LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA SIN MADURACIN (LMA-M1) DEFINICIN Caracterizada por un alto porcentaje de blastos en mdula sea sin

evidencia de maduracin. En el tipo I y II constituyen ms del 90% de las clulas no eritroides en la mdula sea, con 3% de blastos mieloperoxidasa positiva, con 10% o menos de clulas monocitoides maduras o inmaduras y el componente de maduracin granulocitos desde premielocitos a segmentados ser menor de 10%. MORFOLOGA Y CITOQUMICA La mayora presentan mieloblasos tpicos con granulacin azuroflica y/o presencia de bastones de Auer. En menos casos los blastos parecen linfoblastos sin grnulos azurfilos e MPO o SNB (mieloperoxidasa y sudan negro) y positividad al CAE (cloroacetato estearasa) estn presentes al menos en ms del 3% de las clulas., y negatividad para ANAE (-naftil acetato estearasa) y ANBE (-naftil butirato estearasa), as como para el PAS (cido peridico de Schiff). La microscopia electrnica positiva para la peroxidasa. INMUNOFENOTIPO Al menos dos marcadores mielomonocticos (CD13, 33, w65 y/o 1 17) y otros marcadores sin especificidad mieloide (HLA-DR, CD34, CD7, CD4, CD15, CD11b, CD11c). GENTICA No anormalidades cromosmicas especficas conocidas. HALLAZGOS CLNICOS Generalmente se presentan con pancitopenia.

Los blastos son de ncleo redondo con 1-2 nucleolos, el citoplasma sin granulacin o con fina granulacin incipiente apenas perceptible en microscopa ptica, es positiva para MPO. Un 3%10% presentan bastones de Auer.

LEUCEMIA MIELODE AGUDA SIN MADURACIN (LMA-M1)

Sntomas y deteccin de la leucemia

La mayor parte de los sntomas de la LMA son debidos al incremento de leucocitos cancerosos que desplazan a las clulas normales e interfieren en la produccin de glbulos rojos normales de la mdula sea. Hablar de deteccin de leucemia mieloide aguda puede resultar un poco confuso ya que no nos encontramos hablando de una enfermedad cotidiana, si bien no existen muchos factores que nos ayuden a determinar la presencia de leucemia, si existen algunos que se deben de tomar en cuenta, y que pueden ayudar a lamentar situaciones que se pudieron haber evitado. Los pacientes con leucemia mieloide aguda con frecuencia presentan varios sntomas generalizados. stos pueden incluir prdida de peso, cansancio inusual, fiebre y prdida del apetito. Por supuesto que stos no son especficos para la leucemia mieloide aguda y son causados con ms frecuencia por algo no relacionado con el cncer. Se puede presentar la anemia, es decir escasez de glbulos rojos (esto ocasiona dificultad para respirar, cansancio excesivo y color "plido" en la piel). Cuando las clulas de la leucemia se propagan fuera de la mdula sea, se le llama propagacin extramedular. Esto puede ocurrir despus que la leucemia mieloide aguda ha sido diagnosticada. Con menos frecuencia, la propagacin extramedular puede ser el primer signo de cncer en alguien que todava no haya sido diagnosticado con leucemia mieloide aguda. Si las clulas de la leucemia se propagan a la piel, puede dar origen a pequeos puntos pigmentados (coloreados) que pueden parecer una erupcin comn. Una acumulacin parecida a un tumor de clulas de la leucemia mieloide aguda debajo de la piel o en otras partes del cuerpo recibe el nombre de cloroma o sarcoma granuloctico. Las clulas de la leucemia que se propagan al cerebro y a la mdula espinal (sistema nervioso central, CNS) pueden causar dolor de cabeza, debilidad, convulsiones, vmito, dificultad para mantener el equilibrio y visin borrosa. La ausencia de produccin de leucocitos normales aumenta la susceptibilidad del paciente a sufrir infecciones, ya que las clulas leucmicas, a pesar de provenir de precursores leucocticos, no poseen las caractersticas inmunolgicas que les permitiran enfrentarse a una 11 infeccin. El descenso de glbulos rojos causa anemia y el descenso de plaquetas puede dar lugar a problemas de coagulacin.

