ANTIMICROBIANOS: ANTIBITICOS E QUIMIOTERPICOS Introduo Os antibiticos so produtos de enorme importncia no apenas na rea de sade, como tambm na economia, visto

que apenas nos Estados Unidos, cerca de 100.000 toneladas so produzidas anualmente. Embora aproximadamente 8000 substncias com atividade antimicrobiana sejam conhecidas e, a cada ano, centenas de novas substncias sejam descobertas, pouqussimas so efetivamente aproveitadas e utilizadas como agentes antimicrobianos, visto que muitas destas no atendem aos requisitos mnimos para seu emprego teraputico. Paralelamente, no podemos deixar de mencionar o crescente problema em relao ao surgimento de espcies bacterianas resistentes aos diferentes antibiticos. Este talvez corresponda ao principal desafio dos pesquisadores, visto que a multirresistncia vem se tornando diariamente mais disseminada nas populaes microbianas, sejam patognicas ou no. Mais recentemente, outro aspecto que vem sendo cada vez mais levado em considerao refere-se ocorrncia dos biofilmes e sua importncia na teraputica antimicrobiana, pois o conhecimento sobre a ocorrncia de biofilmes microbianos em nosso organismo levou a uma quebra do paradigma de tratamento das doenas infecciosas. Certamente, para que os antibiticos possam ser empregados de forma mais eficaz, ser necessrio um maior conhecimento acerca dos biofilmes formados naturalmente em nosso organismo. Pois, somente a partir da elucidao da ecologia dos biofilmes naturais do homem, teremos maiores chances de tratar de forma adequada as vrias doenas infecciosas. Histrico dos antibiticos e descobertas relacionadas Sculos atrs, os chineses utilizavam soja mofada no tratamento de furnculos e controlavam as infeces no p calando sandlias forradas com bolores. Agora sabemos que estas propriedades curativas eram provavelmente devido aos antibiticos produzidos pelos fungos Alguns autores dividem toda essa histria em 3 grandes eras. A primeira, conhecida tambm como a era dos alcalides, data de 1619 de onde provm os primeiros registros do sucesso do tratamento da malria com extrato de cinchona e do tratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. Durante muito tempo esses extratos e seus derivados

(alcalides, quinino e a emetina) formaram um grupo nico de recursos teraputicos conhecidos. Em meados de 1860, Joseph Lister foi o primeiro cientista a estudar o efeito inibitrio de substncias qumicas sobre as bactrias e aplicar seus conhecimentos diretamente na medicina. Lister usou fenol para esterilizar instrumentos cirrgicos com importante diminuio nas taxas de morbidade e mortalidade associadas cirurgia. Alguns autores dizem que esse evento marcou o surgimento da era antimicrobiana. Estudando tais efeitos, Pasteur e Joubert foram os primeiros a reconhecerem o potencial clnico dos produtos microbianos como agentes teraputicos em 1877. Eles observaram que o bacilo anthrax crescia rapidamente quando inoculado em urina estril mas parava de se multiplicar e morria se qualquer simples bactria da ar fosse inoculada junto com o bacilo ou aps ele na mesma urina. Czech, Honl e Bukovsky em 1889 fizeram uso local de extrato de Pseudomonas aeruginosas que era um excelente produto conhecido como "piocianase" comercializado por muitos anos. Outros pesquisadores usaram extratos de Penicillium e Aspergillus, os quais continham, provavelmente, pequenas quantidades de antibiticos que produziam efeitos locais e transitrios. 1896 - E. Duchesne: descobriu a penicilina, mas raramente tal pesquisador citado, pois seus achados nunca foram devidamente publicados ou notificados, sendo esquecidos durante vrios anos. A segunda era, conhecida como a dos compostos sintticos, foi marcada pela descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento de tripanossomas e outros protozorios. Em 1910 Ehrlich testou o 606 composto arsnico e viu que ele era ativo contra o treponema causador da sfilis. Esse composto foi usado como tratamento de escolha da sfilis at 1940 quando foi substitudo pela penicilina. Na poca imperava um pensamento: os protozorios eram susceptveis s drogas e as bactrias no. Os treponemas no eram considerados bactrias, mas uma classe a parte. A idia apresentada pouco foi abandonada com a descoberta e o uso do Prontosil. O Prontosil uma sulfonamida que foi sintetizada por Klarer e Meitzsch em 1932. Seus efeitos e resultados foram descritos por Gerhard Domagk., o que lhe valeu o Prmio Nobel de Medicina em 1938.

