Validacin Requisitos Regulatorios Referencias de Validacin Definiciones Elementos de Validacin Tipos de Validacin Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Resumen Acrnimos Referencias

Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico. 21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin. 211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico 211.100 Procedimientos escritos; desviacin 211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin Ingredientes activos (APIs) La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prcticas de manufactura La definicin de droga en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparacin de productos farmacuticos En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos No son requisitos legales Los procesos de fabricacin de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacuticos

Referencias de Validacin Pauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)* Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validacin de proceso para la preparacin de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales Orientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999) Suministra gua sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulacin de dispositivos mdicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.

Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada. Calificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^ Calificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. Validacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados. Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto. Validacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control. Protocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.

Protocolo de validacin de proceso: Un documento que indica como se realizar la validacin, incluyendo parmetros de prueba, caractersticas de producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable. El peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.* ICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos) Calificacin de Diseo (DQ): verificacin documentada de que el diseo propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propsito intencionado Calificacin de Instalacin (IQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario Calificacin Operacional (OQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a travs de los rangos de operacin anticipados Calificacin de Desempeo (PQ): verificacin documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y mtodo de proceso aprobado

Elementos de Validacin Validacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* Los tres componentes de sta definicin incluyen: Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados Evidencia documentada: Incluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado. Reproducibilidad: Se deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados: Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. Especificaciones, tales como dureza y tamao de partcula, deben establecerse previo a la validacin del proceso y deben incluirse en el protocolo de validacin. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. La validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos. Esas actividades caen en tres fases: 1) una calificacin inicial del equipo usado y la disposicin de los servicios necesarios -tambin conocida como calificacin de instalacin (IQ); 2) una demostracin de que el proceso producir resultados aceptables y establecer limites (en el peor de los casos) de los parmetros del proceso - tambin conocida como calificacin operacional (OQ); y 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - tambin conocida como calificacin de desempeo (PQ). Formar equipo multi-funcional Aseguramiento de calidad Ingeniera Fabricacin Laboratorio Servicios tcnicos Investigacin y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniera clnica Compras / planeacin Planear el enfoque y definir los requerimientos 1. 2. 3. 4. Plan de Validacin Maestro Procesos que se van a validar Programa de las validaciones Interrelaciones entre los procesos que se van a validar Tiempo para las revalidaciones

Desarrollar el protocolo de validacin Identificacin del proceso que se va a validar Identificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosa Longitud y duracin de la validacin Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificacin de los operadores y calificacin del operador requerido Descripcin completa del proceso Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricacin, etc. Cualquier control o condicin especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validacin Parmetros de proceso que se van a monitorear, y mtodos para controlar y monitorear Caractersticas de producto que se van a monitorear y mtodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto Definicin de lo que constituye no-cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Mtodos estadsticos para recoleccin y anlisis de datos Consideracin del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricacin Criterios para revalidacin Determinar qu se debe verificar / medir: Conocer exactamente cules son los requerimientos de producto y que parmetros claves sern necesarios para responder los temas sobre qu medir. Determinar cmo se debe verificar / medir: La utilizacin de mtodos de prueba estndar tales como aquellos contenidos en las normas internacionales o nacionales suministra la orientacin en cmo medir los parmetros especficos. Tambin, es importante asegurarse de que los mtodos de prueba replican las condiciones de uso real. Determinar cunto se debe verificar / medir, es decir significancia estadstica: Utilizando tcnicas vlidas estadsticamente tales como muestreo, experimentos de diseos, mtodos Taguchi, estudios de superficie de respuesta y anlisis de componentes son tcnicas estadsticamente vlidas para responder los temas de cuanto medir. Determinar cuando verificar / medir Definir los criterios de aceptacin / rechazo: Considerar todos los requerimientos de producto y proceso y el establecimiento de criterios especficos para cada requerimiento, lmites superiores e inferiores con base en especificaciones de producto y normas establecidas, ayudar a definir los criterios de aceptacin / rechazo. Definir la documentacin requerida Resolucin de discrepancias: Puede que algunas desviaciones en el protocolo establecido no nieguen los resultados. Cada desviacin debe ser tratada, evaluada y se debe sacar una conclusin en cuanto la aceptacin o rechazo de los resultados. Como resultado, los procedimientos de control de proceso pueden requerir modificaciones y aquellas modificaciones deben ser validadas como parte del proceso general.