Hematoma.

Este tipo de alteraciones no son muy especficas de la LMA y los sntomas que producen podran confundirse fcilmente con los de una gripe u otras enfermedades comunes. Dichos sntomas incluyen fiebre, fatiga, prdida de peso, prdida del apetito, dificultad para respirar, aparicin de hematomas por traumas menores, aparicin de petequias (pequeos puntos rojos

en la piel causados por derrames sanguneos subcutneos), dolor en los huesos y en las 11 articulaciones e infecciones frecuentes o persistentes. La LMA puede cursar con otros sntomas adicionales. La esplenomegalia suele producirse, aunque de forma suave y asintomtica. La hinchazn de los ganglios linfticos no es comn (al contrario de lo que ocurre en la leucemia linfoide aguda), pero puede tener lugar. La piel puede verse afectada por el denominado cutis leucmico, una infiltracin de clulas leucmicas en la dermis. Tambin, aunque ms excepcionalmente, puede presentarse el sndrome de Sweet, una inflamacin paraneoplsica de la piel producida por hormonas o citoquinas secretadas por 11 las clulas tumorales o por las clulas del sistema inmune en respuesta al tumor. Algunos pacientes con LMA pueden experimentar una hinchazn de las encas debido a la infiltracin de clulas leucmicas en el tejido blando de la enca. Menos comn es que el primer sntoma de la leucemia sea un tumor fuera de la mdula sea, llamado cloroma. Tambin puede darse el caso de que una persona no exteriorice ningn sntoma y la leucemia sea 12 descubierta accidentalmente durante un anlisis de sangre rutinario. [editar]Epidemiologa La leucemia mieloide aguda es un tipo de cncer relativamente poco frecuente. Su incidencia en Estados Unidos se ha mantenido estable, en torno a 10.500 casos nuevos por ao, desde 1995hasta 2005. La LMA es la responsable del 1,2% de las muertes producidas por 2 cncer en Estados Unidos. La incidencia de la LMA aumenta con la edad, estando en 63 aos la edad media a la que se diagnostica. El 90% de las leucemias agudas en adultos son del tipo LMA y solo se produce 2 en nios excepcionalmente. La tasa de LMA asociada a un tratamiento previo de quimioterapia 13 est aumentando, siendo actualmente la causante del 10-20% de todos los casos de LMA. La 14 incidencia es ligeramente mayor en hombres que en mujeres (1,3:1). Tambin existen variaciones en la incidencia de la LMA a nivel geogrfico. En la poblacin adulta, las tasas ms elevadas de LMA se registran en Norte Amrica, Europa y Oceana, 15 16 siendo escasa la incidencia en Asia y Latino Amrica. Por el contrario, en la poblacin infantil, la LMA es menos frecuente en Norte Amrica e India, que en ciertas zonas de 17 Asia. Estas diferencias pueden ser debidas a factores genticos, ambientales o, ms probablemente, a una combinacin de ambos. Parece que existe cierto riesgo hereditario para el desarrollo de LMA. Se han descrito numerosos casos de familias cuya incidencia a nivel familiar era ms elevada que la media 18 19 20 21 predicha para un individuo. El riesgo de desarrollar LMA se ve multiplicado por tres 22 entre pacientes con parentesco en primer grado. [editar]Etiologa Se han identificado una serie de factores de riesgo para la aparicin y desarrollo de la LMA: Ciertos desrdenes relacionados con los precursores de las clulas sanguneas, tales como el sndrome mielodisplsico o el sndrome mieloproliferativo, pueden terminar desencadenando una LMA. El mayor o menor riesgo depender del tipo de la severidad 23 del sndrome.

Podofilotoxina.

