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Antiretrovirales
Dr. Byron Nez Freile En 1987, luego de tres aos de que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue identificado por L. Montagnier y R. Gallo, se pudo disponer del primer frmaco antiretroviral (ARV); era la zidovudina, un anlogo de la timidina, con la capacidad de inhibir la transcriptasa inversa del VIH. Para el ao 2011, luego de un gigantesco desarrollo e investigacin farmacolgica, tenemos en uso aproximadamente 22 medicamentos con propiedades antiretrovirales y que actan sobre cuatro mecanismos de la replicacin viral: la entrada o adhesin, la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa.
Estructura Qumica
Existen cinco grupos farmacolgicos con actividad ARV: 1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos. Tienen una similitud estructural con los nuclesidos naturales por lo que compiten en la incorporacin de la cadena
del DNA proviral, proceso mediado por la transcriptasa reversa. El tenofovir tiene una estructura qumica diferente ya que es un anlogo de los nucletidos. Son : zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), didanosina (ddI), Zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y el tenofovir (TDF). Ver la figura No 1.
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2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Anlogos de los Nuclesidos Estos frmacos ARV son estructuralmente diferentes entre s. No necesitan ser fosforilados y no se incorporan al ADN proviral en formacin. Son: efavirenz (EFV), nevirapina y etravirina. Favor ver la figura No 2.
Figura No 3. Estructura qumica de los Inhibidores de la Proteasa 4. Inhibidores de la Integrasa Existe disponible solo un medicamento de este grupo, el raltegravir. Favor ver figura 4.
Figura No 2. Estructura qumica de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No anlogos de los nuclesidos. 3. Inhibidores de la Proteasa Son frmacos con estructura qumica diversa. Son: saquinavir (SQV), Indinavir, ritonavir, amprenavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, darunavir y tipranavir. Ver Figura No 3.
Figura No 4. Estructura qumica del Raltegravir. 5. Inhibidores de la Adhesin Son dos medicamentos: el enfurvitide (T20) que es un pptido de 36 acidos aminados y el maraviroc. Favor ver figura No 5.
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Mecanismo de accin
Los frmacos ARV persiguen un solo objetivo: suprimir al mximo la replicacin del VIH con el fin de permitir que el sistema inmunitario sea capaz de recuperase de manera natural. Los cinco grupos farmacolgicos con actividad ARV actan sobre cuatro mecanismos de la replicacin viral. Favor ver figura 6.
Transcripcin CCR5/CXCR4 CD4 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Integracin Inhibidores de la Integrasa Procesamiento va proteasa Inhibidores de la Proteasa Traduccin
Prdida de envoltura
Transcriptasa Inversa
Ensamblaje
Gemacin
Figura No 6. Mecanismo de accin de los frmacos antiretrovirales. 1. Los inhibidores de la adhesin o entrada. Actan sobre dos mecanismos de la entrada del virus a la clula husped: Inhiben la fusin del VIH a membrana de la clula CD4 como el enfuvirtide ; o actan bloqueando al Correceptor CCR5 de la clula diana como el maraviroc. Ambos mecanismos inhiben la entrada del VIH a la clula husped. 2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ITI). Los inhibidores de la transcriptasa inversa, tanto los anlogos como los no anlogos de los nuclesidos bloquean
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la DNA polimerasa dependiente del RNA viral. Actan mediante dos mecanismos: los anlogos de los nuclesidos incorporan 2 o 3 molculas de fosfato (fosforilacin) para ser activos; los No anlogos de los nuclesidos no necesitan forforilarse para ser activos, solo bloquean la transcriptasa inversa del VIH-1 y no del VIH-2 3. Inhibidores de la Integrasa Los inhibidores de la Integrasa bloquean uno de los pasos del complejo proceso de integracin del ADN proviral del VIH en el ADN de la clula husped. 4. Inhibidores de la Proteasa (IP) Los inhibidores de la proteasa bloquean la ruptura necesaria de los polipptidos virales en los estados finales de la replicacin viral, generando partculas virales inmaduras o defectivas. Actan sobre el enzima aspartil-proteasa el cual se encarga de romper los polipptidos precursores de la transcriptasa inversa, la integrasa, el core viral y la misma proteasa.
