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Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000.

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caderno d e farmcia
ISSN 0102-6593

GRANULAO
COUTO, A.G.; GONZLEZ ORTEGA, G; PETROVICK, P.R.
Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, UFRGS

RESUMO: Granulados podem representar um produto intermedirio decisivo na elaborao de formas farmacuticas slidas. O conhecimento das caractersticas ligadas s diversas metodologias de produo constitui, portanto, fator necessrio no momento de escolha da tcnica a ser empregada. Este artigo descreve os principais mtodos de granulao, abordando tambm os princpios de formao e as propriedades dos produtos formados. UNITERMOS: granulao, granulados, tecnologia ABSTRACT: GRANULATION. Granules represent a decisive intermediary product in the manufacture of solid dosage forms. The knowledge of the methodological characteristics involved with any granulation technique constitutes therefore an important factor in the management and as the element of choice for the most appropriated method. This paper describes the main granulation technologies, reviewing also the granule formation principles and describing the properties of the formed products. KEYWORDS: Granulation, Granules, Technology A granulao tem por objetivo transformar partculas de ps cristalinos ou amorfos em agregados slidos de resistncia e porosidade variadas. Em comparao a uma simples mistura de ps, o granulado apresenta algumas vantagens: melhor conservao da homogeneidade de distribuio dos componentes e das fases granulomtricas; maior densidade; facilidade superior de escoamento; maior reprodutibilidade em medies volumtricas; maior compressibilidade; e resistncia mecnica superior (LE HIR, 1997). metodologias e equipamentos (VOIGT e FAHR, 2000). empregados

As metodologias de granulao podem ser classificadas quanto aos passos tecnolgicos ou quanto ao agente de aglutinao (tab. 1) (BAUER et al., 1999). No primeiro caso, considera-se a formao ou no de um produto intermedirio agregado. A granulao por desagregao conduz a obteno de uma massa que ser dividida em granulados, enquanto a granulao por agregao leva a formao do granulado diretamente a partir da mistura de ps (fig. 1). Com relao ao agente efetor da aglomerao, a granulao por via mida pressupe a ao de um meio lquido,

O granulado ideal deve apresentar forma e cor as mais regulares possveis, estreito grau de distribuio granulomtrica, menos que 10 % de partculas primrias livres ou aglomerados de baixa granulometria, boa fluidez, suficiente resistncia mecnica, determinado grau de umidade, no inferior a 3 %, e solubilidade em gua ou fluidos biolgicos. Estas caractersticas, assim como a forma e textura da superfcie e a porosidade, so influenciadas pelos constituintes da formulao e pelas

Figura 1. Esquema geral da granulao (PETROVICK, 2000)

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Tabela 1. Diferenas tecnolgicas entre os mtodos convencionais de granulao (PETROVICK, 2000) Caracterstica VSD Passo tecnolgico Mistura seca Molhagem Metodologia VUD VUA

grnulos e traduz a intensidade e a efetividade das foras coesivas no seu interior. Estas foras podem ser ativas, agindo durante a compactao contribuindo para o processamento, ou residuais, que atuam na manuteno da forma aps a cesso da fora de compactao.