La exposicin frecuente a quimioterapia anticancergena, en particular la exposicin a agentes alquilantes, puede aumentar considerablemente el riesgo a sufrir una LMA. El mayor riesgo sobreviene unos 3-5 aos despus de haber recibido la 24 quimioterapia. Otros agentes quimioterapeticos, como la epipodofilotoxina y lasantraciclinas, tambin han sido relacionados con la leucemia asociada al tratamiento quimioterapetico. Este tipo de leucemias asociadas a un tratamiento suelen cursar con 25 anomalas muy especficas de los cromosomas de las clulas leucmicas.

Penetrabilidad de lasradiaciones.

La exposicin a radiacin ionizante tambin aumenta el riesgo de desarrollar LMA. Esto se ha podido corroborar en diversas ocasiones. Los supervivientes de los bombardeos 26 atmicos sobre Hiroshima y Nagasaki vieron aumentada la tasa de desarrollo de LMA, al igual que les sucedi a los primeros radilogos, que se vieron expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopcin de las modernas medidas de seguridad para el manejo de 27 radiacin ionizante.

Benceno.

El benceno y otros compuestos orgnicos aromticos han demostrado su capacidad carcinognica in vitro. Sin embargo, hay cierta controversia en cuanto al protagonismo del benceno en el aumento del riesgo a desarrollar LMA. Mientras que algunos estudios han

sugerido cierta relacin entre la exposicin a benceno y el incremento del riesgo a 28 29 desarrollar LMA, otros estudios afirman que dicho aumento de riesgo es nimio. Ciertas enfermedades congnitas pueden aumentar el riesgo de desarrollar algn tipo de leucemia. El caso ms comn es el del sndrome de Down, cuyo riesgo de desarrollar LMA 30 se ve incrementado en unas 10-18 veces respecto de un individuo normal.

[editar]Fisiopatologa La LMA es causada por la malignizacin del mieloblasto. En el proceso normal de hematopoyesis, el mieloblasto es un precursor inmaduro de la estirpe mieloide de glbulos blancos. Un mieloblasto normal madurar gradualmente hasta convertirse en alguno de los tipos de glbulo blanco maduro. Sin embargo, en la LMA, un mieloblasto acumula una serie de mutaciones en su genoma que le impiden seguir su proceso de diferenciacin celular, por lo 31 que queda "congelado" en este estado inmaduro. Esto an no es suficiente para producir la leucemia. Sin embargo, cuando a la ausencia de diferenciacin del mieloblasto se suman otras mutaciones de los genes que controlan laproliferacin celular, el resultado es la divisin 32 incontrolada de clones del mieloblasto, que desemboca en la patologa denominada LMA. La gran diversidad y heterogeneidad de tipos celulares que pueden observarse en la LMA viene dada por el hecho de que la transformacin leucmica puede ocurrir en diferentes estadios a lo largo del proceso de diferenciacin, lo que condiciona el tipo de clulas 33 cancergenas que se podrn encontrar en un determinado paciente. Los esquemas modernos de clasificacin de la LMA reconocen que las caractersticas y el comportamiento de las clulas leucmicas (y de la leucemia) pueden depender de la etapa en la que la diferenciacin haya sido interrumpida.

Esquema de una translocacin cromosmica.

Muchos pacientes con LMA suelen presentar una serie de anomalas citogenticas especficas. Los tipos de anomalas cromosmicasencontradas pueden ser suficientes para obtener 34 un pronstico significativo. Dichas translocaciones cromosmicas pueden generar nuevasprotenas de fusin que, o bien pierden su funcin original, o bien ejercen la misma funcin pero de forma incontrolada, escapando a los sistemas de regulacin de la expresin gnica. Cuando estas protenas alteradas son ciertos factores de transcripcin las consecuencias son la interrupcin de la diferenciacin y la posterior proliferacin 35 incontrolada. Por ejemplo, en la leucemia promieloctica aguda (un subtipo de la LMA), la translocacin t(15;17) produce una protena de fusin (PML-RAR) incapaz de responder a cido retinoico. En condiciones normales, la protena RAR se encuentra inhibiendo la transcripcin de una serie de genes relacionados con el proceso de diferenciacin celular.

