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1.INTRODUO A tecnologia de liberao controlada de frmacos representa uma das fronteiras da cincia, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e pode contribuir muito para o avano da sade humana. Os sistemas de liberao, freqentemente descritos como drug delivery systems, oferecem inmeras vantagens quando comparados a outros de dosagem convencional. De fato, os trabalhos da literatura aqui escolhidos forneceram numerosas evidncias do seguinte: i. Maior eficcia teraputica, com liberao progressiva e controlada do frmaco, a partir da degradao da matriz; ii. Diminuio significativa da toxicidade e maior tempo de permanncia na circulao; iii. Natureza e composio dos veculos variada e, ao contrrio do que se poderia esperar, no h predomnio de mecanismos de instabilidade e decomposio do frmaco (bio-inativao prematura); iv. Administrao segura (sem reaes inflamatrias locais) e conveniente (menor nmero de doses); v. Direcionamento a alvos especficos, sem imobilizao significativa das espcies bioativas; vi. Tanto substncias hidroflicas quanto lipoflicas podem ser incorporadas; Estas novas estratgias para a veiculao incluem aplicaes importantes da cincia de colides, nas suas mais variadas formas (emulses mltiplas e inversas, micro e nanogis, lipossomas, micro e nanopartculas biodegradveis, micro e nanocpsulas). Antes de considerarmos a utilizao, a evoluo e a variedade das nanopartculas aplicadas a estes sistemas, os quais implicam em dispositivos dirigidos a alvos especficos em organismos, necessrio avaliar a motivao que levou ao seu uso. Este trabalho tambm mostrar e discutir novos desenvolvimentos nesta rea, por utilizao de nanopartculas como carregadores e as perspectivas para o futuro, juntamente com a devida avaliao crtica.

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MONOGRAFIA NANOESFERAS E A LIBERAO CONTROLADA DE FRMACOS


Marcelo Mantovani Martiniano de Azevedo
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1.1. A MOTIVAO H um corrente interesse em materiais nanoestruturados devido ao seu potencial em vrias reas cientficas e tecnolgicas, como catlise, materiais optoeletrnicos, tribologia,

liberao controlada de frmacos e bioencapsulao. Hoje em dia, este interesse envolve novos mtodos de preparao muito interessantes, como por exemplo, a formao de nanopartculas slidas a partir da liofilizao de disperses de polifosfato de alumnio, em meio aquoso, utilizando componentes de sistemas estritamente inorgnicos (1-5). Neste contexto, a utilizao destes sistemas em liberao controlada de frmacos envolve um vasto campo de estudos e tem reunido muitos esforos, atualmente, na rea de nanopartculas. Estes esforos esto representados pelas novas estratgias para a veiculao de ingredientes ativos (6-9), os quais incluem aplicaes importantes da cincia de polmeros e de solues de surfactantes e o preparo de espcies coloidais, administrao de vacinas de DNA (10,11), alm da utilizao de tcnicas transdrmicas (12,13)
.

Este empenho por parte de pesquisadores do mundo todo se justifica, pois sistemas de liberao controlada oferecem vrias vantagens quando comparados aos sistemas convencionais de administrao de frmacos (14). Nas formas de administrao convencionais (spray, injeo, plulas) a concentrao da droga na corrente sangnea apresenta um aumento, atinge um pico mximo e ento declina. Desde que cada droga possui uma faixa de ao teraputica acima da qual ela txica e abaixo da qual ela ineficaz, os nveis plasmticos so dependentes das dosagens administradas. Este fato problemtico se a dose efetiva estiver prxima dose txica. O objetivo dos sistemas de liberao controlada manter a concentrao do frmaco entre estes dois nveis por um tempo prolongado, utilizando-se de uma nica dosagem (15,16). A diferena de concentrao plasmtica efetiva em funo do tempo, entre sistemas convencionais e de liberao controlada, pode ser melhor visualizado na Figura 1. 1.2. SISTEMAS DE NANOENCAPSULAMENTO DE FRMACOS Como j vimos, sistemas de liberao controlada representam um desenvolvimento relativamente novo e, quanto suas necessidades, tm o objetivo de prolongar e melhorar o controle da administrao de frmacos. Particularmente, a cincia e a tecnologia da nanoencapsulamento constituem um dos exemplos de como a aplicao de uma tcnica em determinado campo pode ser estendida a outros (so as famosas conexes), aparentemente distantes (17). Os primeiros registros de tentativas de aplicao desta idia datam dos anos 30, mas o primeiro produto com material encapsulado s surgiu em 1954. A empresa norte-americana Nacional Cash Register foi a pioneira ao comercializar um papel de cpia sem carbono (no carbon