ARV y secundaria cuando los pacientes se han expuesto previamente a los mismos. Las variantes resistentes del VIH se pueden detectar por tcnicas genotpicas y fenotpicas. Las tcnicas genotpicas detectan cambios estructurales especficos en los genomas de las enzimas diana de los frmacos; mientras que las tcnicas fenotpicas determinan la respuesta de la poblacin viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los frmacos ARV. Por lo que, para una correcta interpretacin de la resistencia del VIH, las dos tcnicas son complementarias. 1. Resistencia a los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos. Se han descrito 50 mutaciones asociada al uso de los anlogos y no anlogos de la timidina. Las mutaciones asociadas a los no anlogos de la timidina son predominatemente: M184V, K65R, L74V as como la mutacin mltiple Q151M. Los anlogos de la timidina asocian una mutacin mltiple en la insercin 69. A la vez la zidovudina y la estavudina acumulan mutaciones por dos distintas vas: La Va I asociada a M41L, D67N, L210W y T215Y; y la Va II asociada a las mutaciones D67N, K70R, T215F K219Q/E. 2. Resistencia a los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Anlogos de los Nuclesidos. Estos ARV han acumulado ms de 40 mutaciones. Las principales son: K103N/S, V106A/M, Y181C/I/V, Y188Y/L/C/H y G190A/S/E.
Mecanismos de resistencia.
Uno de los problemas ms importantes del tratamiento ARV es el fallo virolgico, determinado por el aparecimiento de resistencias del VIH causadas principalmente por la presin selectiva ejercida por los frmacos ARV. Se han encontrado alrededor de 200 mutaciones asociadas a la resistencia a los frmacos ARV. La resistencia a los ARV puede ser primaria cuando sta se asocia a virus resistentes encontrados en pacientes sin haber estado expuestos a los frmacos
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3. Resistencia a los Inhibidores de la Proteasa. Se han encontrado ms de 60 mutaciones asociadas a la resistencia a los IPs. Estas mutaciones deben acumularse para impactar en la susceptibilidad del VIH a cada uno estos frmacos. 4. Resistencia a los Inhibidores de la Integrasa. Se han encontrado 30 mutaciones asociada a la resistencia en este grupo. Las ms comunes son N155H y Q148H/R/K. 5. Resistencia a los Inhibidores de la Entrada. Se han descrito unas 15 mutaciones asociada a enfurvitide,
en tanto que la resistencia al maraviroc se asocia a la presencia de especies con la presencia del coreceptor CXCR4.
Espectro antiviral
Virus de la inmunodeficiencia Humana Tipo 1 y 2 sensibles. Farmacocintica La farmacocintica de los frmacos ARV es muy diversa y compleja. En las siguientes tablas se resumen las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los principales grupos farmacolgicos de ARV. Tablas 1 a 5.
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Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos EmtricitaZidovudina Lamivudina Abacavir bina AZT 3TC ABC FTC 64 +/- 10 % 1,8 mg/L 0,5 3 horas 3 horas 35% 2 mg h/L 1,6 L/kg Glucoronizacin heptica Renal 15% 80-85% 1,3 mg/L 5-7 horas 16-19 horas < 36% 6,1 mg H/L 0.9-1,7 L/kg Heptico 5-10% Renal 70% 93% (caps) 1,7 ug/ L 10 horas 39 horas ND 10 +/- 3 ug/h/L ND Heptico 13% Renal 86% 83% 1,8-4,7 mg/L 1,5 horas 20,6 horas 50% 6-11 mg/h/l 0,86 L/kg Glucoronizacin heptica Renal 83%
Parmetro Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Vida media intracelular Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin
Tenofovir TDF 25% 0,3 mg /L 12-18 horas 10- 50 horas ND 0,326 mg/h/L 0,6-0,8 L/kg Hidrolizacin por estearasas 70-80% renal
1,1+/-0,2 horas 25-40 horas 5% 2,4 ng/h/L 0,7-1 L/kg Heptica 50% Renal 50%
Tabla No 1. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa no Anlogos de los Nuclesidos Nevirapina Efavirenz Etravirina Biodisponibilidad 93 % 22% Desconocida Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de cin Metabolismo Eliminacin distribu2-4 mg/L 25-30 horas 62 % 101,8 mg/h/l 1-4 L/kg Heptico (CYP3A4) Renal 80% Heces 10 % 1,4 3 mg /L 40-55 horas > 99 % 58,1 mg/h/L ND Heptico (CYP3A4) Renal 34% Heces 16-61 % ND 41 horas 99% ND ND Heptica Renal < 1,2 % Heces > 90%
Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Anlogos de los Nuclesidos
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Inhibidores de la proteasa
