CONGRES

Acadmie Amricaine dOphtalmologie (AAO) se droulait cette anne au milieu des vastes prairies du Middle West, Chicago, ville du blues noir et de larchitecture audacieuse, mais galement Windy City (ville des courants dair) comme lavait qualifie un ditorialiste new-yorkais en 1893.

On peut rappeler que lAAO est la plus importante socit nationale dophtalmologie du monde. Si plus de 90 % des ophtalmologistes amricains sont membres de lAAO, la socit regroupe aussi plus de 7 000 membres internationaux. Cest en 1896 que lAAO a t cre ; la socit intgrait lophtalmologie et loto-rhino-laryngologie, et cest en 1979 que lAAO a t individualise. Comme dhabitude, le congrs sest ouvert cette anne avec les fameux Subspeciality Days qui permettent de faire une mise au point synthtique sur les sujets dactualit. Au vu des bouleversements qui attendent les rtinologues dans les annes venir, ce nest pas par hasard que la session de rtine du Subspeciality Day sest ouverte sur un fond de musique de John Lee Hooker, Chill Out (Things gonna change). Ralits Ophtalmologiques consacre ce supplment un compte rendu de diffrentes sessions de lAAO. Une place importante tait rserve aux travaux sur la DMLA. Premire cause de ccit aprs 50 ans dans les pays industrialiss, la DMLA devient ainsi un problme de Sant publique et un problme socio-conomique. De nombreuses mises au point ont t prsentes, elles ont port sur les traitements mdicaux et chirurgicaux de cette affection, la prvention, les facteurs gntiques et inflammatoires mis en cause dans sa progression, et sur les nouvelles possibilits thrapeutiques apportes par les rsultats des grandes tudes pharmacologiques multicentriques randomises. Nous avons demand Catherine Franais, Violaine Colasse-Marthelot et Michel Weber dassurer la couverture de cet vnement. Nous les remercions de leur amicale participation.

Dgnrescence maculaire lie lge

AREDS II : ELABORATION DUNE ETUDE VISANT A AMELIORER LA FORMULATION AREDS
Daprs les communications de T. FRIBERG et E. CHEW. 1. Incertitudes concernant la composition du cocktail multivitaminique

Le suivi des patients de ltude AREDS I sest termin en dcembre 2005. Cette tude a bien tabli limplication du stress oxydant dans la pathognie de la Dgnrescence Maculaire Lie lAge (DMLA) et la formulation utilise dans lessai est maintenant devenue un traitement rgulirement propos pour les formes intermdiaires (stade 3) et les formes unilatrales volues (stade 4) de la DMLA. Pourtant, certaines incertitudes perdurent quant la composition de cette formulation AREDS et les doses des micronutriments quelle doit associer. Cest pour rpondre ces interrogations quune nouvelle tude randomise multicentrique, AREDS II, a t initie. Elle devrait reprsenter une tape dcisive permettant de proposer aux patients une ou des formulation(s) base(s) sur des tudes dobservation plus rcentes et mieux valides.

Plusieurs publications ont voqu des effets dltres lis lemploi de hautes doses de -carotne, de vitamine E et de zinc de la formulation AREDS. Une mta-analyse, publie par Bjelakovic en novembre 2004, a repris les donnes de 14 essais randomiss valuant lintrt dune supplmentation en anti-oxydants (vitamines A, C, E, -carotne et slnium) pour la prvention des cancers digestifs. Dans cette analyse, les anti-oxydants, administrs seuls ou en combinaison, nont pas montr de rsultat significatif sur la prvention des cancers digestifs, mais surtout, comparativement au placebo, la mortalit des sujets recevant ces anti-oxydants tait augmente. Cet effet dltre avait dailleurs t constat dans des essais antrieurs de bonne qualit mthodologique. Bjelakovic et al. ont ainsi calcul

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CONGRES
que, suivant les donnes analyses et en tenant compte dun risque de mortalit de 6,7 % dans le groupe placebo et dun risque relatif de surmortalit de 1,06 % dans le groupe trait, 1 dcs supplmentaire devait tre enregistr chaque fois que 112 sujets recevaient la supplmentation vitaminique. Il faut cependant signaler que des critiques ont t avances lencontre des rsultats de cette mta-analyse. En effet, la nature des vitamines et les doses values dans ces tudes taient trs diffrentes, de mme que les populations incluses. Par ailleurs, lincidence des cancers digestifs, qui tait la base de la mta-analyse, na t que secondairement value. Concernant le -carotne, plusieurs tudes ont dj rapport laugmentation du risque de cancers chez les fumeurs lors de ladministration de fortes doses, mais les essais nont pas t tudis de faon spare dans cette mta-analyse. Publie en 2005 par Miller et al., une nouvelle mta-analyse reprenant les rsultats de 19 tudes ralises chez plus de 130 000 patients montrait une augmentation de la mortalit chez les patients recevant de la vitamine E, en particulier dose leve (suprieure 400 UI/j), mais ici encore la mthodologie statistique a t critique, en particulier dans un ditorial des Archives of Ophthalmology par un des concepteurs de ltude AREDS. Enfin, il semblerait galement que la dose de zinc (80 mg/j), choisie par les concepteurs de ltude AREDS et value prcdemment par Newsome et al. en 1988 dans un essai de courte dure aux rsultats favorables, puisse tre responsable daccidents gnito-urinaires. Cependant, cette posologie qui reprsente plus de 5 fois les apports journaliers recommands en France a t corrle un moindre taux de mortalit (RR = 0,73 ; IC 95 % : 0,6-0,89).
2. Dautres micronutriments pour prvenir lvolution de la DMLA