Cuando el cido retionoico se une a la protena RAR, esta se despega del ADN (concretamente de la regin promotora), permitiendo as la transcripcin de dichos genes y con ello el proceso de diferenciacin celular del mieloblasto. Por el contrario, la protena de fusin PML-RAR no es capaz de unir cido retinoico a concentraciones fisiolgicas, razn por la cual permanece constantemente unida al ADN, impidiendo en todo 36 momento la transcripcin de los genes y con ello el proceso de diferenciacin celular. Los sntomas de la LMA se deben bsicamente a la proliferacin descontrolada de clulas leucmicas que van desplazando a las clulas sanas e interfieren en el desarrollo de todos los 37 tipos celulares sanguneos que son originados en la mdula sea. A medida que progresa la enfermedad se van haciendo patentes una serie de desrdenes relacionados con la cantidad de clulas sanas en sangre, como son la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia. En casos excepcionales, los pacientes pueden desarrollar un cloroma, que es un tumor slido de clulas leucmicas establecido fuera de la mdula sea. Esto puede causar diversos sntomas segn 11 la zona que se vea afectada. [editar]Diagnstico

Aguja utilizada en la aspiracin demdula sea.

El primer indicio en un diagnstico de LMA es encontrar anomalas en un anlisis de sangre o hemograma. Adems del tpico exceso de glbulos blancos (leucocitosis), la LMA suele cursar con disminuciones espordicas de plaquetas, eritrocitos e incluso glbulos blancos 38 (leucopenia). Estos datos unidos a la informacin obtenida tras realizar un frotis de sangre perifrica, pueden servir para hacer un primer diagnstico de LMA, pero para obtener un diagnstico definitivo suele ser necesario llevar a cabo un aspiracin de mdula sea y una biopsia. La examinacin de mdula sea tiene como objetivo identificar el tipo de glbulos blancos anmalos. Sin embargo, si hay muchas clulas leucmicas circulantes en sangre perifrica, podra llegar a evitarse la biopsia de mdula sea. La sangre, o la mdula en su caso, es examinada al microscopio ptico as como por citometra de flujo con el fin de poder diagnosticar qu tipo de leucemia sufre el paciente (LMA u otras) y clasificar el subtipo. Adems, se llevan a cabo de forma rutinaria exmenes citogenticos ehibridacin in situ fluorescente (FISH) con el fin de determinar las posibles translocaciones cromosmicas de las clulas leucmicas.

Marcaje de cromosomas en metafase mediante la tcnica de FISH.

El diagnstico y la clasificacin de la LMA pueden llegar a ser realmente complicados, por lo que siempre deberan ser realizados por un hematlogo o hematopatlogo cualificado. En los casos de diagnsticos sencillos, la presencia de ciertas caractersticas morfolgicas (como los bastones de Auer) o ciertos resultados especficos de la citometra de flujo nos pueden permitir distinguir fcilmente la LMA de otros tipos de leucemias. Sin embargo, en ausencia de 39 estas caractersticas, el diagnstico puede ser bastante ms difcil de llevar a cabo. Segn los criterios ampliamente aceptados de la OMS, el diagnstico de la LMA queda establecido cuando ms del 20% de las clulas observadas en sangre o en mdula sea 40 son mieloblastos leucmicos. La LMA debe ser diferenciada sin ningn gnero de duda respecto de ciertas patologas "preleucmicas" como los sndromes mielodisplsico y mieloproliferativo, ya que en estos casos el tratamiento a seguir por el paciente es diferente. La leucemia promieloctica aguda (LPA) tiene la tasa de curacin ms alta y requiere una forma nica de tratamiento, por lo que es muy importante establecer rpidamente el diagnstico para determinar si nos encontramos frente a este subtipo de leucemia. La hibridacin in situ fluorescente es la tcnica ms adecuada para este propsito, ya que nos permite identificar fcilmente si se ha producido la translocacin cromosmica [t(15;17)] que caracteriza a la 41 LPA. [editar]Tratamiento El tratamiento de la LMA se basa principalmente en la quimioterapia y est dividido en dos fases, terapia de induccin y terapia de posremisin (o consolidacin). El objetivo de la terapia de induccin es llevar a cabo una reduccin del nmero de clulas leucmicas hasta niveles indetectables. El objetivo de la terapia de consolidacin es la completa eliminacin de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curacin completa del paciente. [editar]Terapia