A fora empregada na compactao conduz Formao de massa aglomerada modificao do sistema de Diviso empacotamento das partculas e a deformaes Secagem elsticas ou plsticas, isotrpicas ou anisotrpicas, Calibrao assim como ruptura da Forma irregular esferide esferide estrutura das partculas, reduzindo o tamanho das Densidade +++ ++ + mesmas, com conseqente aumento das reas de Superfcie irregular rugosa lisa contato (HERZOG, 1991). VSD= via seca por desagregao; VUD= via mida por desagregao; VUA= via mida por Este fato faz com que agregao. = existente; = no existente. proliferem as zonas de ligao, de tal modo, que as representado por um solvente, uma disperso de interaes entre as partculas, favorecidas um adjuvante aglutinante ou ainda de vapores de tambm pela reduo da distncia entre elas, solvente, para promover a adeso das partculas. tornam-se ativas atravs de foras de ligao Na granulao por via seca a presso intermoleculares, dentre as quais destacam-se as responsvel pela coeso das partculas primrias. foras de Van der Waals. O entendimento deste A granulao por via seca tem aplicao frequente fenmeno pode ser expresso atravs da equao na indstria farmacutica. Nesta metodologia, a abaixo: mistura do componente ativo e dos adjuvantes submetida a uma compactao prvia, originando k grandes aglomerados, denominados compactos, Cf = b 3 briquetes ou lingotes, que devem possuir elevada 6d resistncia mecnica, distribuda onde, Cf a coesividade; kb, a constante material; homogeneamente, a fim de evitar quantidade , contribuio da superfcie de contato entre as excessiva de partculas finas durante a operao partculas em relao sua superfcie total e d de cominuio. representa a distncia entre as superfcies Apesar dos inconvenientes deste (ZIMERMANN, 1998) procedimento, como a demanda de tempo, Alm disto, pontes lquidas, que podem se desgaste das mquinas e maior liberao de p estabelecer pela condensao da umidade contida para o ambiente, elevando os custos frente a nos espaos vazios interparticulares, durante o outros procedimentos, a produo de granulados exerccio da presso, contribuem para o por via seca consome menos tempo e energia, fortalecimento da coesividade. sendo, portanto, mais econmica que a granulao por via mida (LE HIR, 1997). Outra possibilidade de ligao entre partculas sob presso dada pela formao de Este procedimento mais adequado para a pontes slidas materiais, formadas por fuso a produo de comprimidos a partir de substncias frio. Como origem destas ligaes aceita-se a sensveis temperatura e umidade ou muito hiptese da existncia de focos punctuais de alta solveis em gua (LE HIR, 1997; VOIGT e FAHR, temperatura, oriundos da deformao plstica e do 2000). atrito interparticular das protuberncias da Granulao por via seca superfcie das partculas, que causam a transformao desta energia em calor (DITTGEN Nesta metodologia o agente efetor a et al., 1980). Nestes pontos de contato, tambm presso, que origina uma densificao do leito denominados de pontos de soldagem, acontecem, pulvreo. Na granulao, a rigidez ou coesividade prioritariamente, processos de difuso, que representada pela resistncia mecnica dos

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As especificaes dos equipamentos empregados nesta tcnica iro determinar as caractersticas do granulado obtido. HERVIEU e DEHONT (1994) desenvolveram um compactadorgranulador estudando de que modo as variveis da operao, como presso e velocidade de compactao, podem alterar as propriedades do granulado. Um dos problemas da granulao por via seca consiste na perda de p para o meio ambiente de produo. INGHELBRECHT e REMON (1998) propuseram um mtodo de umedecimento da mistura seca, controlado atravs de um sistema contnuo de leito fluidizado, antes da passagem pelos rolos compactadores, que resultou na distribuio mais homognea do agente aglutinante na mistura pulvrea, em comparao utilizao dos agentes secos micronizados, e conseqente melhoria das propriedades tecnolgicas dos grnulos e comprimidos. Para garantir uma coeso adequada, necessrio adicionar ao p a ser granulado adjuvantes primrios tecnolgicos com capacidade coesivas, denominados de aglutinantes, sob a forma de ps secos. Para tanto, existem inmeros adjuvantes. Dentre eles, destacam-se a celulose microcristalina, lactose, dextrose, sacarose, sulfato de clcio, poligol 4000 e trifosfato de clcio. Desde sua introduo no mercado, como adjuvante farmacutico, em 1963, a celulose microcristalina (CMC) e suas propriedades, especialmente como aglutinante seco para compresso direta, tm sido extensivamente investigadas (DOELKER et al., 1995, LIMA NETO e PETROVICK, 1997). A CMC um polmero da celulose, mais precisamente da celobiose, parcialmente despolimerizada, obtida da -celulose. Apresentase como p branco ou quase branco, fino ou granuloso, ou como p cristalino composto por partculas porosas, inodoro e inspido. De acordo com a fonte originria da celulose e a tcnica de transformao so encontrados diversos tipos de CMC possuindo diferentes propriedades (LIMA NETO e PETROVICK, 1997; FIEDLER, 1981). A granulometria, um dos fatores que pode ser modificado, escolhida em funo da utilizao qual a substncia se destina (WADE e WELLER, 1994; MOREIRA, 1997). Os derivados de CMC de maior utilizao no mercado farmacutico so representados pelos produtos Avicel (FMC, 2000). Segundo DOELKER e col. (1995), por mais de 20 anos, somente quatro tipos de Avicel eram disponveis no mercado, obtidos por condies diferenciadas de hidrlise, cisalhamento e secagem (tab. 2). Com exceo da PH 102, os outros tipos (PH 101; PH 103; PH 105) apresentavam propriedades de fluxo deficientes, e, com exceo de PH 103, teor

