Universidade Federal do Rio de Janeiro Laboratrio de Pesquisa Integrada em Estresse (LINPES)

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Nathlia Cerca 22.11.2012

Introduo
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Muitas investigaes tem mostrado uma srie de modelos que suportam a via da glicose e outros fatores perifricos atuando na regulao da ingesto alimentar, balano energtico e homeostase da glicose;

A descoberta da leptina e os avanos das ferramentas moleculares utilizadas para manipular circuitos celulares contribuem para o entendimento na regulao da ingesto alimentar assim como o balano energtico e homeostase da glicose;

A investigao de outros fatores centrais e perifricos continua sendo essencial assim como o avano em potenciais estratgias teraputicas para obesidade e diabetes.
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Melanocortinas 02

Estudos prvios identificaram um ncleo no hipotlamo basomedial como a chave regulatria da ingesto alimentar e peso corporal, assim como o balano energtico e de glicose;

Nas ltimas duas dcadas: ncleo hipotalmico arqueado, muito estudado no contexto da regulao central do balano energtico;

Esta regio apresenta dois reguladores prototpicos (prototypical regulators) do balano energtico e tipos celulares expressando proopiomelanocortina (POMC) ou neuropeptdeo Y;

Estudo recente mostrou que as projees da melanocortina (MC3 e MC4) aos seus receptores no SNC determinam o comportamento alimentar assim como o balano energtico e de glicose; 3

 Muitos pesquisadores esto interessados em estudar a circuitaria destes compostos a fim de favorecer o desenvolvimento de drogas para desordens 4 metablicas;

 Evidncias sugerem uma regulao diferencial do balano energtico e glicose pela melanocortina e os receptores Y durante o desenvolvimento;

Camundongos deficientes em POMC ou sem os receptores MC3 e MC4 apresentam dficit no balano energtico, porm a deficincia em AgRP e/ou NPY no influenciou a ingesto alimentar, peso corporal ou adiposidade;

Uma Toxina que induz a no expresso dos neurnios AgRP/NPY durante o desenvolvimento afeta modestamente a ingesto alimentar. Na idade adulta, no entanto, altera profundamente a ingesto, sugerindo que NPY/AgRP regula a ingesto alimentar e o balano energtico no adulto;

Esses resultados enfatizam o desenvolvimento de mecanismos compensatrios como um potencial confundidor no uso de modificaes genticas. Trabalhos recentes tm sugerido que neurnios que normalmente expressam POMC durante o desenvolvimento podem ser submetidos a uma alterao no expressando POMC em ratos adultos. 5

 Roedores e seres humanos com mutaes na leptina ou o seu receptor, so hiperfgicos e severamente obesos;

Leptina
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Esta era molecular de pesquisa da obesidade acelerou a identificao de redes neurais que regulam a ingesto de alimentos, balano energtico e glicose. Ratos deficientes seletivamente para receptores de leptina nos neurnios POMC exibiam obesidade modesta do que os camundongos deficientes em nvel global de receptores de leptina. Este aumento na adiposidade dependente do decaimento do gasto energtico e independente de mudanas na ingesto alimentar;

Curiosamente, a reativao dos receptores de leptina no ncleo arqueado em camundongos e ratos com os alelos mutantes do receptor de leptina resultou em uma melhoria modesta no peso corporal, enquanto que a expresso de receptores de leptina no ncleo arqueado mostrou resultar em melhorias significativas nos nveis de hiperinsulinemia e glicose srica; 6

 Estes dados foram confirmados por observaes de que a expresso de receptores de leptina nos neurnios POMC sozinho resulta em melhorias modestas no peso corporal e a completa normalizao da glicemia;

A reexpresso endgena do receptor para leptina nos neurnios da POMC resulta no aumento da sensibilidade insulina e uma diminuio na produo de glicose heptica que independe dos nveis de insulina srica, corroborando que a regulao pela leptina da homeostase da glicose deve-se a aes diretas nos neurnios POMC;