Ltude LAST (Lutein Antioxydant Supplementation Trial) qui a montr lintrt dune supplmentation en lutine chez les patients prsentant une DMLA atrophique avait un effectif faible et un recul peu important et, en dehors de cette tude, aucun essai important navait clairement dmontr lintrt dune supplmentation en lutine et/ou en zaxanthine. Pourtant, de nombreux patients atteints de DMLA reoivent des supplmentations comportant ces carotnodes. De la mme manire, depuis linitiation de ltude AREDS, diffrents travaux pidmiologiques ont mis en vidence le rle des lipides de lalimentation dans la pathognie de la DMLA et surtout ont montr quil existe une relation inverse entre la consommation dacides gras poly-insaturs longue chane de la famille des omga-3 (tels que lEPA et le DHA) et le risque de survenue dune DMLA. Dans ces tudes pidmiologiques, toutes les corrlations ne persistaient pas aprs ajustement statistique multivari, mais, comme pour la lutine et la zaxanthine, un intrt important leur est accord par les ophtalmologistes comme par les patients. Pour toutes ces raisons, lInstitut National de la Sant Amricain (NIH) projette de dbuter prochainement une tude AREDS II dont le but principal sera dvaluer lintrt dune supplmentation en lutine et/ou zaxanthine et/ou en acides gras omga-3 pour prvenir lvolution de la DMLA. Cette tude sera ralise dans plusieurs centres hospitaliers et libraux aux Etats-Unis et inclura un grand chantillon de patients (4 000) atteints de DMLA un stade 3 ou 4. Lvaluation de la progression ou de la stabilisation de la maladie sera effectue annuellement partir de photographies du fond dil, examines de manire standardise dans un centre de lecture indpendant. Tous les patients de ltude seront donc randomiss de la faon suivante : un groupe denviron 1 000 patients bnficiant dun placebo, un groupe denviron 1 000 patients recevant un cocktail de lutine (10 mg/j) + zaxanthine (2 mg/j), un groupe denviron 1 000 patients recevant des acides gras longue chane de la famille omga-3 (EPA + DHA la dose totale de 1 g/j), un groupe denviron 1 000 patients recevant la combinaison des deux supplmentations (fig. 1).
3. Seconde randomisation/Formule AREDS modifie

De nombreuses tudes pidmiologiques ont mis en vidence des taux moindres de DMLA chez les patients ayant une consommation leve et des taux plasmatiques levs de lutine et de zaxanthine. Ces deux molcules de la famille des carotnodes sont en effet concentres dans le pigment xanthophylle maculaire et dans la couche plexiforme externe de la rtine maculaire. Leur rle semble tre double : dune part, elles captent les radicaux libres et limitent ainsi le stress oxydant local et, dautre part, elles filtrent la lumire bleue peut-tre lorigine dune toxicit rtinienne par un effet photochimique impliquant la lipofuscine.

De faon parallle, il a sembl intressant aux concepteurs de ltude dutiliser ltude AREDS II pour tester de faon concomitante diffrentes formules AREDS modifies drives de la

2 Ralits Ophtalmologiques N 127 Cahier 2 Janvier 2006

AAO 2005 : Actualits stades intermdiaires de DMLA. Le design de ltude peut tre retrouv sur le site Internet de lAREDS : http://spitfire.emmes.com/study/areds/

4000 patients inclus dans l'AREDS II DMLA intermdiaire (stade III) ou DMLA volue (stade IV) unilatrale

Placebo environ 1 000 patients

Lutine et zaxanthine + omga-3 environ 1 000 patients Omga-3 environ 1 000 patients

GENETIQUE DE LA DMLA
Daprs la communication de M. BLUMENKRAZ.

Lutine et zaxanthine environ 1 000 patients

Fig. 1 : Premire partie du design de ltude permettant de comparer des formulations de type AREDS II.

Le rle de la gntique dans la pathognie de la DMLA est aujourdhui largement admis, avec un risque relatif de dvelopper une DMLA pour les apparents du premier degr 3 fois plus important que pour les sujets tmoins. Le programme de lAAO a fait bien videmment une large part ces dcouvertes passionnantes. Nous en avons retenu un certain nombre qui nous paraissaient les plus intressantes. Les tudes en haute rsolution du gnome la recherche de gnes de susceptibilit dans des populations enrichies prsentant des novaisseaux chorodiens ou une atrophie gographique ont dabord identifi des loci (localisations gntiques) sur le chromosome 1 Q31. Des investigations plus rcentes ont permis de mieux dfinir cette rgion qui correspond au locus dactivation du complment qui stendrait sur 338 kb dADN et comporterait le gne codant pour le facteur H du complment. Des mutations dans cette rgion, centres sur un SNP (Single Polymorphisme Nuclotide) TYR402 HIS, pourraient multiplier par un facteur compris entre 2,7 et 7,4 le risque de DMLA, avec une frquence dpendant du caractre homozygote ou htrozygote de la mutation. Le facteur H du complment (CFH) est connu pour tablir des liaisons avec la protine C Reactive (CRP) et lhparine, et consiste en 20 rptitions de 16 acides amins appeles squences consensus de rptition (ou consensus repeat des Anglo-Saxons). Le rle de CFH pourrait tre une rgulation ngative de lactivation du systme du complment entranant une protection potentielle contre les dommages oxydatifs de la membrane de Bruch. Une tude intressante prsente par J. Hoh a montr quil existait des variations importantes de prvalence de la DMLA en fonction des expressions gntiques retrouves dans les populations de diffrents pays. Ainsi, il semblerait que le CFH qui a une importante prvalence chez les Caucasiens sexprime beaucoup moins chez les Asiatiques. Dautres localisations gntiques et dautres protines ont galement t associes un risque accru de DMLA et de syndromes apparents :