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required). Este papel recebia uma fina camada de microcpsulas (menores que 20 m) contendo uma tinta incolor. Tal camada era recoberta com um reagente tambm incolor. A presso da ponta do lpis sobre a superfcie do papel rompia as microcpsulas, liberando a tinta incolor que, ao entrar em contato com o reagente, tornava-se colorida, produzindo uma outra folha com cpia idntica ao que estava sendo escrito no primeiro papel. Figura 1: Perfis de liberao de drogas em funo do tempo: convencional x controlada. (adaptado da Ref. 15). importante neste momento definirmos alguns termos relacionados a nanoencapsulamento. Estas estruturas variam grandemente (18) e vrios tipos so possveis. O termo nanopartculas genrico, sendo usado de acordo com o tamanho da partcula a que se est referindo. Partculas com tamanho menor que 1 m so consideradas nanopartculas, enquanto que as partculas maiores so denominadas micropartculas. Existe uma certa controvrsia com relao ao tamanho limite para as micropartculas, uma vez que erroneamente alguns autores consideram partculas maiores que 1 m como micropartculas. O termo nanopartculas aplicado liberao controlada de frmacos amplo e refere-se a

dois tipos de estruturas diferentes, nanoesferas e nanocpsulas. Denominam-se esferas aqueles sistemas em que o frmaco encontra-se homogeneamente disperso ou solubilizado no interior da matriz polimrica. Desta forma obtm-se um sistema monoltico, onde no possvel identificar um ncleo diferenciado. Nanocpsulas, ao contrrio, constituem os chamados sistemas do tipo reservatrios, onde possvel se identificar um ncleo diferenciado, que pode ser slido ou

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lquido. Neste caso, a substncia encontra-se envolvida por uma membrana, geralmente polimrica, isolando o ncleo do meio externo. Os mtodos de obteno so semelhantes, com diferenas no mecanismo de polimerizao, como ser visto adiante. A diferena morfolgica entre a forma farmacutica de nanoesfera (sistema polimrico matricial) e nanocpsula (sistema polimrico do tipo reservatrio) est ilustrada na Figura 2. Figura 2: Exemplos das diferentes formas farmacuticas: (A) esfera (sistema matricial) e (B) cpsula (sistema reservatrio) (adaptado da Ref. 19). As pesquisas em torno da nanoencapsulamento foram embasadas pelo trabalho de Wrster, por volta de 1950, com o processo patenteado de encapsulamento de finas partculas slidas em leito fluidizado (20). Em seguida vieram os processos de coacervao (inicialmente para encapsulamento de lquidos e tempos mais tarde como tcnica preparativa de nanopartculas), implantes (primeiramente introduzidos nos anos 70) e aplicaes transdrmicas (1980). Na grande maioria dos trabalhos, os sistemas que se mostraram particularmente interessantes foram nanopartculas de polmeros biodegradveis. Trata-se de um sistema em que o direcionamento do frmaco a stios-alvo especficos do organismo claramente identificvel, sendo tambm bastante estvel, no sendo reconhecido por macrfagos do sistema reticuloendotelial de defesa (dependendo de algumas modificaes importantes, que veremos mais frente). Trata-se, portanto, do melhor sistema ora disponvel para se investigar o comportamento de carregadores coloidais em organismos vivos, estritamente ligados liberao controlada de frmacos. Vrias patentes relativas ao uso destes sistemas foram relatadas nos ltimos anos, incluindo, por exemplo, nanopartculas ocas de protenas com capacidade para bioreconhecimento molecular, auxiliadas por um transportador na liberao a clulas especficas, corte transversal (interior) ativo distribudo uniformemente no interior ativo concentrado no ncleo modelo (A) (B)