conduzem formao de pontes materiais slidas. Na compactao de partculas filiformes ou volumosas, que apresentam zonas de tenso, existe a possibilidade, devido ao entrelaamento das fibras ou ruptura estrutural das partculas, da formao de ligaes de encaixe (SUCKER et al., 1991). Para o entendimento da coesividade de ps ou de aglomerados, sob a ao de foras de compresso, devem ser analisados os fenmenos moleculares envolvidos. Sob este aspecto, o aumento da energia de ativao pode ser considerado a fonte da intensificao das foras de adeso (ZIMMERMANN, 1998). O nvel de energia de cada formulao dependente da reduo da cristalinidade e do correspondente aumento das regies amorfas, causados pela fora de compactao exercida (VOGEL, 1992). O exerccio desta fora, aliado aos fenmenos de atrito, causados pela movimentao forada das partculas, assim como as deformaes estruturais, traduzem-se em energia que, por sua vez, transformada em calor. A situao momentnea no ponto de presso mxima estabelece um sistema fechado, com um mnimo de troca de calor. Este calor pode, por sua vez, agir sobre os constituintes da formulao presentes de modo a responder a este fenmeno, causando modificaes fsicas. A sinterizao resultante de temperaturas instantneas que atinjam cerca da metade a dois teros da temperatura de fuso dos constituintes ou de um dos constituintes da formulao. Isto permite, nas condies daquele momento, uma difuso entre os materiais, que, aps a retirada da presso e restaurao das condies termodinmicas iniciais, levam a formao de pontes slidas. Substncias com baixo ponto de fuso so expostas, nos pontos de contato entre as partculas, durante a presena da presso, facilmente, temperatura de fuso, liqefazendose e, pelo contato com outras camadas, formao de unies lquidas. Quando a presso cessa de agir no sistema, h modificao das condies trmicas e, com isto, ocorre a solidificao dos pontos de contato, havendo a formao de pontes materiais slidas de alto poder coesivo (STRICKER, 1987). A compactao realizada com auxlio de prensas, podendo ser utilizadas prensas hidrulicas, mquinas de comprimir alternativas, compactadores de cilindros ou rolos, lisos, denteados ou perfurados. A cominuio dos compactos, que conduz formao dos grnulos, pode ser realizada atravs de moinhos, granuladores rotatrios ou oscilantes ou tamisadores-granuladores (VOIGT e FAHR, 2000).

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de umidade muito alto para produo comprimidos contendo frmacos sensveis. de

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Tabela 2. Tipos de celulose microcristalina (Avicel) e suas principais especificaes (WADE e WELLER, 1994; MUOZ-RUIZ et al., 1994) Tipos PH 101 PH 102 PH 103 PH 105 PH 112 PH 200 Tamanho mdio de partcula (m) 50 100 50 20 100 200 Mximo de umidade (%) 5,0 5,0 3,0 5,0 1,5 5,0

mercado, com dimetro mdio de 50 e 100 m, sob diversas condies controladas de umidade, armazenamento e compresso. Os resultados demonstraram que os produtos no so diretamente substituveis, baseando-se nas diferenas das propriedades fsicas e mecnicas observadas pelos ndices de compressibilidade. O elevado grau de cristalinidade da CMC confere boas propriedades de deformao plstica s partculas a comprimir e certo grau de elasticidade, dependente do tempo de armazenamento (DOELKER et al., 1987). A natureza porosa, associada s boas propriedades de escoamento e elevada rea superficial, fazem da CMC o melhor aglutinante seco para comprimidos, podendo, inclusive, ser utilizada na granulao por via mida. tambm usada como desagregante e lubrificante (WADE e WELLER, 1994; MOREIRA, 1997). A prxima fase da granulao consiste no desmonte da massa compactada e conseqente formao dos grnulos. Esta desaglomerao realizada, usualmente, em granuladores rotativos, oscilantes ou em moinhos. As caractersticas de dureza e friabilidade dos compactos, assim como a homogeneidade da distribuio do grau de densificao no compacto, alm das propriedades materiais desta unidade monoltica, participam, decisivamente, na qualidade da operao. Dependendo se as deformaes, durante a compactao, foram anisotrpicas ou isotrpicas, os padres de fratura podero variar, resultando em grnulos com caractersticas diferenciadas (KOPP-KUBEL et al., 1990). A produo de grnulos com uma faixa granulomtrica estreita depender tanto destas caractersticas materiais, como do princpio de funcionamento dos equipamentos e do procedimento operacional empregados (EHRHARDT e SCHINDLER, 1979a, b; 1980a, b, c). Defeitos observados na distribuio do tamanho particular da massa dos granulados, em especial, altas concentraes nas faixas extremas, podem causar alteraes na ao de transformao subseqente e desvios de qualidade do produto resultante (VOIGT e FAHR, 2000). A etapa de calibrao, que consiste na seleo de grnulos com dimenses uniformes, dentro de uma faixa granulomtrica determinada, permite reduzir aquelas variaes (LE HIR, 1997; ANSEL et al., 1999). Granulao por via mida Na granulao por via mida convencional, o lquido de umedecimento, mais usualmente a gua ou outros solventes orgnicos volteis, isolados ou contendo substncias aglutinantes, so adicionados mistura pulvrea em

