basan para afirmar su hiptesis, que se supone deben haber obtenido de las fuentes bibliogrficas que utilizaron, esto les permitira aumentar la credibilidad y calidad del trabajo. Sin embargo, no hay muchos trabajos de investigacin en nios en los que estos autores u otros investigadores, se puedan basar, puesto que no se han realizado porque existen barreras y principios ticos y humansticos que ha impedido a las sociedades de investigacin hacerlo. Por otra parte, la informacin que ellos transmiten en su artculo parece valida, para las investigaciones que se han realizado que es en lo que ellos avalan sus juicios. Y puesto que no existe mayor investigacin experimental en nios hasta que no se encuentre la manera de hacerlo o de obtener informacin de farmacocintica o farmacodinamia de una manera permitida por la tica de investigacin, consideramos que los juicios emitidos los autores son validos. 9. Analice si el estudio se ajusta y respeta el Cdigo de tica para estudios Clnicos o Experimentales en personas o animales; revise la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos, la Declaracin de Helsinki y otros cdigos de tica. El equipo ley la Declaracin de Helsinki, entre otros documentos para tener una idea acerca de los diversos principios ticos que se toman en cuenta para la realizacin de una investigacin mdica. An cuando nuestro trabajo no es experimental sino de revisin, el equipo concluye que los autores del articulo se guiaron en gran medida por estos principios, pues ante todo el estudio busca la mejora en la salud de los pacientes y tambin busca brindar una mejor atencin mdica al tratar de adecuar la teraputica a los neonatos, infantes, nios y adolescentes para que no sea la misma que la empleada en los adultos.

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Como todos sabemos, al llevarse a cabo un ensayo clnico, es de vital importancia que se tomen en cuenta los reglamentos ticos y que no se viole ninguno de estos, para que en caso de ser exitoso, la tica no se convierta en una barrera, si no al contrario favorezca al estudio. Los ensayos clnicos actuales generan grandes cantidades de datos y estn sometidos a estrictas medidas normativas, algunas de estas son la declaracin de Helsinki y los cdigos de tica propios de un determinado pas. Para nuestro articulo, no se hace un ensayo clnico , pues todava no es comn que se realicen estas practicas en nios , as que , no se viola ningn reglamento , al contrario , menciona que si se llegaran a realizar estos estudios , es para darles (a los nios) la teraputica que se merecen y aqu citamos un fragmento de la declaracin de Helsinki para este punto : Solo ser licito llevar a cabo trabajos de investigacin biomdica con sujetos humanos si el objetivo propuesto justifica el riesgo al que se expone el paciente. Al revisar la Ley General de Salud de nuestro pas, no se hace referencia a los ensayos clnicos, pero nuestro equipo reviso en Internet acerca de otros cdigos en pases como Espaa y Estados Unidos, donde precisamente hace unos cuantos meses se reviso el riesgo en la utilizacin de placebos en estudios peditricos. Y concluyendo: nuestro artculo a pesar de no realizar algn estudio, de todos modos se ajusta y respeta estos lineamientos. 10. Analice la bibliografa que utilizaron los autores. Cules son las conclusiones que el equipo relaciona con dicha bibliografa, de los resultados y las conclusiones del artculo? Como equipo, nos dedicamos durante esta semana a buscar la bibliografa mencionada dentro del articulo que hemos estado analizando, sin embargo, al hacer estos no nos fue posible acceder a muchas de las referencias indicadas, que por solo mencionarlo son noventa y siete. Una de las bibliografas a las que tuvimos acceso fue: Postnatal hemodynamic changes in very-low-birth-weight infants Los neonatos con muy bajo peso en la primera semana de vida: Exhiben cambios especficos por regin en la hemodinmica sistmica, cerebral y mesentrica. La persistencia asintomtico del conducto arterioso y la alimentacin a temprana edad no tienen influencia significativa sobre estos cambios hemodinmicos postnatales. Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin enantiomers in Japanese children El peso del hgado puede ser un mejor parmetro que el peso corporal para estimar las dosis de warfarina en pacientes prepuberales sobre las bases correspondientes en los valores de los adultos. Las respuestas aumentadas a la warfarina en nios pueden tambin ser tomadas en cuenta para estimar las dosis de warfarina para nios.

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Este documento esta bien constatado ya que pudimos comprobar que las referencias bibliogrficas utilizadas por los autores son reales, puesto que el equipo analizo las referencias a las que pudimos tener acceso y nos dimos cuenta de que existen las bases en las que los autores se apoyan para emitir sus juicios en el articulo analizado. A continuacin se agregara parte de las referencias bibliogrficas analizadas por el equipo. En las siguientes hojas se anexar parte de la informacin recabada que pertenece a la bibliografa. 11. Cada alumna deber hacer un comentario o reflexin personal y escribirlo, con un a extensin no menor de dos cuartillas. COMENTARIO Paola Lorena Piliado Prez El artculo que nuestro equipo esta estudiando en este taller, es acerca de la teraputica utilizada en neonatos, nios y adolescentes y de cmo esta debera de aplicarse especficamente de acuerdo a la edad del paciente. En el artculo se seala la importancia de este ajuste, debido a las mltiples diferencias entre estos tres grupos de edades en cuanto a sus caractersticas fsicas, fisiolgicas, bioqumicas y dems. Plantea una nueva forma de teraputica en la que la posologa sea especializada en cada caso a la edad y peso, para evitar as algn tipo de efecto adverso por una sobre dosificacin. Mi opinin acerca de este articulo es que es un buen intento de advertir a la comunidad mdica en general acerca de la importancia de una posologa adecuada, lo que mejorar las oportunidades de optimizar la calidad de la atencin mdica hacia los ms pequeos, adems de incluir resultados de algunos trabajos experimentales en los que se demuestra la efectividad de una dosis adecuada en pacientes menores. La forma en la que el articulo cita mltiples ejemplos de las diferencias entres estos grupos de edad deja muy clara la especificidad necesaria para que los frmacos acten de manera correcta en el organismo. Adems el incluir separadamente los diversos aspectos de la farmacodinamia vista de una manera especializada en nios refuerza la importancia de la correcta dosificacin que, incluso contempla factores genticos. Esto es muy importante ya que si el artculo tiene el impacto que desea, esto cambiar radicalmente la forma en la que se medica a los ms pequeos, cambiando la idea preexistente de que los nios son adultos pequeos, lo que evitar los lamentables casos en los que la sobredosis de algn frmaco ha producido la muerte de algn neonato, nio o adolescente. El leer y analizar este articulo me ha hecho pensar en lo cierto que es el acto de que desde pequeos se nos dan las mismas dosis que a los adultos, y esto contina an cuando nuestro desarrollo evidencia caractersticas fisiolgicas e incluso, hormonales, que deben ser tomadas en cuenta para una posologa adecuada. Me ha hecho tambin ms consciente de las diferencias entre los neonatos, nios y adolescentes, que hasta ahora consideraba no tan importantes, pero que ahora resaltan su importancia debido a los ejemplos mencionados anteriormente.