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a preparao de nano e microesferas atravs de polimerizao em micelas reversas (21) ou mesmo novas formulaes de comprimidos com resistncia gstrica, utilizando como componentes polivinilpirrolidona reticulado, alginato de sdio, goma xantana e bicarbonato de sdio, dirigindose a absoro ao trato gastrointestinal. H vrios mtodos diferentes de preparao (17,22) de sistemas nanoparticulados. Os mais

destacados e utilizados so: i. Mtodos Mecnicos: se pensarmos em produo em larga escala, estes mtodos podem ser teis comercialmente. Um exemplo o revestimento em leito fluidizado, em que partculas so mantidas em suspenso atravs de um fluxo de ar contnuo e so revestidas por atomizao do material revestidor no leito de partculas suspensas. Existe tambm a centrifugao multiorifcio, que utiliza centrifugao para lanar os ncleos atravs de uma membrana do material revestidor e o revestimento em turbinas, o qual consiste em revestir ncleos slidos atravs da pulverizao do material de revestimento, com fcil remoo do solvente pela corrente de ar. Entretanto, o mtodo mecnico mais utilizado o Spray Drying (secagem em spray), em que o frmaco, em soluo ou disperso, nebulizado, juntamente com o material revestidor solubilizado ou fundido. Isto feito em uma cmara de evaporao, causando a rpida solidificao das gotculas originando as partculas. ii. Mtodos Fsico-qumicos: de um modo geral, estes mtodos esto baseados na dissoluo de um frmaco, juntamente com um polmero, em determinado solvente, seguida pela adio, sob agitao constante, de um no-solvente mistura. O no solvente causa a precipitao do polmero ou pode ocorrer tambm a separao de fases (muitas vezes chamados de processos de coacervao). Estes processos de coacervao podem ser divididos em simples (por mudana no pH, fora inica, temperatura) ou complexos (complexao entre dois polieletrlitos de carga oposta). bom lembrar que existem casos em que a noo de coacervao no explica a separao de fases lquido-lquido, como o caso de sistemas inorgnicos recentemente descobertos com polifosfato de sdio/nitrato de crmio/gua, onde se tem separao de fases devida a grandes desvios da idealidade termodinmica (23). A copolimerizao interfacial, pelo contato entre os monmeros na interface, forma nanocpsulas, conforme ilustrado na Figura 3. Figura 3: Mtodo de copolimerizao interfacial para se preparar nanocpsulas. Monmero hidroflico Monmero lipoflico Disperso de monmeros Reao na interface Nanocpsula

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Mtodos mais recentes envolvem a formao de nanopartculas a partir de fluidos supercrticos, em emulses do tipo H2O/CO2 supercrtico, conforme ilustrado na Figura 4 (neste caso, no qualquer surfactante que pode se utilizado, pois deve ter boa solubilidade em CO2, com fracas foras de disperso das cadeias, como por exemplo, um perfluorpoliter (24)).

10 m
Figura 4: Imagem de emulso supercrtica, formada por H2O/CO2 supercrtico, utilizando o surfactante CF3(O-CF2-CF-(CF3)n-(O-CF2)-COO-NH4
+

(adaptado da Ref. 24). Outro ponto importante a se tratar so os mecanismos pelos quais estas nanopartculas podem sofrer biodegradao no organismo humano. Se a matriz polimrica no degrada dentro

do corpo ela deve ser cirurgicamente removida, implicando em um alto custo e risco para o paciente. Por exemplo, j havia registros no passado de sistemas alternativos para administrao de vacinas (25). Estes pesquisadores demonstraram que a produo de anticorpos em camundongos imunizados com uma nica dose de um antgeno contido numa matriz polimrica no degradvel, mantinha-se por mais de seis meses em nveis comparados aos dos camundongos imunizados por duas vezes com o mesmo antgeno. Entretanto, a aplicao desta estratgia suscitou a preocupao sobre os possveis efeitos adversos que a presena deste material no organismo poderia ocasionar criando-se, desta forma, a necessidade de remoo cirrgica do implante, aps a liberao do antgeno. Neste sentido, a sntese de polmeros biodegradveis contribuiu para a melhoria destes sistemas, visto que eles no requerem remoo cirrgica e apresentam poucos efeitos colaterais. Matrizes polimricas biodegradveis j so biocompatveis e degradveis, isto degradam in vivo em fragmentos menores que podem ser excretados pelo corpo. Estes produtos de degradao no so txicos, e no devem criar nenhuma resposta inflamatria. Outra caracterstica importante a degradao ocorrer em um razovel perodo de tempo, requerido pela aplicao.