Nos ltimos anos, outros tipos de Avicel foram lanados no mercado: PH 112 e PH 200. De acordo com os resultados de MUOZ-RUIZ e col. (1994), as propriedades de fluxo e empacotamento dos tipos granulados, como PH 112 e PH 200, mostraram-se superiores aos tipos convencionais e exibiram maior deformao plstica sob compresso. Estes autores propuseram que a forma alongada das partculas da CMC no determinante da compressibilidade. Devido existncia de vrios produtos similares e considerando as vrias etapas envolvidas na tecnologia de obteno da celulose microscristalina, possvel que haja variao quanto qualidade deste adjuvante entre os diferentes fabricantes, e, conseqentemente, um impacto sobre as caractersticas dos produtos obtidos a partir destas, sendo imperativo o conhecimento de suas propriedades mecnicas, para o desenvolvimento de qualquer formulao (DOELKER et al., 1987). SONAGLIO e col. (1995b) compararam Avicel PH 101 e Microcel MC 101, com a finalidade de avaliar a reprodutibilidade das caractersticas fsicas ente produtos de fabricantes diferentes. Apesar da rea superficial especfica e forma das partculas, bem como as densidades bruta e de compactao terem se mostrado semelhantes, os autores observaram variao no grau de cristalinidade, diferenas quanto ao tamanho mdio de partcula, entre Avicel PH 101 (75,32 m) e Microcel MC 101 (101,47 m), constatando, no entanto, histogramas da freqncia de distribuio semelhantes. As variaes da compactabilidade foram atribudas ao rearranjo espacial diferenciado, devido dimenso particular para cada tipo de celulose microcristalina analisado. WILLIAMS e col. (1997) avaliaram comparativamente diferentes lotes de cinco marcas de celulose microcristralina, disponveis no

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grnulos mais duros aps a secagem. A secagem excessiva, por sua vez, pode interferir na eficincia de coeso entre as partculas, caso a atividade do agente aglutinante seja dependente de umidade residual, e, com isso, afetar a friabilidade dos grnulos. Assim, os parmetros envolvidos nesta tcnica, como o volume e a formulao da disperso aglutinante, a velocidade de rotao da p do granulador, o tempo de granulao, a quantidade de p (MIYAMOTO et al., 1995), consistncia da massa mida (ACHANTA, et al., 1997; FAURE et al., 1998), entre outros, devem ser precisamente controlados para a produo uniforme de granulados., cujas caractersticas devem ser favorveis s finalidades de uso, como a compresso, encapsulao, entre outras. Para cada formulao, em especfico, devem ser efetuados estudos para determinar os fatores crticos para a obteno de granulados com propriedades desejadas (MIYAMOTO et al., 1995). O umedecimento pode ser realizada em malaxadores tipo amassador, planetrios, misturadores com parafuso helicoidal e movimento planetrio, misturador de projeo e tubilhonamento, granuladores centrfugos (LE HIR, 1997; ANSEL et al., 1999; RASHID et al., 1999). LEUENBERGER (1982) demonstrou a viabilidade de relacionar, qualitativamente, a interpretao da curva de consumo de energia dos equipamentos destinados a todos os tipos de granulao por via mida, em funo do consumo de lquido ou tempo de granulao, com as foras coesivas desenvolvidas durante o processo de mistura da massa mida, tornando possvel estimar, teoricamente, a quantidade de lquido de granulao requerida no processo de granulao, atravs dos sinais eltricos emitidos pelo equipamento dotado de unidade de controle. A interpretao das curvas permite visualizar trs fases tpicas do processo de granulao: umedecimento dos ps sem aumento de consumo de energia, incio da aglomerao das partculas, com a adio de lquido, coincidente com um pico de energia, seguido de um plat que demarca a terceira fase, quando o granulado efetivamente formado. Se o volume do lquido de granulao for inferior ao correspondente na terceira fase, as partculas aglomeradas tornam-se pouco coesas e desintegram na secagem. Outra tendncia o emprego de misturadores-granuladores que executam as fases de mistura seca, molhagem e formao do granulado em um nico aparelho (ANSEL et al., 1999). Alm dos mtodos de granulao convencionais, h tambm o procedimento chamado de granulao a seco ativada pela umidade. Segundo estudos realizados por CHEN e col. (1990), possvel obter comprimidos com