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Adems de esto, este articulo resulta interesante en mi punto de vista debido a que reafirma los conocimientos que haba adquirido acerca de la farmacodinamia, de las diferencias entre cada uno de los procesos que la conforman y la importancia que radica en el estudio detallado de estos procesos en cada uno de los medicamentos, para as conocer de una manera precisa y correcta las diferentes caractersticas y los efectos que produce cada uno de los medicamentos en cada uno de los procesos de la farmacodinamia, para as conocer acertadamente los efectos adversos que el frmaco pudiera producir y as planear mas adecuadamente la teraputica a utilizar. Al realizar este anlisis tuvimos en varios problemas ya que el trabajo no es experimental sino de revisin, y al no llevarse a cabo ninguna investigacin, la respuesta a las diferentes preguntas del anlisis present problemas en su resolucin. Aun con este inconveniente, el trabajo hasta este punto me pareci ilustrativo, y s que las cosas que he aprendido en el paso de estos meses me ayudara significativamente en estudios y anlisis de artculos posteriores. COMENTARIO Kristian Melissa Rivero Mendoza Al comenzar esta tarea asignada como ejercicio en el Laboratorio de Farmacologa, el anlisis de un articulo de investigacin medica, pens que la actividad nos dejara una experiencia muy grata y creo que no me equivoque, puesto que me he dado cuenta que un articulo no es de buena calidad o que merece nuestra credibilidad, solo por que este publicado en una revista de renombre, como The New England Journald of Medicine por mencionar un ejemplo, sino que todo articulo debe de seguir ciertos lineamiento para poder considerarlo de buena calidad. Adems, dentro de este tema, he de recordar que existen artculos que tambin son publicados con fines de publicidad y comercializacin, y son apoyados por ciertas industrias de la farmacutica, que muchas veces buscan el bien de su economa y el mantenimiento de sus empresas, mas que el progreso de la ciencia en la teraputica que beneficiaria por tanto a la poblacin mundial. Por otra parte, me he interesado mucho en el hecho de que de hoy en adelante, tendr siempre presente que debo analizar cada articulo que este leyendo, sea cual sea el motivo por el que lo este haciendo, ya que considero que antes poda haberme dejado llevar por lo interesante que los autores hagan parecer el articulo, y por lo menos ahora tendr mayor precaucin en verificar la credibilidad de lo que el articulo expone. En cuando al articulo que analizamos como equipo, he de decir que me pareci muy interesante y que en realidad nunca me haba puesto a pensar que los nios son muy diferentes a los adultos, y no solo en lo que vemos en el exterior (carcter, fsico, tamao) sino tambin en su fisiologa, y que esto influye de una manera muy importante en las decisiones de un medico en cuanto a la teraputica como es planteado en este articulo, pero considero que esta diferencia en los nios no debe interesarnos solo por este aspecto farmacolgico, sino para muchas patologa que como ya nos hemos dado cuenta cursan en muchas ocasiones de manera diferente en nios y en adultos; y esto no es mas que otra prueba de que no podemos tratar a los nios igual que a los adultos. 45

Adems otro aspecto importante que recuerdo mucho es que esta diferencia esta determinada entre otras cosas por el desarrollo y maduracin de los sistemas desde el nacimiento hasta la edad adulta. Por ultimo, la verdad es que este trabajo fue una tarea difcil de realizar, dadas las diversas actividades que las dems asignaturas nos dejan, y nos impiden dar lo mejor de lo mejor para hacerlo, pero aun as pienso que hicimos el mayor esfuerzo para que al final de cada semana hubisemos cumplido con lo que nos habamos propuesto en el calendario que hicimos al momento en que se nos asigno esta tarea. Espero que nuestro esfuerzo se vea reflejado en nuestro trabajo, para que no sean en vano la energa que le dedicamos. COMENTARIO Pereda Estrada Diana Lizette Este trabajo, fue el primero en su tipo que yo he hecho, y pues tengo muchos comentarios y reflexiones acerca de esta investigacin. Para empezar todo el formato y el objetivo en general fue muy diferente a lo que haba hecho , lo sent como mas cientfico y mas profesional que cualquier otro trabajo realizado, para comenzar , la idea de calendarizar todas nuestras actividad , debo decir que en ocasiones soy una persona que deja las cosas para ultimo momento y esto de calendarizar de alguna manera te obliga a tratar de cumplir , pues nosotras mismas (el equipo) marcamos nuestro ritmo y pues tenamos que cumplirlo , as que tenamos que esforzarnos todas juntas , pero tambien requieria esfuerzo y dedicacin personal , y sobre todo compromiso. De las primeras ocasiones que le el articulo , me pareci muy interesante , de hecho mas que muchos que haba ledo (en parte por que siempre me ha interesado la pediatra) y me deca que debe de ser delicado dar tratamiento a un nio , por sus condiciones y por lo frgiles que son, y pues este articulo hablaba de las diferencias entre nios y adultos y ponia de manifiesto que si tantas son estas diferencias es lgico que la forma de dosificar debera ser distinta a la de un adulto. Yo creo que se deberia de haer una investigacin mucho mas profunda y analtica para que se les pueda incluir a los nios , aunque, por supuesto , anteponiendo su seguridad. Al ir avanzando en el trabajo y hacer un poquito de investigacin , como verificar en otros libros lo que los autores del articulo proponian , lgicamente que tu interes y sobre todo tu comprensin aumenta , asi que , todo el equipo pasbamos tardes en la biblioteca buscando informacin en libros, en internet , cada quien proponia algo, y discutiamos cosas que no estaban muy claras , o una le explicaba a la otra , en esta materia , con sinceridad es la primera vez que verdaderamente trabajamos en conjunto para realizar un investigacin , pues casi siempre divides el trabajo en actividades y se reparten y tu sabes mucho de lo que te toco , pero todo o nada de lo que les toco a las dems y pues en esta ocasin no fue asi. Cuando entramos a la parte de usar la estadstica, esto se volvio mucho mas complejo y tengo que decir (y mis compaeras creo pensar que tienen el mismo sentir) que hasta nos desesperamos un poco al no poder trabajar con nuestro articulo de la 46

manera que otros lo hacan , entendiendo lo que era el tamao de la muestra y esas cosas. Asi que en esos momentos nos quedamos estancadas y hasta pensamos en cambiar nuestro articulo , aunque , tal vez por que a mi me gusta la pediatra (como dije ) yo no quera cambiarlo! , pero al final tratamos de hacer , lo que nos fue posible. Algo que paso es que yo he ledo varios artculos donde se usa la bioestadstica desde que estoy en medicina y la verdad es que no les haba entendido mucho , pero ahora se un poco mas , ahora al leer un articulo no me quedo en blanco al leer ciertos trminos. Aunque en ocasiones , por los compromisos de otras materias era pesado continuar con esta investigacin , pudimos sacar muy a tiempo el trabajo y sobre todo cumplimos con las metas que nosotros mismos nos trazamos , pasamos varias tardes en la biblioteca , algunas veces hasta discutiendo , pero tengo que decir que este ha sido uno , si no es que el mas , trabajo de investigacin mas interesante y por asi decirlo serio , estuvo lleno de experiencias diferentes, ademas este trabajo no hubiera sido como fue, si no hubiera sido por mis compaeras , que la verdad son muy trabajadoras, y a veces una nos empujbamos a la otra, para poder terminar. Al finalizar , me quedo una buena impresin, porque siento que hicimos un muy buen trabajo , y que podremos aplicar algo que de lo que nos dejo para los aos que nos esperan. COMENTARIO Vernica Santilln Briceo Todos los das aprendemos algo nuevo es una frase comnmente escuchada, pero sin embargo muy pocas veces analizada, y reflexionada, pero que en verdad representa la realidad de la vida de un hombre pues nunca dejamos de aprender cosas ya sean conocimientos, habilidades o cualquier otro aspecto de nuestra vida, pues tambin aprendemos a vivir. En esta ocasin a lo que me refiero, es que, al realizar el anlisis de este artculo me pude dar cuenta de que aunque estoy relacionada con la medicina hay una gran cantidad de informacin acerca de esta rea del conocimiento humano que desconozco, pues cada da se genera o se dilucida informacin nueva. El analizar el artculo que elegimos fue una tarea muy interesante, antes que nada, elegimos el artculo por que nos pareci que la dosificacin correcta de los nios es muy importante en a prctica mdica. Y es un tema muy importante e interesante ya que no hay un parmetro nico y exclusivo para dosificar medicamentos en nios, esa fue la razn que nos impulso a investigar mas profundamente el tema, adems en el artculo se exponen las caractersticas fisiolgicas que son dependientes de la edad, lo que nos obligo a investigar cuales son los factores que adems de la edad se deben de tener en cuenta al momento de dosificar a un paciente. Creo que el realizar este trabajo despert en nosotros un gran inters por la investigacin y la experimentacin, adems nos ensea a criticar objetivamente la bibliografa que hay a nuestro alcance, pues para que un trabajo este bien hecho debiera contar con algunos requisitos, y debe de estar respaldado por informacin bibliogrfica antes validada. Creo que mis compaeros y yo, al realizar este trabajo obtuvimos conocimientos, adems tuvimos la oportunidad de convivir, aprender a tolerarnos, a ser