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Os sistemas de liberao controlada do tipo polimrico so classificados de acordo com vrios mecanismos, j conhecidos h algum tempo (26). Os sistemas controlados por difuso so os mais comuns e dois tipos so descritos. No primeiro, o agente bioativo (frmaco) forma uma partcula interna (caroo) envolvida por uma barreira de difuso inerte. Estes sistemas incluem membranas, cpsulas, nanocpsulas, lipossomas e fibras ocas. O segundo tipo um slido monoltico no qual o agente ativo disperso ou dissolvido em um polmero inerte e a difuso do frmaco a etapa limitante, sendo a taxa de liberao dependente da escolha do polmero. Os sistemas controlados quimicamente fazem uso da bioeroso de polmeros, resultando na absoro dos resduos pelo organismo. Bioeroso polimrica pode ser definida como a converso do material insolvel em gua em um material solvel. A droga tambm pode estar ligada covalentemente ao polmero e ser liberada por ciso da ligao por ao da gua ou de enzimas. Nos sistemas controlados por solvente o agente ativo est dissolvido ou disperso na matriz polimrica e no se difunde atravs da matriz. Para que ocorra a difuso, o polmero deve se intumescer (por exemplo, com gua), abaixando a temperatura de transio vtrea (Tg) e tornado o material mais plstico. Deste modo, o frmaco contido na matriz pode se difundir para o meio externo. As diferentes formas de liberao controlada mencionadas esto sumariadas na Figura 5 (27).

SISTEMA MONOLTICO SISTEMA RESERVATRIO


9 semanas dissoluo da membrana 16 semanas difuso e/ou osmose Difuso

Eroso Figura 5: Formas de liberao do ativo: nanoesferas e nanocpsulas (adaptado da Ref. 27).

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1.3. MATERIAIS UTILIZADOS: POLMEROS BIODEGRADVEIS A aplicao de materiais polimricos para propsitos mdicos est crescendo muito rpido e tem sido evidenciada em diversos campos como engenharia de tecidos, implante de dispositivos mdicos e rgos artificiais, prteses, oftalmologia, odontologia, reparo sseo e outros. Sistemas polimricos de liberao de drogas so largamente utilizados e no s permitem uma liberao lenta e gradual do ingrediente ativo, como tambm podem possibilitar o direcionamento a alvos especficos do organismo, como stios de inflamao ou tumor. Polmeros biologicamente degradveis incluem portanto (28): i. Polmeros naturais: so sempre biodegradveis como, por exemplo, o colgeno, a celulose e a quitosana e so muito utilizados como matrizes em liberao de frmacos. Um exemplo a aplicao de quitosana enxertada com poli (cido acrlico), formando um copolmero, na confeco de nanoesferas para se estudar a liberao controlada em funo do tempo, utilizando-se de eosina, um corante solvel em gua, como marcador (29). ii. Polmeros naturais modificados: um problema encontrado em polmeros naturais que eles freqentemente levam muito tempo para degradar. Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares s cadeias, que por serem mais lbeis podem diminuir o tempo de degradao. Exemplos destas modificaes podem ser a reticulao de gelatina utilizando-se formaldedo, a reticulao de quitosana utilizando-se glutaraldedo, levar celulose a acetato de celulose. Modificaes enzimticas tambm so utilizadas, como a modificao de quitosana por tirosinase. iii. Polmeros sintticos: so tambm largamente utilizados, como, por exemplo, poli(etileno), poli(lcool vinlico), poli(cido acrlico), poli(acrilamidas), poli(etilenoglicol), polisteres. No caso dos polisteres, estes so mais utilizados pelo qumico e tm no poli(glicolide) o polmero aliftico linear mais simples. O monmero glicolide sintetizado a partir da dimerizao do cido gliclico e a polimerizao por abertura de anel leva a materiais de alta massa molar, com aproximadamente 1-3% do monmero residual. Na prtica, copolmeros de glicolide com l-lactide e dl-lactide so os mais utilizados em sistemas de liberao controlada, com vantagens. Uma delas o menor tempo de degradao Este menor tempo de degradao se explica devido amorfizao provocada pela quebra da regularidade entre as cadeias na presena do monmero em copolmeros de l-lactide com 25 70% em glicolide. Uma estrutura tpica de um polmero biodegradvel a do poli(cido lctico), que est apresentada na Figura 6. So tambm preparados copolmeros-bloco compostos de PEO-PPO-PEO (Pluronic, um copolmero-bloco relativamente hidroflico) e poli(-caprolactona) (hidrofbico) obtido a partir da abertura de anel de -caprolactona na presena de PEO-PPO-PEO e catalisador octoato estanhoso, conforme esquematizado na Figura 7 (30).