de induccin

Estructura de la citarabina.

Estructura de laidarubicina.

Desde 2006, todos los subtipos FAB de LMA, salvo el M3, reciben normalmente el mismo tratamiento quimioteraputico con citarabina (Ara-C) 42 y antraciclina(daunorubicina o idarubicina). Otras alternativas incluyen nicamente altas dosis 43 44 de Ara-C. Sin embargo, estas terapias producen tambin efectos secundarios txicos como la mielosupresin y el incremento del riesgo de infeccin, por lo que no se recomienda su uso en personas de edad avanzada. Esta primera fase de induccin suele requerir un mes de hospitalizacin desde el comienzo del tratamiento quimioteraputico hasta la recuperacin de sus efectos secundarios. La quimioterapia de induccin presenta un esquema de administracin denominado "7 + 3", en el que la citarabina es administrada de forma continuada durante los 7 primeros das y la antraciclina durante los 3 siguientes. Alrededor del 70% de los pacientes logran una remisin 45 con este protocolo de administracin. En cuanto al subtipo M3 (FAB) de LMA, tambin conocido como leucemia promieloctica aguda, es casi universalmente tratado con la droga ATRA (all-trans-retinoic acid) de forma 46 47 48 adicional a la quimioterapia de induccin. Estos casos requieren de mucha atencin para prevenir la coagulacin intravascular diseminada (CID), una complicacin asociada a este tratamiento, que puede darse si los promielocitos liberan su contenido al torrente sanguneo. Sin embargo, la LPA suele curarse en la mayora de los casos si se sigue un buen protocolo de tratamiento. El objetivo de la fase de induccin es alcanzar una remisin completa, pero esto no quiere decir que la enfermedad sea curada, sino que los mtodos dediagnstico disponibles no sean capaces de detectar indicios de LMA (por ejemplo, <5% de clulas leucmicas en la mdula sea). La remisin completa se suele conseguir en el 50-75% de los pacientes adultos diagnosticados, pero estos valores pueden verse modificados por algunos de los factores 49 relacionados con elpronstico descritos anteriormente.

La durabilidad de la remisin depende en gran medida del pronstico de la leucemia original. Generalmente, todas las remisiones fallan si no van seguidas de una quimioterapia de consolidacin (posremisin). Esto hace que la consolidacin sea una fase tan importante como 50 la induccin para lograr la curacin de la leucemia. En ciertas ocasiones, el proceso de induccin debe administrarse ms de una vez. En estos casos, lograr una remisin tras una segunda induccin no altera las posibilidades de supervivencia del paciente, pero el fracaso de la remisin tras la segunda induccin reduce 51 considerablemente posteriores remisiones de la enfermedad. [editar]Terapia

de consolidacin

Tras conseguir una remisin completa de la leucemia, podra parecer que la enfermedad ha desaparecido, pero realmente an quedan clulas leucmicas no detectables por las tcnicas dediagnstico actuales. Si en este punto no se aplica una terapia de consolidacin (o 52 posremisin) prcticamente el 100% de los pacientes sufrirn una recada. Por ello, es imprescindible administrar esta segunda terapia para eliminar cualquier residuo de la enfermedad y prevenir una recada.

Extraccin de mdula sea.