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pacientes y tratar de encontrar diversin al momento de realizar un trabajo, practicamos la amabilidad y el compaerismo pues tuvimos que aportar y pedir informacin a nuestros dems compaeros. El anlisis de este articulo ha sido una ardua tarea, pues creo que para que un trabajo este bien hecho, se le debe de invertir tiempo y dedicacin, razn por la cual hemos tratado de hacer todo lo posible por entregar un trabajo de calidad. El realizar este trabajo es una tarea multidisciplinaria, pues nos ayuda a mejor nuestra lectura, diccin, redaccin y nuestro nivel de conocimientos sobre la medicina y sobre otras reas, como en el ingls, ya que la lectura y traduccin del artculo, nos ayudo a reforzar nuestros conocimientos sobre ese idioma. Nuestro equipo se ha enfrentado a algunas dificultades en la realizacin del anlisis del artculo, por un lado nos fue difcil responder a los cuestionamientos planteados para realizar el anlisis, esto debido a que el artculo elegido no muestra la resea de una investigacin experimental, es mas bien un artculo descriptivo donde se recopilan datos obtenidos en experimentos anteriores, por lo que debe ser analizado de una forma especial, tambin nos fue una poco difcil encontrar la bibliografa consultada por los autores del artculo, pero tras un tiempo de bsqueda logramos encontrarla y analizarla. Creo que este trabajo me enseo a valorar mas lo que un trabajo de investigacin significa, me enseo que la informacin no se debe de analizar superficialmente y finalmente me enseo que todos podemos realizar estudios experimentales. CONCLUSIN Tras realizar el presente trabajo nos dimos cuenta que la realizacin de investigaciones experimentales el muy til en el rea mdica, ya que permite conocer de forma real las caractersticas de una poblacin. El revisar bibliografa se podra decir que es menos confiable a realizar un experimento en el que puedas visualizar los resultados y corroborar que los resultados son verdaderos. La realizacin del presente trabajo, como la realizacin de cualquier otra actividad escolar, represento un reto para nosotros, esto debido a que la mayora de nosotros no habamos analizado correcta, analtica y crticamente un artculo, creo que gracias a esta tarea tuvimos la oportunidad de acercarnos a la informacin necesaria para aprender a leer artculos cientficos y en especial mdicos, pudimos aprender un poco de los trminos utilizados en investigacin clnica, en bioestadstica y tambin de los trminos utilizados en los informes mdicos. Adems la informacin recabada para la solucin de trabajo planteado, nos ser til en un futuro ya que es casi absolutamente seguro que tendremos que leer y analizar informacin de este tipo. Para el equipo result un poco ms complicado el proceso de recoleccin de la informacin ya que en nuestro caso se trataba de un artculo descriptivo que el lugar de datos estadsticos, inclua la recopilacin de informacin obtenida en informes de investigaciones experimentales anteriores, as que para poder analizar y criticar objetivamente nuestro artculo requerimos adquirir informacin extra y que difiere un 48

poco a la informacin utilizada por el resto de nuestros compaeros para la resolucin del anlisis del artculo. Creo que la realizacin de este trabajo nos permiti utilizar y desempolvar en poco nuestra creatividad, pues requerimos idear la forma de plasmar nuestras ideas y conocimientos de una forma, ordenada, coherente y bien estructurada adems nos exigimos claridad al momento de entregar el trabajo y tratamos de asegurarnos que nuestro trabajo no se hiciera al aventn, pues creemos que es importante realizar trabajos en los que se aprecie que somos responsables y que no nos gustan las cosas hechas al aventn. Adems se nos permiti organizarnos de tal forma que permitiera que tras el planteamiento de metas a corto plazo, pudiramos llegar a la adecuada, total y eficiente realizacin de esta tarea. Esta forma de trabajar nos permite que paso a paso podamos aprender a organizarnos y as poder realizar una tarea en el menor tiempo posible y de forma mas completa. Este artculo trata de la teraputica y dosificacin para nios, por lo que tuvimos que recurrir a fuentes bibliogrficas que manejaran este tipo de informacin. Motivo por el cual pudimos percatarnos de que los medicamentos y las dosis utilizadas en el tratamiento de las enfermedades peditricas son muy difciles de elegir pues hay caractersticas fsicas, ambientales y sobre todo fisiolgicas que afectan a la farmacocintica y farmacodinamia de los frmacos. Otro punto importante es que tras la lectura y anlisis de nuestro artculo, cada una de las integrantes del equipo nos pusimos a pensar y reflexionar acerca de la utilidad que tiene para nosotros como futuros mdicos conocer las caractersticas fsicas, ambientales y fisiolgicas que varan entre segn la edad y los individuos. Adems tratamos de plantear posibles soluciones a las incertidumbres sobre la teraputica y dosificacin de medicamentos en nios y as tratar de formular nuestro prototipo que nos permita estructurar un plan teraputico cuando se nos presente un paciente peditrico.

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BIBLIOGRAFA Farmacologa bsica y clnica, Bertram Katzung 1991, 4ta. Edicin, Manual moderno Teraputica medica, Ronald H. Girwood, J.C Petrie 1998, Manual Moderno.

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ANEXOS

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LA FDA SOLICITA COMENTARIOS SOBRE LA DETERMINACIN DE RIESGO DE LA UTILIZACIN DE PLACEBOS EN ESTUDIOS PEDITRICOS
Reuters Health, 20 de abril de 2001 La FDA ha lanzado una regulacin interina para proteger a los nios que participan en estudios clnicos y solicita comentarios de los expertos y de la comunidad en general. La nueva regulacin se public en el Children's Health Act del 2000. La principal preocupacin de la FDA es determinar si la razn riesgo / beneficio que afecta a los que participan en estudios con placebos es apropiado. El inters de la FDA se debe a que se anticipa un aumento en el nmero de nios que van a participar en estudios clnicos ya que en 1998 la FDA aprob una regulacin que exiga estudios clnicos con pacientes peditricos y propona que los laboratorios que los hicieran tuvieran la exclusividad de ese producto en el mercado. En una regulacin interina publicada el 23 de abril la FDA indica que va a autorizar a los comits de tica (institutional review boards-IRBs) que aprueben o rechacen los estudios que incluyan nios de acuerdo al nivel de riesgo. La regla general es que cuando los estudios incluyan solo a nios solo se les expone a riesgos mnimos y que haya consentimiento informado. Ejemplos de pruebas que se adaptan a esta definicin son: muestras de orina o heces que requieran cambios mnimos en la dieta o en la vida rutinaria del nio. El problema surge cuando el producto que se est estudiando requiere mayor riesgo, es por eso que la FDA est solicitando las opiniones de los expertos para establecer esos criterios que despus aplicaran los IBRDs. La FDA ha propuesto que los IBRDs puedan aprobar estudios que tengan un mayor riesgo siempre y cuando la razn riesgo / beneficio sea como mnimo favorable, en comparacin con otras terapias, para los nios que participen en el estudio y que adems cuenten con el consentimiento informado. Ahora bien, como es muy probable que al inicio del estudio los investigadores no sepan cul es el riego para los nios, los IBRDs debern considerar cada caso independientemente. La Dra. Ladd de Wheaton College en Massachusets dijo que hay que distinguir entre los estudios teraputicos y los no teraputicos. Los estudios teraputicos comparan la terapia estndar con una terapia nueva que podra dar mejores resultados. En su opinin, los estudios no teraputicos no deberan hacerse en nios y deberan ser solo estudios observacionales. La decisin de si se pueden o no hacer estudios peditricos depender del beneficio que reporte a los pacientes. Otro tema de discusin es si los fabricantes del medicamento deban financiar estudios que utilicen placebos. Segn la Dra. Ladd no deben permitirse si existe una terapia eficaz. La FDA tiene otra opinin y considera que los nios que participen en estudios clnicos con placebo se benefician al recibir controles con mayor frecuencia aunque no reciban un mejor producto.