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CH C n O CH3
Figura 6: Estrutura da poli(cido lctico).
O O O O Cat. O O+ OR Cat. O R H OH 2n 2n R O OH O O O 2n 2 R O OH O O HO O n n Propagao Onde: R= (CH2CH2O)x(CHCH2O)y(CH2CH2O)z CH3 Caprolactona Catalisador Iniciao H+

Figura 7: Etapas da preparao de copolmeros-bloco compostos de PEO-PPO-PEO (relativamente hidroflico) e poli(-caprolactona) (hidrofbico) (adaptado da Ref. 30) Os polmeros hidroflicos, ou que possuem heterotomos na cadeia, que so amorfos e que

tem menor massa molar so mais facilmente degradados que polmeros hidrofbicos, com predominncia de ligaes C-C, cristalinos e de mais alta massa molar.

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2. DESENVOLVIMENTO Quanto motivao que levou descoberta e ao estudo dos sistemas de liberao controlada de frmacos, como j vimos, deve-se lembrar que, do ponto de vista do tratamento clnico, o controle de concentrao teraputica importante, e foi, ao lado do direcionamento do frmaco a alvos especficos, um dos principais objetivos de todas estas pesquisas. Exploremos este conceito de concentrao teraputica. Para termos uma idia do grau fundamental que uma liberao sustentada possui, imaginemos uma situao bastante comum da administrao de analgsicos em pacientes com cncer terminal: nos casos em que a concentrao da droga estiver abaixo da concentrao teraputica, o que inerente a sistemas convencionais, o paciente experimentar dor ( a fase em que temos os vales como visto no grfico da Figura 1). Por outro lado, os picos de concentrao so prejudiciais em outro sentido: conferem uma dose que atinge nveis txicos no plasma. Portanto, em primeira instncia, sistemas nanoparticulados so muito teis na manuteno da dose teraputica em nveis seguros, da diminuio dos picos e vales plasmticos, alm de conferir proteo e economia de frmaco. Neste contexto, como bem frisado na introduo, sistemas de liberao controlada representam um desenvolvimento relativamente novo e, quanto suas necessidades, tm o objetivo de prolongar e melhorar o controle da administrao de frmacos. A preparao de nanopartculas passa a ser crucial e se concentra em dois pontos: modificaes (aprimoramentos) que criem novas rotas ou melhorem outros mtodos e funcionalizao qumica das partculas. No primeiro caso, um mtodo de preparao interessante foi patenteado no Brasil (31). Trata-se da aplicao da tcnica de Spray Drying envolvendo a adio de partculas de SiO2 antes da secagem, na preparao de nanocpsulas ou nanoesferas para encapsulao de diclofenaco, conhecido antiinflamatrio. Com isto se consegue maior estabilidade da disperso, melhor distribuio do tamanho das partculas, e uma viabilidade industrial para a produo das nanopartculas, evitando-se o processo de liofilizao. Modernamente, tm sido obtidas nanoesferas a partir de micelas polimricas utilizando-se de hidrogis de polivinilpirrolidona com isopropilacrilamida, pois foi verificado que seu tempo na circulao sangnea era mais longo (32). Um hidrogel uma rede de polmeros hidroflicos que so reticulados e que tem a propriedade de intumescer em ambientes abundantes em gua (32). A preparao destas nanoesferas possvel dentro de ncleos aquosos de gotas de micelas inversas e permite uma modulao precisa da distribuio de tamanho das partculas (preparadas com dimetro menor que 100 nm). Desde que a reao de polimerizao e subseqente encapsulao ocorre em ncleos aquosos, possvel encapsular molculas hidroflicas. A superfcie destas partculas j hidrofbica, como mostrado na Figura 8, com maior tempo na circulao sangnea.

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Figura 8: Diagrama esquemtico de preparao das nanopartculas copolimricas. A: dissoluo de monmero e reticulador em micela reversa de OAT; B: polimerizao do monmero dentro do ncleo aquoso da micela; C, D: nanoesferas com mais e menos grupos isopropila projetados para o exterior, respectivamente (Adaptado da Ref. 33). No segundo caso, as pesquisas em funcionalizao qumicas de superfcie de