misturadores ou malaxadores, devendo promover dissoluo apenas parcial de um ou mais constituintes da mistura de ps. A substncia aglutinante pode ser adicionada mistura de ps seco, ou dispersa num solvente. Ao avaliarem comparativamente os dois mtodos, DALONZO e col. (1990) constataram uma forte correlao linear positiva entre o tamanho do grnulo de celulose microcristalina e a concentrao de povidona, como aglutinante, quando o mesmo foi previamente misturado celulose microcristalina, antes do umedecimento, e associaram a maior formao e crescimento dos grnulos resistncia mecnica exercida pela p de agitao durante a adio de gua, como lquido de granulao. Baseando-se em resultados preliminares (DALONZO et al., 1990), BECKER e col. (1997) utilizaram diferentes tipos de aglutinantes, a povidona, hidrxi-propilmetilcelulose, amido prgelatinizado e maltodextrina, adicionados, seco, em misturas contendo alto teor de paracetamol (75 %), antes da umidificao com gua. A obteno de grnulos com maior resistncia mecnica foi possvel na presena de 10 % de maltodextrina. Observou-se uma diminuio das densidade bruta e de compactao com o aumento da concentrao dos aglutinantes, provavelmente devido a maior quantidade de espaos vazios entre os grnulos. O emprego de umidade e calor na granulao por via mida exige que o produto se apresente suficientemente insolvel no lquido utilizado para umedecimento, e estabilidade qumica durante o tempo de exposio ao calor nas faixas de temperatura adequadas para a secagem dos grnulos obtidos por desagregao. De acordo com o veculo de granulao utilizado, os granulados podem ser classificados em granulados de crosta, aglutinados e de concreo. O primeiro caso ocorre quando o p parcialmente dissolvido pelo lquido de aglutinao, dando origem a uma soluo saturada superficial que exerce fora aglutinante, promovendo a unio das partculas e formando, aps a eliminao do solvente, uma crosta slida. Os granulados aglutinados so formados pela adio de disperses fluidas que tenham propriedades aglutinantes. Dentre os adjuvantes utilizados em disperses aquosas aglutinantes, destacam-se a celulose microcristalina (1 a 6 %), amido (5 a 20 %), fosfato de clcio, povidona (0,5 a 3 %), gelatina (2 a 5 %), goma arbica (10 a 15 %), pectina (1 a 2 %), dextrina, alginatos, entre outros. Os granulados de concreo so formados a partir da presena de componentes com baixo ponto de fuso, ao que participa do mecanismo de aglutinao (VOIGT e FAHR, 2000). A mistura demasiadamente mida proporciona maior resistncia passagem da massa pelo crivo do granulador e obteno de