ARTICULOS DE BIBLIOGRAFA
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J Appl Physiol 87: 370-380, 1999; 8750-7587/99 $5.00 Vol. 87, Issue 1, 370-380, July 1999 Abstract of this Article ( ) PDF Version of this Article Citation Map Similar articles found in: Journal of Applied Physiology Online PubMed PubMed Citation This Article has been cited by: other online articles Search PubMed for articles by: Yanowitz, T. D. || Stonestreet, B. S. Alert me when: new articles cite this article Download to Citation Manager

Postnatal hemodynamic changes in verylow-birthweight infants


Toby Debra Yanowitz1, Alice C. Yao2, Karen D. Pettigrew3, John C. Werner4, William Oh4, and Barbara S. Stonestreet1
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Department of Pediatrics, Women & Infants' Hospital of Rhode Island, Brown University School of Medicine, and 4 Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island 02905; 2 SUNY Health Science Center, Department of Pediatrics, Children's Medical Center of Brooklyn, Brooklyn, New York 11203; and 3 Division of Service and Intervention Research, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland 20892

TOP ABSTRACT INTRODUCTION METHODS RESULTS DISCUSSION REFERENCES

ABSTRACT
The purpose of this study was to characterize postnatal changes in regional Doppler blood flow velocity (BFV) and cardiac function of very-low-birthweight infants and to examine factors that might influence these hemodynamic changes. Mean and end-diastolic BFV of the middle cerebral and superior mesenteric arteries, cardiac output, stroke volume, and fractional shortening were measured in 20 infants birthweight 1,002 173 g, gestational age 28 2 wk) at 6, 30, and 54 h after birth and before and after feedings on days 7 and 14. Postnatal increases in cerebral BFV, mesenteric BFV, and cardiac output were observed that were not associated with changes in blood pressure, hematocrit, pH, arterial PCO2, or oxygen saturation. The postnatal pattern of relative vascular resistance (RVR) differed between the cerebral and mesenteric vasculatures. RVR decreased in the middle cerebral but not the superior mesenteric artery. Physiological patency of the ductus arteriosus did not alter postnatal hemodynamic changes. In response to feeding, mesenteric BFV and stroke volume increased, and mesenteric RVR and heart rate decreased. Postprandial responses were not affected by postnatal age or the age at which feeding was initiated. However, the initiation of enteral nutrition before 3 days of life was 53

associated with higher preprandial mesenteric BFV and lower mesenteric RVR than was later initiation of feeding. We conclude that in very-low-birthweight infants over the first week of life 1) systemic, cerebral, and mesenteric hemodynamics exhibit region-specific changes; 2) asymptomatic ductus arteriosus patency and early feedings do not significantly influence these postnatal hemodynamic changes; and 3) cardiac function adapts to increase local mesenteric BFV in response to feedings. Doppler blood flow velocity; brain; intestine; patent ductus arteriosus; antenatal steroid; enteral nutrition

TOP ABSTRACT INTRODUCTION METHODS RESULTS DISCUSSION REFERENCES

INTRODUCTION
INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE, periventricular leukomalacia, and necrotizing enterocolitis

are significant morbidities of very-low-birthweight (VLBW) infants. These conditions share in their complex pathogenesis disturbances of regional blood flow. Doppler ultrasound has been used to evaluate hemodynamic abnormalities that may predispose premature infants to these conditions. Fluctuating (32) and low (7) cerebral blood flow velocities (BFVs) have been found in premature infants with respiratory distress syndrome who developed intraventricular hemorrhage. Low mesenteric BFV has been identified (5) in infants at risk for necrotizing enterocolitis. Such Doppler velocity studies have focused predominantly on BFV alterations of isolated organ systems in larger preterm infants with pathological conditions. Limited information is available regarding postnatal hemodynamic changes and the factors that might influence these changes in a homogeneous population of relatively stable premature infants weighing <1,250 g at birth. VLBW infants are exposed to a variety of prenatal and postnatal factors that might influence their cardiovascular stability. Antenatal steroid treatment, physiological patency of the ductus arteriosus, and the initiation of enteral nutrition are three factors to which stable VLBW infants are commonly exposed and that may modify postnatal hemodynamic responses. Antenatal glucocorticoids given for the prevention of respiratory distress syndrome (18) reduce the incidence of intraventricular hemorrhage (15, 38), periventricular leukomalacia (15), and necrotizing enterocolitis (3). Infants whose mothers received antenatal steroids have higher blood pressures (15) and less need for blood pressure support (15, 24) than do those whose mothers did not receive steroids. In preterm lambs, antenatal glucocorticoid treatment increases both blood pressure and cardiac output (28). The effect of antenatal steroid therapy on cardiac output and regional hemodynamics in newborn premature infants has not been examined previously.

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Physiological patency of the ductus arteriosus does not affect cerebral BFV in healthy full-term infants (2, 20). In contrast, cerebral (19) and mesenteric (39) BFVs decrease significantly when sick premature infants develop symptomatic patent ductus arteriosus. The effects of physiological patency of the ductus arteriosus on the postnatal changes in regional Doppler BFV have not been investigated in stable VLBW infants. Prandial state is an important determinant of mesenteric blood flow regulation. In full-term (20) and larger preterm infants (21), mesenteric BFV increases after feedings. The initiation of enteral nutrition may also increase preprandial mesenteric BFV (17) and thereby influence mesenteric vascular responses. Local and systemic responses to feedings and the effect of the preprandial state on postnatal mesenteric Doppler BFV patterns have not been well characterized in VLBW infants. In this study, we used Doppler BFV measurements in the middle cerebral and superior mesenteric arteries and echocardiographic indexes of cardiovascular function to examine postnatal hemodynamic changes in VLBW infants over the first 2 wk of life. We hypothesized that 1) cardiac function and Doppler BFV of high (cerebral)- and low (mesenteric)-priority vasculatures in VLBW infants exhibit organ-specific postnatal changes; 2) antenatal steroid administration improves postnatal hemodynamic adaptation of VLBW infants by increasing blood pressure, cardiac output, cardiac contractility, and both cerebral and mesenteric BFVs; 3) closure of an asymptomatic ductus arteriosus does not influence regional hemodynamic changes in VLBW infants; and 4) the initiation of enteral feeding in VLBW infants accelerates postnatal mesenteric BFV changes without affecting systemic hemodynamic indexes.

TOP ABSTRACT INTRODUCTION METHODS RESULTS DISCUSSION REFERENCES

METHODS
This study was approved by the Institutional Review Board of Women & Infants' Hospital of Rhode Island. Subject enrollment. Over an 18-mo recruitment period, 114 infants were screened for participation by using the inclusion criteria of birthweight between 750 and 1,250 g and admission to the neonatal intensive care unit by 6 h of age. Exclusion criteria included the following: maternal chorioamnionitis (n = 20), preeclampsia or pregnancy-induced hypertension (n = 17), intrauterine growth restriction (n = 15), twin-twin transfusion or in utero demise of a twin (n = 6), congenital anomalies [tracheoesophogeal fistula (n = 1), renal agenesis (n = 1),

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chromosomal translocation with cerebral dysgenesis (n = 1), and septooptic dysplasia (n = 1)], congenital heart disease (n = 1), hydrops fetalis (n = 1), hydranencephaly (n = 2), seizures (n = 1), respiratory failure [pH < 7.0, arterial PCO2 (PaCO2) > 70 Torr, arterial PO2 (PaO2) < 40 Torr] or death before 6 h (n = 4), and investigator unavailability (n = 21). Informed consent was obtained from the parents of the remaining 22 infants. Two enrolled infants were subsequently excluded for respiratory failure after pulmonary hemorrhage (n = 1) and aortic thrombosis (n = 1). Study protocol. This is a prospective, sequential study of postnatal regional cardiovascular changes in VLBW infants and the effects of antenatal steroid administration, asymptomatic patency of the ductus arteriosus, and the early introduction of enteral nutrition on these hemodynamic changes. In this report, "regional" refers to the cerebral and the mesenteric vasculatures. Postnatal hemodynamic changes in cardiac function and regional BFV were examined over the first 2 wk of life at the following intervals: 6, 30, and 54 h (6-54 h, n = 20) and days 7 (n = 20) and 14 (n = 15) after birth. The BFV and cardiac function values obtained at 6, 30, and 54 h for 18 of the 20 study infants in the present investigation have been reported previously as the baseline values (before indomethacin) in our earlier investigation (48). The values on days 7 and 14 have not been reported previously. Fewer infants were examined on day 14 because of retrotransport to level II facilities (n = 3) and study participation in a preliminary version of this protocol that required evaluation on day 28 rather day 14 (n = 2). Clinical management was directed by nursery personnel not involved in the study. Mode of ventilation, ventilator settings, use of invasive blood pressure monitoring, and volume of fluid administered were not altered for study purposes. However, nursery guidelines suggest placing infants on continuous positive airway pressure for clinical evidence of decreasing lung compliance and/or mild hypoxia [PaO2 < 50 Torr in an inspired O2 fraction (FIO2) of >0.30] and instituting mechanical ventilation in the presence of moderate-to-severe hypoxia (PaO2 < 50 Torr in an FIO2 of >0.50) and/or respiratory acidosis (pH < 7.30). Permissive hypercapnia (pH 7.25) is allowed during the weaning phase from the ventilator. Surfactant is administered to intubated infants with radiographic evidence of type I respiratory distress syndrome. Sixty-five percent of the study infants received surfactant dosing as follows: one dose, n = 2; two doses, n = 6; three doses, n = 3; four doses, n = 2. Ventilator settings, pH, blood-gas values (Corning 170 pH/blood-gas analyzer; Essex, UK), hematocrit values (Abbott Diagnostics Celldyn 1600; Abbott Park, IL), and weight (Scale-Tronix 4800, Wheaton, IL) were recorded at the beginning of each study. Blood pressure, heart rate, respiratory rate, and pulse-oximeter saturation (Ohmeda Biox 3700, Louisville, CO) were recorded before, at the midpoint, and after all studies. Because not all infants had indwelling arterial catheters, oxygen saturation, and upper extremity oscillometric blood pressure (Dynamap, Critikon, Tampa, FL) were used for statistical analyses. Analysis of infants with intra-arterial catheters confirmed a previous report (31) that oscillometric mean blood pressure correlates well with intra-arterial catheter mean blood pressure (r = 0.94, n = 14; P < 0.001). Physiological ductus arteriosus patency was identified when an open ductus arteriosus was observed on the study echocardiograph and a symptomatic patent ductus was not suspected by the physicians caring for the infant. The status of the ductus arteriosus by echocardiography was not revealed to the caregivers. Symptomatic patent ductus arteriosus was diagnosed independently by the physicians caring for the infant if two or more of the following clinical