nanopartculas muitas possibilidades esto sendo testadas. A adsoro de polmeros na superfcie das nanopartculas um fenmeno importante (enfoque qumico muito discutido em nosso curso, a famosa funcionalizao), pois pode alterar sua hidrofobicidade, facilitando sua redisperso em gua, o que importante para efeitos de utilizao em injees alm de alterar o direcionamento a alvos especficos do organismo, o que veremos mais a seguir. Na Figura 9a h uma representao esquemtica de grupos hidroxila de molculas de PVA fixadas a grupos acetil do PLGA, via ligao de grupos hidrofbicos. As nanoesferas produzidas pelo mtodo de evaporao de solvente, visualizadas por SEM (34), esto ilustradas na Figura 9b. Os novos sistemas carregadores coloidais para liberao controlada e dirigida de frmacos procuram mudar a distribuio da substncia ativa, aumentando a permanncia na circulao sistmica para que se alcance maior eficcia teraputica, com doses menores, e baixa toxicidade. Logo, o potencial teraputico destes dispositivos biodegradveis encapsulando o ingrediente ativo depende do tempo de circulao na corrente sangnea e, principalmente, do destino in vivo do carregador, que deve ser direcionado a alvos especficos (freqentemente designados por drug targets) (35). Entretanto, existe uma barreira importante para ser superada: o sistema reticuloendotelial (36). Monmeros Molcula de OAT Isopropila

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Figura 9: (A) Representao esquemtica da orientao de PVA ligadas a molculas de PLGA, na superfcie de nanoesferas de PLGA. (B) Imagem obtida por SEM (topografia) de nanoesferas de PLGA. (adaptado da Ref. 34) Aps administrao intravenosa de nanoesferas, assim como de outros carregadores coloidais, as protenas do plasma conhecidas como opsoninas (imunoglobulinas IGM e IGG , relacionadas resposta imune inata do organismo), so rapidamente adsorvidas na superfcie das partculas. Esta adsoro de opsoninas leva ao rpido reconhecimento pelas clulas do reticuloendotelial (macrfagos, principalmente no bao e clulas de Kuppfer, no fgado) e conseqente fagocitose das partculas, especialmente no fgado (60-90%), bao (2-20%), medula ssea (0,1-1%) e quantidades variadas nos pulmes (37). Em funo da existncia destas barreiras, investigaes esto sendo feitas recentemente, no sentido de reduzir a captura das partculas coloidais pelo sistema reticuloendotelial e assim aumentar a concentrao destes veculos no sangue e conseqentemente no alvo desejado (38-40).

(A) (B)
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Uma das mais promissoras entre as vrias estratgias que foram tentadas utilizar nanopartculas que tenham em sua superfcie cadeias de polmeros anfiflicos como por exemplo, o poli(xido de etileno), PEO, como representado esquematicamente na Figura 10 (41). Figura 10: Nanoesfera slida. (A) matriz contendo o frmaco e (B) cadeias de PEO (adaptado da Ref. 41) Isto pode ser feito pela utilizao de copolmeros-bloco (42) como, por exemplo, PEO-PLA, em que a poro hidrofbica (PLA) forma a matriz polimrica (nanopartcula) enquanto que a poro hidroflica forma a cobertura. A presena destes polmeros sobre a superfcie da partcula

decresce a adsoro de opsoninas e subseqente fagocitose, ou seja, o carregador no reconhecido pelo sistema de defesa do organismo. Uma aplicao destes sistemas a utilizao de nanopartculas slidas que encapsulem drogas anticncer para serem direcionadas mais facilmente ao alvo. Trabalhos importantes tm sido realizados com nanoesferas na liberao de frmacos para o crebro (43). A difuso passiva de substncias atravs das clulas endoteliais do crebro dependente da massa molar e da lipofilicidade dos compostos. Entretanto, um grande nmero de espcies ativas que possuem lipofilicidade favorvel e que normalmente deveriam ser capazes de transpor estas clulas, no o conseguem. Isto ocorre devido existncia de uma eficiente bomba de efluxo, incluindo transportadores aninicos orgnicos (como P-glicoprotenas, s vezes referidas como protena de resistncia multi-droga). Estes sistemas so conhecidos como barreira hematoenceflica (blood-brain barrier), os quais representam um grande obstculo para vrias drogas, incluindo antibiticos, antioncoplsicos, e uma variedade de drogas atuantes no SNC (sistema nervoso central). Uma das possibilidades de vencer esta barreira a utilizao de nanoesferas para o transporte, por exemplo, de neuropeptdeos, para o tratamento de tumores