Atazanavir Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 57-80% 2,9-5,8 ug/L 6,5 horas 90 % 18,6 33,5 mg/ h/L 0,761,6 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 13% Darunavir 37-82% (> ritonavir) 6 mg /L 15 horas 95 % 62,4 mg/h/L ND Heptico CYP3A4 Renal 20% Fecal 80% Lopinavir No se ha determinado 11,4 ug/L 5-6 horas 90-98% 104,4 mg/h/L 70 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 3% Fecal 15% Tipranavir Aproxim . 30% 77-94 mcg/L 5,5 6 horas 99% 851 uM/h 7-10 L/kg Heptico CYP3A4 Renal 44% Indinavir 65% 252 mcg/L 2 horas 60% 27.813 nanoM/h/L ND Heptico CYP3A4 Renal <20%
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INHIBIDORES DE LA ADHESIN Efunrvitide ENF T-20
Biodisponibilidad Pico srico Vida Media Plamstica Fijacin Proteica Area bajo la curva Volumen de distribucin Metabolismo Eliminacin 84% 4,9 mcg 3,8 horas 92% 48,7 ug/h/L 5-7 L Heptico Vas Intermedias Renal 19% Heces 28%
Maraviroc
23-33% 266-618mcg/ml 14-18 horas 76% 2720 ng/h/L 194 L Heptico CYP450 Renal 20% Heces 76%
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Efectos adversos
Se han descrito mltiples efectos secundarios al uso de los frmacos ARV, los cuales deben vigilarse estrechamente ya que pueden incidir en la buena adherencia al tratamiento ARV 1. Inhibidores de la Transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos. Todos los frmacos de este grupo pueden causar toxicidad mitocondrial que puede llevar a la acidosis lctica. As como lipoatrofia, en especial con zidovudina y estavudina. Para cada uno de los ARV de este grupo se describen: Zidovudina: neutropenia, anemia, nuseas, vmito, cefalea, miopata, pigmentacin ungueal. Didanosina: pancratitis, neuropata perifrica, diarrea, nusea, vmito, hiperamilasemia, hiperuricemia. Estavudina: Neuropata perifrica. Lamivudina: escasa toxicidad. Abacavir: Hipersensibilidad cutnea Tenofovir: Afectacin renal rara. Emtricitabina: Escasa toxicidad. 2. Inhibidores de la Transcriptasa inversa NO anlogos de los nuclesidos. Todos los frmacos de este grupo pueden producir rash cutneo y elevaciones de las transaminasas. Nevirapina: hepatitis Efavirenz. Disfuncin del SNC (
disomnias). Teratognesis en monos. 3. Inhibidores de la proteasa. Se ha evidencia trastorno lipdicos como hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diabetes y el sndrome de lipodistrofia. La obesidad central se asocia a los IP en tanto que la lipoatrofia a los anlogos de la timidina. Lopinavir: Intolerancia gastrointestinal Indinavir: nefrolitiasis, nefropata por cristales, intolerancia gastrointestinal, cefalea. Saquinavir: cefalea e intolerancia gastrointestinal. Ritonavir: intolerancia gastrointestinal, trastornos del gusto, parestesias, elevacin de CPK, cido rico y hepatitis Fosamprenavir: diarrea, parestesias y rash cutneo. Atazanavir: hiperbilirubinemia indirecta Tipranavir: intolerancia gastrointestinal e hipertransaminasemia. Darunavir: buena tolerancia. 4. Inhibidores de la Entrada. Son escasos los efectos adversos. Enfuvirtide: Reaccin local en sitio de inyeccin. Maraviroc: Buena tolerancia. 5. Inhibidores de la Integrasa. Buena tolerancia al raltegravir.
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Contraindicaciones.
Se contraindica el uso en alrgicos a estos compuestos.
Usos Clnicos.
En la actualidad se recomienda el tratamiento ARV en pacientes con enfermedades definitorias de SIDA o ante la presencia de un conteo de clulas CD4 menos a 350 o 500. Tambin se debe recomendar el tratamiento ARV a toda mujer embarazada (prevencin de transmisin perinatal), nefropata asociada al VIH y ante la coinfeccin del Virus de la hepatitis B (VHB) ms VIH. El objetivo primordial del uso de los frmacos ARV es la supresin de la replicacin viral en las clulas del husped. Esta supresin se la evidencia por la disminucin de millones o centenares de miles de copias circulantes del virus (carga viral) en sangre a menos de 5 a 50 copias circulantes, segn los mtodos ms modernos de medicin de carga viral. Para tal efecto, se recomiendan combinaciones de ARV que acten sobre diversos mecanismos de accin de la replicacin viral. Inicialmente se administr un inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclosidos como el AZT en monoterapia; luego se combin en biterapia con otro anlogo como la lamivudina. Al aparecer los inhibidores de la proteasa (IP) como el saquinavir lo combinaron con los dos anteriores y luego se lo reforz con un potenciados de los IP como el ritonavir en una terapia cudruple (AZT+3TC+SQV/rit) que durante muchos aos ha demostrado su eficacia.