El tipo de terapia de consolidacin utilizado en cada caso suele ser especfico e individualizado, basado en cada paciente en particular, segn el pronstico que presente, su estado de salud, su edad, etc. Para aquellas leucemias que presentan un buen pronstico (por ejemplo, inv(16) y t(15;17)) los pacientes son sometidos a una quimioterapia intensiva adicional de 3-5 ciclos, 53 54 conocida como quimioterapia de consolidacin. Sin embargo, para pacientes con un elevado riesgo de recada (como aquellos con un mal pronstico citogentico, con un sndrome mielodisplsico o con LMA asociada al tratamiento) se suele recomendar el trasplante de mdula sea, si el paciente es capaz de tolerar un trasplante y existe un donante compatible. En cuanto a la mejor terapia de consolidacin aplicable a la LMA de riesgo intermedio (basando dicho riesgo en un pronstico citogentico) parece ser que no est tan claro y entran ms factores en juego como la edad, el estado previo de salud del paciente y la posibilidad de 54 recibir un trasplante de mdula sea. [editar]Recadas

de LMA

A pesar de la agresividad de las terapias de induccin y de consolidacin, slo un 20-30% de los pacientes logran eliminar la enfermedad, por lo menos, durante largos perodos. Para los pacientes que sufren una recada, la nica terapia probada potencialmente curativa es 55 56 57 el trasplante de mdula sea, suponiendo que an no hayan recibido dicho trasplante. En el ao 2000, un frmaco llamado Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) fue aprobado en

los Estados Unidos para pacientes mayores de 60 aos con una recada de LMA e incapaces 58 de soportar altas dosis de quimioterapia.

Estructura de la clofarabina.

Para aquellos pacientes que presenten una recada de LMA y no sean candidatos a recibir un trasplante de mdula sea, o bien sufran una recada despus de haber recibido dicho trasplante (lo cual reduce notablemente las posibilidades de recibir un tratamiento convencional), existe la posibilidad de ofrecerse voluntario para ensayos clnicos. En estos ensayos se prueban drogas citotxicas como la clofarabina y dianas teraputicas como los inhibidores de farnesil transferasa, decitabina e inhibidores de MDR1 (protena de resistencia a mltiples drogas). Otra opcin para los pacientes en recada de LMA es simplemente recibir cuidados paliativos. En cuanto al tratamiento para aquellos pacientes que sufran una recada de leucemia promieloctica aguda (LPA), cabe destacar el trixido de arsnico, probado en diversos ensayos y aprobado por la Administracin de Drogas y Alimentos. Al igual que el ATRA, el 59 trixido de arsnico no funciona con otros subtipos de LMA.

Leucemia mieloblstica aguda sin maduracin (clasificacin FAB M1) La LMA sin maduracin se caracteriza por un alto porcentaje de blastos en la mdula sea con escasos indicios de maduracin a neutrfilos maduros y comprende casi 10% de los casos de LMA.[57] La mayora de los pacientes son adultos. Los pacientes suelen presentar anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para mayor informacin sobre la anemia consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga.) Las caractersticas morfolgicas y citoqumicas comunes son las siguientes:

Mieloblastos constituyen 90% o ms de las clulas no eritroides en la mdula sea. Mieloblastos que pueden tener grnulos azuroflicos o bastones de Auer. Mieloblastos que se asemejan a linfoblastos. Positividad a la MPO y el SNB de 3% o ms de los blastos. Mdula de hipercelularidad, de forma caracterstica.

La determinacin del fenotipo inmune revela blastos que expresan al menos dos antgenos mielomonocticos (CD13, CD33, CD117) y MPO. CD34 suele ser positivo. El diagnstico diferencial comprende la LLA en los casos de LMA sin maduracin, sin grnulos, y un bajo porcentaje de blastos MPO positivos y la LMA con maduracin en los casos de LMA con maduracin y un alto porcentaje de blastos. Si bien no se ha identificado ninguna anomala cromosmica especfica para la LMA sin maduracin, la mutacin del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis, un alto porcentaje de clulas blsticas en la mdula sea y empeoramiento del pronstico.[40,57,61]