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cerebrais. Para isto, as nanopartculas devem ser injetadas por via intravenosa e devem ser cobertas por uma camada de polisorbato para que possam mimetizar lipoprotenas de baixa densidade e, podendo assim interagir com receptores de LDL e difundir pelas clulas endolteliais do crebro. Um nmero de possibilidades existe para explicar o mecanismo de transporte at as clulas cerebrais: i. um aumento na reteno de nanopartculas nos vasos capilares cerebrais combinada adsoro nas paredes destes capilares. Isto pode criar um alto gradiente de concentrao que aumentaria o transporte atravs das clulas endoteliais; ii. fluidizao da membrana celular devido ao do surfactante adsorvido na nanoesferas, que causa certa solubilizao dos componentes lipdicos, aumentando a permeabilidade droga; iii. as nanopartculas poderiam ocasionar uma pequeno espaamento entre as junes das clulas endoteliais e parte da droga liberada pelas partculas poderia difundir por este espao e permear pelas membranas celulares; iv. endocitose de parte das nanopartculas pelas clulas endoteliais, seguida da liberao do ativo; v. permeao de nanopartculas com drogas ligadas pela membrana das clulas; vi. inibio do sistema de efluxo pela ao do polisorbato cobrindo as nanoesferas, especialmente P-glicoprotenas; Logo, pode-se deduzir que as propriedades de superfcie das partculas so fatores chave que determinam a permanncia na circulao sistmica e, aumentam a biodisponibilidade do ingrediente ativo. Entretanto, com a metodologia de se modificar a superfcie de nanopartculas, no se conseguiu ainda evitar totalmente a ao, ainda que menor, do sistema reticuloendotelial. 3. CONCLUSO A nanotecnologia pode ser vista como a criao de materiais funcionais, dispositivos e sistemas atravs do controle da matria na escala de nanmetros, implicando em sistemas que apresentem novos fenmenos e propriedades, que so dependentes do tamanho. Neste contexto

drug delivery systems se enquadram perfeitamente e se valem destes novos fenmenos dependentes do tamanho (facilitando adsoro e difuso intermembranas, com alta adeso devido superplasticidade destas partculas) e intrinsecamente tambm dependentes da funcionalizao qumica, que envolve todos os mtodos de preparao e suas modificaes. Vimos que a grande motivao que levou ao estudo destas estruturas nanomtricas aplicadas a sistemas biolgicos foram as suas inmeras vantagens como o direcionamento a alvos especficos, liberao progressiva do frmaco, menor toxicidade, menor nmero de doses (convenincia), diminuio dos picos plasmticos, proteo e economia de frmaco. A aplicao de materiais polimricos biodegradveis para propsitos mdicos tem sua importncia para estes sistemas, como vimos. Entretanto, importante se fazer aqui uma

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distino entre alguns termos aplicados a esta classe de polmeros. Muitos materiais utilizados em aplicaes biomdicas so ditos biocompatveis. No caso de implantes, biocompatvel significa que o polmero, aps implantado, torna-se isolado dos tecidos do corpo por uma encapsulao natural de colgeno. Portanto, eles so realmente rejeitados pelo corpo, mas no induzem um efeito danoso, graas ao biofilme gerado em sua superfcie. Entretanto, existem os polmeros biologicamente degradveis, que tendem a se fragmentar em unidades menores dentro do corpo. Dois tipos de materiais podem ser includos neste caso: os biodegradveis e os bioabsorvveis. Estritamente falando, polmeros biodegradveis so aqueles que degradam em fragmentos menores devido ao de enzimas no organismo, enquanto que o termo bioabsorvvel refere-se a polmeros menos estveis presena de gua. A preparao e funcionalizao das nanopartculas utilizadas como carregadores so os pontos importantes da contribuio dos qumicos. Vimos exemplos claros deste fato como a aplicao da tcnica de Spray Drying envolvendo a adio de partculas de SiO2 antes da secagem, obteno de nanoesferas a partir de micelas polimricas utilizando-se de hidrogis de polivinilpirrolidona com isopropilacrilamida e a modificao qumica da superfcie das partculas, utilizando-se da adsoro de polmeros,como grupos hidroxila de molculas de PVA fixadas a grupos acetil do PLGA, via ligao de grupos hidrofbicos. Anlise crtica do passado recente e o que ns podemos esperar para o futuro. Aqui vou procurar desenvolver alguns pensamentos, exprimindo algumas idias pessoais, a respeito da nanobiotecnologia (em particular, os sistemas de liberao controlada de frmacos), no meio cientfico e em nossas vidas, sem a mnima pretenso de abranger todos os fatos (que so muitos e se desenvolvem rapidamente, em vrias reas diferentes), mas com o intuito apenas de expor opinies e analisar algumas possveis correntes de incerteza relacionadas a estas tecnologias. No texto apresentado foi exposta uma parte das inmeras vantagens relacionadas a sistemas de liberao controlada de frmacos. De fato, ademais da eficcia teraputica, ela conveniente ao paciente, seja do ponto de vista de seu conforto e adeso ao tratamento, seja do menor custo em hospitais, com menor necessidade de internaes, remoes cirrgicas de implantes e complicaes ps-cirrgicas. Entretanto nada foi exposto a respeito de possveis desvantagens associadas a estes tratamentos. Uma dificuldade seria interromper a ao farmacolgica do medicamento, no caso de intoxicao ou alguma intolerncia, inclusive com risco de acmulo do frmaco se no for acompanhada a sua farmacocintica. Isto j no problemtico no caso das medicaes transdrmicas, em que possvel retir-las. Outros importantes fatores so as diferenas individuais, fazendo com que sejam necessrios vrios estudos farmacocinticos e farmacodinmicos, pois no se pode ter certeza de reprodutibilidade (variaes de idade, estado