Por lo que, con el aparecimiento de nuevos frmacos ARV de acuerdo a su eficacia clnica, antiviral e impacto en la respuesta inmunolgica, se han ido construyendo combinaciones ms seguras y eficaces. Las directrices del uso del tratamiento ARV con sus respectivas combinaciones, en la actualidad, las definen los programas nacionales para cada pas.
Interacciones medicamentosas.
Las interacciones de los frmacos ARV es uno de los captulos ms importantes de la terapia del VIH, ya que existe un escenario muy amplio de interacciones con un sinnmero de frmacos que se administran de manera concomitante debido, como se ha visto anteriormente, al metabolismo heptico de la mayora de los ARV. Existe una interaccin farmacolgica beneficiosa entre los inhibidores de la proteasa que permite combinar el ritonavir con cualquier frmaco ARV de su grupo, permitiendo as disminuir la dosificacin del IP combinado. 1. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos: a. La didanosina interacta con cidofovir, ganciclovir, valgancilovir y ribavirina; b. La estavudina con la metadona; c. El Tenofovir con cidofovir, ganciclovir y valganciclovir; d. Zidovudina con metadona y ribavirina.
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2. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Anlogos de los Nuclesidos: a. El efavirenz interacta con itraconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina, anticonceptivos orales, estatinas, carbamacepina y metadona; b. Nevirapina interacta con fluconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina, anticonceptivos orales, estatinas, carbamacepina, metadona y warfarina; c. Etravirina interacta con itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, rifabutina, rifampicina (contraindicado), anticonceptivos orales, estatinas (excepto pravastatina y rosuvastatina), carbamacepina y warfarina. 3. Inhibidores de la Proteasa. Interactan con los anticidos, antagonistas de los receptores H2, Inhibidores de la bomba de protones, azoles ( fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) carbamacepina, lamotrigina, fenitoina, acido valproico, claritromicina, rifampicina, benzodiacepnicos, digoxina, diltiazem,
anticonceptivos orales, atorvastatina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina, sildenafil, tadalafil y vardenafil. 4. Inhibidores de la Integrasa. Interacta con omeprazol y rifampicina. 5. Inhibidores de la Fusin y del CCR5. Interacta con los azoles (Itraconazol, ketoconazol, voriconazol), claritromicina, rifampicina, anticonceptivos orales , anticonculsivantes (carbamacepina, fenobarbital y fenotoina) y la hierba de San Jhon. Se recomienda consultar los siguientes sitios de Internet para una bsqueda ms detallada de las interacciones medicamentosas: 1. www.drug-interactions.com 2. www.hiv-druginteractions.org 3. www.hivmedicationguide.com
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Intervalo Q 24 h Q 12 h Q 12 h
Va OR OR OR
Abacavir (ABC)
Q 24 h Q 24 h Q 12 - 24 h Q 12 h
OR OR OR OR
50 mg/m2/d
Insuficiencia Disminuir la dosis Heptica ClCr 30-60 ml/min I n s u f i c i e n c i a ClCr renal 10-30 Cl Cr < 10 30 mg (<60 kg) 40 mg (>60 kg) 1 mg/kg/ 200 mg (>60kg) 125 mg (< 60 kg) 125 mg (>60kg) 100 mg (< 60 kg) 125 mg (>60kg) 75 mg (< 60 kg) Q 12 h Q 12 h Q 12 Q 24 h OR
Didanosina (ddI)
Q 24 h
OR
Q 24 h
OR OR OR OR
Adultos
Nios
Estavudina (d4T)
Insuficiencia Disminuir la dosis Cpsulas de 20, Heptica 30 y 40 mg. 20 mg Solucin oral de ClCr (>60kg) 1mg/ml 25-50 ml/ 15 mg min (< 60 kg) Insuficiencia 20 mg renal ClCr (>60kg) 10-25 15 mg (< 60 kg) ClCr < 10 ND
Q 12 h
OR
Q 12 h ND
OR ND
Contina