Trabalhos sugerem que os stios hipotalmicos e extrahipotalmicos contribuem para os efeitos da leptina sobre a ingesto alimentar e o balano energtico. Notavelmente, o complexo vagal dorsal (DVC) classicamente associado com comportamentos alimentares devido ao reflexo vago-vagal que liga o SNC com a viscera. Alm disso, o DVC, semelhana do ncleo arqueado, est bem posicionado para receber e integrar os sinais perifricos tais como leptina; 7

 A supresso na expresso dos receptores de leptina na parte posterior do crebro resulta em hiperfagia em ambos os padres: rao e dieta rica em lipdeo (HFD), resultando em ganho de peso. Alm disso, a deleo seletiva de receptores de leptina no DVC apresenta efeitos modestos na ingesto alimentar. Entretanto, influenciam no peso corporal devido a um aumento no balano energtico;

Trabalhos recentes tambm sugerem que a sinalizao da melanocortina e da leptina podem convergir na parte posterior do crebro a regular a ingesto alimentar, o tamanho da refeio e a frequencia.

Fatores Perifricos

A sinalizao de leptina e da melanocortina tem recebido grande ateno no que diz respeito a regulao da ingesto de alimentos, bem como a homeostase da glicose e do balano energtico. Compreensivelmente, esta baseia-se em ateno a importncia da sinalizao da leptina e melanocortina na regulao das atividades biolgicas entre espcies;

Estes dados forneceram um quadro para a investigao de outros sinais metablicos que podem regular atividades biolgicas similares. A regulao da ingesto de alimentos, bem como a homeostase da glicose e balano energtico, requer a ao coordenada de vrios fatores perifricos e centrais, incluindo hormnios, (neuro) peptdeos e neurotransmissores;

Como descrito, a lista de fatores perifricos inclui, mas no se limitam a insulina, grelina, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e a colecistocinina (CCK). 10

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 Hormnio poduzido nas clulas beta e tem sido relacionada com a homeostase da glicose;

Insulina
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Curiosamente, a insulina tem sido sugerida para regular a ingesto e o comportamento alimentar, um efeito provavelmente dependente da ao direta no sistema nervoso central e, possivelmente ocorrendo atravs de mecanismos de sinalizao semelhantes como aqueles de leptina, para a manuteno da glicemia e o balano energtico;
Muitos pesquisadores esto interessados pela ao da insulina no hipotlamo e em examinar mais a fundo o circuito da melanocortina para melhor delinear mecanismos moleculares e celulares envolvidos no controle central do balano energtico e homeostase da glicose pela insulina;

Perda de ambos os receptores de leptina e insulina em neurnios POMC resultam em efeitos modestos sobre o peso corporal, mas em profundos efeitos sobre o equilbrio da glicose, induzindo resistncia heptica insulina e diabetes;
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 Trabalhos sugerem que os efeitos primrios da leptina no balano energtico e no peso corporal dependem da sinalizao (Jak/STAT), ao passo que o efeito da leptina e insulina na atividade celular e no comportamento alimentar requer a sinalizao em cascata da PI3K em distintas sub-populaes de neurnios POMC; A sinalizao da leptina nos neurnios POMC pode compensar as deficincias na sinalizao de insulina, provavelmente atravs de cascatas de sinalizao intracelular compartilhadas e, possivelmente, por meio de sub-populaes distintas de neurnios de melanocortina; Talvez de forma semelhante para os receptores de leptina, os receptores de insulina necessitam de uma rede distribuda no SNC para regular a energia e homeostase da glicose. Por exemplo, camundongos deficientes para os receptores de insulina neurnios do ncleo ventromedial do hipotlamo (VMH) seletivos a fator esteroidognico 1 (SF-1) esto protegidos contra resistncia leptina induzida pela dieta, ganho de peso e adiposidade;
Assim, embora estes dados tenham iluminado a sinalizao da leptina e insulina para regular a ingesto de alimentos e o peso corporal, bem como a glicose e a homeostase energtica, mais estudos so necessrios para entender melhor as aes coordenadas desses hormnios no sistema nervoso central. 12

Fator Esteroidognico 1

Fator de transcrio e membro da famlia receptores NR5 nucleares que expressa em todos os eixos reprodutivo e da adrenal durante o desenvolvimento. Desempenha um papel importante na diferenciao sexual, na formao de tecidos esteroidognicos primrios e sua funes no ps-natal e na vida adulta. Regula a expresso de enzimas esteroidognicas cruciais.