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maior uniformidade de contedo, a partir da mistura de ps submetida a esta tcnica de granulao, em comparao com os mtodos convencionais de granulao. Porm as outras caractersticas, como variao de peso, friabilidade e dissoluo foram similares para todas as formulaes obtidas pelas diferentes metodologias. Esta tcnica de granulao por 1 agregao, introduzida por ULLAH e col. (1987) , consiste de dois estgios: o de aglomerao, quando da asperso de determinada concentrao de gua sobre a mistura de slidos sob rotao, e aps, a adio gradual dos outros adjuvantes slidos da formulao seco. Esta tcnica especialmente empregada para substncias altamente solveis, para as quais a granulao por via mida promoveria o endurecimento dos grnulos obtidos, se as condies de secagem no fossem rigorosamente controladas. RAILKAR e SCHWARTZ (2000) obtiveram maior tamanho de partcula dos granulados da mistura contendo lactose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona e paracetamol, a partir da granulao a seco ativada pela umidade, em relao compresso direta, e semelhantes aos resultados obtidos com a granulao convencional por via mida, sugerindo, inclusive, sua aplicao no desenvolvimento de formulaes de liberao controlada. H tambm outras tcnicas especiais que utilizam os fundamentos gerais da granulao por via mida. Dentre elas, a peletizao, que consiste de um nmero sucessivos de etapas: mistura mida; extruso; esferonizao ou marumerizao e secagem; que convertem os ps ou grnulos de frmacos e/ou adjuvantes, em unidades esfricas ou esferides, tipicamente com tamanho na faixa de 0,5 a 1,5 mm, podendo conter mais do que 90 % do frmaco, sendo conhecidas por pellets (GHEBRE-SELASSIE, 1989). Durante o processo de umedecimento, a mistura de materiais particulados sofre aglomerao por ao das foras de capilaridade. Durante a extruso, obtido um produto de alta densidade, o extrusado, que tambm aglomerado por capilaridade e pontes interparticulares slidas, e finalmente, o processo de esferonizao, onde foras mecnicas contribuem para o aumento da coesividade e da formao de partculas esfricas. Nestas condies, a densidade das pellets, em experimentos com celulose microscristalina mostrou-se dependente da interao entre o contedo de umidade e velocidade do esferonizador (SONAGLIO et al., 1995a). A celulose microcristalina, granulada com gua, resulta em pellets com elevada resistncia mecnica (GAZZANIGA et al., 1998). SONAGLIO
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e col. (1995b) produziram pellets com propriedades biofarmacuticas adequadas, utilizando, como polmero, a celulose microcristalina e, gua, como lquido de granulao, enquanto MILLILI e SCHWARTZ (1990) utilizaram misturas de etanol e gua. Neste trabalho, os diferentes lquidos de granulao e suas misturas provocaram variaes no tamanho, forma, porosidade, friabilidade, compressibilidade e perfil de dissoluo dos pellets. No disco ou prato de granulao, a densificao dos aglomerados ocorre sob efeito do peso das partculas, durante o rolamento na superfcie lisa do equipamento. Segundo LEUENBERGER (1982), esta tcnica seria mais adequada para produtos de alta densidade. Pellets tambm podem ser obtidos por esta tcnica, na etapa de esferonizao dos extrusados. O controle das variveis de produo, como o tempo e a velocidade de rotao dos pratos na etapa de esferonizao, bem como das velocidades de alimentao e agitao durante a extruso, foi efetuado por GAZZANIGA e col. (1998) para a obteno de pellets contendo diferentes propores de -ciclodextina e celulose microcristalina, avaliando seus efeitos sobre a friabilidade e tamanho dos pellets. Tanto a presena de celulose microscristalina, em quantidades suficientes para conferir plasticidade massa mida, quanto a quantidade do fluido de granulao, dependente da quantidade de ciclodextrina, foram determinantes na produo de pellets com friabilidade e tamanho e esfericidade aceitveis. O sistema de leito fluidizado, conhecido h cerca de 40 anos, de amplo emprego na indstria farmacutica, no somente na secagem de materiais particulados, como tambm na produo e revestimento de grnulos (NEUMERKEL et al., 1999). Atravs da granulao em leito fluidizado, as partculas de um frmaco ou adjuvante, suspensas sob corrente de ar em ascenso, recebem um jato de disperso ou solvente de granulao, resultando na formao de granulados ou pellets bastante porosos, cuja densificao acarretada, unicamente, por ao de foras de capilaridade presentes nas pontes do lquido. Nesse caso, faz-se necessria uma quantidade maior de lquido, comparativamente ao processo convencional de granulao por via mida, a fim de superar a evaporao que ocorre durante a asperso. A principal vantagem consiste no fato de que a mistura, granulao e a secagem, so realizadas em modo contnuo num nico equipamento (LEUENBERGER, 1982; GHEBRESELASSIE, 1989; RUDNIC e SCHWARTZ, 1995; ANSEL et al., 1999). Existe um nmero considervel de outras tcnicas de granulao que utilizam a via mida, associadas as diferentes tipos de equipamento,

ULLAH, I.; CORRAO, R.G.; WILEY, G.J. e LIPPER, R.A. Pharm. Tech., v. 11, n. 9, p. 48, 1987.apud CHEN e colaboradores (1990).

Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000.