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signs were exhibited: widened pulse pressure, bounding peripheral arterial pulses, tachycardia, hyperactive precordium, presence of a new murmur, worsening respiratory status, and cardiomegaly/pulmonary edema on chest radiograph. The diagnosis was confirmed by a pediatric cardiologist. Enrolled infants received indomethacin for the prevention of intraventricular hemorrhage (23). Because indomethacin prophylaxis reduces cerebral and mesenteric BFVs (48), the first Doppler ultrasound examination was completed before indomethacin was administered. Subsequent Doppler studies were begun 30 min before the next indomethacin dose was scheduled, or 23.5 h after the previous 0.1 mg/kg dose had been administered. Because the BFV reductions after indomethacin treatment for symptomatic patent ductus arteriosus are reported to last no more than 3 h (41) and the BFV reductions are less with prophylactic indomethacin (48), the 23.5-h interval should allow adequate time for resolution of the indomethacin-induced vasoconstriction. On days 7 and 14, Doppler examinations were performed 30 min before and after a single gavage feeding. Infants who were not fed on these days had the baseline study performed. The time to initiation of enteral feedings, the type of milk offered, and the volume of feedings administered were determined by caregivers not involved in the study. To evaluate the influence of feeding on preprandial mesenteric BFVs, infants were divided into "early" and "late" groups, determined by whether they began feeding on/before (early, n = 8) or after (late, n = 12) day 3 of life. To evaluate the changes in mesenteric and systemic hemodynamics after feeding, infants who fed on both days 7 and 14 (n = 10) were analyzed. These infants received 59 14 (SE) ml/kg of milk on day 7 and 102 14 ml/kg of milk on day 14 of life. After the National Institute of Child Health and Human Development consensus conference on the effects of corticosteroids for fetal maturation (47), >80% of VLBW infants at Women & Infants' Hospital received antenatal steroids. Because we considered it unethical to withhold this proven beneficial therapy in a randomized controlled trial, infants were enrolled into three groups on the basis of maternal steroid treatment: "none," i.e., infants born to untreated mothers (n = 6); "partial," i.e., infants whose mothers received one dose of antenatal steroid (n = 4); and "full," i.e., those whose mothers received two or more doses of antenatal steroid (n = 10). The three groups were statistically analyzed for homogeneity. Because no differences were found among groups for any hemodynamic measure, the groups were combined and hemodynamic changes of the entire cohort were studied. Doppler methodology. Infants were studied in a supine and quiet state, with their heads turned to the right. Temperature was maintained by servo control (Ohmed 5000 Infant Warmer, Columbia, MD). The ultrasound gel was prewarmed to near body temperature (Parker Laboratories Thermasonic Gel Warmer, Orange, NJ). Phototherapy lights were discontinued 45 min before each study and remained off for a total of 1.5 h. Phototherapy has been shown to attenuate mesenteric vascular responses to enteral feedings (49), although it does not appear to affect baseline superior mesenteric artery (49) or anterior cerebral artery (1) BFV. Peripheral blood flow returns to baseline 30 min after phototherapy is discontinued (26). Thus 45 min was selected as a reasonable interval over which the potential effects of phototherapy on regional BFV would be attenuated without discontinuing this necessary treatment for a prolonged period of time. The Doppler examinations were performed in the following order: 1) left middle cerebral artery BFV, 2) superior mesenteric artery BFV, 3) right ventricular cardiac output, 4) left ventricular shortening fraction, and 5) ductus arteriosus patency. All hemodynamic studies were performed

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on a Hewlett-Packard Sonos 500 (n = 11) or 2,000 (n = 9) echocardiograph (Andover, MA) by a single investigator (T. D. Yanowitz). The transducer used was a 7.5 mHz for tissue imaging and 5.0 mHz for Doppler recordings. Color flow mapping was used to identify arteries, and pulsedwave Doppler was applied to measure regional BFVs. The transducer was placed perpendicular to the pterion of the temporal bone for the middle cerebral artery and in the midepigastrium for the superior mesenteric artery (20). Angle correction was used on occasion for the superior mesenteric artery with angles ranging from 0 to 30. Mean and end-diastolic BFV measurements were made from the screen during the Doppler study by averaging values from three consecutive waves. Mean BFV was used as a qualitative measure of the direction of change in blood flow. We have previously demonstrated that BFV correlates linearly with cerebral blood flow measured by radionuclide-labeled microspheres (11). Similarly, we used end-diastolic BFV because end-diastolic mesenteric BFV has been shown to correlate with mesenteric blood flow (22). Relative vascular resistance (RVR), calculated as mean arterial blood pressure divided by mean BFV (20, 48), was used as a qualitative measure of the direction of change in vascular resistance. Right ventricular cardiac output was measured from the left parasternal short-axis view (40). The volume was sampled in the middle of the pulmonary artery outflow tract at the level of the pulmonary valve leaflet insertions. Velocity waveforms were considered optimal when the leaflet signal was visible on both sides of the waveform, and the characteristic sound of the pulmonary Doppler signal was loudest. The internal diameter of the pulmonary annulus was measured when pulmonary valve leaflet separation was maximal. Stroke volume was calculated as BFV vessel cross-sectional area. Cardiac output (ml min 1 kg 1) was calculated from an average of three cycles as [(stroke volume heart rate)/present weight]. The transducer was then angled slightly toward the apex for M-mode determination of left ventricular fractional shortening. Last, patency of the ductus arteriosus was determined by color flow mapping and confirmed by continuouswave Doppler. All studies were recorded, and a random sample was reviewed by a second investigator (J. C. Werner), who was not aware of the order of the studies. Regression analysis revealed an excellent correlation between the two investigators (T. D. Yanowitz and J. C. Werner: r = 0.92, n = 20; P < 0.001). The intraobserver variability (T. D. Yanowitz) was 4.5% for mean cerebral BFV, 6.5% for end-diastolic cerebral BFV, and 8.0% for cardiac output. Statistical analysis. Postnatal changes in all variables were analyzed by repeated-measures ANOVA with one repeated factor, followed by the Bonferroni corrected paired t-test. Repeatedmeasures ANOVA with two repeated factors was used to analyze the effects of antenatal steroids on these postnatal hemodynamic changes, to compare the patterns of change for the cerebral and mesenteric circulations, to determine the influence of ductus arteriosus patency on hemodynamic changes, and to analyze the responses to feedings. Correlational analyses were used to calculate inter- and intrainvestigator reliability and to relate Doppler hemodynamic values to mean arterial blood pressure, weight, and gestation. Missing values were estimated by using the average percent change from the remaining babies in each group. All values are expressed as means SE unless otherwise indicated, and P < 0.05 is considered statistically significant.