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de sade, metabolismo, como por exemplo, a variao de volume de esvaziamento gstrico ou uma velocidade de liberao mais lenta ou pouca absoro no intestino) Muito se comenta que o custo elevado dos polmeros biodegradveis pode ser um empecilho, com o que concordo, em parte. Em parte porque se pode diminuir este custo utilizando-se de blendas polimricas (i.e., por extruso de um polmero sinttico com amido), viabilizando um pouco mais a obteno de polmeros biodegradveis de menor preo. A possibilidade de re-patenteamento de frmacos mais antigos, pela reformulao em micro/nanoesferas uma realidade. Mas, s vezes, nos deparamos com situaes um tanto quanto estranhas: por exemplo, hoje h esforos para se encapsular diclofenaco, um antiinflamatrio, (o que j se conseguiu, com sucesso). Entretanto, hoje se desenvolveu o CELEBRA, medicamento dito de ltima gerao e que no provoca os habituais problemas gstricos e o primeiro destinado a combater especificamente a enzima COX-2, inibindo-a. O medicamento indicado para portadores de artrite reumatide e osteorartrite. Infelizmente ainda o custo deste medicamento um pouco mais elevado que o do diclofenaco. Aspectos ticos importantes esto envolvidos, como o risco do bioterrorismo utilizar nanopartculas como vetores.A nanocincia mostra ferramentas novas em busca de aplicaes, trazendo algo efetivamente novo e mudando velhos paradigmas de viso de mundo, trazendo impactos reais para a sociedade, como nanotubos de carbono fazendo conexo eltrica entre fios de platina, nanocircuitos (a conquista do ano), estruturas supramoleculares, automontagem ... Os desenhos de engrenagens realizadas com tomos de carbono, de hidrognio e nitrognio (os nanosystems) beneficiando nanomquinas estaro muito distantes? Segundo Richard P. Feynman (44) (1959), h muito espao l embaixo. Esta revoluo tecnolgica um desafio para o Brasil, pois os riscos so elevados em termos de volume de investimento, mas como podemos ser competitivos, principalmente na rea de medicamentos com as nossas bibliotecas de compostos e na rea de processos biotecnolgicos com microorganismos, o ganhos podem ser enormes: o nanomundo extremamente espaoso... para todos. 4. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS (1) MONTEIRO, V. A. R., DE SOUZA, E. F., DE AZEVEDO, M. M. M., GALEMBECK, F. Aluminum polyphosphate nanoparticles: Preparation, particle size determination, and microchemistry. J. Colloid Interf. Sci., v.2, n.217, p.237-248, 1999. (2) DURAN, N., DE OLIVEIRA, A. F., DE AZEVEDO, M. M. M. Processo de obteno de micro e nanoesferas de poli(-caprolacctona) na incorporao de isoniazida, composto com atividade antimicobacteriana. PIBr 0204125-1, 2002.

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Esta monografia de Marcelo Mantovani Martiniano de Azevedo corresponde avaliao do curso Tpicos Especiais em Qumica Inorgnica IV - Introduo Nanotecnologia: Um Enfoque Qumico ministrado pelo Prof. Oswaldo Luiz Alves e foi apresentada oralmente em sesso pblica ao Instituto de Qumica da UNICAMP, no primeiro Workshop do Curso, em 09 de dezembro de 2002.