19
Celluloses. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 13, p. 1847-1875, 1987. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E. Pharmazeutische Granulate. 1. Mitteilung. Pharm. Ind., v. 41, n. 11, p. 1063-1069, 1979a. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E. Pharmazeutische Granulate. 2. Mitteilung. Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 1213-1217, 1979b. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E. Pharmazeutische Granulate. 3. Mitteilung. Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 96-103, 1980a. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E. Pharmazeutische Granulate. 4. Mitteilung. Pharm. Ind., v. 42, n. 2, p. 206-209, 1980b. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E. Pharmazeutische Granulate. 5. Mitteilung. Pharm. Ind., v. 42, n. 3, p. 305-310, 1980c. FAURE, A.; GRIMSEY, I.M.; ROWE, R.C.; YORK, P. e CLIFF, M.J. Importance of Wet Mass Consistency in the Control of Wet Granulation by Mechanical Agitation: a Demonstration. J. Pharm. Pharmacol., v. 50, s.n., p. 1431-1432, 1998. FIEDLER, H.P. Lexikon der Hilfstoffe. 2. Aufl., Aulendorf: Cantor, 1981. p. 160-161. FMC, 2000. Disponvel na Internet no endereo http://www.fmc.com, capturado em 07 de nov. de 2000. GAZZANIGA, A.; SANGALLI, M.E.; BRUNI, G.; ZEMA, L.; VECCIO, C. e GIORDANO, F. The use of -Cyclodextrin as a Pelletization Agent in the Extrusion/Spheronization Process. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 24, n. 9, p. 869-873, 1998. GHEBRE-SELASSIE, I. Pharmaceutical Pelletization Technology. Marcel Deker, New York, 1989. HERVIEU, P. e DEHONT, F. Granulation of Pharmaceutical Powders by Compaction: an Experimental Study. Drug. Dev. Ind. Pharm., v. 20, n. 1, p. 65-74, 1994. HERZOG, R. Calciumphosphate in der Tablettierung. Tbingen: Fakultt fr Chemie und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universitt, 1991. Tese (Doutorado em Cincias Naturais). INGHELBRECHT, S. e REMON, J.P. Reducing Dust and Improving Granule and Tablet Quality in the Roller Compaction Process. Int. J. Pharm., v. 171, n. 2, p. 195-206, 1998. KOPP-KUBEL, S.; BEYER, C.;GRAF, E. e DOELKER, E. Studien des Bruchverhaltens von Tabletten am Beispiel einer Isotropen und einer Anisotropen Modellsubstanz. Acta Pharm. Technol., v. 36, n. 1, p. 24-29, 1990.

que se modificam pela incorporao de acessrios particularmente diferenciados, como por exemplo, hlices, dispositivos para injeo de ar, bem como sistema rotatrio em granuladores de leito fluidizado (NEUMERKEL et al., 1999), entre outros, que, em geral, intensificam a densificao ou a desagregao dos aglomerados. As metodologias de secagem por asperso (Spray-drying) e coagulao por asperso diferenciam-se do mtodo convencional de granulao por via mida, mas tambm podem ser empregadas na produo de granulados ou pellets (GHEBRE-SALASSIE, 1989). REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ACHANTA, A.S.; ADUSUMILLI, P.S. e JAMES, K.W. Endpoint Determination and its Relevance to Physicochemical Characteristics of Solid Dosage Forms. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 23, n. 6, p. 539-546, 1997. ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G. e LOYD, A. Jr. Farmacotcnica, So Paulo: Premier, 1999. a Traduo da 6 ed. norte-americana. BAUER, K.H.; FRMMING, K.-H. e FHRER, C. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. 6., berarb. Aufl., Stuttgart; Jena; Lbeck; Ulm: Fischer; Frankfurt: Govi, 1999. BECKER, D.; RIGASSI, T. e BAUER-BRANDI, A. Effectiveness of Binders in Wet Granulation: A Comparison Using Model Formulations of Different Tabletability. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 23, n. 8, p. 791-808, 1997. CHEN, Chih-Ming; ALII, D.; IGGA, M.R. e CZEISLER, J.L. Comparison of MoistureActivated Dry Granulation Process with Conventional Granulation Methods for Sematilide Hydrochloride Tablets. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 16, n. 3, p. 379-394, 1990. D ALONZO, G.D., OCONNOR, R.E. e SCHWARTZ, J.B. Effect of Binder Concentration and Method of Addition on Granule Growth in a High Intensity Mixer. Drug Dev.Ind. Pharm., v. 16, n. 12, p. 1931-1944, 1990.

DITTGEN, M.; KALA, H.; MOLDENHAUER, H.; ZESSIN, G. e SCHNEIDER, J.S. Zur pharmazeutischen Technologie der Granulierung. Pharmazie, v. 35, n. 4, p. 237248, 1980. DOELKER, E.; MASSUELLE, D.; VEUILLEZ, F. e HUMBERT-DROZ, P. Morphological, Packing, Flow and Tableting Properties of New Avicel Types. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n. 6, p. 643-661, 1995. DOELKER, E.; MORDIER, D.; ITEN, H. e HUMBERT-CROZ, P. Comparative Tableting Properties of Sixteen Microcrystalline