RESULTS

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Infant characteristics are shown in Table 1. The physiological and respiratory variables in Table 2 indicate that the infants were stable and required minimal supplemental oxygen. No infant required vasopressor support.

TOP ABSTRACT INTRODUCTION METHODS RESULTS DISCUSSION REFERENCES

Table 1. Characteristics of study infants View this table: [in this window] [in a new window]

Table 2. Hematocrit, and respiratory and cardiovascular physiology View this table: [in this window] [in a new window]

Changes in middle cerebral artery BFV. As shown in Fig. 1A, mean and end-diastolic cerebral BFVs increased (ANOVA: time, P < 0.05) 96 and 300%, respectively, from 6 h to 14 days of life. The majority of the change in mean cerebral BFV and all of the change in end-diastolic cerebral BFV occurred over the first 54 h. However, the increase in mean cerebral BFV from 54 h to 14 days remained significant. Changes in mean and end-diastolic cerebral BFVs over time did not correlate with changes in blood pressure, pH, PaCO2, oxygen saturation, or hematocrit. Closure of the ductus arteriosus did not account for the increases in cerebral BFV.

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Fig. 1. Changes in cerebral and mesenteric blood flow velocities (BFVs; A and B, respectively), cardiac output (CO; , C), and blood pressure (BP; D). n = 20 Infants unless otherwise noted in parenthesis. Cerebral mean ( ) and end-diastolic ( ) BFVs (A), mesenteric mean BFV ( ; B), CO, and BP increased significantly over the first 2 wk of life (* ANOVA: time, P < 0.05; Bonferroni correction, P < 0.05 vs. 6 h). Changes in cerebral BFV, CO, and BP were significant by 54 h, whereas increase in mean mesenteric BFV was not significant until 7 days. End-diastolic mesenteric BFV ( ; B) did not change.

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Changes in superior mesenteric artery BFV. Mean mesenteric BFV increased 160% (Fig. 1B; ANOVA: time, P < 0.05) over the 14 days, with proportional increases between successive studies. The 46% increase in end-diastolic mesenteric BFV (Fig. 1B) from 6 to 54 h was not significant. Changes in mean mesenteric BFV did not correlate with changes in blood pressure, cardiac output, oxygen saturation, hematocrit, or closure of the ductus arteriosus. Changes in cardiac and systemic hemodynamics. Right ventricular cardiac output increased significantly over the first 14 days of life (Fig. 1C, ANOVA: time, P < 0.05). Right ventricular cardiac output did not correlate with ductus arteriosus patency, birthweight, or gestational age. Blood pressure (Fig. 1D), heart rate, and stroke volume increased (Table 2, ANOVA: time, P < 0.05) over the 14 days, whereas left ventricular fractional shortening did not change. Comparison of cerebral and mesenteric Doppler velocity patterns. Cerebral RVR decreased (Fig. 2; ANOVA: time, P < 0.05) over the 2-wk study period, whereas mesenteric RVR did not change. The difference in the postnatal RVR patterns between the cerebral and the mesenteric vasculatures was significant (ANOVA: interactions, P < 0.05).

Fig. 2. Cerebral and mesenteric relative vascular resistance (RVR). n = 20 Infants unless otherwise noted in parentheses. Cerebral RVR ( ) decreased significantly over first 2 wk of life (* ANOVA: Time, P < 0.05). Mesenteric RVR ( ) did not change. Difference in patterns of change between cerebral RVR and mesenteric RVR was significant ( ANOVA: interactions, P < 0.05). View larger version (14K): [in this window] [in a new window]

Effect of antenatal steroids on regional hemodynamics. Infant characteristics (Table 1) and baseline physiological variables (Table 2) did not differ among steroid-treatment groups. Mean and end-diastolic cerebral BFVs, mean and end-diastolic mesenteric BFV, cerebral RVR, mesenteric RVR, mean arterial blood pressure, right ventricular cardiac output, left ventricular fractional shortening, stroke volume, and heart rate were similar with respect to both absolute values and patterns of change among the steroid nontreated, partially treated, and fully treated groups [ANOVA, not significant (NS)]. To confirm that the analysis over the entire 2-wk period did not obscure a difference shortly after birth, the 6-h time point was analyzed separately. This analysis confirmed that there were no differences among the three groups for any of the above variables. Status of the ductus arteriosus in infants. The number of infants who had an echocardiographically patent ductus arteriosus was 19 at 6 h, 8 at 30 h, 6 at 54 h, and none on

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days 7 and 14 of life. No infant had a symptomatic patent ductus arteriosus on any study day. One infant had symptomatic reopening of the ductus arteriosus at 10 days of life despite initial echocardiographic closure before 30 h of life. She was treated with indomethacin, and her ductus arteriosus was closed echocardiographically before the 14-day study. The six infants with persistent echocardiographic ductal patency at 54 h did not differ in gestational age, birthweight, weight loss from birth, antenatal steroid treatment (Table 3), blood pressure, or cardiac function from the 14 infants whose ductus arteriosus had closed by 54 h. However, PaCO2 was higher (Table 3; P < 0.05) in the infants with an echocardiographically patent ductus arteriosus at 54 h, and more infants with an open ductus remained ventilated for respiratory insufficiency at this time (Table 3; P < 0.05). Despite subsequent spontaneous closure of the ductus arteriosus, these infants were ventilated longer (Table 3, P < 0.001) and required more prolonged supplemental oxygen (Table 3; P < 0.01) than did infants whose ductus had closed before 54 h. Table 3. Associations with echocardiographic patency of ductus View this table: arteriosus at 54 h [in this window] [in a new window]

Effects of physiological ductus arteriosus patency on cerebral BFV. At 6 h, one infant with an echocardiographically patent ductus arteriosus had retrograde diastolic cerebral BFV, and five infants with open ductus arteriosus had undetectable end-diastolic cerebral BFV. Because most infants (19 of 20) had a physiologically patent ductus arteriosus at 6 h, the effect of an open ductus on cerebral hemodynamics could not be evaluated at this time. At 30 h, no infant had retrograde and only one infant had absent end-diastolic cerebral BFV. Mean and end-diastolic cerebral BFVs were similar for infants with open (n = 8) and closed (n = 12) ductus arteriosus at 30 h. However, infants with physiological patency of the ductus arteriosus had lower mean arterial blood pressure (31 3 vs. 41 7 mmHg; P < 0.05) and cerebral RVR (2.0 0.5 vs. 2.8 0.3 mmHg cm 1 s; P < 0.05) than did infants whose ductus arteriosus had closed. At 54 h, mean and end-diastolic cerebral BFVs were higher (Table 3; P < 0.05) in the open-ductus group, whereas cerebral RVR was similar between groups. Effects of physiological ductus arteriosus patency on mesenteric BFV. No infant had retrograde mesenteric diastolic BFV at any time. One infant had absent end-diastolic mesenteric BFV at 6 h. End-diastolic mesenteric BFV was antegrade in all infants after 6 h. Mean mesenteric BFV, end-diastolic mesenteric BFV, and mesenteric RVR were not different for infants with an open vs. a closed ductus arteriosus at any time. Effects of physiological ductus arteriosus patency on cardiac function. Right ventricular cardiac output, stroke volume, and left ventricular fractional shortening did not differ at any time in infants with open vs. closed ductus arteriosus. At 30 h, infants with an echocardiographically

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open ductus arteriosus had lower mean arterial blood pressure than did those whose ductus arteriosus had closed. Regional hemodynamic responses to feedings. Mean (Fig. 3A) and end-diastolic (Fig. 3B) mesenteric BFV increased and mesenteric RVR (Fig. 3C) decreased (ANOVA, P < 0.05) after feedings. Heart rate decreased (Fig. 3D; ANOVA, P < 0.05), whereas stroke volume increased (Fig. 3E; ANOVA, P < 0.05) after feedings. The increase in cardiac output was not statistically significant (Fig. 3F; ANOVA, P = 0.05). Left ventricular fractional shortening, blood pressure, oxygen saturation, mean and end-diastolic cerebral BFV, and cerebral RVR did not change after feedings. Although the volume of feeding received differed between day 7 and day 14 (P < 0.05), mesenteric and systemic hemodynamic responses were similar on the 2 study days. The magnitude of the mesenteric response did not correlate with the volume of feeding received.