Calificacin de Instalacin (IQ) Est instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? Son estables los sistemas auxiliares? R: Electricidad, Aire, Agua, Fluidos Se afecta el desempeo del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? Debe estar nivelado el equipo? Se afecta el desempeo del proceso por vibracin del equipo? Afectan las condiciones ambientales el desempeo del proceso? Consideraciones importantes 1. Caractersticas de diseo del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construccin, etc.) 2. Condiciones de instalacin (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) 3. Calibracin, mantenimiento preventivo, programa de limpieza 4. Caractersticas de seguridad 5. Documentacin del suplidor, dibujos y manuales 6. Documentacin del software 7. Lista de repuestos 8. Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad) Calificacin Operacional (OQ): En esta fase los parmetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarn en un producto que cumpla todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones de fabricacin anticipadas, incluyendo el peor de los casos. Durante la produccin de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parmetros de proceso y/o caractersticas de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricacin en varios niveles de accin y mantener un estado de control. Esos niveles de accin deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validacin del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos. Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere? Conectan y desconectan los relevadores (relays) cuando se alcanzan los valores establecidos? Abren y cierran las vlvulas a los valores especificados? Estn el agua de enfriamiento u otros fludos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeo especificado? Suenan las alarmas a los valores establecidos? Se conocen los parmetros de control?

Estn los instrumentos que miden los parmetros calibrados? Es el desempeo del equipo estable? R: variaciones Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeo adecuado a largo plazo? En resumen: Opera el proceso dentro de los lmites establecidos? Consideraciones importantes 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Lmites de control de proceso (tiempo, temperatura, presin, condiciones de configuracin) Parmetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operacin de procesos Requerimientos de manejo de material Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de accin y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA)) 9. Entrenamiento 10. El uso de tcnicas estadsticamente vlidas tales como experimentos de muestreo para establecer parmetros claves del proceso y experimentos diseados estadsticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase. 11. Prueba en el peor de los casos: Los parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin. Prueba en el peor de los casos Cules son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cmo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar seales cuando esas condiciones ocurren

Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependientes del equipo) Diseo de Experimentos Lmites operacionales Lmites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricacin

Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) Fuentes de tensin Lmites ambientales (comodidad, factores ergonmicos) Fatiga

Tareas repetitivas

Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) 1. Desempeo bajo condiciones de estrs 2. Carga mxima que se puede utilizar Causas controlables de variacin o o o o o o o o o o Temperatura Humedad Variaciones de suministro elctrico Vibracin Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso Luz Factores humanos (entrenamiento, factores econmicos, tensin, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo Informe final Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin

Mantenimiento de un estado de validacin Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensin de revalidacin considerada Procedimientos Equipo Personal

Estado de control continuado Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilizacin). La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.

Revalidacin Evaluacin documentada; debe incluir:

Resultados histricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros Puede no ser tan extensa como la validacin inicial Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima Cambios en el proceso Cambios en el diseo de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalacin a otra

Productos: Validar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado Validar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del API

Tipos de Validacin Prospectiva; Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.* Validacin de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricacin.* La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*

Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas orales Describe los procedimientos para: Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales Describe los procedimientos para: Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina No establece requisitos legales

Muestreo estratificado

Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos. Los resultados de anlisis del muestreo estratificado se utilizan para: Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso

Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado

Tipos de Validacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.* Validacin de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricacin.* La validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.* Prospectiva (ICH Q7A) En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica tambin a la validacin concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos) Retrospectiva Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectiva Puede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote Especificidad en: Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso

Caractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo) Instrucciones de fabricacin Resultados de prueba Deben ser resultados numricos En caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado. Retrospectiva (ICH Q7A) Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:

Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricacin Se puede usar cuando:

Los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptacin de producto en-proceso adecuados Fallos de proceso/producto son atribubles mayormente a errores de operador o fallos espordicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente Los lotes de API deben ser:

Representativos de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes) Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso. Concurrente: Distribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacin Puede ser aceptable para: Medicamentos hurfanos Productos con vida til muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos) FDA evaluar:

La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso) El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.) Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de produccin replicadas

Nmero limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricacin de productos farmacuticos para distribucin comercial basndose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API

Monitoreo, evaluacin y ajuste continuo: 1. Utilizando ciencias farmacuticas avanzadas, principios de ingeniera y tecnologas de control de fabricacin (Tecnologas Analticas de Proceso, conocidas por sus siglas en ingls PAT). 2. Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podra no ser necesario fabricar mltiples lotes de validacin antes de distribuir comercialmente el producto

Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin

Diseo de Experimentos (DOE) Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control Pruebas de Hiptesis Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin Estudio de Capacidad Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo Refirase al documento Orientacin de Validacin de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales Los mtodos discutidos son comnmente usados por la industria de dispositivos mdicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacutica.

Resumen Actividades de Validacin Formar un equipo multi-funcional para validacin Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin Seleccionar los mtodos y herramientas para validacin Crear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos Preparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracin Controlar el proceso de manera continua

Mantener un estado de validacin Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar segn sea apropiado

Acrnimos FDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations) API siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force) DQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification) IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification) OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification) PQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification) FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis) FTA - siglas en ingls para Anlisis de rbol de Fallas (Fault Tree Analysis) PAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies) FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act) ICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization) SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes escalado y cambios post registro NDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application) ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application) DOE siglas en ingls para Diseo de Experimentos (Design of Experiments)