formulation AREDS initiale. En particulier, pour rpondre aux rserves concernant le -carotne et les doses leves de zinc, diffrentes formulations modifies seront values : une formulation AREDS sans -carotne, une formulation contenant une dose plus faible de zinc (40 mg/j au lieu des 80 mg/j dAREDS I), et une troisime formulation sans -carotne et contenant une dose de zinc rduite 40 mg/j. Dans le design de ltude, il est estim que la proportion des patients qui accepteront de prendre un cocktail AREDS (modifi ou non) en plus de lune des formulations teste dans AREDS II sera de 3/4 (soit 3 000 des 4 000 patients de ltude). Une seconde randomisation permettra alors de rpartir ces 3 000 patients dans 4 sous-groupes qui recevront la formulation AREDS I et les 3 formulations indiques plus haut (fig. 2). LAREDS II sera probablement une tape importante pour mieux valider les formulations proposes aux patients aux

4 000 patients inclus dans l'AREDS II (DMLA intermdiaire (stade III) ou DMLA volue (stade IV) unilatrale

Environ 1 000 patients ne souhaitant pas de formulation AREDS Environ 3 000 patients recevant soit la formulation AREDS soit une formule AREDS modifie

Formulation AREDS

Formulation AREDS sans -carotne

Formulation AREDS avec dose de zinc rduite

Formulation AREDS sans -carotne avec dose de zinc rduite

Fig. 2 : Seconde randomisation des patients de ltude AREDS II permettant de comparer la formule AREDS des formules modifies.

Ralits Ophtalmologiques N 127 Cahier 2 Janvier 2006 3

CONGRES
>>> Une mutation changeant 1 ARG pour 1 TRP dans le gne EFEMP1 codant pour une protine relie llastine (la fibuline 3) pourrait ainsi tre lorigine dune accumulation anormale de drusen extensifs dans la Malattia Leventinese (une forme hrditaire de dgnrescence maculaire voluant progressivement mais irrversiblement vers la ccit) dont certaines similarits phnotypiques avec une DMLA non exsudative tendue sont connues. Une protine code par EFEMP1 saccumulerait dans les cellules de lpithlium pigmentaire et les drusen, mme chez les patients ne prsentant pas de mutation dfinie. >>> Une autre protine, la fibuline 5, serait associe un polymorphisme et concernerait prs de 2 % des patients atteints de DMLA (contre 50 % pour la mutation CFH) dans les formes les plus svres de la maladie. >>> TIMP3, comme CFH et EFEMP/fibuline, est une autre protine associe des SNPS contribuant lhomostasie de la membrane de Bruch et qui aurait une incidence accrue dans la dystrophie de Sorsby. Cette dystrophie qui apparat entre 40 et 50 ans est associe des drusen, une nyctalopie et une DMLA exsudative ou atrophique. Elle serait induite par des mutations dans lexon 5 qui correspond la partie terminale de la protine. TIMP3, inhibiteur tissulaire des mtalloprotinases, semble jouer un rle dans la rgulation de lactivit mtalloprotinase ainsi que dans linhibition du VEGF et donc exercerait une influence probablement essentielle dans linhibition des novaisseaux chorodiens leur stade initial. Ltroite association entre les diffrents gnes et la forme exsudative la plus svre de la DMLA suggre quun des principaux mcanismes qui induisent les novaisseaux chorodiens est la drgulation des molcules responsables de la maintenance dinteractions normales entre la membrane de Bruch et lpithlium pigmentaire, ainsi que de la rgulation ngative des facteurs pro-inflammatoires, des signaux pro-angiogniques associs et des modifications inflammatoires, tous ces lments tant probablement lis au moins en partie loxydation des produits du cycle normal de la transduction visuelle. Dautres gnes de susceptibilit la DMLA semblent exister, en dehors de tous les composants du complexe pithlium pigmentaire-membrane de Bruch : le gne codant pour le sous-type apoliproprotine E4 pourrait tre associ une rduction de 50 70 % du risque de DMLA exsudative. A linverse, lallle E2 dans sa configuration homozygote est pourvoyeur dune augmentation de 50 % de ce risque. Cette protine concomitante au vieillissement est associe une drgulation des acides gras. De nouvelles thrapies sont values dans la prvention et la modulation de ces maladies. Cest en particulier le cas de certains agents pharmacologiques conventionnels qui interfrent avec lexpression phnotypique de gnes anormaux : les agents anti-inflammatoires mais aussi des siRNA qui invalident lexpression des gnes anormaux. Dautres formes de thrapie gnique, comme lintroduction de gnes natifs et sauvages, sont en cours dvaluation. Jusqu prsent, la plupart de ces traitements ont t valus sur des formes prcoces de DMLA.