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Fig. 3. Hemodynamic response to feedings. n = 10 Infants. bpm, Beats/min. Mean (A) and enddiastolic (ED; B) mesenteric BFV increased (* ANOVA: main effect, P < 0.05) and mesenteric RVR (C) decreased (* ANOVA: main effect, P < 0.05) from before (open bars) to after (solid bars) feeding on both day 7 and day 14 of life. There was no difference between response on the 2 days (ANOVA: interactions, not significant). Heart rate (HR; D) decreased and stroke volume (E) increased (* ANOVA: main effect, P < 0.05) from before (open bars) to after (solid bars) feeding on both day 7 and day 14 of life. Increase in CO (F) was not significant (ANOVA: main effect, P = 0.05).

Effect of early vs. late initiation of feedings. Infants who were fed early had higher preprandial mean and end-diastolic mesenteric BFVs and lower preprandial mesenteric RVR than did those who were fed late at all study time points (Fig. 4; ANOVA: main effect, P < 0.05). However, the mesenteric vascular response to feedings was identical (ANOVA: interactions, NS; data not shown) for infants in the early- and late-fed groups. The early fed infants were of higher birthweight (1,146 85 vs. 937 156 g; P = 0.005) than were those fed later. There were no differences in gestational age, blood pressure, cardiac output, heart rate, arterial oxygen saturation, pH, PaCO2, hematocrit, or cerebral BFV (ANOVA: main effect, NS) to indicate that the early-fed babies were otherwise healthier than the late-fed infants.

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Fig. 4. Effect of early vs. late feedings on preprandial mesenteric BFV and mesenteric RVR. A: infants who began feeding on or before day 3 of life (early group; , ; n = 8 unless otherwise noted in parentheses) had higher (ANOVA: interactions, P < 0.05) mean ( , ) and end-diastolic ( , ) mesenteric BFVs than did infants who began feeding after day 3 (late group; , ; n = 12 unless otherwise noted in parentheses). B: mesenteric RVR was lower (ANOVA: interactions, P < 0.01) in early ( ) group compared with late ( ) group.

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Regional BFVs in infants who developed intraventricular hemorrhage or necrotizing enterocolitis. The two infants with Papile (29) grade I-II intraventricular hemorrhage had mean and end-diastolic cerebral BFVs, cardiac outputs, and blood pressures at all times that did not differ significantly from the group mean. One infant was diagnosed with a grade IV intraventricular hemorrhage at 3 h of life. His mean and end-diastolic cerebral BFV at 6 and 30 h were not different from the group means. However, concurrent with the development of systemic arterial hypertension, his 54-h mean and end-diastolic cerebral BFVs were >2 SDs above the group mean. When examined at 7 days, his blood pressure and cerebral BFV were again indistinguishable from the group as a whole. One infant developed necrotizing enterocolitis at 10 days of life. His mean mesenteric BFV at 6, 30, and 54 h was indistinguishable from that of infants who did not develop necrotizing enterocolitis. Although this infant's preprandial mean mesenteric BFV on day 7 (20.3 cm/s) was lower than that of all other infants (38.8 14 cm/s), the 83% increase in mean mesenteric BFV he demonstrated in response to feeding did not differ from the 60% increase of the group as a whole.

DISCUSSION

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The overall goal of our study was to characterize the postnatal changes in TOP cerebral and mesenteric BFVs and cardiac function of stable VLBW infants ABSTRACT over the first 2 wk of life. VLBW infants are commonly exposed to INTRODUCTION METHODS endogenous and exogenous factors that might influence postnatal RESULTS hemodynamic adaptation. The three factors investigated in this study were DISCUSSION exposure to antenatal glucocorticoids, physiological patency of the ductus REFERENCES arteriosus, and the initiation of enteral feeding. We intentionally excluded infants born to mothers with either preeclampsia (10) or clinical chorioamnionitis (8) because such infants may have elevated endogenous cortisol concentrations that might affect the interpretation of maternally administered antenatal steroids. We also excluded growth restricted infants because they may have abnormal Doppler BFVs (16). The major findings in our study were 1) cardiac function and regional Doppler BFVs of the VLBW infant demonstrate regionspecific postnatal increases; 2) antenatal steroid administration does not appear to alter echocardiographic indexes of postnatal cardiac function or Doppler BFV patterns in relatively stable VLBW infants; 3) physiological patency of the ductus arteriosus does not significantly affect postnatal regional hemodynamic changes in VLBW infants; and 4) VLBW infants respond to feedings by adapting cardiac function to increase local mesenteric BFV. Antenatal steroids administered for pulmonary maturation enhance maturation of many organ systems (27). The protection against intraventricular hemorrhage (15, 38) and necrotizing enterocolitis (3) afforded by antenatal steroid administration may result from accelerated cellular development in the brain and intestine. On the other hand, it is tempting to invoke the improved blood pressure (15, 24) and cardiac output (28) observed after antenatal steroid administration as the mechanism of protection because both intraventricular hemorrhage and necrotizing enterocolitis may be associated with disturbances in organ perfusion. We hypothesized that postnatal changes in Doppler BFV and cardiac function would differ between infants whose mothers did and did not receive antenatal glucocorticoids. We were unable to prove this hypothesis in our population of stable VLBW infants. We found no difference in early cerebral, mesenteric, and systemic vascular indexes or the postnatal changes in Doppler hemodynamic measures among infants born to mothers who received no, partial, or full antenatal steroid treatment. By excluding infants with symptomatic patent ductus arteriosus and infants born to mothers with either preeclampsia or clinical chorioamnionitis, we have selected a population of infants with relatively normal blood pressure and cardiac function. The ability of antenatal steroids to elevate blood pressure may be greatest in infants with abnormally low blood pressure. Similarly, antenatal steroids may improve cardiac output in premature infants with poor cardiac function as a result of hypoxia or sepsis. Therefore, our findings in stable VLBW infants do not exclude a potentially beneficial effect of antenatal steroid administration in infants with compromised cardiovascular status. Mean and end-diastolic cerebral BFVs and mean mesenteric BFV increased over the first 2 wk of life in our VLBW infants. Cerebral RVR decreased, whereas mesenteric RVR did not change. Regional differences might result from differences in local vascular responses to endogenous variables such as blood pressure, hematocrit, cardiac function, and patency of the ductus arteriosus, as well as exogenous influences such as the initiation of enteral nutrition. However, we could find no association between these systemic factors and the cerebral and mesenteric Doppler BFV patterns.

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Mean arterial blood pressure increased over the first 2 wk of life in our infants. Nevertheless, we found no correlation between changes in mean arterial blood pressure and either cerebral or mesenteric BFV when mean arterial blood pressure was within the normal range reported for VLBW infants (12, 13). These long-term increases may represent independent developmental changes in each region and must be differentiated from the short-term effects of blood pressure on regional BFV. Because preterm lambs (30) and babies (42) have a narrow range of cerebral blood flow autoregulation compared with older subjects, relatively small but abrupt changes in blood pressure may result in pressure-passive changes in cerebral blood flow. The marked increase in cerebral BFV in our infant who developed arterial hypertension is consistent with a pressure-passive change in cerebral BFV that was confined to the period of hypertension. Anemia is associated with increased cerebral blood flow if arterial oxygen content is decreased (14). The hematocrit values decreased over the first 2 wk of life in our infants, but the change was not statistically significant until day 14 and did not correlate with the increase in cerebral BFV. It should be emphasized that the largest increase in cerebral BFV occurred in the first 54 h when the hematocrit had not changed. Improvements in cardiac function could also account for the increases in regional BFV. We used shortening fraction to assess left ventricular function. Our values for left ventricular shortening fraction confirm the finding (9) that shortening fraction is >30% in healthy VLBW infants. In addition, we now report that shortening fraction does not change over the first 2 wk of life in this population. Because left ventricular cardiac output does not increase (46) and left ventricular shortening fraction stays constant, changes in left ventricular function cannot explain the increases in regional BFV that occur in VLBW infants over the first 2 wk of life. We measured right rather than left ventricular cardiac output because it should be affected less by physiological shunting through the ductus arteriosus and has, in fact, been shown to be highly correlated with left ventricular output in preterm infants without symptomatic patent ductus arteriosus (45). Right ventricular cardiac output and stroke volume increased over the first 2 wk of life in our VLBW infants. The increase in cardiac output and stroke volume was not influenced by changes in blood pressure, hematocrit, or ductus arteriosus patency. Although not measured in this study, decreases in right-to-left atrial shunting and/or tricuspid regurgitation after birth could potentially explain the increase in right ventricular cardiac output. Preterm infants have high initial pulmonary artery pressure (37) in the presence of respiratory distress syndrome and may have early right-to-left atrial shunting. As pulmonary vascular resistance decreases, pulmonary blood flow and left atrial return may increase, reducing atrial right-to-left shunting and tricuspid valve regurgitation so that right ventricular stroke volume and consequently cardiac output increase. The timing of ductus arteriosus closure did not appear to influence the increases in cerebral and mesenteric BFV in our infants. However, closure of the ductus arteriosus is an integral component of postnatal cardiovascular adaptation in stable VLBW infants. The cerebral Doppler BFV results of our infants with physiological patency of the ductus arteriosus are important because they suggest that the VLBW infant is able to exhibit both cerebral blood flow autoregulation and cerebrovascular responsiveness to PaCO2. At 30 h of life, mean arterial blood pressure was lower in infants with an echocardiographically open, compared with closed, ductus