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 Surgiu como o hormnio da fome. O receptor cognato da grelina, secretagogo de hormnio do crescimento (GHSR), encontra-se em muitas das mesmas regies hipotalmicas e extrahipotalmicas em que o receptor de leptina expresso;

Grelina
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Ratos deficientes em GHSR so hipofgicos, magros e consomem menos calorias quando alimentados por HFD. Esses ratos apresentam uma atividade locomotora elevada e melhora no balano da glicose; A grelina ativa intensamente os neurnios NPY/AgRP do ncleo arqueado e inibe neurnios POMC. Alm disso a grelina e seus mimticos, os secretagogos de hormnio de crescimento, aumentam a ingesto de alimentos e adiposidade, agindo sobre o hipotlamo;

Notavelmente, o trabalho recente sugere que a grelina pode diretamente contra-regular a sinalizao da leptina e da insulina no hipotlamo. A grelina pode influenciar nas propriedades gratificantes da comida, assim como modificar o apetite atravs da ao no visceral vagal afferents que pode modificar a atividade dos neurnios no DVC. 14

 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), produzido principalmente pelas clulas L do intestino, uma incretina que derivada da clivagem do peptdeo proglucagon. Foi identificado nos neurnios no sistema nervoso central e apresenta um padro de expresso fortemente restringido parte posterior do crebro, no ncleo do trato solitrio (NTS) e na medula ventrolateral;

GLP-1
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O GLP-1 e seus mimticos (ou agonistas), aumentam a secreo de insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gstrico e inibem a secreo de cido gstrico;

O GLP-1 reduz a ingesto de alimentos, aumenta a saciedade e promove a perda de peso, possivelmente atravs da modulao de circuitos centrais envolvidos no controle da homeostase energtica. Talvez menos surpreendentemente, os receptores do GLP-1 sejam distribudos no SNC nos centros hipotalmicos do controle central de energia e de equilbrio de glicose, tal como o ncleo arqueado e o ncleo paraventricular do hipotlamo; 15

 A leptina pode estimular a atividade dos neurnios que expressam receptor para GLP-1 na parte posterior do crebro e receptores para leptina em uma subpopulao de neurnios que expressam receptor para GLP-1 no NTS so necessrios para os efeitos na ingesto alimentar induzidos pela leptina;

Lembrando que trabalho recente mostrou uma limitao na compreenso na via pela qual o GLP-1 no SNC pode regular a ingesto alimentar assim como o balano energtico e da glicose devido a complicaes nos modelos experimentais;

Estratgias promissoras no entendimento da fisiologia do GLP-1 na regulao da ingesto alimentar (Cre-loxP technology);

Assim, o GLP-1 e seus receptores so importantes na regulao do balano energtico e da glicose, no entanto, a investigao adicional necessria para delinear as aes do GLP-1, na periferia, bem como os neurnios do sistema nervoso central (incluindo neurnios que expressam receptores para melanocortina). 16

 CCK liberada aps uma refeio e suprime a ingesto de alimentos e o tamanho da refeio. Especificamente, as leses do nervo vago podem promover uma reduo da ingesto alimentar induzida por CCK, sugerindo que a CCK ativa receptores nas fibras aferentes que enviam um sinal para o crebro, resultando no trmino da alimentao e incio da saciedade; Os receptores para CCK esto distribudos atravs do crebro e tem implicao em uma variedade de atividades biolgicas;

CCK
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Evidncias recentes sugerem que a regulao da atividade do DVC induzida por CCK possivelmente ocorre atravs da atividade dos neurnios que expressam receptores para GLP-1 no NTS. Curiosamente, os efeitos da CCK na regulao da ingesto alimentar parecem estar envolvidos com a sinalizao da melanocortina atravs dos receptores MC4 no DVC; Assim, CCK importante na regulao do comportamento alimentar e em potenciais mecanismos de sinalizao partilhados pelo GLP-1, os fatores de leptina e outros implicados na regulao do comportamento alimentar. 17

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 Compreender o comportamento alimentar, bem como a homeostase da glicose e de energia, requer um entendimento detalhado dos circuitos neuronais alvo de fatores perifricos e centrais que regulam estas atividades biolgicas. Grande parte da recente investigao na regulao central de energia e equilbrio da glicose temse centrado sobre a expresso de neuropeptdeos e/ou perfis de atividade;
Evidncias recentes sugerem, no entanto, que a influncia dos neurotransmissores clssicos no crebro na regulao dos estados de doena tais como obesidade e diabetes tipo II pode ter sido subestimado.