RESULTATS DES ETUDES THERAPEUTIQUES DANS LA DMLA EXSUDATIVE

1. Rsultats 60 mois de ltude TAP

De nombreuses publications ont rapport les rsultats de ltude TAP (Treatment of Age-Related macular Degeneration With Photodynamic Therapy). Rappelons brivement que ltude avait pour objectif dvaluer les bnfices dun traitement par la vertporfine versus placebo sur la novascularisation chorodienne (NVC) de patients prsentant une DMLA. Le critre principal dvaluation tait la proportion de patients perdant moins de 3 lignes (15 lettres ETDRS) dacuit visuelle par rapport aux valeurs de base. Diffrents sous-groupes ont t tudis parmi lesquels les patients ayant une novascularisation chorodienne prdominance visible. Les rapports TAP 1 et 2 ont montr un effet bnfique de la PDT la vertporfine 12 et 24 mois avec, 24 mois, une diffrence statistiquement significative sur le critre primaire en faveur du groupe vertporfine (59,1 %) par rapport au groupe placebo (31,3 %) (p < 0,001). Le suivi des patients de ltude TAP a t rgulirement prolong devant les rsultats satisfaisants enregistrs par la vertporfine. Cest ainsi que les Rapports 5 et 7 de ltude ont rapport des effets bnfiques 36 et 48 mois, associs une bonne tolrance. Lors de ces sessions de lAAO, les rsultats du suivi 60 mois des patients de ltude TAP ont t rapports. 77 patients prsentant des NVC prdominance visible ont bnfici dun tel suivi. Ils ont reu en moyenne 7,6 PDT avec vertporfine sur 5 ans. Lacuit visuelle des patients suivis a t stabilise entre le 24e et le 60e mois. En effet, si 26 patients (soit 34 %) avaient perdu 3 lignes ou plus 24 mois, ils ne sont que 27 (35 %) au bout de la cinquime

4 Ralits Ophtalmologiques N 127 Cahier 2 Janvier 2006

AAO 2005 : Actualits anne. La variation moyenne dacuit visuelle chez ces 77 patients tait de -1,5 ligne 24 mois et de -1,6 ligne 60 mois. Si on analyse les rsultats de lensemble des patients (quel que soit leur type de novascularisation chorodienne) enrls initialement dans le groupe vertporfine et qui ont t suivis pendant 60 mois, les rsultats sont comparables et de mme ampleur. Les auteurs rapportent galement une trs bonne tolrance du traitement, sans apparition deffet dltre particulier entre 24 et 60 mois. Sur la base de ces rsultats, le TAP Study group recommande la poursuite de la PDT la vertporfine aprs la deuxime anne de traitement.
2. Mise au point sur Lucentis Daprs la communication de J.S. HEIER.

visibles occupant moins de 50 % de la lsion, les deux tiers restants avaient des novaisseaux chorodiens occultes purs. A un an, 95 % des patients traits avaient de faon trs significative stabilis leur acuit visuelle et 25 34 % taient amliors contre 62 % de stabilisation et 5 % damlioration dans le groupe contrle (p < 0,0001). Un faible taux deffets secondaires oculaires svres a t rapport, superposable celui des autres tudes. Aucun effet secondaire systmique na t observ. >>> Ltude ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the treatment of Predominantly classic Chorodal neovascularization) est une tude multicentrique de phase 3, randomise en cours de ralisation, valuant lefficacit et la scurit 1 an de Lucentis dans le traitement des novaisseaux chorodiens classiques prdominants. 423 patients ont t enrls et 3 bras ont t prdfinis : PDT avec Visudyne, Lucentis 0,3 mg et Lucentis 0,5 mg. Les injections taient pratiques tous les mois, les angiographies tous les 3 mois pour dcider de lindication de PDT additionnelle ou fantme. Les premiers rsultats de ces tudes semblent trs prometteurs.
3. Mise au point sur Macugen Daprs la communication de L.J. SINGERMAN.

De nombreux travaux ont dmontr la prsence du VEGF dans les formes novasculaires de DMLA. Le VEGF semble donc tre un dnominateur commun au dveloppement des novaisseaux chorodiens et il serait donc possible que linhibition continue du VEGF soit un traitement bnfique de la DMLA exsudative quel que soit son aspect angiographique. Le Lucentis (ranibizumab) est un anticorps humanis recombinant avec un fragment Fab permettant une inactivation de toutes les formes de VEGF-A. Les rsultats des tudes de phase 1 et des premires tudes randomises sont particulirement intressants. Ils dmontrent un bnfice sur lactivit des novaisseaux chorodiens avec une amlioration de lacuit visuelle, une diminution de la taille des novaisseaux en angiographie et une diminution de lpaisseur de ldme rtinien lOCT aprs 7 mois de traitement. La tolrance est bonne, aucun effet secondaire nayant t rapport pour des administrations intravitrennes mensuelles sur un suivi de 7 mois. Au vu de ces premiers rsultats trs encourageants, plusieurs tudes multicentriques ont t inities : >>> Ltude MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF antibody Ranibuzimab In the treatment of Neovascular ARMD) est un essai randomis avec groupe contrle (randomisation 1 bras avec injection fantme, 1 bras avec Lucentis 0,3 mg et 1 bras avec Lucentis 0,5 mg) dont lobjectif tait dtudier lacuit visuelle 1 an (perte de moins de 15 lettres ETDRS). Un tiers des patients prsentaient linclusion des novaisseaux chorodiens

>>> Ltude VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) a mis en vidence un maintien de la fonction visuelle centrale des patients prsentant des novaisseaux chorodiens, quelles que soient leur forme clinique, leur extension et lacuit visuelle initiale. Les patients ont t traits par Macugen raison dune injection intravitrenne toutes les 6 semaines pendant 2 ans. Les premiers rsultats montrent que 70 % des patients du groupe trait par Macugen, comparativement 55 % du groupe contrle (ITT population), ont une perte infrieure 15 lignes ETDRS. Plusieurs sous-groupes ont t dfinis rtrospectivement avec des rsultats comparables : ge (avant et aprs 75 ans linclusion), hommes/femmes, novaisseaux chorodiens classiques prdominants, novaisseaux chorodiens occultes prdominants, novaisseaux chorodiens occultes purs, acuit visuelle initiale infrieure ou suprieure 54 lettres, taille infrieure ou gale 4 surfaces papillaires, race caucasienne ou autre. Il faut nanmoins souligner que le caractre rtrospectif de ces analyses invite une trs grande prudence quant linterprtation des donnes dont on dispose. La FDA a approuv lutilisation du Macugen dans les diffrents types de novaisseaux chorodiens.