20
LE HIR, A. Abrg de Pharmacie Galnique eme Formes Pharmaceutiques. 5 . ed. Paris: Masson, 1997. LEUENBERGER, H. Granulation, New Techniques. Pharm. Acta Helv., v. 57, n. 3, p. 72-82, 1982. LIMA NETO, S. A. e PETROVICK, P. R. Avaliao dinmica do intumescimento de desintegrantes: croscarmelose sdica. Rev. Port. Farm., v. 47, n. 2, p. 49-54, 1997. MILLILI, G.P. e SCHWARTZ, J.B. The Strength of Microcrystalline Cellulose Pellets: The Effect of Granulating with Water/Ethanol Mixtures. Drug Dev Ind. Pharm., v. 16, n. 8, p. 1411-1426, 1990. MIYAMOTO, Y.; OGAWA, S.; MIYAJIMA, M.; SATO, H.; TAKAYAMA, K. e NAGAI, T. An Evaluation of Process Variables in Wet Granulation. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n. 19, p. 2213-2225, 1995. MOREIRA, A. Os derivados da celulose na tecnologia de fabrico de formas farmacuticas slidas. Porto: Mestrado em Controle de Qualidade, Faculdade de Farmcia, Universidade do Porto, 1997. Monografia (Seminrio). MUOZ-RUIZ, A.; ANTEQUERA, M.V.V.; PERALES, M.C.M. e BALLESTEROS, M.R.J.C. Tabletting Properties of New Granular Microcrystalline Celluloses. Eur. J. Biopharm., v. 40, n. 1, p. 36-40, 1994. NEUMERKEL, O.; SAKR, A. e SS, W. Studies of the Production and Testing of Fluidized-bed Rotor Granules with Modified Release. Pharmazie, v. 54, s.n., p. 837-839, 1999. PETROVICK, P.R. Tecnologia Farmacutica I: Polgrafo de acompanhamento. ed. 2000/II. Porto Alegre: Faculdade de Farmcia da UFRGS, 2000. RAILKAR, A.M. e SCHWARTZ, J.B. Evaluation and Comparison of a Moist Granulation Technique to Conventional Methods. Drug Dev Ind. Pharm., v.26, n. 8, p. 885-889, 2000. RASHID, H.A.; HEINMKI, J.; ANTIKAINEN, O. e YLIRUUSI, J. Effects of Process Variables on the Size, Shape, and Surface Characteristics of Microcrystalline Cellulose Beads Prepared in a Centrifugal Granulator. Drug Dev Ind. Pharm., v.25, n. 5, p. 605-611, 1999. RUDNIC, E. e SCHWARTZ, J. Oral Solid Dosage Forms, In: Remington: The Science & Pratice th of Pharmacy, 19 . ed., Philadelphia College of Pharmacy, 1995. cap. 92.

Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000

SONAGLIO, D.; BARTAILLE, B.; ORTIGOSA, C. e JACOB, M. Factorial Design in the Feasibility of Producing Microcel MC 101 Pellets by Extrusion/Spheronization. Int. J. Pharmaceutics, v. 115, p. 53-60, 1995a. SONAGLIO, D.; BATAILLE, B.; TEROL, A.; JACOB, M.; PAUVERT, B. e CASSANAS, G. Physical Characterization of Two Types of Microspheres by Extrusion/Spheronization. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 21, n. 5, p. 537-547, 1995b. STRICKER, H. (Hrsg.) Physikalische Pharmazie. 3., neu bearb. u. erw. Aufl., Stuttgart: Wissenschaftliche, 1987. Cap. 16. Agglomeratsysteme, p. 501-512. SUCKER, H.; FUCHS, P. e SPEISER, P. (Hrsg.) Pharmazeutische Technologie. 2., neubearb. Aufl., Stuttgart; New York: Thieme, 1991. VOGEL, P.J. Charakterisierung des Verformungsverhalten von Tablettierhilfsstoffen mit einer Hochleistungs-Rundlauftablettenpresse unter praxisnahen Bedingungen. Tbingen: Fakultt fr Chemie und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universitt, 1992. Tese (Doutorado em Cincias Naturais). VOIGT, R. e FAHR, A. Pharmazeutische Technologie. 9. berarb. Aufl., Stuttgart: Deutscher Apotheker, 2000. WADE, A. e WELLER, P.J. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed., London: Pharmaceutical, 1994. WILLIAMS III, R.O.; SRIWONGJANYA, M. e BARRON, M.K. Compaction Properties of Microcrystalline Cellulose Using Tableting Indices. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 23, n. 7, p. 695-704, 1997. ZIMMERMANN, I. Pharmazeutische Technologie. Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona; Budapest; Hongkong; London; Milano; Paris; Santa Clara; Singapur, Tokio: Springer, 1998.

Endereo para correspondncia: Prof.Tit.Dr.Pedro Ros Petrovick Faculdade de Farmcia da UFRGS Av. Ipiranga, 2752 90610-000 Porto Alegre RS/Brasil e-mail: prpetrov@farmacia.ufrgs.br AGRADECIMENTOS: CNPq, CAPES, FAPERGS