Paul Ehrlich (1854 - 1915): Desenvolveu o conceito de toxicidade seletiva, indicando que determinado agente exibia uma ao danosa aos microrganismos, sem afetar as clulas do hospedeiro. Tal

conceito tem importante reflexo prtico, pois indica se um agente pode, teoricamente, ser til no tratamento de doenas infecciosas. Este pesquisador trabalhava com corantes e tcnicas de colorao de microrganismos, quando verificou que alguns compostos coravam os microrganismos, mas no os tecidos animais. Esperava encontrar um corante txico aos microrganismos ("bala mgica"). 1904 - Uso prtico do vermelho de tripan, composto ativo contra o tripanossoma que causava a doena africana do sono. Ehrlich & Hata: realizao de testes com compostos arsenicais, em coelhos com sfilis. Descobriram que o composto 606, arsfenamida, era ativo => Em 1910, foi lanado o medicamento Salvarsan (nome comercial da arsfenamida), para o tratamento da sfilis. 1927 - Na I. G. Farbenindustrie (Bayer) - G. Domagk: testava corantes e outros compostos qumicos, quanto ao em microrganismos e toxicidade em animais. 1935 - Vermelho Prontosil: incuo para animais, protegendo camundongos contra estafilococos e estreptococos patognicos. Neste mesmo ano, foi descoberto que o prontosil era clivado no organismo, originando a sulfanilamida como um dos produtos. Na realidade, a droga eficaz era a sulfanilamida. 1939 - Nobel para Domagk A penicilina j havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seu potencial no havia sido explorado devido sua labilidade. O livro de Hare intitulado "O Nascimento da Penicilina" ("The Birth of Penicilin") descreve muito bem como Fleming descobriu a penicilina em 1928.Os escritos originais de Fleming atribuem o uso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral e facilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. 1929 A. Fleming: Busca de um tratamento eficaz para os feridos na II Guerra Mundial. Foi o "segundo" descobridor da penicilina e tentou, sem sucesso, purific-la em quantidades suficientes para ser utilizada como medicamento. A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibiticos, foi marcada pelo controle das infeces por estreptococos e pneumococos com o uso que j vinha sendo feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o incio do uso clnico das sulfonilamidas em 1936. No final da dcada de 1940 apareceram as resistncias de estreptococos hemolticos, gonococos e pneumococos sulfonamida. 1939 - H. Florey & E. Chain - testavam atividade bactericida de vrias

substncias (lisozima, sulfonamidas). Obtiveram a cultura de fungo isolada inicialmente por Fleming, passando a trabalhar na purificao da penicilina. Injetaram a penicilina em camundongos infectados com estafilococos ou estreptococos e observaram que quase todos sobreviveram. (Trabalho publicado em 1940). 1945 Nobel para Florey, Chain e Fleming

1944 - S. Waksman: descobrimento da estreptomicina (Streptomyces griseus), a partir do teste de cerca de 10.000 linhagens de bactrias e fungos do solo. 1952 Nobel para Waksman. At 1953 cloranfenicol, Isolamento de microrganismos produtores de neomicina, terramicina e tetraciclina.

A partir de 1953 - a indstria investiu centenas de milhares de dlares na busca de novas drogas antimicrobianas, sendo que tal linha de pesquisa perdura at hoje em todo o mundo, empregando diversos tipos de abordagens. O termo antibitico somente surge em 1942.

-ANTIBITICOS: SO SUBSTNCIAS ELABORADAS POR SERES VIVOS, GERALMENTE MICROSCPICOS, CAPAZES DE AGIR COMO TXICOS SELETIVOS EM PEQUENAS CONCENTRAES SOBRE MICRORGANISMOS. (WAKSMAN-1942) IMPORTNCIA: 50% DA MEDICAO ATUAL APROVADA PELA OMS SO ANTIBITICOS. ANTIBIOSE: PROCESSO NATURAL DE SELEO PELO QUAL UM SER VIVO DESTROI OUTRO PARA ASSEGURAR A SUA PRPRIA SOBREVIVNCIA Em 1889, Vuillemin prope o termo antagonismo dos seres vivos em geral. antibiose:

ANTIMICROBIANO - Substncia capaz de matar ou inibir microrganismos e dotada de toxicidade seletiva. Toxicidade Seletiva: caracterstica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois reflete-se na capacidade de atuar seletivamente sobre o microrganismo, sem provocar danos ao hospedeiro. Esta expressa em termos do ndice teraputico: relao B/A, onde A) Dose teraputica: concentrao p/ tratamento B) Dose txica: concentrao a partir da qual txica Drogas que atuem sobre funes microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e ndice teraputico (Penicilina).