Ralits Ophtalmologiques N 127 Cahier 2 Janvier 2006 5

CONGRES
>>> Ltude 1 004 a valu la rponse un traitement par Macugen pour diffrents types de novaisseaux dans trois groupes dfinis en fonction des doses du mdicament. Elle montre une perte de lettres moins importante dans le groupe trait (67 %) comparativement au groupe contrle (53 %).
4. Mises au point sur Retaane Daprs la communication de J.S. SLAKTER.

mation de la mtalloprotinase MMP-2), anti-dmateuse (diminution de la permabilit vasculaire) et anti-angiognique (inhibition de la dgradation de la matrice extracellulaire) qui pourrait tre intressante. Plusieurs tudes ont montr des rsultats encourageants; cependant, en 2003, un essai randomis ne montrait pas de rsultat significatif 12 mois. Par ailleurs, la PDT entrane une inflammation transitoire et ncessite un retraitement 3 mois dans 90 % des cas. La combinaison triamcinolone + PDT permettrait dassocier les deux mcanismes daction, les effets court terme de la triamcinolone tant lis la rsolution de la diffusion plutt qu linvolution des novaisseaux chorodiens. Une tude pilote a t conduite chez 26 patients ayant des novaisseaux chorodiens de tout type. 13 patients nayant pas bnfici de PDT et 13 patients traits par PDT mais prsentant une baisse de lAV ont eu une PDT immdiatement suivie dune injection de triamcinolone (4 mg). Une amlioration significative de lAV 3 et 6 mois a t rapporte dans le groupe nayant pas eu pralablement de PDT : + 2,4 lignes versus + 0,1 ligne dans le groupe dj trait par PDT. Il existe galement une diminution du nombre de retraitements par PDT dans les deux groupes. Bien que le nombre de patients de cette tude pilote soit limit, ces rsultats suggrent lefficacit de lassociation triamcinolone + PDT, en particulier lorsquelle est effectue en premire intention. Ces rsultats devront tre confirms par des tudes randomises actuellement en cours.
6. Strodes intravitrens dans le traitement de la DMLA exsudative Daprs la communication de M. BLUMENKRANZ.

Le Retaane 15 mg (actate danecortave) est une molcule angiostatique qui agit sur la cascade protolytique ncessaire la synthse des facteurs vasculaires cellulaires endothliaux (VEC) deux niveaux : en rgulant la production du VEGF et de lIGF-1 et en inhibant la prolifration microvasculaire et sa diffrenciation. Ladministration de Retaane se fait par voie sous-tnonienne, ce qui devrait viter les effets secondaires propres aux injections intravitrennes. Labsence de reflux est indispensable lefficacit du traitement, la survenue de ce reflux tant probablement lorigine du caractre mitig des premiers rsultats. Aprs quelques tudes defficacit et de tolrance, un essai prospectif, randomis, ltude C-01-99, a inclus des patients ligibles pour PDT initiale pour une premire priode de 12 mois avec extension ventuelle dune anne supplmentaire. Lobjectif tait lvaluation de lefficacit dun traitement par Retaane en comparaison la PDT. Deux bras de traitement ont t dfinis : Retaane sous-tnonien tous les 6 mois avec PDT fantme tous les 3 mois ; injection fantme de Retaane tous les 6 mois et PDT tous les 3 mois en fonction de langiographie. A 1 an, les rsultats sont moins bons dans le groupe Retaane, probablement en raison de limportance du reflux observ lors de linjection soustnonienne et de la diffrence de taille des lsions linclusion. A linverse, les rsultats de ltude 2 ans montrent une efficacit comparable celle de la PDT et une excellente tolrance du mdicament. Dautres tudes prospectives sont en cours. Il serait intressant danalyser lassociation PDT et Retaane.
5. PDT et strodes Daprs la communication de R. SPAIDE.

Des bnfices de ce traitement ont t confirms sur des modles animaux et plusieurs tudes pilotes ont montr des rsultats intressants sur lAV (stabilisation et/ou amlioration) et sur les diffusions en angiographie. Cependant, ces effets favorables ne sont constats qu court terme, aucun rsultat significatif en termes dAV et de croissance des novaisseaux chorodiens nayant t signal 12 mois.
7. Place de la MPS (Macular Photocoagulation Study) aujourdhui Daprs la communication de S. FINE.

La composante inflammatoire existant au cours de la DMLA exsudative (infiltration cellulaire, augmentation du VEGF, augmentation de lexpression des molcules dadhsion cellulaire) est la base de lintrt suscit par la triamcinolone dans le traitement de cette affection. La triamcinolone exerce en effet une activit anti-inflammatoire (diminution de la for-

Langiographie la fluorescine a rvl le rle des novaisseaux chorodiens dans la DMLA et a permis de dmontrer lefficacit de la photocoagulation thermique. Sur un suivi de