Por exemplo, o neurotransmissor GABA, tambm produzido por neurnios que expressam receptores para NPY/AgRP, pode ser importante na regulao do comportamento alimentar e/ou o equilbrio de energia em locais fora do hipotlamo, incluindo o ncleo parabraquial; Consistente com essa observao, uma deleo seletiva no transportador vesicular gabargico (VGAT) em neurnios que expressam receptor para AgRP resulta em um fentipo magro e ratos resistentes a obesidade induzida por uma dieta HFD, independentemente de modificaes na ingesto alimentar;
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 Este fentipo magro acompanhando por um aumento da atividade locomotora e um aumento da termognese induzida pela HFD. Estes ratos comem menos em resposta grelina impossibilitando os neurnios que expressam AgRP promoverem o efeito antagnico nos neurnios POMC;

Um estudo mostrou que a deleo seletiva dos receptores de leptina de todos os neurnios que expressam VGAT produz um aumento de peso corporal e adiposidade associada hiperfagia;

Porm, uma deleo dos receptores de leptina dos neurnios que expressam VGLUT2 (transportador vesicular glutamargico 2) resulta em efeitos moderados no peso corporal e adiposidade;

Trabalhos recentes demonstraram que a presena ou ausncia de leptina em estados de jejum ou alimentado pode ser importante para a (re)organizao sinptica do ncleo arqueado, com relao ao nmero de sinapses formadas;
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 Outro neurotransmissor, a serotonina, foi estudada em uma variedade de doenas neuropsicolgicas; evidncias recentes sugerem que ela tambm regula a ingesto de alimentos, bem como de energia e homeostase da glicose, atuando diretamente na sub-populao de neurnios POMC do ncleo arqueado. Nomeadamente, os receptores de serotonina (5HT2c) nos neurnios POMC regulam o peso corporal por meio de alteraes no comportamento alimentar e atividade locomotora, independentemente de alteraes no balano energtico; Os receptores de leptina nos neurnios POMC regulam o peso corporal atravs de mudanas no balano energtico independentemente de alteraes na ingesto alimentar;

Estes dados fornecem um modelo funcional que destaca diferentes vias tanto da serotonina quanto da leptina na regulao do balano energtico e homeostase da glicose bem como comportamentos alimentares atravs da sinalizao da melanocortina; Em conjunto, estes dados sugerem que, embora o estudo dos (neuro) peptdeos tem sido crucial para a compreenso da regulao do comportamento alimentar, da energia e do equilbrio da glicose, tambm importante para reconsiderar a influncia de neurotransmissores (tanto excitatrios quanto inibitrios) sobre estes comportamentos. 21

Concluso
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A implementao destas estratgias comearam a delinear um circuito de alimentao/fome no hipotlamo. No futuro, estas tecnologias tm um potencial imenso para iluminar em maior detalhe os mecanismos envolvidos na regulao central das atividades biolgicas, tais como locomoo, balano energtico e homeostase da glicose;

Assim, a investigao futura, sem dvida, concentra-se na descrio das funes de peptdeos, de hormnios, neurotransmissores, receptores, enzimas e outros fatores na regulao da ingesto alimentar, bem como a homeostase da glicose e da energia, mais efeitos de distino no adulto de desenvolvimento neonatal e mecanismos compensatrios ;

Estes dados tambm sugerem que o sistema de melanocortina no age sozinho, mas sim, a investigao do futuro ter de delinear como as melanocortinas se entrelaam com outros sistemas para regular a ingesto alimentar, balano energtico e o equilbrio da glicose. 22

Consideraes
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Obrigada!
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Nathlia Cerca 22.11.2012