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Cpsulas de 200 Insuficiencia ND Heptica mg. Solucin oral de ClCr 200 mg 10mg/ml 30-50 ml/min Insuficiencia ClCr 15-30 200 mg renal ClCr < 15 Adultos Comprimidos de Neonatos 150 y 300 mg Nios 300 mg 150 mg 4 mg/kg/ 2 mg/kg/ 200 mg Q 24 h Q 12 h Q 12 Q 12
Lamivudina (3TC)
Insuficiencia Sin cambios Solucin oral de Heptica 10 mg/ml ClCr Insuficiencia 15-50 ml/min renal ClCr Adultos Nios < 15 300 mg ND
100 150 mg 50 mg Q 24 h
Q 24 h Q 24 h
OR OR OR
Tenofovir (TDF)
Comprimidos de 300 mg
Insuficiencia Sin cambios Heptica ClCr 30-50 ml/min Insuficiencia ClCr 10-30 renal ClCr < 10 300 mg 300 mg 300 mg Q 12 h Q 12
2
Q 48 h
OR
Q 72OR 96 h q 7 das OR OR OR OR
2 mg /kg Q6h Solucin oral de Neonato 10 mg/ml Insuficiencia Disminuir la dosis en casos graves Heptica Inyectable 10 mg Insuficiencia 250- 300 mg Q 24 h ClCr < 10 ml renal
OR
Tabla No 6. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos.
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Inhibidores de la transcriptasa inversa No anlogos de los nucleosidos Antiviral Presentacin Grupo Adultos Efavirenz (EFV) Comprimidos Nios > 3 aos Dosis 600 mg 200 400 mg 10 40 kg peso
Va OR OR
50,100, 200 y Insuficiencia ND Heptica 600 mg Insuficiencia Sin cambios renal Adultos Comprimidos Nios 200 mg Q 12 h OR No se recomienda su uso
Etravirina 100 mg
Insuficiencia No se recomienda su uso en afectacin severa Heptica Insuficiencia No se modifican las dosis renal
Nevirapina
Q 12 h Q 12 h
OR OR
Sin cambios
Tabla No 7. Dosis, preparados y vas de administracin de los inhibidores de la transcriptasa inversa NO anlogos de los nuclesidos.
Inhibidores de la proteasa Presentacin Grupo Dosis Adultos Cpsulas 150, 200 y 300 mg Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal 300 mg 400 mg ND Disminuir la dosis o no usar en falla grave Sin cambios
Contina
Antiviral
Intervalo Q 24 h Q 24 h
Va OR OR
Atazanavir
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Inhibidores de la proteasa Adultos Comprimidos de 75, 150, Nios 400 y 600mg. Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Comprimidos 100 y 200mg Sol Or: Lopinavir 80 mg /ml ( Se formula combinado con ritonavir) Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Tipranavir C p s u l a s Nios 250mg Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Indinavir Cpsulas 200 Nios y 400 mg Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Comprimidos Saquinavir 200 y 500 mg Insuficiencia renal Cpsulas 100 mg Ritonavir de Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Nios Insuficiencia Heptica 600 mg 800 mg No se recomienda ND
Q 12 h Q 24 h
OR OR
Darunavir
Q 12 h Q 24 h Q 12 h Q 12h
OR OR OR OR
Disminuir la dosis en casos moderados o graves Sin cambios 500 mg ND Ajustes en fallo grave Sin cambios 800 mg 250-500 mg/m
2
Q 12 h
OR
Q 8h Q8h
OR OR
Disminuir la dosis Sin cambios. No usar en urolitiasis 1000 mg 50 mg /kg ClCr >50ml/min ClCr <50ml/min 100 mg 200 mg 300-450 mg/m2 Q 12 h Q8h Sin cambios No se recomienda su uso Q 12 h Q 24 h Q 12 OR OR OR OR OR
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1250 mg 750 mg 55-60 mg/kg 75 mg/kg Sin cambios
Adultos Nelfinavir Tableta 250 y 625 mg Nios Polvo de 50mg /gr Neonatos Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Comprimidos Fosampre- 700 mg navir Suspensin (FPV) oral 50 mg/ ml Adultos Nios > 4 aos Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal
Adultos Nios > 3 aos Frasco ampolla 90mg/ml Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal Adultos Nios Insuficiencia Heptica Insuficiencia renal
90 mg Q 12 h SC 1,5 mg/ kg Q 12 h SC Se debe modificar la dosis. ND 150-300600mg Q 12 h OR (interacciones) No se recomienda su uso ND No se recomienda su uso
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