6 Ralits Ophtalmologiques N 127 Cahier 2 Janvier 2006

AAO 2005 : Actualits 18 mois, ltude MPS a montr que 60 % des yeux non traits ont volu vers une perte svre de lAV ( 6 lignes EDTRS) contre 25 % des yeux traits. Les rsultats se maintiennent aprs 5 ans dvolution. Selon les critres de la MPS, les indications du traitement par photocoagulation sont : la prsence de novaisseaux chorodiens visibles, les bords bien limits, la taille 3,5 surfaces papillaires. En cas de rcidive rtrofovolaire, la taille finale de la cicatrice ne doit pas dpasser 6 surfaces papillaires et il doit rester une zone de rtine saine dans laire des 1 500 centraux. Lorsque les bords ne sont pas bien dfinis (visibles ou occultes), le traitement doit prvoir une marge de scurit de 100 autour de la lsion pour le traitement initial et de 300 autour de la cicatrice en cas de rcidive. Les limites de ce traitement sont reprsentes par la minorit de patients ayant des lsions ligibles pour la photocoagulation (5 % des DMLA), la frquence des rcidives, notamment sur le bord fovolaire, et le fait que la photocoagulation ne traite pas la cause de la DMLA. Aujourdhui, les indications de la photocoagulation au laser sont les lsions novasculaires situes 200 au moins du centre de la fova. La technique est identique celle de la MPS (impacts de 200 de diamtre, dune dure de 0,5 1 seconde, intensit jusquau blanchiment des impacts, confluence), avec une surveillance rapproche (tous les 15 jours au dbut) et un retraitement prcoce en cas de rcidive. Si les novaisseaux sont situs moins de 200 du centre, une PDT est alors indique. Larrive des anti-VEGF devrait laisser de moins en moins de place au traitement par photocoagulation. entre 6 et 7,5 % chez les patients aphaques contre seulement 0,7 % dans les yeux phaques. En ajustant ce rsultat au site de la lsion, au sexe, lexistence dun tabagisme et aux caractristiques du fond dil (drusen, altrations pigmentaires), les auteurs retrouvent un plus grand risque dvolution vers une forme grave de DMLA dans les yeux aphaques que dans les yeux phaques. Ils concluent ainsi que lintervention de la cataracte acclre la progression de la DMLA vers une aggravation. Mais la porte de ces rsultats est limite par labsence de donnes concernant les caractristiques rtiniennes des patients inclus avant lintervention. Il devient donc extrmement difficile de savoir si la baisse dacuit visuelle ayant entran lintervention de la cataracte ntait pas en fait lie des signes dbutants de DMLA. >>> Dautres tudes effectues sur de larges populations (Salisbury Eye Evaluation, Projecto VER, Baltimore Eye Study) nont pas montr dassociation vidente entre la chirurgie de la cataracte et la DMLA volue. En revanche, le risque davoir une cataracte volue tait plus souvent associ une plus grande prvalence de DMLA volue. Il est donc difficile de conclure dans ce type dtudes si un plus grand risque dvolutivit de la DMLA est li la chirurgie de la cataracte ou la cataracte elle-mme, ou peut-tre encore des facteurs de risque partags. >>> Ltude AREDS a permis dvaluer lvolution de la DMLA et celle de la cataracte. Cette tude prospective a inclus les critres initiaux de la rtine mais galement les lments concernant le cristallin pour permettre de rpondre la question principale: lvolution de la DMLA se fait-elle plus tt ou plus frquemment dans les yeux qui doivent tre oprs de cataracte comparativement aux autres yeux avec des risques rtiniens similaires. Les patients ont t inclus dans ltude AREDS selon les critres dvolutivit de la DMLA partir du stade 2, avec au moins un il prsentant une acuit visuelle suprieure ou gale 20/32. Plusieurs modles statistiques diffrents ont t utiliss pour dterminer la relation entre la chirurgie de la cataracte et la survenue des novaisseaux. Les patients, dont 55 % de femmes, taient gs en moyenne de 70 ans linclusion ; un suivi moyen de plus de 6 ans a t ralis. Au cours de ce suivi, 73 % des yeux nont pas prsent dvolution de leur DMLA ni daggravation de leur cataracte ncessitant une extraction. 19 % dentre eux ont ncessit une chirurgie de la cataracte alors que seulement 5 % ont progress vers une DMLA volue avec seulement 2 % des patients prsentant les deux vnements. Des tudes statistiques multiva-

CHIRURGIE DE LA CATARACTE ET PROGRESSION DE LA DMLA

Daprs la communication de F.L. FERRIS

Si, aprs 65 ans, la DMLA est la cause la plus frquente de baisse visuelle majeure, la chirurgie de la cataracte est galement cet ge lintervention la plus effectue. Plusieurs tudes ont dailleurs montr un risque daggravation de la DMLA aprs extraction du cristallin. >>> La Beaver Dam Study et la Blue Montain Eye Study ont montr que la frquence des DMLA volues tait comprise

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ries ont montr que la chirurgie nacclrait pas de faon significative le risque de progression de la DMLA et ntait pas associe la survenue des novaisseaux dans les yeux aux stades dbutant ou modr de DMLA. La diffrence entre les rsultats de lAREDS sur labsence dassociation du risque et les autres tudes peut tre explique. En effet, tous les patients dAREDS ont t examins par des spcialistes de la rtine qui se prononaient sur des critres dvolution. Sans de tels examens, une baisse visuelle lie aux modifications rtiniennes pouvait conduire une intervention de la cataracte et ainsi augmenter le risque de progression de la DMLA qui ne serait pas li lintervention de cataracte mais la progression mme de la DMLA. vaisseaux vierges de la DMLA, de bnfice de la chirurgie par rapport lobservation sans traitement (tude dmarre en 1993 une poque sans autre traitement disponible que le laser). Compte tenu de ces rsultats, des complications potentielles (cataracte, endophtalmie, DR, PVR), du fort taux de rcurrence du novaisseau (52 % 2 ans) et de lavnement de nouveaux traitements pharmacologiques, la chirurgie dexcision des novaisseaux na pratiquement plus dindication. Les recommandations de lauteur sont de nvoquer la chirurgie dexcision que dans les gros novaisseaux pripapillaires dans la DMLA en plus des novaisseaux idiopathiques ou secondaires une histoplasmose ou une uvite, aprs absence de rponse un premier traitement par PDT injection intravitrenne de triamcinolone.
2. Chirurgie de translocation par rtinotomie de 360

QUALITE DE VIE ET DMLA

Daprs la communication de N.M. BRESSLER.