Vrios so os possveis alvos para os agentes antimicrobianos. O conhecimento dos mecanismos de ao destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.

MECANISMO DE AO DOS ANTIBITICOS:

-INTERFERNCIA NA SNTESE DA PAREDE CELULAR: penicilinas ,cefalosporinas,vancomicina. Estes agentes antimicrobianos correspondem aos mais seletivos, apresentando um elevado ndice teraputico. -ALTERAO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CITOPLASMTICA: colistina ,polimixinas. So agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. -INTERFERNCIA NA SNTESE PROTEICA: tetraciclinas,eritromicina,cloranfenicol . So geralmente bastante seletivos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a sntese protica corresponde a processo altamente complexo, envolvendo vrias etapas e diversas molculas e estruturas.

-INTERFERNCIA NA REPLICAO DO CROMOSSOMA: griseofulvina ,norfloxacina,rifampicina. Seletividade varivel. Vrios so os possveis alvos para os agentes antimicrobianos. O conhecimento dos mecanismos de ao destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga. Classificao dos antibiticos segundo o EFEITO SOBRE O GERME: -BACTERICIDA: AO BACTERICIDA: mata as bactrias. Capacidade de matar ou lesar irreversivelmente o microrganismo

Os "cidas" podem ser "stticos" dependendo da concentrao, ou do tipo de organismo. -BACTERIOSTTICO: AO BACTERIOSTTICA: inibe crescimento bacteriano Os "staticos" tem sua ao vinculada resistncia do hospedeiro CMI e CML ou CBM: 2 parmetros que indicam a eficincia da droga. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentraes de 2 a 4 vezes maior que a "sttica", sendo o inverso falso. Atingir concentraes efetivas nos tecidos e entrar em contato com o microrganismo. Classificao dos antibiticos segundo o ESPECTRO DE AO: Espectro de ao: Refere-se diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente os antimicrobianos so de pequeno ou de amplo espectro. Atualmente, uma srie de laboratrios vem trabalhando em busca de isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre um ou um pequeno nmero de microrganismos. No entanto, atualmente os antibiticos comercializados enquadram-se nas categorias de pequeno e amplo espectro de ao.

AMPLO OU LARGO ESPECTRO: ATUAM SOBRE UM GRANDE NMERO DE BACTERIAS INTERMEDIRIO: ATUAM SOBRE UM NUMERO LIMITADO DE ESPECIES BACTERIANAS PEQUENO OU REDUZIDO ESPECTRO: atuam sobre pequeno nmero de espcies microbianas (ativos sobre) -protozorios -fungos -micobactrias -bactrias gram + -bactrias gram -bactrias gram + e gram -

-espiroquetas -riqutsias, micoplasmas e bedsnias Quanto atividade antimicrobiana: 1. Antibacterianos 2. Antifngicos 3. Antivirais 4. Antineoplsicos

CLASSIFICAO DOS ANTIBITICOS SEGUNDO ORIGEM:

Quanto sntese: Microbiana, qumica ou semi-sinttica

NATURAIS: obtidos a partir de microrganismos Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactrias (actinomicetos) e vrios tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundrio. Bactrias Algumas bactrias que produzem antibiticos: Bacillus subtilis (bacitracina) Bacillus polymyxa (polimixina) Fungos Alguns fungos que produzem antibiticos: Penicillium notatum (penicilina) Cephalosporium acremonium (cefalosporina)

SINTTICOS: OBTIDOS TOTALMENTE POR SNTESE QUMICA EM LABORATRIOS Qumica - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida alm de outros antivirais e antiprotozorios. SEMISINTTICOS: obtidos por modificaes qumicas de antimicrobianos naturais com a finalidade de melhor-los Semi-sintticos - so antibiticos naturais, modificados pela adio de grupamentos qumicos, tornando-os menos suscetveis inativao pelos microrganismos (ampicilina, carbencilina, meticilina). Sintobioticos ANTIBIOTIC LIKE Vegetais CLASSIFICAO QUMICA DOS ANTIBITICOS (segundo estrutura qumica, tem importncia pelo fato das substncias do mesmo grupo apresentarem, em geral, mecanismo de ao semelhante e de que em alguns grupos existe resistncia cruzada entre seus constituintes): Derivados de aminocidos (derivados): -mono peptdeos -polipeptdios -aminopropanodiol -cido 6-amino-penicilnico -cido 7-amino-cefalospornico Derivados de aucares: -heterosdeos macroldicos -aminoglicosdeos -outros heterosdeos Derivados de acetatos: -polinicos -aromticos Outros: -griseofulvina -fosfomicina

QUIMIOTERPICOS: substncias qumicas utilizadas no tratamento das doenas infecciosas ou neoplsicas, em concentraes que so toleradas pelo hospedeiro. Substncia produzida em laboratrio, capaz de matar ou inibir microrganismos No final dos anos 40, verificou-se resistncia ao antibitico. A resistncia bacteriana leva busca de novas substncias.