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arteriosus. Nevertheless, infants with physiological patency of the ductus arteriosus were able to maintain cerebral BFV by reducing cerebral RVR sufficiently. Thus these VLBW infants appeared to exhibit cerebrovascular autoregulation. At 54 h, our infants with persistent physiological patency of the ductus arteriosus had significantly higher mean and end-diastolic cerebral BFVs than did infants whose ductus arteriosus had closed. In contrast, sick premature infants with symptomatic patent ductus arteriosus have been reported to exhibit significant decreases in cerebral BFV (19). The higher cerebral BFV in our infants can be explained by the higher PaCO2 in these infants at 54 h of age. This finding is consistent with previous work (33) demonstrating that VLBW infants exhibit cerebrovascular reactivity to small changes in arterial carbon dioxide tension. Therefore, in association with physiological ductal patency, our stable VLBW infants appeared to exhibit evidence of both cerebrovascular autoregulation and chemosensitivity to increased PaCO2. Symptomatic patent ductus arteriosus is a well-recognized risk factor for bronchopulmonary dysplasia (36). Our study is the first to demonstrate that asymptomatic ductus arteriosus patency within the previously defined physiological range (0-4 days) (35) is also associated with greater ventilatory and oxygen requirements. Antenatal steroid administration (43) and lower fluid intakes (4) result in earlier ductus arteriosus closure and less bronchopulmonary dysplasia. Our infants with echocardiographically patent ductus arteriosus at 54 h were equally distributed among steroid treatment groups and had similar gestational age, birthweight, and weight loss from birth as did infants whose ductus arteriosus had closed. Because positive-pressure ventilation is an independent risk factor for delayed ductal closure (34), it may be that the ductus arteriosus patency is prolonged in infants with more immature pulmonary status irrespective of gestational age, birthweight, postnatal diuresis, and antenatal steroid therapy. Our finding that physiological ductus arteriosus patency does not affect postnatal changes in mesenteric BFV in VLBW infants is important because it is contrary to findings in larger preterm (21) and term (20) infants. In these larger infants, there was an early (from 2 to 24 h) rise in mean and end-diastolic mesenteric BFVs that was attributed to early closure of the ductus arteriosus (20, 21) and the early initiation of enteral nutrition (6, 20, 21). The increase in mean mesenteric BFV in our VLBW infants began early, was significant by day 7, continued through day 14, and did not correlate with ductus arteriosus closure. The introduction of early enteral nutrition to our infants did not appear to influence this pattern. Although infants who were fed early (before 54 h) had higher mean and end-diastolic mesenteric BFVs than did infants who were fed later, the two groups demonstrated similar patterns of change in the preprandial mean mesenteric BFV. In addition, the differences in preprandial mesenteric BFV between the early- and late-fed infants were evident by the 6 h study, before any infant had been fed. Therefore, the higher mesenteric BFV in the infants who were fed early may indicate a preexisting favorable gastrointestinal state rather than a beneficial effect of the early enteral nutrition. There were no physiological differences between the groups to suggest that early-fed infants were otherwise healthier. The infants who were fed early were of similar gestational age but were of higher birthweight than the infants who were fed later. Therefore, the higher mesenteric BFV in this group may also be attributed to a potentially greater intestinal mass. The postprandial increases in mean and end-diastolic mesenteric BFVs in our VLBW infants were similar to those observed in term (17, 20) and larger preterm (21) infants. The postprandial

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response did not differ between the early- and late-fed groups or between days 7 and 14, suggesting that the response is independent of the duration of exposure to enteral feedings. This finding has been reported previously for full-term (20) and larger premature (21) infants examined between 3 and 7 days after birth. In addition, the magnitude of the mesenteric response was not influenced by the volume of the feeding that our VLBW infants received. Our findings are similar to those in premature infants at 33-35 wk of gestation in whom the volume of feeding had no effect on the magnitude of the mesenteric vascular response (21). Feeding may be associated with systemic hemodynamic changes to meet the increased mesenteric metabolic demand. When mesenteric BFV increases after bottle feeding in full-term infants, cardiac output and blood pressure are not affected (20). In contrast, when larger preterm infants are nipple fed, cardiac output increases but mean arterial blood pressure decreases (21). In our VLBW infants, the increase in stroke volume in response to enteral feedings was sufficient to offset the decrease in heart rate such that arterial blood pressure was maintained. It is important to point out that cerebral BFV was not compromised during this systemic hemodynamic adaptation to feedings, confirming findings in larger premature infants (21). Because our infants were gavage fed, we cannot comment on the effect nipple feedings might have on systemic and regional hemodynamics in VLBW infants. The infant who developed necrotizing enterocolitis had mesenteric BFV and cardiac output values that were indistinguishable from the population mean on the first 3 days of life. On day 7 his baseline mesenteric BFV was very low, but the postprandial response was similar to that of the other infants. Low baseline mesenteric BFV has been previously reported in infants at risk for developing necrotizing enterocolitis (5). Further work is required to determine whether the normal postprandial mesenteric BFV increase in infants with low baseline BFV provides adequate oxygen delivery to meet the increased metabolic demand of feedings (25). We conclude that, over the first 2 wk of life, VLBW infants demonstrate significant increases in cerebral BFV, mesenteric BFV, and cardiac output that cannot be attributed to closure of the ductus arteriosus alone. Cerebral RVR decreases more than does mesenteric RVR over this interval. Administration of antenatal steroids does not appear to alter this adaptive response. In response to feeding, mesenteric BFV and stroke volume increase, and mesenteric RVR and heart rate decrease. Early enteral feedings are associated with increased preprandial mesenteric BFV, but the timing of initiation of enteral nutrition does not appear to influence the postnatal pattern of change in mesenteric BFV or the postprandial mesenteric response. We speculate that differences in BFV patterns of the cerebral and mesenteric circulations are the result of differences in the local regulation of vascular control in response to regional metabolic demands. We further speculate that the protective effect of antenatal steroids on the brain and gut is the result of microvascular and cellular maturation rather than large vessel control of regional circulation.

ACKNOWLEDGEMENTS

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We are exceedingly grateful to the supportive staff of the Women & Infants' Hospital Special Care Nursery who alerted us to the birth of eligible infants and waited patiently while the studies were performed.

FOOTNOTES
This work was supported by Wyeth Pediatrics and National Institute of Child Health and Human Development Grant NIH1R01-HD34618. This work was presented in part at the Academic Pediatric Societies Meeting in Washington, DC, in May 1996 and 1997. Present address of T. D. Yanowitz: University of Pittsburgh School of Medicine, Dept. of Pediatrics, Magee-Womens' Hospital, Pittsburgh, PA 15213 (E-mail: TYanowitz@mail.magee.edu). The costs of publication of this article were defrayed in part by the payment of page charges. The article must therefore be hereby marked "advertisement" in accordance with 18 U.S.C. 1734 solely to indicate this fact. Address for reprint requests and other correspondence: B. S. Stonestreet, Brown Univ. School of Medicine, Dept. of Pediatrics, Women and Infants' Hospital of Rhode Island, 101 Dudley St., Providence, RI 02905-2401 (E-mail: Bstonest@wihri.org). Received 21 July 1998; accepted in final form 15 March 1999.

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