Le National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI-VFQ) a analys les modifications de la qualit de vie des patients atteints de DMLA et recevant diffrents traitements. En effet, le bnfice en termes de qualit de vie nest pas toujours corrl au bnfice visuel dmontr dans les tudes cliniques et exprim par le pourcentage de perte de vision infrieure ou gale 15 lettres EDTRS. Le NEI-VFQ comporte 39 items de la vie courante (activits de proximit ou distance, conduite, dpendance, fonction sociale, sant mentale). Une augmentation suprieure ou gale 10 points est considre comme fonctionnellement significative. A titre dexemple, les rsultats de la NEI-VFQ appliqus ltude MARINA dtaille dans un autre chapitre sont galement significatifs pour les activits de proximit et distance, la dpendance et la conduite : 30 % des patients ayant un gain 10 points versus 11 % dans le groupe placebo. Ces rsultats fonctionnels confortent les rsultats visuels de ltude.

C. Toth a dfendu cette approche en voquant les rsultats de sa mta-analyse qui objective une stabilisation, voire une amlioration dune ligne dacuit visuelle. Elle reconnat que cette chirurgie ne doit tre envisage quaprs chec des traitements disponibles tout en posant la question de lheure de sa ralisation, tant donn que les rsultats de cette chirurgie sont dautant meilleurs que la rtine nest pas trop endommage. S. Bressler a, quant elle, argument en dfaveur de la chirurgie (excision ou translocation) dans la DMLA. Outre les limites de lexcision dj voques, ces deux auteurs pensent que les nouvelles avances pharmacologiques ne laisseront plus beaucoup de place la chirurgie.
3. Chirurgie dexcision suivie de la mise en place dun patch autologue de chorode-EPR

NOUVELLES CHIRURGICALES
1. Chirurgie dexcision des novaisseaux

M. Thomas a rappel les rsultats de la SST (Submacular Surgery Trial). Cette tude na pas retrouv, pour le groupe des no-

Van Meurs a rappel le rationnel (patch visant compenser la mort des photorcepteurs secondaire larrachement de lEPR et linvolution de la choriocapillaire) et la technique opratoire (vitrectomie, excision des novaisseaux, patch de 2 3 mm prlev en moyenne priphrie suprieure et insr sous la fovola). Sur 54 patients suivis un an, cet auteur a retrouv un gain moyen dacuit visuelle dune lettre ETDRS, une rcidive novasculaire dans 6 cas (11 %) et un DR avec PVR dans 3 cas. Ltude de la primtrie par projection doptotypes (Nidek MP1) montre lexistence dune sensibilit rtinienne en regard du patch dans 8 yeux sur 12.

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AAO 2005 : Actualits

Divers
CHIRURGIE ET DEME MACULAIRE DIABETIQUE
1. Approche chirurgicale

Le rationnel dune approche chirurgicale du traitement de ldme maculaire (OM) diabtique sans composante tractionnelle vidente lOCT a t rappel. Les arguments en faveur dune telle approche reposent sur la dception du traitement par laser qui ne permet que rarement damliorer lacuit visuelle, la constatation par Nasrallah et al. que lOM est plus frquent en labsence dun DPV, lobservation dune rsolution plus frquente de lOM aprs DPV complet (Hikichi), lpaississement de la membrane limitante interne par accumulation de MEC (Matsunaga), llimination par vitrectomie de facteurs vasopermables prsents dans le vitr (VEGF, ICAM), laugmentation de la microcirculation (Kadonosono) et de loxygnation (Holekamp) aprs vitrectomie. Les inclusions dans des tudes randomises amricaines et europennes (dont Vitrilase) se poursuivent et il faudra encore tre patient avant de pouvoir prciser la place de la chirurgie par rapport au laser et par rapport aux injections intravitrennes de Knacort dans la gestion de ldme maculaire diabtique.
2. Apport du Retisert dans ldme maculaire diabtique

nique tient linefficacit des traitements habituels (massage oculaire, PCA, hmodilution, Torental, Diamox, aspirine) et des injections de fibrinolytiques dans lartre ophtalmique (bnfice visuel minime dans une mta-analyse de plus de 100 patients). Cette technique a t ralise pour la premire fois en 1990 par Peyman, suivi par Tang en 2000 (1 patient chacun avec amlioration de lacuit visuelle passant de CLD respectivement 0,1 et 0,8 aprs 60 et 30 heures docclusion). Garcia-Arumi a tudi 10 yeux OACR ou OBA de moins de 24 h quil a randomiss soit dans un bras laser Nd:YAG (2 8 impacts de 1 mJ sur la paroi artrielle en regard de lembole), soit dans un bras chirurgical (vitrectomie + ouverture paroi artrielle en regard de lembole + expulsion de lembole laide dune micropince). Seul 1 patient sur 5 du groupe Nd:YAG a vu sa vision samliorer. Pour les 5 patients oprs (4 OBA + 1 OACR), la perfusion artrielle a t rtablie en aval et lAV ou le CV ont t amliors avec une AV postopratoire moyenne de 5/10.
2. Chirurgie des TVCR par neurotomie radiaire

G. Jaffe a prsent les rsultats dune tude randomise valuant le Retisert (0,59 mg) comparativement au traitement standard (laser ou surveillance). Retisert est un dispositif implant dans la cavit vitrenne qui libre un corticode (fluocinolone acetonide) pendant environ 3 ans. Il est approuv par la FDA depuis avril 2005 dans le cadre des uvites postrieures non infectieuses. Dans le cadre des OM diabtiques, 180 patients ont t inclus (128 Retisert versus 69 traitement standard). Lacuit visuelle augmente au moins de 3 lignes chez 27,6 % des yeux avec Retisert contre 8,7 % pour le traitement standard (p = 0,002). Il y a une rsolution complte de lOMD dans respectivement 58 % et 30 %. Les effets indsirables sont la frquence de la cataracte (90 %) et de lhypertonie oculaire (14 % chirurgie filtrante).