RESISTNCIA MICROBIANA Este tema tornou-se um motivo de preocupao crescente entre os profissionais da rea de sade, pois a cada ano observamos o aumento de linhagens resistentes aos mais diversos agentes antimicrobianos. A RESISTNCIA ANTIBITICA, RESISTNCIA A ANTIBITICOS OU RESISTNCIA ANTIMICROBIANA: a capacidade dos microrganismos de resistir aos efeitos de um antibitico ou antimicrobiano. Esta pode ser adquirida via: transformao, conjugao, transduo e mutao. A resistncia microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: Natural ou Intrnseca: ausncia da estrutura, ou via metablica alvo. Adquirida: CROMOSSMICA: Atravs de mutaes espontneas e seleo.Resistencia nica. EXTRA CROMOSSMICA,PLASMIDIO R: por recombinao aps transferncia de genes TRANSFORMAO TRANSDUACONJUGAO Resistncia mltipla,transmissivel. Dentre os principais MECANISMOS DE RESISTNCIA podemos citar:

Impermeabilidade droga: Muitas bactrias Gram negativas so resistentes penicilina G por serem impermeveis droga, ou por apresentarem alteraes em protenas de ligao penicilina. No caso das sulfonamidas, o microrganismo pode tambm apresentar uma menor permeabilidade droga. Inativao: muitas drogas so inativadas por enzimas codificadas -lactamase) -lactmico inativando a droga. Outras drogas podem ser inativadas em decorrncia de modificaes introduzidas pelo microrganismo, tais como a adio de grupamentos qumicos. Assim, muitos microrganismos so capazes de promover a fosforilao ou acetilao de antibiticos. Modificao de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo, alteraes na molcula do rRNA 23S (no caso de resistncia eritromicina e cloranfenicol), alterao da enzima, no caso de drogas que atuam no metabolismo, ou uso de vias metablicas alternativas. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga - No caso da resistncia s tetraciclinas, em bactrias entricas. TESTE DE SENSIBILIDADE A ANTIBIOTICOS T S A ANTIBIOGRAMA

O ANTIBITICO IDEAL: 1. possui ao bacteriana seletiva e potente sobre ampla srie de microrganismos (amplo espectro); 2. bactericida; 3. exerce sua atividade antibacteriana em presena de lquidos do organismo ou exsudatos, no sendo destrudo por enzimas tissulares; 4. no perturba as defesas do organismo e, na concentrao necessria para afetar o agente infeccioso, no danifica os leuccitos nem lesa os tecidos do hospedeiro; 5. possui um ndice teraputico conveniente e, mesmo em doses mximas durante perodos prolongados, no produz efeitos colaterais graves; 6. no produz fenmenos de sensibilizao alrgica;

7. no provoca o desenvolvimento de resistncia dos microrganismos sensveis; 8. a absoro, destruio, destino e excreo so tais que se torna fcil conseguir rapidamente nveis bactericidas no sangue, tecidos, lquidos tissulares, inclusive o cefalorraquidiano e urina, nveis estes que se podem manter pelo tempo necessrio; 9. igualmente eficaz por via oral ou parenteral; 10. pode ser fabricado em grandes quantidades e por preo razovel, de modo que diretrizes sociais, domesticas e polticas no interfiram na sua escolha ou utilizao; 11. Deve ser seguro quando empregado no ciclo grvido-puerperal e na lactao, no possuindo propriedades teratognicas; 12. no deve interagir com outros medicamentos ou substncias do organismo, o que difcil, pois cada vez est-se atribuindo uma importncia maior ao fenmeno da interao medicamentosa. Escolher o antibitico ideal, descobrir antes o

microorganismo e depois combat-lo. Tomar antibitico apenas sob indicao mdica. No tomar nem ceder a terceiros o antibitico que possa ter em casa, visto que pode no ser o indicado para a infeco. Tom-lo sempre mesma hora, todos os dias e at ao fim do tratamento. Se aps 3 dias no se verificarem melhorias procurar o mdico.