D.J. DAmico a ralis une mta-analyse des diffrentes tudes pilotes de neurotomie radiaire. Celle-ci a revu les cas cliniques de 65 patients oprs et a compar lvolution fonctionnelle de chacun des patients oprs par rapport lvolution naturelle des TVCR rapporte dans ltude CRVO. Aucun bnfice na pu tre mis en vidence. Lauteur, qui a une exprience personnelle de plus de 20 patients suivis au moins un an, dit avoir abandonn cette chirurgie par neurotomie radiaire.
3. Evaluation dun matriel biodgradable librant de la dexamthasone (Posurdex)

Ltude de phase 2, comportant 315 patients OMC secondaires (172 diabtes, 102 occlusions veineuses, 27 Irvine Gass, 14 uvites), retrouve 6 mois une augmentation dacuit visuelle de 2 lignes chez 32,4 % (dose 700 mg) versus 21 % (pas de Posurdex) qui correspond une diffrence presque significative (p = 0,06). Une tude de phase 3 est en cours au plan international.

CHIRURGIE ET OCCLUSIONS RETINIENNES

1. Chirurgie des occlusions artrielles dorigine embolique

CHIRURGIE ET DECOLLEMENT DE RETINE Les principales conclusions de ltude SPR (Scleral Buckling versus Primary vitrectomy in rhegmatgenous retinal detachment) ont t rappeles. Elle a compar les rsultats

J. Garcia-Arumi a prsent une lgante technique chirurgicale dablation dembole artriel. Le dveloppement de cette tech-

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anatomiques et fonctionnels de DR randomiss soit dans un bras chirurgie externe, soit dans un bras chirurgie endoculaire. Pour les 416 yeux phaques, il ny a aucune diffrence en termes de pronostic visuel ni en termes de taux de r-application initiale entre les deux groupes. Pour les 265 yeux pseudophaques, il ny a pas de diffrence de pronostic visuel ; en revanche, le taux de r-application initiale est plus lev dans le groupe vitrectomie premire. rapport le cas de 5 yeux greffs (4 RP et 1 DMLA). Pour 2/4 des RP et pour 1/1 de DMLA atrophique, il y a une augmentation de lacuit visuelle subjective et objective. Cette tude sera complte avant de passer une phase 3.

TRAITEMENT DE LA RETINITE PIGMENTAIRE Il nexiste actuellement pas de thrapeutique ayant prouv son efficacit dans la rtinite pigmentaire. Un traitement par actazolamide par voie locale ou gnrale de ldme maculaire, gnralement associ la rtinite pigmentaire, a t propos avec un suivi de lpaisseur maculaire en OCT, plus sensible que langiographie la fluorescine. Une dose de 500 mg/j dactazolamide a t administre par voie orale 6 patients durant quelques mois. Trois dentre eux ont prsent une rcidive au bout de quelques semaines, avec le plus souvent une diffusion plus importante quavant la mise en place du traitement et une augmentation denviron 16 % de lpaisseur fovolaire (effet rebond). Aprs reprise du traitement, il peut exister une amlioration de ldme maculaire. Par voie locale, lactazolamide peut diminuer ldme maculaire, mais il existe un risque deffet rebond mme sous traitement continu bien conduit. Un traitement discontinu a t tudi et, aprs quelques mois, une amlioration de ldme maculaire a t constate lorsque le traitement a t reconduit. Lactazolamide par voie locale ou gnrale peut-il avoir la mme efficacit sil est administr 1 jour sur 2 ou en rgime puls (4 jours de traitement et 3 jours darrt) sur la rduction ou la prvention du phnomne de rebond ? La thrapie gnique et la neuroprotection ouvrent de nouvelles perspectives thrapeutiques dans la rtinite pigmentaire.
Remerciements de C. Franais S. Boutboul pour son aide prcieuse au rsum des travaux de gntique.

CHIRURGIE ET DEGENERESCENCE RETINIENNE

1. Implant intravitren librant du CNTF

De nombreux facteurs neurotrophiques ont montr pouvoir ralentir une dgnrescence rtinienne : bFGF, BDNF, CNTF (Ciliary neurotrophic factor) Le CNTF est capable de ralentir la dgnrescence rtinienne de 13 modles exprimentaux (souris rd, souris rds, rat RCS, setter irlandais rcd1, chat dAbyssinie). Neurotech a mis au point un dispositif de 1 mm de diamtre pour 6 mm de longueur contenant du CNTF encapsul qui libre 1,5 ng/jour de CNTF. Une tude en phase 1 a t ralise avec deux doses de CNTF sur 10 yeux porteurs dune rtinopathie pigmentaire. Il na pas t retrouv dinflammation ni dautre complication. Bien que ltude nait pas t dessine pour valuer lefficacit, il a t not une tendance gnrale une amlioration de la fonction visuelle. La prochaine tape sera une tude phase 2 pour valuer lexistence dun ventuel ralentissement de la dgnrescence et un prolongement de la fonction.
2. Greffe de rtine ftale dans des yeux porteurs dune rtinopathie pigmentaire ou dune DMLA atrophique

La transplantation de rtine ftale comportant la fois les cellules neurosensorielles et lEPR est diffrente de la transplantation de cellules souches dans la mesure o ce tissu comporte dj une structure rtinienne et un environnement biochimique dune rtine en dveloppement. N.D. Radtke a

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